CN114652888A - 一种基于小蓟提取物的止血抗菌材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种基于小蓟提取物的止血抗菌材料及其制备方法和应用，属于生物医药和医疗技术领域。本发明利用小蓟和羧甲基壳聚糖的协同止血作用得到了止血效果良好的水凝胶，对于多种感染性模型具有较好的抗菌止血效果，同时利用羧甲基壳聚糖和小蓟的溶液涂覆于注射器针头经过干燥后得止血效果较好的止血针，解决了注射穿刺后出血问题。本发明制备过程简便，成本低廉，产品安全无毒副作用，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

一种基于小蓟提取物的止血抗菌材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药和医疗技术领域，具体涉及一种基于小蓟提取物的止血、抗菌材料及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
手术部位感染和术后不可控出血是临床上常见的死亡原因。具有抗菌和止血性能的生物相容性材料在外科手术中是非常必要的。由于耐药病原微生物的风险日益增加，载抗生素水凝胶的应用受到限制。固定化银纳米颗粒的抗菌水凝胶具有较强的抗菌活性，但可能引起细胞毒性。因此，由具有固有抗菌活性和副作用可忽略的生物提取物组成的水凝胶在治疗感染伤口时更有吸引力。用注射器针头进行常规的组织穿刺以提供药物和医学诊断的血液取样，穿刺后失血是不可避免的，注射穿刺除引起一定程度的心理恐惧外，拔针后出血常因延迟止血而引起不适，还会伴随感染血液疾病的风险。因此研发一种高效止血注射器是非常有必要的。
中国专利文献CN110152053A公开了一种抗炎止血复合物的膜，小蓟提取物与壳聚糖反应生成的复合膜的亲水性能好，使复合膜能够更加快速地吸取血液中的水分，减少血细胞之间的距离，加速了血凝块的形成，从而实现了止血。但是该止血膜中小蓟提取物的制备中消耗多种有机溶剂，提取过程复杂，产品止血时间较长。
中国专利文献CN 109330654 A公开了一种海藻酸钙止血涂层的止血针，其具有良好的止血效果，但是该止血针由于加入海藻酸钙从而引入金属离子，具有潜在的毒性。
小蓟是中国传统中药，化合物主要有黄酮类、萜类、苯丙素类、苯乙醇苷类、生物碱类、甾醇类六种，小蓟中的咖啡酸和绿原酸可促进血小板聚集和粘附，芦丁可降低血管通透性，蒙花苷具有镇痛、抗炎和神经保护作用。生物碱中的酪胺通过介导去甲肾上腺素的合成，调节肾上腺素能受体(a1-ARs)来诱导血管收缩。焙烧处理后蒙花苷等小分子物消失，形成大小均匀，具有接近球形的形状碳量子点，通过外源性凝血发挥作用，缩短凝血酶原时间,促进纤维蛋白生成，达到止血的效果。小蓟中的柳穿鱼黄素和柳穿鱼苷，可以抑制炎症病变中前列腺素(PG)和白细胞三烯(LT)的生成，起到抗炎作用。
中国专利文献CN111921005A公开了一种含小蓟提取物的止血、抗菌敷料的制备方法，具体公开了抗菌敷料及其制备方法，该敷料主要成分为小蓟提取物、壳聚糖季铵盐、生长因子、防腐剂、超纯水、透明质酸、增稠剂和保湿剂。但是发明人发现，该发明制备的敷料初始为液体敷料，使用不便；需要添加各种增稠剂、保湿剂等才能够形成凝胶，配方繁琐。同时该发明添加各种生长因子，大大提高敷料的成本。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供一种基于小蓟提取物(CsE)的止血抗菌材料及其制备方法和应用。本发明利用小蓟提取物和羧甲基壳聚糖(CMCS)的协同止血作用得到了止血效果良好的水凝胶，对于多种感染性模型具有较好的抗菌止血效果，同时利用羧甲基壳聚糖和小蓟提取物的溶液涂覆于注射器针头经过干燥后得止血效果较好的止血针，解决了注射穿刺后出血问题。本发明制备过程简便，成本低廉，产品安全无毒副作用，具有良好的实际应用之价值。
本发明的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种基于小蓟提取物的止血抗菌材料，所述材料包括小蓟提取物和羧甲基壳聚糖；
其中，所述小蓟提取物采用如下方法制备得到：将小蓟加水榨汁后，过滤离心取上清液，干燥后即得。
经研究发现，采用上述方法制得的小蓟提取物具有黄酮、有机酸、生物碱、萜类和植物甾醇类等成分，具有良好的抗菌、止血等功效，同时还具有促成骨作用，进一步研究发现，上述制备得到的小蓟提取物与羧甲基壳聚糖之间有强烈的氢键相互作用，从而有利于二者混合并制备水凝胶使用。
本发明的第二个方面，提供上述止血抗菌材料在制备止血抗菌水凝胶中的应用。
本发明的第三个方面，提供一种止血抗菌水凝胶，所述水凝胶由上述止血抗菌材料制成，因此，所述止血抗菌水凝胶包含上述小蓟提取物和羧甲基壳聚糖。
所述止血抗菌水凝胶的制备方法包括：
将小蓟提取物溶于水中得小蓟提取物溶液，然后向其中加入羧甲基壳聚糖，混匀后即得。
本发明的第四个方面，提供上述止血抗菌材料或止血抗菌水凝胶在制备止血抗菌针中的应用。
本发明的第五个方面，提供一种止血抗菌针，所述止血抗菌针包括：
注射器，以及涂覆于注射器针头的止血抗菌涂层，所述止血抗菌涂层由上述止血抗菌材料或止血抗菌水凝胶构成。
本发明的止血针机理主要为：设置于针头外周表面的止血涂层为遇水能够发生溶胀，且针头拔出的同时，发生溶胀后体积增大的交联聚合物涂层脱落于穿刺孔从而堵住穿刺孔，起到止血的作用。
本发明的第六个方面，提供上述止血抗菌针的制备方法，所述制备方法包括：
将上述止血抗菌材料或止血抗菌水凝胶的水溶液滴涂于注射器表面，干燥后即得。
滴涂过程可采用相应装置设备完成，从而有利于工业化生产。
上述一个或多个技术方案的有益效果：
上述技术方案采用小蓟提取物、羧甲基壳聚糖作为原料，以水为溶剂，材料安全易得，环境友好。上述技术方案中止血材料仅需通过一步混匀制备，操作简便易行，可快速、高效的制备止血材料。上述技术方案所制备的水凝胶具有良好的可注射性和自愈合性能，并可在多种伤口表面涂覆，同时还具有促成骨作用，具有普适性。
上述技术方案中小蓟提取物既可以充当交联剂又作为生物活性成分发挥止血抗菌作用，提取过程无需有机溶剂，提取简便环保，原料价廉，水凝胶形式的敷料有助于伤口保持湿润环境。利用羧甲基壳聚糖和小蓟提取物制备的止血针遇到溶剂(水)后发生膜-凝胶转变，在穿刺后拔出针头过程中有效堵住穿刺口，实现血管穿刺同步止血。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明制备的CMCS-CsE水凝胶图片；
图2为本发明CMCS-CsE氢键作用验证；
图3为本发明的旋转系统图片，CMCS-CsE止血针图片；
图4为本发明CMCS-CsE凝胶抗菌图片；
图5为本发明CMCS-CsE凝胶止血图片；
图6为本发明CMCS-CsE水凝胶用于金黄色葡萄球菌感染皮瓣的照片；
图7为本发明CMCS-CsE水凝胶用于大肠杆菌感染的皮肤伤口愈合；
图8为本发明CMCS-CsE水凝胶用于金黄色葡萄球菌感染的股骨骨折后的H&E染色图像；
图9为本发明CMCS-CsE止血针止血效果图片。
具体实施方式
需要指出的是，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明。
本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种基于小蓟提取物的止血抗菌材料，所述材料包括小蓟提取物和羧甲基壳聚糖；所述羧甲基壳聚糖其分子量控制为1～10万，进一步优选为2～5万。
本发明的又一具体实施方式中，所述小蓟提取物采用如下方法制备得到：将小蓟加水榨汁后，过滤离心取上清液，干燥后即得。
所述小蓟与水的质量比为1:1～5，优选为1:2；
所述离心具体条件为：在1000～8000rpm离心1～10min，优选为5000rpm离心5min；
所述干燥优选采用冷冻干燥方式进行，从而尽可能保留药效活性成分，具体的，所述冷冻干燥程序为在-80～-40℃冷冻干燥24-72h，优选为在-60℃冷冻干燥48h。
经研究发现，采用上述方法制得的小蓟提取物具有黄酮、有机酸、生物碱、萜类和植物甾醇类等成分，具有良好的抗菌、止血等功效，同时还具有促成骨作用，进一步研究发现，上述制备得到的小蓟提取物与羧甲基壳聚糖之间有强烈的氢键相互作用，从而有利于二者混合并制备水凝胶使用。
所述小蓟提取物和羧甲基壳聚糖的质量比为1～6：10～20，优选为3～5：10～20；
本发明的又一具体实施方式中，提供上述止血抗菌材料在制备止血抗菌水凝胶中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种止血抗菌水凝胶，所述水凝胶由上述止血抗菌材料制成，因此，所述止血抗菌水凝胶包含上述小蓟提取物和羧甲基壳聚糖。
更具体的，所述小蓟提取物和羧甲基壳聚糖的质量比为1～6：10～20，优选为3～5：10～20。
所述制备方法包括：
将小蓟提取物溶于水中得小蓟提取物溶液，然后向其中加入羧甲基壳聚糖，混匀后即得。
其中，小蓟提取物的浓度控制为1～100mg/mL，进一步优选为1～50mg/mL，更进一步优选为3～10mg/mL；
所述羧甲基壳聚糖的浓度控制为1～200mg/mL，进一步优选为5～100mg/mL，更进一步优选为10～20mg/mL。所述羧甲基壳聚糖其分子量控制为1～10万，进一步优选为2～5万。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述止血抗菌材料或止血抗菌水凝胶在制备止血抗菌针中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种止血抗菌针，所述止血抗菌针包括：
注射器，以及涂覆于注射器针头的止血抗菌涂层，所述止血抗菌涂层由上述止血抗菌材料或止血抗菌水凝胶构成。
所述止血涂层的厚度优选范围为0.1-100μm，针头直径范围0.1-4.57mm,具体根据实际应用可调。
本发明的止血针机理主要为：设置于针头外周表面的止血涂层为遇水能够发生溶胀，且针头拔出的同时，发生溶胀后体积增大的交联聚合物涂层脱落于穿刺孔从而堵住穿刺孔，起到止血的作用。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述止血抗菌针的制备方法，所述制备方法包括：
将上述止血抗菌材料或止血抗菌水凝胶的水溶液滴涂于注射器表面，干燥后即得。
其中，小蓟提取物的浓度控制为1～100mg/mL，进一步优选为1～50mg/mL，更进一步优选为3～10mg/mL；
所述羧甲基壳聚糖的浓度控制为1～200mg/mL，进一步优选为5～100mg/mL，更进一步优选为10～20mg/mL。所述羧甲基壳聚糖其分子量控制为1～10万，进一步优选为2～5万。
滴涂过程可采用相应装置设备完成，从而有利于工业化生产，比如，利用减速电机，梅花联轴器组装旋转干燥装置，将上述止血抗菌材料或止血抗菌水凝胶的水溶液滴覆于注射器表面，在室温下旋转风干，灭菌后即得止血抗菌针。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
(1)准确称量新鲜的小蓟植株200g,向其中加入400ml超纯水，在榨汁机中榨汁，将所得的榨汁液经过铜网过滤，得滤液。将滤液于5000rpm离心5min,收集上清液，在-60℃冷冻干燥48h,得小蓟提取物
(2)称量500mg小蓟提取物，溶解于10mL超纯水中，超声震荡1h,得50mg/mL小蓟提取物溶液，将小蓟提取物溶液过0.22μm滤膜并经紫外线灭菌得溶液A。
(3)称量200mg分子量为20-50KDa羧甲基壳聚糖粉末，并经紫外线灭菌
(4)取1mL溶液A于2mL离心管中，在涡旋混合器下将200mg羧甲基壳聚糖粉末加入溶液A中，并涡旋混匀得凝胶。将该水凝胶在紫外线下灭菌得最终产品止血抗菌凝胶，凝胶照片见图1。
(5)称量10mg分子量为20-50KDa羧甲基壳聚糖粉末溶解于1mL超纯水中形成10mg/mL溶液，将溶液过0.22μm滤膜，称量3mg小蓟提取物经紫外线灭菌后在涡旋混合下溶于1mL羧甲基壳聚糖溶液中，经超声辅助溶解得止血针前体溶液B。
(6)利用减速电机、梅花联轴器、1mL注射器组装旋转干燥装置，如图3示。将10μL溶液B轻柔地滴到26G注射器表面，在室温下旋转风干3h,经紫外线灭菌后即得抗菌止血针如图3示，其止血涂层厚度为20μm。
实施例2
(1)准确称量新鲜的小蓟植株200g,向其中加入400ml超纯水，在榨汁机中榨汁，将所得的榨汁液经过铜网过滤，得滤液。将滤液于5000rpm离心5min,收集上清液，在-60℃冷冻干燥48h,得小蓟提取物。
(2)称量300mg小蓟提取物，溶解于10mL超纯水中，超声震荡1h,得30mg/mL小蓟提取物溶液，将小蓟提取物溶液过0.22μm滤膜并经紫外线灭菌得溶液A。
(3)称量150mg分子量为20-50KDa羧甲基壳聚糖粉末，并经紫外线灭菌
(4)取1mL溶液A于2mL离心管中，在涡旋混合器下将150mg羧甲基壳聚糖粉末加入溶液A中，并涡旋混匀得凝胶。将该水凝胶在紫外下灭菌得最终产品止血抗菌凝胶。
(5)称量10mg分子量为20-50KDa羧甲基壳聚糖粉末溶解于1mL超纯水中形成10mg/mL溶液，将溶液过0.22μm滤膜，称量3mg小蓟提取物经紫外线灭菌后在涡旋混合下溶于1mL羧甲基壳聚糖溶液中，经超声辅助溶解得止血针前体溶液B。
(6)利用减速电机、梅花联轴器、1mL注射器组装旋转干燥装置，将20μL溶液B轻柔地滴到26G注射器表面，在室温下旋转风干6h，经紫外线灭菌后即得抗菌止血针。
实施例3
(1)准确称量新鲜的小蓟植株200g,向其中加入400ml超纯水，在榨汁机中榨汁，将所得的榨汁液经过铜网过滤，得滤液。将滤液于5000rpm离心5min，收集上清液，在-60℃冷冻干燥48h,得小蓟提取物。
(2)称量400mg小蓟提取物，溶解于10mL超纯水中，超声震荡1h,得40mg/mL小蓟提取物溶液，将小蓟提取物溶液过0.22μm滤膜并经紫外线灭菌得溶液A。
(3)称量200mg分子量为20-50KDa羧甲基壳聚糖粉末，并经紫外线灭菌
(4)取1mL溶液A于2mL离心管中，在涡旋混合器下将200mg羧甲基壳聚糖粉末加入溶液A中，并涡旋混匀得凝胶。将该水凝胶在紫外下灭菌得最终产品止血抗菌凝胶。
(5)称量15mg分子量为20-50KDa羧甲基壳聚糖粉末溶解于1mL超纯水中形成10mg/mL溶液，将溶液过0.22μm滤膜，称量3mg小蓟提取物经紫外线灭菌后在涡旋混合下溶于1mL羧甲基壳聚糖溶液中,经超声辅助溶解得止血针前体溶液B。
(6)利用减速电机、梅花联轴器、1mL注射器组装旋转干燥装置，将10μL溶液B轻柔地滴到26G注射器表面，在室温下旋转风干3h,经紫外线灭菌后即得抗菌止血针。
水凝胶性能检测
(1)体外抑菌能力检测
对羧甲基壳聚糖小蓟水凝胶对革兰氏阴性大肠杆菌(E.coli)和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(S.aureus)的体外抗菌活性进行了评价。从图4看，该水凝胶具有突出的抗菌性能。
(2)肝脏止血能力实验
使用健康的昆明小鼠腹腔内注射戊巴比妥麻醉，23G注射器诱导昆明鼠肝脏出血，并立即使用200μL羧甲基壳聚糖小蓟凝胶，对出血量进行统计分析，羧甲基壳聚糖小蓟凝胶能够降低85％出血量，具有较好的止血效果，止血效果见图5。
(3)细菌感染随机皮瓣模型
建立SD大鼠皮瓣模型，注入金黄色葡萄球菌悬浮液后，加入羧甲基壳聚糖小蓟凝胶治疗，术后第7天检查随机皮瓣的内外表面(图6)。宏观上，PBS治疗金黄色葡萄球菌感染的皮瓣愈合缓慢，并观察局部脓肿。羧甲基壳聚糖和小蓟凝胶可从外观上部分减弱感染，证明了羧甲基壳聚糖小蓟凝胶对组织感染具有持续的抑制作用，并且可以促进微血管的形成，促进皮瓣愈合。
(4)细菌感染创面缺损模型
使用C57小鼠建立建立创面缺损模型，并在伤口处涂覆大肠杆菌悬浮液，加入羧甲基壳聚糖小蓟凝胶治疗，如图7该凝胶能够减少伤口面积，促进血管生成。该凝胶还可以促进表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子(TGF-B)表达从而促进皮肤再生。
(5)细菌感染股骨骨折模型
使用金黄色葡萄球菌感染的股骨骨折模型，证明了羧甲基壳聚糖小蓟凝胶具有抑制与骨缺损相关的临床衍生细菌的作用(见图8)，减轻细菌导致的炎症反应，并且促进血管生成，促进骨重建。使用显微计算机断层扫描(micro-CT)成像分析骨折修复。图8显示了骨折修复部位的3D重建、矢状和轴向micro-CT图像。PBS组愈伤组织愈伤组织形成可以忽略不计，表明与没有细菌感染的空白组相比，股骨的延迟愈合。随着CMCS-CsE水凝胶的施用，感染金黄色葡萄球菌的骨折部位形成了具有骨重塑证据的强壮骨折愈伤组织，证明了骨折愈合的有效。
(6)止血针性能检测
制备的羧甲基壳聚糖小蓟止血针，借助穿刺昆明鼠大隐静脉观察止血效果。利用空白针和止血针穿刺预先准备好的大鼠大隐静脉，一段时间后，拔出，观察血管状况。空白针穿刺后的昆明鼠大隐静脉穿刺部位血管破损孔，血液经破损处流出，但是止血针穿刺后的昆明鼠大隐静脉中的血液未经穿刺孔流出，见图9，说明止血针可以实现注射器穿刺血管后的同步止血。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于小蓟提取物的止血抗菌材料，其特征在于，所述材料包括小蓟提取物和羧甲基壳聚糖；
其中，所述小蓟提取物采用如下方法制备得到：将小蓟加水榨汁后，过滤离心取上清液，干燥后即得。
2.如权利要求1所述的止血抗菌材料，其特征在于，所述小蓟与水的质量比为1:1～5，优选为1:2；
所述离心具体条件为：在1000～8000rpm离心1～10min，优选为5000rpm离心5min；
所述干燥优选采用冷冻干燥方式进行，具体的，所述冷冻干燥程序为在-80～-40℃冷冻干燥24-72h，优选为在-60℃冷冻干燥48h。
3.如权利要求1所述的止血抗菌材料，其特征在于，所述小蓟提取物和羧甲基壳聚糖的质量比为1～6：10～20，优选为3～5：10～20；
4.权利要求1-3任一项所述止血抗菌材料在制备止血抗菌水凝胶中的应用。
5.一种止血抗菌水凝胶，其特征在于，所述水凝胶由权利要求1-3任一项所述止血抗菌材料制成，进一步的，所述止血抗菌水凝胶包含所述小蓟提取物和羧甲基壳聚糖。
优选的，所述小蓟提取物和羧甲基壳聚糖的质量比为1～6：10～20，优选为3～5：10～20。
6.权利要求5所述的止血抗菌水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将小蓟提取物溶于水中得小蓟提取物溶液，然后向其中加入羧甲基壳聚糖，混匀后即得；
其中，小蓟提取物的浓度控制为1～100mg/mL，进一步优选为1～50mg/mL，更进一步优选为3～10mg/mL；
所述羧甲基壳聚糖的浓度控制为1～200mg/mL，进一步优选为5～100mg/mL，更进一步优选为10～20mg/mL；所述羧甲基壳聚糖其分子量控制为1～10万，进一步优选为2～5万。
7.权利要求1-3任一项所述止血抗菌材料或权利要求5所述止血抗菌水凝胶在制备止血抗菌针中的应用。
8.一种止血抗菌针，其特征在于，所述止血抗菌针包括：
注射器，以及涂覆于注射器针头的止血抗菌涂层，所述止血抗菌涂层由权利要求1-3任一项所述止血抗菌材料或权利要求5所述止血抗菌水凝胶构成。
9.如权利要求8所述的止血抗菌针，其特征在于，所述止血涂层的厚度范围为0.1-100μm，针头直径范围0.1-4.57mm。
10.权利要求8或9所述止血抗菌针的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将所述止血抗菌材料或止血抗菌水凝胶的水溶液滴涂于注射器表面，干燥后即得；
其中，小蓟提取物的浓度控制为1～100mg/mL，进一步优选为1～50mg/mL，更进一步优选为3～10mg/mL；
所述羧甲基壳聚糖的浓度控制为1～200mg/mL，进一步优选为5～100mg/mL，更进一步优选为10～20mg/mL；所述羧甲基壳聚糖其分子量控制为1～10万，进一步优选为2～5万。
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