CN114646718A - 一种人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及代谢动力学评价方法，具体是一种人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法，该方法能够检测不同类型口含烟中烟碱在人体内经口腔途径、消化道途径吸收的药代动力学曲线，包括经口腔吸收受试组和经消化道吸收受试组，在规定时间使用口含烟，并在相应时间点采集受试者血样，通过HPLC‑MS检测分析不同样本中烟碱、可替宁及反3‑羟基可替宁等烟碱代谢物，获得人体中不同途径口含烟烟碱代谢动力学曲线特征。该方法可较好反映口含烟使用者经口腔黏膜和消化道的烟碱吸收和代谢情况，为后期口含烟动物模型与人群实际情况一致性评价奠定了基础，为行业口含烟产品烟碱递送的调控和评价提供有效的技术手段。
Description
技术领域
本发明涉及代谢动力学评价模型构建，具体涉及一种人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法。
背景技术
烟碱是烟草制品中主要的致瘾性物质之一。烟碱的递送、吸收速率和达峰时间越快，成瘾的可能性越高。因此，上世纪国外研究者对不同类型产品的烟碱代谢动力学开展了较为深入的研究，研究表明，不同类型烟草产品的烟碱代谢动力学曲线有显著差异。与吸烟相比，所有烟碱替代疗法（NRT）（如烟碱口香糖、透皮贴剂、鼻喷雾剂、吸入器、舌下片剂和含片）中烟碱的吸收较慢，并且烟碱血液水平的增加更为缓慢，血液特别是脑部水平上的增长缓慢导致了NRT的滥用倾向很低。且烟碱口香糖进行全身吸收的烟碱绝对剂量比口香糖中本身原始的烟碱含量小得多，主要因为大量烟碱在肝脏的首过代谢中被消耗，还有一些烟碱保留在咀嚼的口香糖中，其生物利用度为大约为55%至78%，低于卷烟抽吸的生物利用率（80%至90%）。在正常使用袋装口含烟过程中，样品中释放的烟碱可通过两种途径进入体内，一是通过口腔黏膜吸收烟碱，二是使用者可能会通过吞咽唾液将烟碱带入消化道，其致瘾性与传统卷烟相比较弱。有望成为禁烟环境下卷烟的备选选择，而不会成为明显的卷烟竞争产品。
国内已有口腔溶出模拟装置，模拟口含烟制品在口腔内的含服状态，检测到所有样品中烟碱释放在30 min内基本完成，结合口含烟样品建议使用时间30 min，因此在志愿者口含烟使用实验中将使用时间均设定为30 min。
项目组前期以通过建立体外评价不同类型口含烟产品经口腔途径、消化道途径的吸收比例的方法来确定了两种途径的烟碱比例，可用于本方法建立的给药量依据。
现有经口腔途径使用的产品（喷口剂、口香糖、含片和吸入剂）在体内代谢情况的研究主要基于国外人群的临床实验，检测了相应的药代动力学参数，但是关于袋装口含烟产品分别经口腔粘膜和消化道吸收代谢的人群和动物模型还未见报道，因此亟需开发准确有效的、可实时反映口含烟产品使用过程中烟碱体内代谢具体情况的评价模型。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法，该方法能够检测不同类型口含烟中烟碱在人体内经口腔途径、消化道途径吸收的药代动力学曲线。
为实现上述目的，本发明通过如下技术方案实现：
一种人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法，具体包括以下步骤：
（1）经口腔吸收组的受试者正常使用口含烟，采血时间为：给药前10 min，给药后0min、5 min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、60 min，以及3 h、6 h、12 h和24 h，在产品使用的整个时间区域内，要求受试者严格控制不将唾液吞咽至消化道，如果出现想要吞咽唾液的情况，则自我控制将唾液吐出至采集管中，每次吐的唾液利用独立采集管采集；
（2）经消化道吸收组的受试者在30 min内喝6次提前制备好的口含烟溶出液，平均5 min喝一次，采血点与经口腔吸收组的采血点一致；
（3）用项目前期建立的分析方法，采用HPLC-MS检测分析不同血液样本中烟碱、可替宁及反3-羟基可替宁等烟碱代谢物。
在本发明中，受试者排除标准：年纪小于18岁；怀孕或者处在哺乳期；参加本实验前的30天内参加过其他的临床实验；有较为严重的病史；有肝肾疾病者；参加实验前14天用过处方药，72小时内用过非处方药；超重或者瘦；有酒精或者药物依赖；受试者按年龄及烟碱依赖性评价量表得分分组。
受试者人群分组：为避免个体差异的影响，人群实验拟采用同一批受试者在20人以内针对不同实验设计开展多次实验的方式；根据美国APA/DSM-V评价标准进行分为人群烟碱依赖程度划分，选择中度成瘾和重度成瘾作为受试人群，因为烟碱依赖程度较高的人群会更倾向于在禁烟场所使用口含烟缓解戒断症状。
口含烟使用时间为产品的推荐使用时间即半小时。
受试者使用的口含烟为不同类型口含烟产品包括袋装型、胶基型、含化型。
采血时间点的确定是根据产品使用起始点、烟碱吸收相、分布相和消除相并结合烟碱在人体的半衰期，而合理设定的。
受试者半个小时内一共喝60 mL，暴露量相当于含一包口含烟的30%；设定依据是：根据项目之前体外溶出试验得出来的经消化道吸收的比例约是30%，因此经消化道吸收代谢组的受试者喝的口含烟溶出液的配置为200 mL纯净水中放1包口含烟，涡旋10 min烟碱即可全部溶出，30%即为60 mL。
优选的技术方案中，口含烟产品的使用时间为30 min。使用口腔溶出模拟装置模拟口含烟制品在口腔内的含服状态,基于文献报道人口腔内唾液分泌速率，通过人工唾液模拟烟草成分溶出液过程，收集并准确测定不同时间点溶出液中的烟碱含量水平，根据定量结果计算烟碱累计释放率，绘制烟碱释放曲线。烟碱累计释放率由一段时间的烟碱释放量除以样品总烟碱含量计算(样品总烟碱含量为30 min的烟碱释放量与残留样品中烟碱含量的总和)。在口含烟口腔模拟溶出装置的基础上，项目组研究了不同颗粒度、pH、含水率口含烟产品中烟碱释放行为的差异。实验结果表明，烟碱溶出率和溶出时间符合指数函数方程y=100a(1-e^(-bx))（1），其中a和b为常数（a为1.074，b为0.067）（这个方程基于口含烟模拟溶出装置试验得出）。不同时间下口含烟的烟碱释放率可由方程(1)计算。上述模拟结果与实验结果一致好，不同时间条件下R2均大于0.90，说明该方程拟合效果良好。结果显示尽管不同口含烟产品中颗粒度、pH、含水率的参数存在不同，但所有样品中烟碱释放在30 min内基本完成，且实验初期的10-15 min基本实现了80%以上烟碱含量的全部释放。结合口含烟样品建议使用时间30 min，因此在志愿者口含烟使用实验中将使用时间均设定为30min，且在使用初期进行密集检测。
本发明有如下有益效果：所述的人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法中，前期检测口含烟烟碱释放行为实验中所有样品中烟碱释放在30 min内基本完成，因此在志愿者口含烟使用实验中将使用时间设定为30 min，与市场上口含烟产品建议使用时间30 min一致。通过口腔使用口含烟且强制不吞咽唾液的方式，获得人群经口腔黏膜途径摄入烟碱的模型，考察人体内烟碱代谢动力学曲线；通过直接吞咽口含烟溶出液的方式，获得人群经消化道途径摄入烟碱的模型，考察人体内烟碱代谢动力学曲线。此方法可较好反应口含烟使用者经口腔黏膜和消化道的烟碱吸收和代谢情况。本发明开展人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法，通过人群实验提供了口含烟中烟碱经口腔和消化道两种途径吸收的烟碱代谢动力学特征，为后期口含烟动物模型与人群实际情况一致性评价奠定了基础，为行业口含烟产品烟碱递送的调控和评价提供有效的技术手段。
附图说明
图1 经口腔黏膜吸收豚鼠模型和人群实际情况的血中烟碱及其代谢物药代动力学曲线；
图2 经消化道吸收大鼠模型和人群实际情况的血中烟碱及其代谢物药代动力学曲线。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法，包括以下步骤：
1.经口腔吸收组的受试者将袋装口含烟放于上唇和牙龈之间30 min，采血时间为：给药前10 min，给药后0 min、5 min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min（吐出烟袋）、60 min，以及3 h、6 h、12 h和24 h。在产品使用的整个时间区域内，要求试用者严格控制不将唾液吞咽至消化道，如果出现想要吞咽唾液的情况，则自我控制将唾液吐出至采集管中，每次吐的唾液利用独立采集管采集。
2．口含烟溶出液的制备：根据项目之前体外溶出试验得出来的结果：经消化道吸收的烟碱比例约是30%，并且因此经消化道吸收代谢组的受试者喝的口含烟溶出液的配置为200 mL纯净水中放1包口含烟，涡旋10 min烟碱即可全部溶出，受试者在开始半个小时内一共喝60 mL，暴露量相当于含一包口含烟的30%。
3．经消化道吸收组的受试者在开始30 min内喝6次提前制备好的口含烟溶出液，平均5 min喝10 mL，采血点与经口腔吸收组的采血点一致。
4．检测分析血液样品中烟碱、可替宁及反3-羟基可替宁等烟碱代谢物
对人血浆样品前处理之后，采用HPLC-MS进行分析，按照仪器测试条件测定样品，内标法定量。每个样品平行测定两次，每批样品做一组空白和两个不同浓度的质控样品，每个浓度质控样做两个平行。若待测试样溶液的浓度超出标准工作曲线浓度范围，则对试样前处理适当调整后重新测定。以2次平行测定的平均值为最终测定结果，精确至0.001 ng/mL。两次平行测量结果其相对标准偏差应小于15%。
此实例中得到的结果：经口腔粘膜吸收途径的人血中烟碱的达峰时间为给药后20min，达峰浓度为26.47 ng/mL（图1）。与经口腔吸收的豚鼠模型中达峰时间为30 min、达峰浓度为108.2 ng/mL相比，发现烟碱的达峰时间相近，相比来说，人群使用口含烟之后体内的烟碱达峰略早些，因为人口腔粘膜的通透性更好，烟碱吸收入血的速度更快。根据实验设计可知人群经口腔实验的烟碱给药量为9.14 x10-5 mg/g，而豚鼠实验中为了得到烟碱水平更明显变化而给的600 x10-5 mg/g，所以人血中烟碱的达峰浓度低于豚鼠的烟碱达峰浓度。人血中烟碱代谢物达峰时间为15 min，显著快于豚鼠体内的烟碱代谢物的达峰时间，由于人体内的循环和代谢较快，所以人体内代谢烟碱的速度更快。
经消化道途径吸收的人血中烟碱的达峰时间为给药后25 min，达峰浓度为31.81ng/mL（图2）。与经消化道吸收的大鼠模型达峰时间为45 min、达峰浓度为98.87 ng/mL相比，人群使用口含烟之后体内的烟碱达峰较早，可能是因为人消化道黏膜的血液供应更丰富，烟碱吸收入血的速度更快。根据实验设计可知经消化道吸收的人群消化道实验的烟碱给药量为3 x10-5 mg/g，此暴露量约为经口腔粘膜给药暴露量9.14 x10-5 mg/g的30%，与体外测口含烟烟碱经口腔粘膜和消化道吸收比例的实验结果一致。而大鼠实验中为了得到烟碱水平更明显变化而给的580 x10-5 mg/g，所以人血中烟碱的达峰浓度低于大鼠的烟碱达峰浓度。人血中烟碱代谢物达峰时间为10 min，显著快于大鼠体内的烟碱代谢物的达峰时间300 min，并且大鼠血中的烟碱含量在300 min时依旧有较高的含量38.33 ng/mL，而300min人血中烟碱含量已接近于0，说明人体内代谢烟碱的速度更快，可能是由于人体内的烟碱代谢酶含量和活性更高。
本发明中的人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法，能够完全模拟现实中人群使用口含烟时，经口腔途径和消化道途径烟碱在人体内释放和吸收代谢的评价，提供了不同类型的口含烟中烟碱经口腔和消化道两种途径吸收的代谢动力学。通过考察人体内烟碱代谢动力学曲线，为后期建立有效的动物评价模型、实现与经口腔黏膜途径和消化道途径的动物模型的烟碱代谢动力学曲线进行比较，掌握口含烟经不同途径的动物模型与人群实际情况的一致性评价，为行业口含烟产品烟碱递送的调控和评价提供有效的技术手段。
Claims (7)
1.一种人群使用口含烟产品时经口腔途径、消化道途径吸收的烟碱代谢动力学评价方法，其特征在于：该方法能够检测不同类型口含烟中烟碱在人体内经口腔途径、消化道途径吸收的药代动力学曲线，具体包括以下步骤：
（1）经口腔吸收组的受试者正常使用口含烟，采血时间为：给药前10 min，给药后0min、5 min、10 min、15 min、20 min、25 min、30 min、60 min，以及3 h、6 h、12 h和24 h，在产品使用的整个时间区域内，要求受试者严格控制不将唾液吞咽至消化道，如果出现想要吞咽唾液的情况，则自我控制将唾液吐出至采集管中，每次吐的唾液利用独立采集管采集；
（2）经消化道吸收组的受试者在30 min内喝6次提前制备好的口含烟溶出液，平均5min喝一次，采血点与经口腔吸收组的采血点一致；
（3）用项目前期建立的分析方法，采用HPLC-MS检测分析不同血液样本中烟碱、可替宁及反3-羟基可替宁等烟碱代谢物。
2.根据权利要求1所述的烟碱代谢动力学评价方法，其特征在于：受试者排除标准：年纪小于18岁；怀孕或者处在哺乳期；参加本实验前的30天内参加过其他的临床实验；有较为严重的病史；有肝肾疾病者；参加实验前14天用过处方药，72小时内用过非处方药；超重或者瘦；有酒精或者药物依赖；受试者按年龄及烟碱依赖性评价量表得分分组。
3.根据权利要求1所述的烟碱代谢动力学评价方法，其特征在于：受试者人群分组：为避免个体差异的影响，人群实验拟采用同一批受试者在20人以内针对不同实验设计开展多次实验的方式；根据美国APA/DSM-V评价标准进行分为人群烟碱依赖程度划分，选择中度成瘾和重度成瘾作为受试人群，因为烟碱依赖程度较高的人群会更倾向于在禁烟场所使用口含烟缓解戒断症状。
4.根据权利要求1所述的烟碱代谢动力学评价方法，其特征在于：口含烟使用时间为产品的推荐使用时间即半小时。
5.根据权利要求1所述的烟碱代谢动力学评价方法，其特征在于：受试者使用的口含烟为不同类型口含烟产品包括袋装型、胶基型、含化型。
6.根据权利要求1所述的烟碱代谢动力学评价方法，其特征在于：采血时间点的确定是根据产品使用起始点、烟碱吸收相、分布相和消除相并结合烟碱在人体的半衰期，而合理设定的。
7.根据权利要求1所述的烟碱代谢动力学评价方法，其特征在于：受试者半个小时内一共喝60 mL，暴露量相当于含一包口含烟的30%；设定依据是：根据项目之前体外溶出试验得出来的经消化道吸收的比例约是30%，因此经消化道吸收代谢组的受试者喝的口含烟溶出液的配置为200 mL纯净水中放1包口含烟，涡旋10 min烟碱即可全部溶出，30%即为60 mL。
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