CN114644654A - 芳基磷氧化衍生物、酸式盐或其晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芳基磷氧化衍生物、酸式盐或其晶型及其制备方法和应用，芳基磷氧化物类衍生物的自由碱或盐及其晶型，并且本发明还涉及其制备方法和应用。具体涉及一种通式(I)所示化合物的晶型、盐及其晶型以及其制备方法，此外，还涉及含有治疗有效量的该化合物的盐或晶型的药物组合物以及其作为EGFR抑制剂在治疗癌症相关疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种芳基磷氧化物类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合激活。激活的EGFR在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如ErbB-2，ErbB-3，或ErbB-4)形成异源二聚体，引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突变、过表达或基因扩增等可导致EGFR的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。
第一代EGFR小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变(包括L858R和delE746_A750)的非小细胞肺癌(NSCLC)。但经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变导致。
奥希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制剂，针对EGFR T790M突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国FDA加速批准上市，其在临床上能有效治疗EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于EGFRC797S突变导致。EGFR C797S突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与EGFR蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对EGFR C797S耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的EGFR抑制剂以解决EGFR C797S突变导致的药物耐药性问题。
诺华公司报道了针对EGFR C797S耐药的化合物EAI0450，属于一种EGFR变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐药突变，未能进入临床研究。2017年Ken Uchibori等报道了Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代EGFR抑制剂耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119)小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但Brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。
肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有EGFR激活性突变的病例占所有NSCLC约35％左右，使用第一代或第三代EGFR抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变，因此开发新一代抗耐药的EGFR抑制剂具有巨大的临床和市场价值。
发明内容
专利PCT/CN2020/097362和PCT/CN2020/097369中所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物的晶型，
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，任意两个R2与其连接的碳原子链接形成环烷基或杂环基；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
x为0-4的整数；
y为0-4的整数；
t为0-1的整数；
m为0-2的整数；且
n为0-2的整数。
在本发明优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中环A选自3-12元杂环基；优选3-8元杂环基；更优选含1-2个N或O原子的3-8元单环杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
在本发明优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；
优选氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3氰基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；
更优选氢、氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2F、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、-N(CH3)2、-NCH3(CH2CH3)或
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
优选氢、甲基、乙基或氧杂环丁基；
x为0-2的整数。
在本发明优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
优选氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷硫基；
更优选氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲硫基；
最优选氯、溴、三氟甲基或甲硫基。
在本发明优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基或C2-6炔基；
优选氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C2-4炔基；
更优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙炔基；
最优选氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙炔基；
或者，任意两个R2与其连接的碳原子链接形成3-8元杂环基；优选含1-2个N或O原子的5-6元杂环基；更优选四氢呋喃基；
y为0-3的整数。
在本发明更优选方案中，提供化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化；
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化；
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型。
最优选的，为(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型J、晶型K、晶型L、晶型M，其中：
晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.7±0.2°处具有衍射峰；或者在21.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.7±0.2°处具有衍射峰；或者在7.7±0.2°处具有衍射峰；或者在12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在24.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在30.8±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
作为一种具体示例，晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为17.7±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为14.7±0.2°、7.7±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.7±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°、14.7±0.2°、7.7±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°、24.4±0.2°、18.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选的，晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.7±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°、14.7±0.2°、7.7±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°、24.4±0.2°、18.9±0.2°、30.8±0.2°、23.5±0.2°、13.0±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；其DSC图谱基本如图2所示；其TGA图谱基本如图3所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型B。
晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在12.4±0.2°处具有衍射峰；或者在26.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在8.1±0.2°处具有衍射峰；或者在15.7±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在14.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为22.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为15.2±0.2°、19.4±0.2°、12.4±0.2°、26.0±0.2°、22.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°、15.2±0.2°、19.4±0.2°、12.4±0.2°、26.0±0.2°、22.5±0.2°、8.1±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选的，晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为22.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°、15.2±0.2°、19.4±0.2°、12.4±0.2°、26.0±0.2°、22.5±0.2°、8.1±0.2°、15.7±0.2°、21.3±0.2°、14.6±0.2°、29.4±0.2°、32.0±0.2°、32.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；其DSC图谱基本如图5所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型C。
晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.5±0.2°处具有衍射峰；或者在9.2±0.2°处具有衍射峰；或者在25.3±0.2°处具有衍射峰；或者在4.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.5±0.2°处具有衍射峰；或者在17.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在20.2±0.2°处具有衍射峰；或者在23.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型C的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为25.3±0.2°、4.8±0.2°、14.1±0.2°、21.5±0.2°、17.7±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型C的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.2±0.2°、25.3±0.2°、4.8±0.2°、14.1±0.2°、21.5±0.2°、17.7±0.2°、22.3±0.2°、21.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选的，晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.2±0.2°、25.3±0.2°、4.8±0.2°、14.1±0.2°、21.5±0.2°、17.7±0.2°、22.3±0.2°、21.0±0.2°、20.2±0.2°、23.1±0.2°、28.5±0.2°、18.0±0.2°、19.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示。
表3
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；其DSC图谱基本如图7所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型D。
晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.3±0.2°处具有衍射峰；或者在19.8±0.2°处具有衍射峰；或者在16.9±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.0±0.2°处具有衍射峰；或者在8.1±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在7.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型D的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为23.3±0.2°、19.8±0.2°、16.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.5±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、17.9±0.2°、15.0±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型D的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为23.3±0.2°、19.8±0.2°、16.9±0.2°、22.5±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°、15.0±0.2°、8.1±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选的，晶型D的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为23.3±0.2°、19.8±0.2°、16.9±0.2°、22.5±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°、15.0±0.2°、8.1±0.2°、15.6±0.2°、7.6±0.2°、31.8±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示。
表4
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型D，其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；其DSC图谱基本如图7所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型E。
晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.5±0.2°处具有衍射峰；或者在4.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.6±0.2°处具有衍射峰；或者在9.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在25.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.5±0.2°处具有衍射峰；或者在5.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型E的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、4.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为24.6±0.2°、9.1±0.2°、22.2±0.2°、25.2±0.2°、21.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型E的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、4.8±0.2°、24.6±0.2°、9.1±0.2°、22.2±0.2°、25.2±0.2°、21.5±0.2°、5.2±0.2°、14.1±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
晶型E的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、4.8±0.2°、24.6±0.2°、9.1±0.2°、22.2±0.2°、25.2±0.2°、21.5±0.2°、5.2±0.2°、14.1±0.2°、20.9±0.2°、15.2±0.2°、18.6±0.2°、17.6±0.2°、28.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示。
表5
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型E，其X-射线粉末衍射图谱基本如图10所示；其DSC图谱基本如图11所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型F。
晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.2±0.2°处具有衍射峰；或者在4.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.8±0.2°处具有衍射峰；或者在18.3±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在15.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在9.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型F的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.0±0.2°、16.2±0.2°、4.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为19.8±0.2°、14.8±0.2°、18.3±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型F的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为5.0±0.2°、16.2±0.2°、4.8±0.2°、19.8±0.2°、14.8±0.2°、18.3±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°、18.8±0.2°、15.5±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
晶型F的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.0±0.2°、16.2±0.2°、4.8±0.2°、19.8±0.2°、14.8±0.2°、18.3±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°、18.8±0.2°、15.5±0.2°、23.5±0.2°、9.1±0.2°、25.0±0.2°、19.0±0.2°、26.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示。
表6
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型F，其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示；其DSC图谱基本如图13所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型G。
晶型G的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.5±0.2°处具有衍射峰；或者在9.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.0±0.2°处具有衍射峰；或者在4.7±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在17.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在28.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型G的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为25.0±0.2°、4.7±0.2°、14.0±0.2°、17.5±0.2°、23.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型G的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.1±0.2°、25.0±0.2°、4.7±0.2°、14.0±0.2°、17.5±0.2°、23.5±0.2°、21.3±0.2°、28.0±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
晶型G的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.1±0.2°、25.0±0.2°、4.7±0.2°、14.0±0.2°、17.5±0.2°、23.5±0.2°、21.3±0.2°、28.0±0.2°、22.2±0.2°、20.7±0.2°、24.2±0.2°、23.1±0.2°、8.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表7所示。
表7
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型G，其X-射线粉末衍射图谱基本如图14所示；其DSC图谱基本如图15所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型J。
晶型J的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.4±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.9±0.2°处具有衍射峰；或者在11.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在8.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型J的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.2±0.2°、14.1±0.2°、9.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.4±0.2°、23.6±0.2°、15.9±0.2°、11.2±0.2°、16.8±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型J的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.2±0.2°、14.1±0.2°、9.8±0.2°、22.4±0.2°、23.6±0.2°、15.9±0.2°、11.2±0.2°、16.8±0.2°、21.3±0.2°、25.4±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
晶型J的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.2±0.2°、14.1±0.2°、9.8±0.2°、22.4±0.2°、23.6±0.2°、15.9±0.2°、11.2±0.2°、16.8±0.2°、21.3±0.2°、25.4±0.2°、18.7±0.2°、8.5±0.2°、28.4±0.2°、19.6±0.2°、20.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表8所示。
表8
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型J，其X-射线粉末衍射图谱基本如图16所示；其DSC图谱基本如图17所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型K。
晶型K的X-射线粉末衍射图谱在2θ为25.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在10.2±0.2°处具有衍射峰；或者在10.0±0.2°处具有衍射峰；或者在7.8±0.2°处具有衍射峰；或者在11.6±0.2°处具有衍射峰；或者在24.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型K的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为25.2±0.2°、16.9±0.2°、20.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为18.5±0.2°、23.8±0.2°、20.8±0.2°、10.2±0.2°、10.0±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型K的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为25.2±0.2°、16.9±0.2°、20.5±0.2°、18.5±0.2°、23.8±0.2°、20.8±0.2°、10.2±0.2°、10.0±0.2°、7.8±0.2°、11.6±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
晶型K的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为25.2±0.2°、16.9±0.2°、20.5±0.2°、18.5±0.2°、23.8±0.2°、20.8±0.2°、10.2±0.2°、10.0±0.2°、7.8±0.2°、11.6±0.2°、24.2±0.2°、21.8±0.2°、19.7±0.2°、19.1±0.2°、15.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表9所示。
表9
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型K，其X-射线粉末衍射图谱基本如图18所示；其DSC图谱基本如图19所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型L。
晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2θ为15.9±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.2±0.2°处具有衍射峰；或者在18.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在4.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.6±0.2°处具有衍射峰；或者在18.5±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型L的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为15.9±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为18.1±0.2°、22.3±0.2°、4.8±0.2°、21.7±0.2°、15.3±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型L的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为15.9±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、18.1±0.2°、22.3±0.2°、4.8±0.2°、21.7±0.2°、15.3±0.2°、24.6±0.2°、18.5±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
晶型L的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为15.9±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、18.1±0.2°、22.3±0.2°、4.8±0.2°、21.7±0.2°、15.3±0.2°、24.6±0.2°、18.5±0.2°、20.0±0.2°、18.8±0.2°、26.3±0.2°、9.0±0.2°、17.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表10所示。
表10
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型L，其X-射线粉末衍射图谱基本如图20所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型M。
晶型M的X-射线粉末衍射图谱在2θ为18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在26.3±0.2°处具有衍射峰；或者在8.9±0.2°处具有衍射峰；或者在4.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.7±0.2°处具有衍射峰；或者在17.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.9±0.2°处具有衍射峰；或者在11.9±0.2°处具有衍射峰；或者在27.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
晶型M的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为18.8±0.2°、26.3±0.2°、8.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为4.5±0.2°、13.7±0.2°、24.7±0.2°、17.2±0.2°、21.9±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
晶型M的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.8±0.2°、26.3±0.2°、8.9±0.2°、4.5±0.2°、13.7±0.2°、24.7±0.2°、17.2±0.2°、21.9±0.2°、11.9±0.2°、27.7±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
晶型M的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为18.8±0.2°、26.3±0.2°、8.9±0.2°、4.5±0.2°、13.7±0.2°、24.7±0.2°、17.2±0.2°、21.9±0.2°、11.9±0.2°、27.7±0.2°、24.1±0.2°、21.0±0.2°、22.9±0.2°、13.2±0.2°、8.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表11所示。
表11
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型M，其X-射线粉末衍射图谱基本如图21所示。
在本发明进一步优选方案中，晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型J、晶型K、晶型L、晶型M的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图1、图4、图6、图8、图10、图12、图14、图16、图18、图20和图21对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优先±0.2°～±0.3°，最优选±0.2°。
在本发明进一步优选方案中，化合物的晶型的方法，包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良溶剂混悬，悬浮密度优选为50～200mg/mL；
2)以上所得混悬液振摇，温度优选0～60℃，时间优选0～10天；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体干燥得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮、甲基叔丁基醚、水；优选丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、、甲苯、异丙醇、2-丁酮、3-戊酮、甲基叔丁基醚、水。
在本发明进一步优选方案中，化合物的晶型的方法，包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良溶剂溶解；
2)任选的，向以上所得溶液中加入反溶剂或不良溶剂，搅拌至固体析出；
3)任选的，向以上所得溶液继续加入反溶剂，快速离心，去除上清液，剩余固体干燥得到目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮；优选甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃。
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚。
在本发明进一步优选方案中，化合物的晶型的方法，包括如下步骤：1)称取适量的自由碱，用良溶剂加热溶解；
2)将以上所得溶液迅速置于低温下，搅拌至固体析出，温度优选-10～5℃；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体放入40℃真空干燥箱中烘干至恒重得到目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮；优选88％丙酮。本发明的目的还在于提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述式(I)所示通式化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的目的还在于提供了所述的通式(I)所示化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型，以及药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的应用。
所述激酶抑制剂为受体酪氨酸激酶抑制剂，优选HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物，更优选HER2 20外显子突变体抑制剂、EGFR20外显子突变体抑制剂和EGFR20外显子突变体单抗及其联用相关药物。
本发明的目的在于提供了所述的通式(I)所示化合物的晶型以及所述的药物组合物在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用，优选地，所述癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病。
本发明的目的还在于提供了所述的通式(I)所示化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型以及所述的药物组合物在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用，优选地，所述癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病。
所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
第三代EGFR抑制剂主要是针对EGFR激活突变体和T790M耐药性突变体抑制性高，本发明的化合物在EGFR和/或HER2 20外显子插入突变靶点方面较第三代EGFR抑制剂表现出以下显著优势：
1、显著提高Ba/F3 EGFR突变细胞株抑制活性，优选化合物的活性高10倍以上，甚至20倍；
2、提高在Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制活性的选择性，优选化合物高3倍以上，甚至10倍；
3、在小鼠原B细胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效肿瘤抑瘤率上也表现出显著性优势。
专利PCT/CN2020/097362和PCT/CN2020/097369中所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物的酸式盐，
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，任意两个R2与其连接的碳原子链接形成环烷基或杂环基；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
x为0-4的整数；
y为0-4的整数；
t为0-1的整数；
m为0-2的整数；且
n为0-2的整数。
酸式盐的酸选自无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
y为1、2或3。
在本发明优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中环A选自3-12元杂环基；优选3-8元杂环基；更优选含1-2个N或O原子的3-8元单环杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
在本发明优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；
优选氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3氰基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；
更优选氢、氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2F、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、-N(CH3)2、-NCH3(CH2CH3)或
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
优选氢、甲基、乙基或氧杂环丁基；
x为0-2的整数。
在本发明优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
优选氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷硫基；
更优选氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲硫基；
最优选氯、溴、三氟甲基或甲硫基。
在本发明优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基或C2-6炔基；
优选氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C2-4炔基；
更优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙炔基；
最优选氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙炔基；
或者，任意两个R2与其连接的碳原子链接形成3-8元杂环基；优选含1-2个N或O原子的5-6元杂环基；更优选四氢呋喃基；
y为0-3的整数。
在本发明更优选方案中，提供化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型。
化合物为(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化；
(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化；
2-(1-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)乙酰腈；或，
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的酸式盐。
通式(I)所示化合物的酸式盐，其特征在于，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的酸式盐为晶型，优选磷酸盐晶型、盐酸盐晶型或甲磺酸盐晶型。
磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为13.8±0.2°处具有衍射峰；或者在23.4±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在25.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.3±0.2°处具有衍射峰；或者在10.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.5±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在17.0±0.2°处具有衍射峰；或者在24.4±0.2°处具有衍射峰；或者在22.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
作为一种具体示例，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为13.8±0.2°、23.4±0.2°、21.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为25.4±0.2°、20.3±0.2°、10.1±0.2°、9.5±0.2°、21.4±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
作为一种具体示例，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为13.8±0.2°、23.4±0.2°、21.0±0.2°、25.4±0.2°、20.3±0.2°、10.1±0.2°、9.5±0.2°、21.4±0.2°、17.0±0.2°、24.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
作为一种具体示例，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为13.8±0.2°、23.4±0.2°、21.0±0.2°、25.4±0.2°、20.3±0.2°、10.1±0.2°、9.5±0.2°、21.4±0.2°、17.0±0.2°、24.4±0.2°、22.9±0.2°、20.5±0.2°、22.6±0.2°、17.5±0.2°、13.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表12所示。
表12
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的磷酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示；其DSC图谱基本如图23所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的盐酸盐晶型A。
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.3±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在29.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在16.3±0.2°处具有衍射峰；或者在30.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为22.7±0.2°、19.4±0.2°、25.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.3±0.2°、25.7±0.2°、8.2±0.2°、17.9±0.2°、29.1±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.7±0.2°、19.4±0.2°、25.3±0.2°、22.3±0.2°、25.7±0.2°、8.2±0.2°、17.9±0.2°、29.1±0.2°、14.3±0.2°、13.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为22.7±0.2°、19.4±0.2°、25.3±0.2°、22.3±0.2°、25.7±0.2°、8.2±0.2°、17.9±0.2°、29.1±0.2°、14.3±0.2°、13.6±0.2°、16.3±0.2°、30.8±0.2°、23.8±0.2°、20.7±0.2°、27.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表13所示。
表13
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的盐酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图24所示；其DSC图谱基本如图25所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的甲磺酸盐晶型A。
甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在6.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.4±0.2°处具有衍射峰；或者在22.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.8±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.6±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在12.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.9±0.2°、6.2±0.2°、13.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.4±0.2°、25.6±0.2°、14.8±0.2°、18.9±0.2°、10.3±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为20.9±0.2°、6.2±0.2°、13.4±0.2°、22.4±0.2°、25.6±0.2°、14.8±0.2°、18.9±0.2°、10.3±0.2°、18.3±0.2°、24.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选的，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.9±0.2°、6.2±0.2°、13.4±0.2°、22.4±0.2°、25.6±0.2°、14.8±0.2°、18.9±0.2°、10.3±0.2°、18.3±0.2°、24.6±0.2°、8.2±0.2°、12.8±0.2°、31.9±0.2°、9.5±0.2°、29.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表14所示。
表14
本发明(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示；其DSC图谱基本如图27所示。
在本发明进一步优选方案中，磷酸盐晶型A、盐酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图1、图3和图5对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优先±0.2°～±0.3°，最优选±0.2°。
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.2当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速离心或静置吹干得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、2-丁酮、3-戊酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选甲醇、乙醇；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选水、甲基叔丁基醚、异丙醚；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选磷酸、盐酸或甲磺酸；最优选磷酸。
在本发明进一步优选方案中，化合物的酸式盐的制备方法，包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良溶剂混悬；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.2当量；
3)把上述两种溶液合并搅拌溶解，继续搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速离心或静置吹干得目标产物；
其中：
所述的不良溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、1,4-二氧六环；优选乙酸乙酯、丙酮、乙腈、2-甲基-四氢呋喃；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选水、甲基叔丁基醚、异丙醚；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选磷酸、盐酸或甲磺酸；最优选磷酸。本发明的目的还在于提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述式(I)所示通式化合物的酸式盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的目的还在于提供了所述的通式(I)所示化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的酸式盐，以及药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的应用。
所述激酶抑制剂为受体酪氨酸激酶抑制剂，优选HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物，更优选HER2 20外显子突变体抑制剂、EGFR20外显子突变体抑制剂和EGFR20外显子突变体单抗及其联用相关药物。
本发明的目的在于提供了所述的通式(I)所示化合物的酸式盐以及所述的药物组合物在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用，优选地，所述癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病。
本发明的目的还在于提供了所述的通式(I)所示化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的酸式盐以及所述的药物组合物在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用，优选地，所述癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病。
所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
第三代EGFR抑制剂主要是针对EGFR激活突变体和T790M耐药性突变体抑制性高，本发明的化合物在EGFR和/或HER2 20外显子插入突变靶点方面较第三代EGFR抑制剂表现出以下显著优势：
4、显著提高Ba/F3 EGFR突变细胞株抑制活性，优选化合物的活性高10倍以上，甚至20倍；
5、提高在Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制活性的选择性，优选化合物高3倍以上，甚至10倍；
3、在小鼠原B细胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效肿瘤抑瘤率上也表现出显著性优势。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“羟基”指-OH基团。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“氨基”指-NH2。“氰基”指-CN。“硝基”指-NO2。“羧基”指-C(O)OH。“THF”指四氢呋喃。“EtOAc”指乙酸乙酯。“MeOH”指甲醇。“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。“DIPEA”指二异丙基乙胺。“TFA”指三氟乙酸。“MeCN”指乙晴。“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。“Et2O”指乙醚。“DCE”指1,2二氯乙烷。“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。“MeLi”指甲基锂。“n-BuLi”指正丁基锂。“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。“SEM-Cl”指氯甲基三甲基硅乙基醚。“Xantphos”指4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。“DCM”指二氯甲烷。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
附图说明
图1为自由碱晶型A的XRPD图示。
图2为自由碱晶型A的DSC图示。
图3为自由碱晶型A的TGA图示。
图4为自由碱晶型B的XRPD图示。
图5为自由碱晶型B的DSC图示。
图6为自由碱晶型C的XRPD图示。
图7为自由碱晶型C的DSC图示。
图8为自由碱晶型D的XRPD图示。
图9为自由碱晶型D的DSC图示。
图10为自由碱晶型E的XRPD图示。
图11为自由碱晶型E的DSC图示。
图12为自由碱晶型F的XRPD图示。
图13为自由碱晶型F的DSC图示。
图14为自由碱晶型G的XRPD图示。
图15为自由碱晶型G的DSC图示。
图16为自由碱晶型J的XRPD图示。
图17为自由碱晶型J的DSC图示。
图18为自由碱晶型K的XRPD图示。
图19为自由碱晶型K的DSC图示。
图20为自由碱晶型L的XRPD图示。
图21为自由碱晶型M的XRPD图示。
图22为磷酸盐晶型A的XRPD图示。
图23为磷酸盐晶型A的DSC图示。
图24为盐酸盐晶型A的XRPD图示。
图25为盐酸盐晶型A的DSC图示。
图26为甲磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图27为甲磺酸盐晶型A的DSC图示。
附图中，intensity表示强度；Theta表示θ；counts表示计数。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
一、化合物的制备
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用200～300目烟台黄海硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体的制备1
(6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
第一步：2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚的制备
往2-甲氧基-5-硝基苯酚(2g,11.8mmol)的DCM(20mL)溶液中加入NBS(2.1g,11.8mmol)，室温搅拌一小时后，向反应中加入CH2Cl2与水分液，有机相减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚(1.5g,收率:51％)。
MS m/z(ESI):245.9[M-H]-.
第二步：3-溴-4-硝基苯-1,2-二酚的制备
-78℃下往2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚(500mg,2.0mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，加入BBr3(1M,2.6mL,2.6mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌2小时后，缓慢升至室温，搅拌过夜。冷却至0℃，向反应中缓慢滴加MeOH(5ml)，有机相减压浓缩后柱层析分离得到标题化合物3-溴-4-硝基苯-1,2-二酚(410mg,收率:87％)。
MS m/z(ESI):231.9[M-H]-.
第三步：5-溴-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英的制备
3-溴-4-硝基苯-1,2-二酚(410mg,1.75mmol)，碳酸钾(0.73g,5.26mmol)，1,2-二溴乙烷(1.32g,7.0mmol)混合于DMF(5mL)中，在90℃下搅拌过夜，冷却，加入大量乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物5-溴-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(200mg,收率：44％)。
MS m/z(ESI):257.9[M-H]-.
第四步：5-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-胺的制备
5-溴-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(200mg,0.77mmol)溶于乙醇(9mL)和水(3mL)，加入还原铁粉(343mg,6.1mmol)和氯化铵(82mg,1.5mmol)，回流反应3h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物5-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-胺(170mg,收率:96％)。
MS m/z(ESI):230.2[M+H]+.
第五步：(6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
5-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-胺(0.16g,0.7mmol)，二甲基氧化磷(108mg,1.39mmol)，磷酸钾(295mg,1.39mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸钯(31mg,0.14mmol)和Xantphos(161mg,0.28mmol)，N2除氧5分钟，然后微波加热至145℃反应3小时。反应冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(83mg,收率:52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.72(s,3H),1.75(s,3H),4.09-4.13(m,2H),4.15-4.23(m,2H),5.41-5.85(m,2H),6.07-6.15(m,1H),6.72(d，J＝6.8,1H)；
MS m/z(ESI):228.2[M+H]+.
中间体的制备2
2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺
第一步：8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
往1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(1.1g,5.9mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(3.4g,23.9mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入K2CO3(1.6g,11.9mmol)，120℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.3g,收率:71％)。
MS m/z(ESI):309.2[M+H]+.
第二步：2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺的制备
8-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(500mg,1.62mmol)溶于甲醇(10mL)，四氢呋喃(3mL)中，加入Pd/C(100mg)，氢气氛围下室温搅拌5h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺(433mg,收率:96％)。
MS m/z(ESI):279.2[M+H]+.
实施例1
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
第一步：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
室温条件下，5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.27g,10mmol)，(6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(2.27g,10mmol)，磷酸钾(2.76g,20mmol)混合于叔戊醇(20mL)中，微波90℃反应1h。反应冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(3.25g,收率:78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.81(s,3H),1.85(s,3H),4.24-4.39(m,4H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.89-7.98(m,1H),8.44(d,J＝1.8Hz,1H),12.26(s,1H)；
MS m/z(ESI):417.9[M+H]+.
第二步：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
室温条件下，(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(1.0g,2.4mmol)，2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺(1.0g,3.6mmol)，对甲苯磺酸(0.62g,3.6mmol)混合于乙二醇(40mL)中，升温至90℃反应2h。反应冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，分离有机相并用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(1.34g,收率:85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.85(m,10H),2.14(s,3H),2.91(t,J＝5.4Hz,4H),3.77(s,3H),3.93(s,4H),4.24(s,2H),4.32(s,2H),6.73(s,1H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.94(d,J＝15.0Hz,2H),8.10(s,1H),11.62(s,1H)；
MS m/z(ESI):660.2[M+H]+.
第三步：1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮的制备
室温条件下，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(1.34g,2.03mmol)混合于醋酸/水(12mL/12mL)中，升温至90℃反应2h。反应冷却至室温，减压浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(1.2g,收率:96％)。
MS m/z(ESI):616.2[M+H]+.
第四步：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
室温条件下，1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(0.8g,1.3mmol)，3-(甲氧基甲基)吖丁啶三氟醋酸盐(0.42g,1.95mmol)和醋酸(0.1mL)混溶于二氯乙烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g,2.6mmol)室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化(0.56g,收率:62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.38(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.78(s,3H),1.81(s,3H),2.07-2.22(m,4H),2.56-2.66(m,3H),2.83-2.92(m,1H),2.96-3.05(m,2H),3.15-3.19(m,2H),3.23-3.27(m,3H),3.42-3.46(m,2H),3.76(s,3H),4.07-4.13(m,1H),4.24(s,2H),4.32(s,2H),6.69(s,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.91-7.98(m,2H),8.10(s,1H),11.62(s,1H)；
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
实施例2
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的制备
第一步:叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
室温条件下，将叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(500mg，2.51mmol)和N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(302mg，3.01mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中，加入2滴醋酸，搅拌5分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5.02mmol)，室温搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(610mg,收率:86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14-1.23(m,2H),1.44(s,9H),1.62-1.70(m,2H),2.12(s,6H),2.81-2.89(m,6H),3.48-3.53(m,2H),4.03-3.87(m,2H)；
MS m/z(ESI):284.1[M+H]+.
第二步:N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺的制备
室温条件下，将叔-丁基4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯(610mg，2.16mmol)溶于盐酸二氧六环(10mL)中，室温搅拌过夜，减压浓缩有机溶剂后得到标题化合物N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):184.1[M+H]+.
第三步:1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
室温条件下，将1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(300mg,1.2mmol)N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)吖丁啶-3-胺粗品(220mg,1.2mmol)和碳酸钾(497mg,3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，升温至60℃搅拌过夜，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(430mg,收率:87％)。
MS m/z(ESI):413.1[M+H]+.
第四步:1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
室温条件下，将1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(430mg,1.04mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(279mg,2.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(76mg,0.104mmol)，碳酸铯(1.01g,3.12mmol)溶于二氧六环/水(10mL/1.5mL)中，氮气置换三次，升温至90℃搅拌过夜，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(230mg,收率:61％)。
MS m/z(ESI):361.1[M+H]+.
第五步:1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺的制备
室温条件下，将1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(230mg,0.64mmol)溶于甲醇(10mL)中，氮气置换三次，加入钯/碳(46mg)，氢气氛下室温搅拌过夜，过滤除去催化剂，减压浓缩有机溶剂得到标题化合物1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(210mg,收率:98％)。
MS m/z(ESI):333.1[M+H]+.
参考实施例1的第二步，将制备得到的1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺与(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化反应制备目标产物(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.98-1.07(m,3H),1.47-1.60(m,2H),1.87(s,3H),1.91(s,3H),1.96-2.05(m,2H),2.24(s,6H),2.50-2.59(m,2H),2.71-2.83(m,4H),3.03-3.10(m,2H),3.12-3.19(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.84(d,J＝1.7Hz,2H),3.90-3.97(m,2H),4.26-4.32(m,2H),4.33-4.39(m,2H),6.77(s,1H),6.88-6.94(m,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.79-7.84(m,1H),8.07(s,1H)；
MS m/z(ESI):714.2[M+H]+.
其他实施例的制备方法如下
二、生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S突变激酶抑制活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶的抑制活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TK0PEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl2 6.65mM，MnCl2 1.33mM，DTT1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR野生型、EGFR del746-750/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilution buffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilutionbuffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM，XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，具体数据如下表所示：
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对EGFR突变的激酶活性具有较强的抑制作用，而对EGFR野生型激酶活性抑制作用较小，对比数据可知，本发明系列实施例化合物对EGFR突变的/野生型激酶活性的抑制具有高选择性。
测试例2、本发明化合物对EGFR del746-750/C797S和EGFR L858R/C797S突变的激酶抑制活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR del746-750/C797S和EGFRL858R/C797S突变激酶的抑制活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TK0PEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl2 6.65mM，MnCl2 1.33mM，DTT1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilutionbuffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilution buffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM,XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，具体数据如下表所示：
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对EGFR del746-750/C797S或EGFR L858R/C797S突变的激酶活性具有较强的抑制作用
测试例3:细胞增殖抑制实验
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞的增殖抑制活性。
实验仪器：移液器购自Eppendorf公司，CO2培养箱购自美国Thermo公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用CTG(CELL TITER-GLO)发光法检测化合物对A431细胞和Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞的增殖抑制活性，并得出化合物对细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
对于A431细胞：第一天，在96孔检测板中铺入90μL A431细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞，将板放入含5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。第二天，每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，将板放入二氧化碳培养箱孵育72小时。培养72h后，向细胞板的每个孔中加入50μL CellTiter Glo，避光震荡2min后静置10min；之后在BioTek Synergy H1酶标仪检测发光值，通过化学发光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
对于Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)悬浮细胞：
在96孔检测板中铺入90μL Ba/F3细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞；静置2h后每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，放入二氧化碳培养箱培养72小时后同前述A431细胞的方法进行CTG检测。
实验数据处理方法：
通过板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，具体数据如下表所示：
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物在Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)突变细胞增殖活性的抑制试验中具有良好的抑制作用，而对A431细胞具有较弱的抑制作用，对比数据可知，本发明系列实施例化合物对Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)突变细胞增殖活性的抑制具有高选择性。
测试例4、本发明化合物对细胞EGFR磷酸化抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞EGFR磷酸化的抑制活性。
实验仪器：微孔板振荡器(88880024)购自Thermo ScientificTM公司，离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf公司，酶标仪购自美国Biotech公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验试剂：Phospho-EGFR(Tyr1068)LANCE Ultra TR-FRET Cellular DetectionKit(Perkin Elmer TRF4016C)内含(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 1，LANCE Ultra Eu-labeled Anti-EGFR(Y1068)Antibody，LANCE Ultra ULight-labeled Anti-EGFRAntibody,EGF(Thermo fisher PHG0311)；
实验方法：本实验采用Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞系，通过EGF刺激激活EGFR信号通路，检测化合物对其下游EGFR(Y1068)磷酸化的抑制活性，并得出化合物对EGFR信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，室温，350rpm,孵育2小时。2小时后加入2μL EGF，EGF终浓度50nM，室温震荡15min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer1溶液，室温震荡2h。2h后加入5μL终浓度为0.5nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-EGFR(Y1068)Antibody(PerkinElmer)和终浓度为5nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-EGFR Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
| 实施例编号 | Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)pEGFR IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例1 | 0.06 |
| 实施例2 | 0.39 |
| 实施例6 | 2.57 |
| 实施例7 | 1.65 |
| 实施例9 | 5.00 |
| 实施例10 | 0.21 |
| 实施例16 | 0.11 |
| 实施例18 | 1.15 |
| 实施例20 | 6.93 |
| 实施例25 | 2.65 |
| 实施例29 | 5.00 |
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)细胞的EGFR磷酸化具有良好的抑制作用。
测试例5:Balb/C小鼠药代动力学测定
5.1研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
5.2试验方案
5.2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制。
5.2.2试验动物：
Balb/C Mouse(6只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
5.2.3制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
5.2.4给药：
Balb/C小鼠(6只/实施例)，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
5.2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
5.2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
5.2.7液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
5.3试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
| 化合物 | t<sub>max</sub>(h) | C<sub>max</sub>(ng/mL) | AUC<sub>0-t</sub>(ng/mL*h) | AUC<sub>0-∞</sub>(ng/mL*h) | t<sub>1/2</sub>(h) | MRT<sub>0-∞</sub>(h) |
| 实施例1-FA | 2.0 | 1933 | 11593 | 11631 | 2.9 | 4.7 |
| 实施例2-FA | 2.0 | 2113 | 21017 | 21383 | 4.0 | 6.3 |
| 实施例6-FA | 4.0 | 3233 | 38816 | 38967 | 2.8 | 6.1 |
| 实施例7-FA | 2.0 | 2707 | 25304 | 25344 | 2.5 | 5.3 |
| 实施例9-FA | 2.0 | 1680 | 16368 | 16511 | 5.6 | 6.0 |
| 实施例10-FA | 2.0 | 2027 | 25171 | 25328 | 3.2 | 6.1 |
| 实施例11-FA | 2.0 | 1340 | 11759 | 11844 | 4.2 | 5.6 |
| 实施例15-FA | 2.0 | 2280 | 8168 | 8178 | 1.1 | 3.0 |
| 实施例26-FA | 2.0 | 1470 | 12341 | 12535 | 4.2 | 6.0 |
| 实施例29-FA | 2.0 | 2323 | 18009 | 18175 | 3.5 | 5.5 |
| 实施例30-FA | 2.0 | 3327 | 20587 | 20594 | 1.8 | 3.8 |
注：FA为相应化合物的甲酸盐。
实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例6:本发明实施例化合物的体内药效试验
6.1实验目的
通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。
6.2实验主要仪器和材料
6.2.1仪器：
6.2.2试剂：
| 试剂 | 供应商 | 货号 |
| Matrigel | Corning | 354234 |
| FBS | Gibco | 10099-141C |
| Trypsin | Gibco | 25200-072 |
| RPMI1640 | Hyclone | SH30809.01 |
| Puromycin | Gibco | A11138-03 |
| HPMC | Sigma | H3785 |
6.2.3动物：
NOD/SCID小鼠，6-8周，♀，购自江苏集萃药康生物科技有限公司。
6.3实验步骤
6.3.1细胞培养
PC9(EGFR Del19/T790M/C797S)细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。收集指数生长期的PC9(EGFR Del19/T790M/C797S)细胞。
6.3.2细胞接种
实验小鼠于右侧背部皮下(小鼠右侧背部，前肢附近的皮下)接种1×107PC9(EGFRDel19/T790M/C797S)细胞，细胞重悬在1：1的PBS与基质胶中(0.1ml/只)，定期观察肿瘤生长情况，肿瘤细胞接种当天定义为第0天。
6.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,day7测量肿瘤体积数据，并选择肿瘤体积在100-200mm3范围的小鼠，按照平均体积140mm3，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药。
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药体积：10mL/kg；给药频率：1次/天；给药周期：21天；溶媒：0.5％HPMC)。
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
f,用Excel等软件处理数据。化合物抑瘤率TGI(％)的计算：TGI％＝[1-(Ti-T0)/(Ci-C0)]×100％；其中，Ti为给药组第i天瘤体积，T0为给药组分组当天瘤体积，Ci为溶剂对照组第i天瘤体积，C0为溶剂对照组分组当天瘤体积。
6.4试验数据如下表：
6.5实验结果
从上述结果中可以看出，本专利的上述化合物有较好的抑瘤率，且安全性较好。
三、实施例1自由碱晶型研究
1.实验仪器
1.1物理化学检测仪器的一些参数
1.2仪器和液相分析条件
1.2.1仪器与设备
1.2.2色谱条件
色谱柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1mL/min
柱温：40℃
检测波长：235nm
进样体积：5.0μL
运行时间：15min
稀释剂：ACN-水(v/v，1:1)
流动相：A：水(0.05％三氟乙酸)；B：乙腈(0.05％三氟乙酸)
| T(min) | A(％) | B(％) |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 3.00 | 70 | 30 |
| 10.00 | 50 | 50 |
| 12.00 | 30 | 70 |
| 12.01 | 90 | 10 |
| 15.00 | 90 | 10 |
2.晶型的制备
1.晶型A的制备
称量约20mg的游离碱无定型到2mL的玻璃瓶中，加入200μL有机溶剂(有机溶剂可选EtOH、Acetone、ACN、THF、EA、Toluene、IPAC、MEK、2-Me-THF、1，4-Dioxane、3-戊酮及IPA)，在50℃下打浆3天，最后固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型A。经检测分析，其有如下如图1所示的XRPD图、如图2所示的DSC图及如图3所示的TGA图。
2.晶型B的制备
称量约400mg的游离碱无定型，加入2mL甲醇于50℃下加热溶清，在50℃下加入0.6mL甲基叔丁基醚搅拌一定时间后析出大量白色固体，于50℃下搅拌反应2h后继续加入0.4mL甲基叔丁基醚降温搅拌后过滤。滤饼用甲基叔丁基醚淋洗后40℃真空干燥至恒重，得到晶型B。经检测分析，其有如下如图4所示的XRPD图及如图5所示的提DSC图。
3.晶型C的制备
称量约20mg的游离碱无定型到2mL的玻璃瓶中，加入200μL水，在50℃下打浆3天，最后固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型C。经检测分析，其有如下如图6所示的XRPD图及如图7所示的DSC图。
4.晶型D的制备
称量约50mg的游离碱无定型，加入0.5mL甲醇于50℃下加热溶清，在50℃下加入1.5mL异丙醚混浊成油，继续搅拌一定时间后析出大量白色固体，于50℃下搅拌反应2h后继续加入2mL异丙醚降温搅拌后过滤。滤饼用异丙醚淋洗后40℃真空干燥至恒重，得到晶型D。经检测分析，其有如下如图8所示的XRPD图及如图9所示的DSC图。
5.晶型E的制备
称量约20mg的游离碱无定型到2mL的玻璃瓶中，加入200μL 88％Acetone，在50℃下打浆3天，最后固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型E。经检测分析，其有如下如图10所示的XRPD图及如图11所示的DSC图。
6.晶型F的制备
称量约10mg的游离碱无定型加入200μL DCM室温搅拌溶清，在室温下加入200μL正庚烷浑浊成油，继续搅拌一定时间后析出大量白色固体，继续加入400μL正庚烷搅拌2h后将固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型F。经检测分析，其有如下如图12所示的XRPD图及如图13所示的DSC图。
7.晶型G的制备
称量约10mg的游离碱无定型加入200μL 88％Acetone70℃加热溶清，立即放入0℃下搅拌，析出大量白色固体，将固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型G。经检测分析，其有如下如图14所示的XRPD图及如图15所示的DSC图。
8.晶型J的制备
称量约20mg的游离碱粗品无定型到2mL的玻璃瓶中，加入100μL有机溶剂(有机溶剂可选MTBE及IPA、)，在室温下打浆12h，最后固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型J。经检测分析，其有如下如图16所示的XRPD图及如图17所示的DSC图。
9.晶型K的制备
称量约20mg的游离碱粗品无定型到2mL的玻璃瓶中，加入100μL水，在室温下打浆12h，最后固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型K。经检测分析，其有如下如图18所示的XRPD图及如图19所示的DSC图。
10.晶型L的制备
称量约10mg的游离碱晶型A加入100μL DCM室温搅拌溶清，在室温下加入100μL异丙醚浑浊成油，继续搅拌一定时间后析出大量白色固体，室温搅拌12h后将固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型L。经检测分析，其有如下如图20所示的XRPD图。
11.晶型M的制备
称量约10mg的游离碱晶型C到2mL的玻璃瓶中，加入100μLDCM，在室温下打浆12h，最后固体快速离心，去除上清液，40℃真空干燥，得到晶型M。经检测分析，其有如下如图21所示的XRPD图。
3.固体稳定性实验
3.1实验目的：
考察游离碱晶型A、晶型B、晶型C、晶型D在高温60℃下，化合物的物理化学稳定性，为晶型筛选与化合物贮存提供依据。
3.2实验方案：
取游离碱晶型A、晶型B、晶型C、晶型D各约2mg，于烘箱60℃中，考察5天、10天，用HPLC，外标法测定含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。
3.3实验结果：
自由碱不同晶型物理化学稳定性结果：
4.动态引湿性实验
4.1实验目的
考察化合物自由碱晶型C在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物晶型筛选与贮存提供依据。
4.2实验方案：
将化合物自由碱晶型C置不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
4.3实验结果：
自由碱晶型C在RH80％条件下吸湿增重约8.263％，引湿性较强。经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环1次，自由碱晶型C的XRPD谱图并未发生改变，即晶型未转变。
5.不同介质中溶解度实验
5.1实验目的
比较自由碱晶型A、C在水、人工模拟胃液(SGF)、禁食人工模拟肠液(FaSSIF)及非禁食人工模拟肠液(FeSSIF)等媒介中溶解度大小及自由碱晶型A、C在pH 1～pH8缓冲液中溶解度大小。为可成药性评估提供依据。
5.2实验方案：
将约2mg自由碱晶型A、C混悬到不同介质中2小时，用HPLC，外标法测定化合物37℃下的热力学溶解度。
5.3实验结果：如表15所示
表15
6.动物PK研究
6.1实验目的：
以SD大鼠为受试动物，研究游离碱晶型A单次口服给药在大鼠体内(血浆)的药代动力学行为，比较暴露量的变化；研究游离碱晶型A单次静脉给药的药代动力学，计算游离碱晶型A口服给药的生物利用度。
6.2实验方案：
游离碱晶型A用含0.5％的HPMC K4M的水溶液混悬均匀后，灌胃，大鼠给药，平行三只大鼠，给药剂量为游离碱晶型A(30mg/kg为澄清溶液)；游离碱晶型A用含20％HP-β-CD的生理盐水溶液溶清，滤膜过滤后，注射，大鼠给药，平行三只大鼠。
6.3实验结果：
| Rat PO: Dose | 30mg/kg |
| Parameters | 晶型A |
| t<sub>max</sub>(h) | 4.0 |
| C<sub>max</sub>(ng/mL) | 1454.7 |
| AUC<sub>0-24</sub>(ng/mL*h) | 17577.2 |
| AUC<sub>0-∞</sub>(ng/mL*h) | 22529.0 |
| t<sub>1/2</sub>(h) | 11.1 |
| MRT<sub>0-∞</sub>(h) | 8.1 |
| F(％) | 20.1 |
| FormμLation | 0.5％HPMC |
Rat IV Dose:2mg/kg
7.稳定晶型确认实验
7.1实验目的：
通过晶型打浆实验、晶型竞争性实验及稳定性考察实验找到比较稳定的化合物晶型。
7.2实验方案：
选择有一定溶解度的有机溶剂、水，将不同晶型悬浮于溶剂体系中，一定温度下搅拌打浆；选择不同晶型分别至于不同条件下考察晶型变化。最后将固体处理，测定固体的XRPD并进行比较。
7.3实验结果：
不同晶型在溶剂中的转变关系：
| 溶剂 | 晶型A打浆情况 | 晶型B打浆情况 |
| MeOH | 溶解析出晶型B | 溶解 |
| EtOH | 50℃3天仍为晶型A | 50℃3天转为晶型A |
| Acetone | 50℃3天仍为晶型A | 50℃3天转为晶型A |
| ACN | 50℃3天仍为晶型A | 50℃3天转为晶型A |
| THF | 50℃3天仍为晶型A | 50℃3天仍为晶型B |
| EA | 50℃3天仍为晶型A | 50℃3天仍为晶型B |
| H2O | 转成晶型C | 转成晶型C |
不同晶型在不同影响因素条件下的转变关系：
| 室温高湿RH＝92.5％ | 高温50℃高湿RH＝75％ | |
| 晶型A | 一天转成晶型C | 5天未转，10天出现晶型C的峰 |
| 晶型D | 转成晶型B | - |
在非溶剂合物中游离碱晶型A为热力学稳定晶型。
四、实施例1盐型晶型研究
1.化合物盐型晶型筛选
1.1化合物盐型筛选
1.1.1实验目的：
选择不同的反离子酸，通过合适的结晶方法，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐。
1.1.2实验步骤：
1)仪器和设备
| 名称 | 型号 | 来源 |
| 分析天平 | BSA224S-CW | Sartorius |
| 超声波清洗仪 | SK5200LHC | 上海科导超声仪器 |
| 移液枪 | Eppendorf(50mL,1000μL) | Eppendorf |
2)操作程序
1.2.1采用甲醇为溶剂自然挥干法
称取300mg游离碱，加入8mL甲醇室温完全溶清，将游离碱的甲醇溶液平均分成20份，每份加入一定量的酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)，然后室温敞口挥发溶剂，挥发后样品性状不好，各加200μL EA打浆。具体如下：
| 编号 | 酸 | 加酸后现象 | 挥发结果 | 打浆结果(XRD) |
| 1 | 1M盐酸in MeOH | 仍澄清 | 无定型 | 成盐 |
| 2 | 1M草酸in MeOH | 仍澄清 | 有晶体，结晶度差 | 游离碱 |
| 3 | 0.5M酒石酸in MeOH | 仍澄清 | 成油 | 游离碱 |
| 4 | 0.25M富马酸in EtOH | 仍澄清 | 成油 | 游离碱 |
| 5 | 1M马来酸in MeOH | 仍澄清 | 有晶体，结晶度差 | 游离碱 |
| 6 | 1M甲酸in MeOH | 仍澄清 | 极少量晶体 | 游离碱 |
| 7 | 1M乙酸in MeOH | 仍澄清 | 与10XRD基本一致 | 游离碱 |
| 8 | 1M丁二酸in MeOH | 仍澄清 | 有晶体，结晶度差 | 游离碱 |
| 9 | 1M己二酸in MeOH | 仍澄清 | 几乎看不见固体 | 游离碱 |
| 10 | 1M苹果酸in MeOH | 仍澄清 | 结晶度较好 | 游离碱 |
| 11 | 1M苯甲酸in MeOH | 仍澄清 | 无定型 | 游离碱 |
| 12 | MeOH | 仍澄清 | 无定型 | 游离碱 |
结果与讨论：以上实验得到盐酸盐、磷酸盐及一种游离碱晶型。
1.2.2采用Acetone为溶剂固-液反应结晶
称取20mg游离碱，加入0.2mLAcetone，室温搅拌白色混悬，向混悬液中加酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)进行反应，具体如下：
| 编号 | 酸 | 加酸后现象 | 后处理 | 结果(XRD) |
| 1 | 1M磷酸in MeOH | 未溶清，颜色变淡黄 | 50℃较2h | 可能成盐 |
结果与讨论：以上实验得到磷酸盐。
1.2.3采用DCM为溶剂液-液反应结晶
称取10mg游离碱，加入0.1mLDCM，室温搅拌溶清，向溶液中加酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)进行反应，具体如下：
| 编号 | 酸 | 加酸后现象 | 后处理及结果(XRD) |
| 1 | 1M磷酸in MeOH | 立即浑浊 | 磷酸盐 |
结果与讨论：以上实验得到磷酸盐。
1.2.4采用EA为溶剂固-液反应结晶
称取10mg游离碱，加入0.1mLEA，50℃搅拌混悬，向混悬液中加酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)进行反应，具体如下：
| 编号 | 酸 | 加酸后现象 | 长时间搅拌结果(XRD) |
| 1 | 1M磷酸in MeOH | 局部变淡黄色 | 磷酸盐 |
1.2.5采用MeOH为溶剂液-液反应溶析耦合结晶
称取10mg游离碱，加入0.1mLMeOH，50℃搅拌溶清，向溶液中加酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)进行反应，具体如下：
| 编号 | 酸 | 加酸后现象 | 后处理及结果(XRD) |
| 1 | 1M磷酸in MeOH | 溶清后搅拌析出 | 磷酸盐 |
结果与讨论：以上实验得到磷酸盐。
1.2.6采用DCM为溶剂自然挥干法
称取194mg游离碱，加入6.5mLDCM室温完全溶清，将游离碱的甲醇溶液平均分成13份，每份加入一定量的酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)，然后室温敞口挥发溶剂，挥发后成油，各加200μLEA打浆。具体如下：
| 编号 | 酸 | 加酸后现象 | 挥发结果 | 打浆结果(XRD) |
| 1 | 1M甲磺酸in MeOH | 仍澄清 | 成油 | 有固体，甲磺酸盐 |
结果与讨论：以上实验筛选得到甲磺酸盐。
1.2.7采用2-Me-THF为溶剂固-液反应结晶
称取10mg游离碱，加入0.1mL 2-Me-THF，室温搅拌白色混悬液，向混悬液中加酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)进行反应，具体如下：
结果与讨论：以上实验得到甲磺酸盐。
2.1.3实验结果
通过盐型筛选实验，得到磷酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐及其晶型，并将该晶型命名为晶型A。
2引湿性实验
2.1实验目的
考察化合物不同盐在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物盐筛选与贮存提供依据。
2.2实验方案：
将化合物盐置于不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
2.3实验结果：
2.3.1化合物式(V)盐的引湿性
1)磷酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重8.31％，引湿性很强。经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环1次，磷酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
2)盐酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重15.31％，引湿性极强。且经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环1次，盐酸盐晶型A的XRPD谱图发生改变，即晶型发生晶型转变。
3)甲磺酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重18.36％，引湿性极强。
2.4实验结论
磷酸盐晶型A引湿性最小。
3.固体稳定性实验
3.1实验目的：
考察游离碱晶型A、磷酸盐晶型A及盐酸盐晶型A在高温60℃下，化合物的物理化学稳定性，为盐型筛选与化合物盐贮存提供依据。
3.2实验方案：
取自由碱或不同盐约2mg，于烘箱高温60℃中，考察5天、10天，用HPLC，外标法测定盐的含量，并采用色谱峰面积归一化法计算盐有关物质的变化。
3.3实验结果：
Claims (11)
1.一种通式(I)所示化合物的晶型，
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷硫基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲硫基；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C2-4炔基；更优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙炔基；
或者，任意两个R2与其连接的碳原子链接形成环烷基或杂环基；优选含1-2个N或O原子的5-6元杂环基；更优选四氢呋喃基；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选含1-2个N或O原子的3-8元单环杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；优选氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3氰基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；更优选氢、氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2F、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、-N(CH3)2、-NCH3(CH2CH3)或
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
x为0-4的整数；
y为0-4的整数；
t为0-1的整数；
m为0-2的整数；且
n为0-2的整数。
2.根据权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于，具体化合物结构如下：
3.根据权利要求2所述化合物的晶型，其特征在于，(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的晶型为晶型A-G、J-M，其中：
晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.7±0.2°处具有衍射峰；或者在21.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.9±0.2°处具有衍射峰；或者在14.7±0.2°处具有衍射峰；或者在7.7±0.2°处具有衍射峰；或者在12.3±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在24.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在30.8±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为17.7±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为14.7±0.2°、7.7±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.7±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°、14.7±0.2°、7.7±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°、24.4±0.2°、18.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.7±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°、14.7±0.2°、7.7±0.2°、12.3±0.2°、15.2±0.2°、20.9±0.2°、24.4±0.2°、18.9±0.2°、30.8±0.2°、23.5±0.2°、13.0±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；
更进一步优选地，晶型A具有如图2所示的DSC图谱；或者具有如图3所示的TGA图谱；
晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在12.4±0.2°处具有衍射峰；或者在26.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在8.1±0.2°处具有衍射峰；或者在15.7±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在14.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型B的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为22.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为15.2±0.2°、19.4±0.2°、12.4±0.2°、26.0±0.2°、22.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型B的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°、15.2±0.2°、19.4±0.2°、12.4±0.2°、26.0±0.2°、22.5±0.2°、8.1±0.2°、15.7±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型B的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为22.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°、15.2±0.2°、19.4±0.2°、12.4±0.2°、26.0±0.2°、22.5±0.2°、8.1±0.2°、15.7±0.2°、21.3±0.2°、14.6±0.2°、29.4±0.2°、32.0±0.2°、32.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图4所示；
更进一步优选地，晶型B具有如图5所示的DSC图谱；
晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.5±0.2°处具有衍射峰；或者在9.2±0.2°处具有衍射峰；或者在25.3±0.2°处具有衍射峰；或者在4.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.5±0.2°处具有衍射峰；或者在17.7±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在20.2±0.2°处具有衍射峰；或者在23.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型C的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为25.3±0.2°、4.8±0.2°、14.1±0.2°、21.5±0.2°、17.7±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型C的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.2±0.2°、25.3±0.2°、4.8±0.2°、14.1±0.2°、21.5±0.2°、17.7±0.2°、22.3±0.2°、21.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.2±0.2°、25.3±0.2°、4.8±0.2°、14.1±0.2°、21.5±0.2°、17.7±0.2°、22.3±0.2°、21.0±0.2°、20.2±0.2°、23.1±0.2°、28.5±0.2°、18.0±0.2°、19.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型C的X-射线粉末衍射图谱如图6所示；
更进一步优选地，晶型C具有如图7所示的DSC图谱；
晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.3±0.2°处具有衍射峰；或者在19.8±0.2°处具有衍射峰；或者在16.9±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在14.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.6±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.0±0.2°处具有衍射峰；或者在8.1±0.2°处具有衍射峰；或者在15.6±0.2°处具有衍射峰；或者在7.6±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型D的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为23.3±0.2°、19.8±0.2°、16.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.5±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、17.9±0.2°、15.0±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型D的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为23.3±0.2°、19.8±0.2°、16.9±0.2°、22.5±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°、15.0±0.2°、8.1±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型D的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为23.3±0.2°、19.8±0.2°、16.9±0.2°、22.5±0.2°、14.7±0.2°、24.9±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°、15.0±0.2°、8.1±0.2°、15.6±0.2°、7.6±0.2°、31.8±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型D的X-射线粉末衍射图谱如图8所示；
更进一步优选地，晶型D具有如图9所示的DSC图谱；
晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.5±0.2°处具有衍射峰；或者在4.8±0.2°处具有衍射峰；或者在24.6±0.2°处具有衍射峰；或者在9.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在25.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.5±0.2°处具有衍射峰；或者在5.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在15.2±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型E的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、4.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为24.6±0.2°、9.1±0.2°、22.2±0.2°、25.2±0.2°、21.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型E的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、4.8±0.2°、24.6±0.2°、9.1±0.2°、22.2±0.2°、25.2±0.2°、21.5±0.2°、5.2±0.2°、14.1±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型E的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、4.8±0.2°、24.6±0.2°、9.1±0.2°、22.2±0.2°、25.2±0.2°、21.5±0.2°、5.2±0.2°、14.1±0.2°、20.9±0.2°、15.2±0.2°、18.6±0.2°、17.6±0.2°、28.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型E的X-射线粉末衍射图谱如图10所示；
更进一步优选地，晶型E具有如图11所示的DSC图谱；
晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.0±0.2°处具有衍射峰；或者在16.2±0.2°处具有衍射峰；或者在4.8±0.2°处具有衍射峰；或者在19.8±0.2°处具有衍射峰；或者在14.8±0.2°处具有衍射峰；或者在18.3±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在15.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在9.1±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型F的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为5.0±0.2°、16.2±0.2°、4.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为19.8±0.2°、14.8±0.2°、18.3±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型F的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为5.0±0.2°、16.2±0.2°、4.8±0.2°、19.8±0.2°、14.8±0.2°、18.3±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°、18.8±0.2°、15.5±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型F的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.0±0.2°、16.2±0.2°、4.8±0.2°、19.8±0.2°、14.8±0.2°、18.3±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°、18.8±0.2°、15.5±0.2°、23.5±0.2°、9.1±0.2°、25.0±0.2°、19.0±0.2°、26.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型F的X-射线粉末衍射图谱如图12所示；
更进一步优选地，晶型F具有如图13所示的DSC图谱；
晶型G的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.5±0.2°处具有衍射峰；或者在9.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.0±0.2°处具有衍射峰；或者在4.7±0.2°处具有衍射峰；或者在14.0±0.2°处具有衍射峰；或者在17.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.5±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在28.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.2±0.2°处具有衍射峰；或者在20.7±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型G的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.1±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为25.0±0.2°、4.7±0.2°、14.0±0.2°、17.5±0.2°、23.5±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型G的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.1±0.2°、25.0±0.2°、4.7±0.2°、14.0±0.2°、17.5±0.2°、23.5±0.2°、21.3±0.2°、28.0±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型G的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0±0.2°、26.5±0.2°、9.1±0.2°、25.0±0.2°、4.7±0.2°、14.0±0.2°、17.5±0.2°、23.5±0.2°、21.3±0.2°、28.0±0.2°、22.2±0.2°、20.7±0.2°、24.2±0.2°、23.1±0.2°、8.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型G的X-射线粉末衍射图谱如图14所示；
更进一步优选地，晶型G具有如图15所示的DSC图谱；
晶型J的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.2±0.2°处具有衍射峰；或者在14.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.8±0.2°处具有衍射峰；或者在22.4±0.2°处具有衍射峰；或者在23.6±0.2°处具有衍射峰；或者在15.9±0.2°处具有衍射峰；或者在11.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.4±0.2°处具有衍射峰；或者在18.7±0.2°处具有衍射峰；或者在8.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型J的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.2±0.2°、14.1±0.2°、9.8±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.4±0.2°、23.6±0.2°、15.9±0.2°、11.2±0.2°、16.8±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型J的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.2±0.2°、14.1±0.2°、9.8±0.2°、22.4±0.2°、23.6±0.2°、15.9±0.2°、11.2±0.2°、16.8±0.2°、21.3±0.2°、25.4±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型J的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.2±0.2°、14.1±0.2°、9.8±0.2°、22.4±0.2°、23.6±0.2°、15.9±0.2°、11.2±0.2°、16.8±0.2°、21.3±0.2°、25.4±0.2°、18.7±0.2°、8.5±0.2°、28.4±0.2°、19.6±0.2°、20.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型J的X-射线粉末衍射图谱如图16所示；
更进一步优选地，晶型J具有如图17所示的DSC图谱；
晶型K的X-射线粉末衍射图谱在2θ为25.2±0.2°处具有衍射峰；或者在16.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；或者在18.5±0.2°处具有衍射峰；或者在23.8±0.2°处具有衍射峰；或者在20.8±0.2°处具有衍射峰；或者在10.2±0.2°处具有衍射峰；或者在10.0±0.2°处具有衍射峰；或者在7.8±0.2°处具有衍射峰；或者在11.6±0.2°处具有衍射峰；或者在24.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型K的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为25.2±0.2°、16.9±0.2°、20.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为18.5±0.2°、23.8±0.2°、20.8±0.2°、10.2±0.2°、10.0±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型K的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为25.2±0.2°、16.9±0.2°、20.5±0.2°、18.5±0.2°、23.8±0.2°、20.8±0.2°、10.2±0.2°、10.0±0.2°、7.8±0.2°、11.6±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型K的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为25.2±0.2°、16.9±0.2°、20.5±0.2°、18.5±0.2°、23.8±0.2°、20.8±0.2°、10.2±0.2°、10.0±0.2°、7.8±0.2°、11.6±0.2°、24.2±0.2°、21.8±0.2°、19.7±0.2°、19.1±0.2°、15.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，晶型K的X-射线粉末衍射图谱如图18所示；
更进一步优选地，晶型K具有如图19所示的DSC图谱；
晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2θ为15.9±0.2°处具有衍射峰；或者在19.6±0.2°处具有衍射峰；或者在23.2±0.2°处具有衍射峰；或者在18.1±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在4.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.7±0.2°处具有衍射峰；或者在15.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.6±0.2°处具有衍射峰；或者在18.5±0.2°处具有衍射峰；或者在20.0±0.2°处具有衍射峰；或者在18.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型L的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为15.9±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为18.1±0.2°、22.3±0.2°、4.8±0.2°、21.7±0.2°、15.3±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型L的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为15.9±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、18.1±0.2°、22.3±0.2°、4.8±0.2°、21.7±0.2°、15.3±0.2°、24.6±0.2°、18.5±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型L的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为15.9±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、18.1±0.2°、22.3±0.2°、4.8±0.2°、21.7±0.2°、15.3±0.2°、24.6±0.2°、18.5±0.2°、20.0±0.2°、18.8±0.2°、26.3±0.2°、9.0±0.2°、17.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，晶型L的X-射线粉末衍射图谱如图20所示；
晶型M的X-射线粉末衍射图谱在2θ为18.8±0.2°处具有衍射峰；或者在26.3±0.2°处具有衍射峰；或者在8.9±0.2°处具有衍射峰；或者在4.5±0.2°处具有衍射峰；或者在13.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.7±0.2°处具有衍射峰；或者在17.2±0.2°处具有衍射峰；或者在21.9±0.2°处具有衍射峰；或者在11.9±0.2°处具有衍射峰；或者在27.7±0.2°处具有衍射峰；或者在24.1±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，晶型M的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为18.8±0.2°、26.3±0.2°、8.9±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为4.5±0.2°、13.7±0.2°、24.7±0.2°、17.2±0.2°、21.9±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型M的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为18.8±0.2°、26.3±0.2°、8.9±0.2°、4.5±0.2°、13.7±0.2°、24.7±0.2°、17.2±0.2°、21.9±0.2°、11.9±0.2°、27.7±0.2°处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，晶型M的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为18.8±0.2°、26.3±0.2°、8.9±0.2°、4.5±0.2°、13.7±0.2°、24.7±0.2°、17.2±0.2°、21.9±0.2°、11.9±0.2°、27.7±0.2°、24.1±0.2°、21.0±0.2°、22.9±0.2°、13.2±0.2°、8.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
更进一步优选地，晶型M的X-射线粉末衍射图谱如图21所示；
优选地，晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型J、晶型K、晶型L和晶型M的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图1、图4、图6、图8、图10、图12、图14、图16、图18、图20和图21对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，最优选±0.2°。
4.一种制备权利要求1-3任意一项所述化合物的晶型的方法，其为方法一、方法二或方法三，
方法一具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良溶剂混悬；
2)将混悬液振摇；
3)将混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体干燥得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮、甲基叔丁基醚、水；优选丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、、甲苯、异丙醇、2-丁酮、3-戊酮、甲基叔丁基醚、水；
方法二具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良溶剂溶解；
2)任选的，向所得溶液中加入不良溶剂，搅拌至固体析出；
3)任选的，向所得溶液继续加入不良溶剂，快速离心，去除上清液，剩余固体干燥得到目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、仲戊醇、正丁醇、正辛醇、正己醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮；优选甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃；
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚；
方法三具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良溶剂加热溶解；
2)将所得溶液迅速置于低温下，搅拌至固体析出；
3)将所得混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体干燥得到目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮；优选88％丙酮。
5.一种通式(I)所示化合物的酸式盐，
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷硫基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲硫基；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C2-4炔基；更优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙炔基；
或者，任意两个R2与其连接的碳原子链接形成环烷基或杂环基；优选含1-2个N或O原子的5-6元杂环基；更优选四氢呋喃基；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选含1-2个N或O原子的3-8元单环杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；优选氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3氰基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa或-(CH2)nS(O)mRaa；更优选氢、氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2F、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-S(O)2CH3、-N(CH3)2、-NCH3(CH2CH3)或
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
x为0-4的整数；
y为0-4的整数；
t为0-1的整数；
m为0-2的整数；且
n为0-2的整数。
6.根据权利要求5所述通式(I)所示化合物的酸式盐，其特征在于，具体化合物结构如下：
7.根据权利要求6所述通式(I)所示化合物的酸式盐，其特征在于，为化合物(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧化的酸式盐晶型；所述酸式盐晶型为磷酸盐晶型、盐酸盐晶型或甲磺酸盐晶型；
磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为13.8±0.2°处具有衍射峰；或者在23.4±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在25.4±0.2°处具有衍射峰；或者在20.3±0.2°处具有衍射峰；或者在10.1±0.2°处具有衍射峰；或者在9.5±0.2°处具有衍射峰；或者在21.4±0.2°处具有衍射峰；或者在17.0±0.2°处具有衍射峰；或者在24.4±0.2°处具有衍射峰；或者在22.9±0.2°处具有衍射峰；或者在20.5±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为13.8±0.2°、23.4±0.2°、21.0±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为25.4±0.2°、20.3±0.2°、10.1±0.2°、9.5±0.2°、21.4±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为13.8±0.2°、23.4±0.2°、21.0±0.2°、25.4±0.2°、20.3±0.2°、10.1±0.2°、9.5±0.2°、21.4±0.2°、17.0±0.2°、24.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为13.8±0.2°、23.4±0.2°、21.0±0.2°、25.4±0.2°、20.3±0.2°、10.1±0.2°、9.5±0.2°、21.4±0.2°、17.0±0.2°、24.4±0.2°、22.9±0.2°、20.5±0.2°、22.6±0.2°、17.5±0.2°、13.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图22所示；
更进一步优选地，磷酸盐晶型A具有如图23所示的DSC图谱；
盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.7±0.2°处具有衍射峰；或者在19.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.3±0.2°处具有衍射峰；或者在22.3±0.2°处具有衍射峰；或者在25.7±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在17.9±0.2°处具有衍射峰；或者在29.1±0.2°处具有衍射峰；或者在14.3±0.2°处具有衍射峰；或者在13.6±0.2°处具有衍射峰；或者在16.3±0.2°处具有衍射峰；或者在30.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为22.7±0.2°、19.4±0.2°、25.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.3±0.2°、25.7±0.2°、8.2±0.2°、17.9±0.2°、29.1±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.7±0.2°、19.4±0.2°、25.3±0.2°、22.3±0.2°、25.7±0.2°、8.2±0.2°、17.9±0.2°、29.1±0.2°、14.3±0.2°、13.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为22.7±0.2°、19.4±0.2°、25.3±0.2°、22.3±0.2°、25.7±0.2°、8.2±0.2°、17.9±0.2°、29.1±0.2°、14.3±0.2°、13.6±0.2°、16.3±0.2°、30.8±0.2°、23.8±0.2°、20.7±0.2°、27.5±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图24所示；
更进一步优选地，盐酸盐晶型A具有如图25所示的DSC图谱；
甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.9±0.2°处具有衍射峰；或者在6.2±0.2°处具有衍射峰；或者在13.4±0.2°处具有衍射峰；或者在22.4±0.2°处具有衍射峰；或者在25.6±0.2°处具有衍射峰；或者在14.8±0.2°处具有衍射峰；或者在18.9±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在18.3±0.2°处具有衍射峰；或者在24.6±0.2°处具有衍射峰；或者在8.2±0.2°处具有衍射峰；或者在12.8±0.2°处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为20.9±0.2°、6.2±0.2°、13.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.4±0.2°、25.6±0.2°、14.8±0.2°、18.9±0.2°、10.3±0.2°中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为20.9±0.2°、6.2±0.2°、13.4±0.2°、22.4±0.2°、25.6±0.2°、14.8±0.2°、18.9±0.2°、10.3±0.2°、18.3±0.2°、24.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
进一步优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为20.9±0.2°、6.2±0.2°、13.4±0.2°、22.4±0.2°、25.6±0.2°、14.8±0.2°、18.9±0.2°、10.3±0.2°、18.3±0.2°、24.6±0.2°、8.2±0.2°、12.8±0.2°、31.9±0.2°、9.5±0.2°、29.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
再进一步优选地，甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图26所示；
更进一步优选地，甲磺酸盐晶型A具有如图27所示的DSC图谱；
优选地，磷酸盐晶型A、盐酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图22、图24和图26对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优先±0.2°～±0.3°，最优选±0.2°。
8.一种制备权利要求5-7任意一项所述的酸加成盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，任选的，用良性溶剂或不良溶剂溶解；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.2当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速离心或静置干燥得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、2-丁酮、3-戊酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选甲醇、乙醇；
所述的不良溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、1,4-二氧六环；优选乙酸乙酯、丙酮、乙腈、2-甲基-四氢呋喃；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈；优选水、甲基叔丁基醚、异丙醚；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选磷酸、盐酸或甲磺酸；最优选磷酸。
9.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述化合物的晶型、或权利要求5-7中任一项所述化合物的酸式盐或其晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.根据权利要求1-3中任一项所述化合物的晶型、或权利要求5-7任一项所述化合物的酸式盐或其晶型，以及权利要求9所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。
11.根据权利要求1-3中任一项所述化合物的晶型、或权利要求5-7任一项所述化合物的酸式盐或其晶型，以及权利要求9所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；优选非小细胞肺癌。
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