CN114642729A - 一种凝血因子x激活剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种凝血因子X激活剂组合物，所述组合物包含凝血因子X激活剂、稳定剂、缓冲剂、表面活性剂和赋形剂，所述稳定剂为蔗糖或海藻糖中的至少一种；所述缓冲剂为组氨酸、精氨酸中的至少一种。本发明采用二糖(蔗糖或/和海藻糖)作为稳定剂，并与氨基酸缓冲剂(精氨酸或/和组氨酸)组合使用，极大提高了产品的稳定性，减少了蛋白质聚集和不溶性微粒含量，且组合物产品中不含人血白蛋白，安全性更高。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及一种凝血因子X激活剂组合物。
背景技术
凝血因子X(coagulation factor X，FX)是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶原，其活性形式(FXa)为体内凝血酶原(prothrombin)唯一的生理性激活物，在共同凝血途径中起着关键作用。凝血因子X激活剂(Coagulation factor X activator)可以特异性地激活FX，使活性部位充分的暴露生成FXa，FXa进而与损伤部位激活的血小板、FVa以及钙离子形成凝血酶原复合物，从而增加凝血酶生成，凝血酶激活损伤部位的血小板和V、Ⅷ并通过纤维蛋白原向纤维蛋白的转换形成止血栓，达到出血患者止血的目的。在外科创面出血、内科出血性疾病、凝血系统疾病，例如血友病等方面都有潜在的巨大应用价值。
最早发现也是迄今为止活性最高的凝血因子X激活剂是从圆斑蝰蛇(Viperarusselli)的毒液中提取发现的，简称RVV-X。其是一种金属蛋白酶，相对分子量为92880D，由分子量为57600D的重链和分子量分别为16400D、19400D的两条轻链通过二硫键组成。
自从McFarlane第一个发现了在圆斑蝰蛇蛇毒中的凝血因子X激活剂RVV-X之后，在许多其他蛇毒中也发现了凝血因子X的激活剂。凝血因子X激活剂普遍存在于蝰蛇与响尾蛇毒液中，在少数眼镜蛇毒液中也发现了可激活凝血因子X的物质。此外，凝血因子X激活剂也可以通过生物工程技术表达重组人凝血因子X激活剂的细胞以及从细胞培养液中分离并纯化获得重组人凝血因子X激活剂。
现有技术中通常都是将凝血酶和凝血因子X激活剂共同制备成组合物，用作止血药物。例如，专利CN1520880A中公开了一种以RVV-X和协同剂类凝酶为活性成分的止血药，该止血药中含有血清白蛋白；专利CN1727002A中公开了一种复方生物组分，包含类凝血酶和类凝血激酶；CN108785665A公开一种蛇毒凝血酶的药物组合物，该药物组合物由0.00005％-0.0005％血凝酶组合物，其余是该药物组合物可接受的载体制备而成，所述血凝酶药物组合物由凝血因子X激活剂和类凝酶组成；CN1810258A公开一种原于蛇毒的复方止血药，主要活性成分为纯度大于97％的类凝酶和凝血因子X激活剂，主要药效成分为类凝酶，凝血因子X激活剂为协同剂。
如果以凝血因子X激活剂为单一药效活性成分来制备凝血因子X激活剂药物组合物，但是凝血因子X激活剂为大分子蛋白质，长时间放置容易发生变性，不利于长期保存。人血白蛋白是一种常用的保护剂，曾广泛应用于生物制品中，作为蛋白质的稳定剂，但由于其易引起过敏反应以及潜在的病毒污染风险，已逐渐被淘汰。
目前，如何制备一种稳定的单一活性成分的凝血因子X激活剂组合物成为亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定、安全的单一活性成分的凝血因子X激活剂组合物。本发明的组合物不含人血白蛋白，具有更高的稳定性和安全性。
本发明提供了一种凝血因子X激活剂组合物，所述组合物包含凝血因子X激活剂、稳定剂、缓冲剂、表面活性剂和赋形剂，所述稳定剂为蔗糖或海藻糖中的至少一种；所述缓冲剂为组氨酸或精氨酸中的至少一种。
本发明采用二糖(即：蔗糖或/和海藻糖)作为稳定剂，并与氨基酸缓冲剂(即：精氨酸或/和组氨酸)组合使用，在凝血因子X激活剂作为单一活性成分的组合物中，不仅能够极大提高产品稳定性，减少蛋白质聚集和不溶性微粒含量，还避免了现有技术中使用人血白蛋白作为稳定剂带来的过敏反应及潜在的病毒污染风险。在凝血因子X激活剂的冻干过程中，采用蔗糖或/和海藻糖作为稳定剂，能够使其高级结构更加稳定，防止其因冻干而变形，使其即使在低温冷冻和干燥失水的情况下，仍保持凝血因子X激活剂的结构与功能的完整，显著提高了凝血因子X激活剂的稳定性。
由于在凝血因子X激活剂溶液的冻干过程中，凝血因子X激活剂的浓度逐渐提高，而在高浓度时溶液的pH值可能会发生改变，严重情况下会导致凝血因子X激活剂变性，从而导致失活。为了保证活性成分凝血因子X激活剂具有最大的生物活性，需要控制合适的pH范围。本发明采用组氨酸或/和精氨酸作为缓冲剂，不仅具有良好的缓冲能力，在一定范围内能保持产品pH的相对稳定，而且将该氨基酸缓冲剂(精氨酸或/和组氨酸)与作为稳定剂的二糖(即：蔗糖或/和海藻糖)组合使用时，相比于现有技术，既能够保证凝血因子X激活剂的活性，又进一步提高了组合物的稳定性。
上述凝血因子X激活剂组合物中，凝血因子X激活剂的来源是本领域技术人员熟知的，包括但不限于从蛇毒中提取的凝血因子X激活剂、通过基因工程制备的凝血因子X激活剂；优选地，所述凝血因子X激活剂为从圆斑蝰蛇蛇毒中提取的凝血因子X激活剂(RVV-X)或通过基因工程制备的凝血因子X激活剂(RVV-X)。
在本发明所述组合物的一些具体实施方式中，凝血因子X激活剂的活性浓度为1U/ml-100U/ml，进一步优选5U/ml-100U/ml，更优选5U/ml-50U/ml，更进一步优选为5U/ml、10U/ml、20U/ml、30U/ml、40U/ml或50U/ml。
在本发明所述组合物的另一些具体实施方式中，稳定剂的质量体积浓度为15mg/ml-60mg/ml，进一步优选30mg/ml-50mg/ml，更进一步优选为30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml。
在本发明所述组合物的另一些具体实施方式中，缓冲剂的质量体积浓度为2mg/ml-15mg/ml，进一步优选3mg/ml-5mg/ml，更进一步优选为3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml。
在本发明所述组合物的另一些具体实施方式中，表面活性剂的质量体积浓度为0.05mg/ml-0.5mg/ml，进一步优选0.1mg/ml-0.5mg/ml，更优选0.1mg/ml-0.3mg/ml，更进一步优选为0.1mg/ml、0.2mg/ml或0.3mg/ml。
在本发明所述组合物的另一些具体实施方式中，赋形剂的质量体积浓度为10mg/ml-60mg/ml，进一步优选30mg/ml-60mg/ml，更进一步优选为30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml或60mg/ml。
在本发明所述组合物的另一些具体实施方式中，pH为6.0-8.0，进一步优选6.3-7.3，更优选6.8-7.0。
具体的，本发明提供了一种凝血因子X激活剂组合物，其中所述凝血因子X激活剂的活性浓度为1U/ml-100U/ml；所述稳定剂的质量体积浓度为15mg/ml-60mg/ml；所述缓冲剂的质量体积浓度为2mg/ml-15mg/ml；所述表面活性剂的质量体积浓度为0.05mg/ml-0.5mg/ml；所述赋形剂的质量体积浓度为10mg/ml-60mg/ml；所述组合物的pH为6.0-8.0。
进一步，更优选，上述凝血因子X激活剂组合物中，所述凝血因子X激活剂的活性浓度为5U/ml-100U/ml；所述稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml-50mg/ml；所述缓冲剂的质量体积浓度为2mg/ml-15mg/ml；所述表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml-0.5mg/ml；所述赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml-60mg/ml；所述组合物的pH为6.3-7.3。
进一步，特别优选地，上述凝血因子X激活剂组合物中，所述凝血因子X激活剂的活性浓度为5U/ml-50U/ml；所述稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml-50mg/ml；所述缓冲剂的质量体积浓度为3mg/ml-5mg/ml；所述表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml-0.3mg/ml；所述赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml-60mg/ml；所述组合物的pH为6.8-7.0。
上述凝血因子X激活剂组合物中，所述表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯80和泊洛沙姆188中的至少一种。
凝血因子X激活剂组合物在冻干过程中，表面活性剂既能在冻结和脱水过程中降低冰水界面张力所引起的冻结和脱水变形，又能在复水过程中对活性组分起到润湿剂和重褶皱剂的作用。本发明选择聚山梨酯20、聚山梨酯80和泊洛沙姆188中的至少一种作为表面活性剂，不仅具有较低的毒性，而且还可有效抑制凝血因子X激活剂在各种条件下的表面吸附和聚集，提高组合物的稳定性。
上述凝血因子X激活剂组合物中，所述制剂还可以包括抗氧剂，所述抗氧剂的质量体积浓度为0-1mg/ml；优选地，所述抗氧剂为蛋氨酸。
上述凝血因子X激活剂组合物中，所述制剂还可以包括二价钙盐，所述二价钙盐的质量体积浓度为0-10mg/ml；优选地，所述二价钙盐为氯化钙。
更具体的，上述凝血因子X激活剂组合物中，各组分的浓度可为下述1)-5)中的任一种或其组合：
1)凝血因子X激活剂的活性浓度为5U/ml、10U/ml、20U/ml、30U/ml、40U/ml或50U/ml，稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml-50mg/ml；缓冲剂的质量体积浓度为3mg/ml-5mg/ml；表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml-0.3mg/ml，赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml-60mg/ml；
2)凝血因子X激活剂的活性浓度为5U/ml-50U/ml，稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml，缓冲剂的质量体积浓度为3mg/ml-5mg/ml；表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml-0.3mg/ml，赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml-60mg/ml；
3)凝血因子X激活剂的活性浓度为5U/ml-50U/ml，稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml-50mg/ml，缓冲剂的质量体积浓度为3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml，表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml-0.3mg/ml，赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml-60mg/ml；
4)凝血因子X激活剂的活性浓度为5U/ml-50U/ml，稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml-50mg/ml，缓冲剂的质量体积浓度为3mg/ml-5mg/ml，表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml、0.2mg/ml或0.3mg/ml，赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml-60mg/ml；
5)凝血因子X激活剂的活性浓度为5U/ml-50U/ml，稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml-50mg/ml，缓冲剂的质量体积浓度为3mg/ml-5mg/ml，表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml-0.3mg/ml，赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml或60mg/ml。
另一方面，本发明还公开了一种凝血因子X激活剂组合物注射粉剂的制备方法，将上述的凝血因子X激活剂组合物冷冻干燥后即得凝血因子X激活剂注射粉剂。
另一方面，本发明还公开了由上述制备方法获得的凝血因子X激活剂组合物注射粉剂。
另一方面，本发明还公开了上述的凝血因子Ⅹ激活剂组合物和上述的凝血因子X激活剂组合物注射粉剂在制备具有促凝血或止血功能的药物中的用途；优选地，具有促凝血或止血功能的药物包括但不限于：治疗外科创面出血、内科出血性疾病、凝血系统疾病的药物。
进一步，本发明公开了上述凝血因子X激活剂组合物在制备治疗血友病药物中的用途。
进一步，本发明公开了上述凝血因子X激活剂组合物在制备治疗伴抑制物的血友病A或B的药物中的用途。
本发明的凝血因子X激活剂组合物及注射粉剂，具有如下有益效果：
(1)本发明的凝血因子X激活剂组合物，特别针对只有凝血因子X激活剂单一活性成分的组合物，通过使用蔗糖或/和海藻糖代替白蛋白作为稳定剂，并与作为缓冲剂的精氨酸或/和组氨酸组合使用，不仅显著提高凝血因子X激活剂组合物产品的稳定性，还能够避免因白蛋白携带病毒或其他未知成分带来的潜在风险。
(2)本发明的凝血因子X激活剂组合物，以凝血因子X激活剂为单一活性成分，活性成分及含量明确，所用稳定剂蔗糖或/和海藻糖纯度高，来源广，容易进行长期大量生产，便于控制成本及提高产品质量。
(3)本发明的凝血因子X激活剂组合物，能够保证凝血因子X激活剂在制备、运输及储存过程中保持良好的稳定性，不溶性微粒含量低，具有更好的临床用药安全性及质量可控性。
(4)本发明的凝血因子X激活剂组合物，不含白蛋白，稳定性更高；用0.9％氯化钠注射液配伍后，在室温下可保持至少达8小时的稳定。
附图说明
图1.各实施例0月不溶性微粒数量。
图2.各实施例加速6个月不溶性微粒数量。
具体实施方式
下面的实施例是为了举例说明本发明并帮助本领域技术人员进行和使用本发明。这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的凝血因子X激活剂原液为圆斑蝰蛇蛇毒液，经公开号为CN109943554A的专利申请公开文件中实施例6的方法制备获得，其余辅料除非特别说明，均为注射级别。
实施例1-10、配制凝血因子X激活剂注射粉剂
按照表1中处方称取处方量的稳定剂、缓冲剂、赋形剂、表面活性剂、抗氧剂、二价钙盐，加入适量注射用水搅拌至完全溶解(当表面活性剂为液体时，可先溶解其他组分，再加入液体表面活性剂搅拌均匀)，加入处方量凝血因子X激活剂原液，用HCl或NaOH调pH，最后加注射用水定容至刻度，混合均匀后，经0.22μm滤膜过滤至无菌容器中，制备成半成品溶液(实施例1为对比例)。
表1实施例1-10中各组分的用量
将上述各实施例料液，按0.53±0.03ml/瓶分装至中硼硅玻璃注射剂瓶中，半压塞，经冷冻干燥，即得凝血因子X激活剂注射粉剂。
实施例11、凝血因子X激活剂组合物性能测试
1、外观、水分、复溶时间、pH、生物学活性检测
对实施例1-10制备的凝血因子X激活剂注射粉剂的外观、水分含量、复溶时间、pH值、生物学活性进行检测，生物学活性采用凝血仪进行检测，结果如下表所示：
表2各实施例检测结果
注：为更直观描述外观，将外观分为以下4个等级
1级：细腻、饱满、白色疏松体
2级：轻微萎缩，表面略显粗糙，有颗粒物，轻微离壁
3级：中度萎缩，离壁，块状物稍微缩小
4级：严重萎缩，块状物明显缩小，严重离壁
表2结果显示，各实施例产品的外观、水分含量、复溶时间、pH值、生物学活性均符合相应的产品标准。除实施例3外，其他各实施例外观均为细腻、饱满、白色疏松体，加2ml复溶剂后均迅速溶解为无色澄明液体。实施例3由于海藻糖用量较高，甘露醇用量较少，外观发生轻微萎缩，水分接近3.0％，复溶时间略微长于其他实施例，但均在30s内，溶解后均为无色澄明液体。各实施例冻干前后pH值及活性无明显差异。
2、高温、高湿、光照条件下稳定性试验
由于样品在储藏过程中会遇到偏离预设条件的情况，因此，我们利用影响因素试验考察样品在短期内暴露于高温(40±2℃)、高湿(2-8℃，RH 92.5％±5％)及光照(2-8℃，4500±500LX)条件下，对样品关键指标的影响。试验结果见表3、表4所示。
表3影响因素条件下部分指标结果
表3结果显示，在高温条件下，随着放置时间延长，均符合相应的产品标准。实施例3、10中产品的外观出现萎缩趋势，复溶时间略微延长。在其他条件下，实施例2、4-9与0天相比，外观、水分、pH无明显变化，尤其实施例2、4、6和8在外观上始终维持在1级状态。
表4影响因素条件下活性结果
表4结果显示，实施例3、4、10在高温及光照14天后，活性稍有降低，降低比例在3.41％-9.45％之间，但仍优于对比例；实施例2、5-9在影响因素条件下活性基本保持稳定，在高温及光照14天后活性降低率仅低于1.60％。对比例(实施例1)与本发明的技术方案(实施例2-10)相比，凝血因子X激活剂的活性明显降低。该结果表明，在高温和光照条件下，人血白蛋白对活性成分的稳定和保护作用不足，而本发明的技术方案则能够提供更加有效的稳定和保护作用。
上述结果表明，本发明的技术方案在高温、高湿及光照的条件下，均能够显著有效地稳定和保护凝血因子X激活剂的活性。
3、加速及长期稳定性试验
对各实施例样品进行稳定性研究，考察活性及不溶性微粒变化情况。
1)活性检测
将各实施例样品置于加速(25±2℃、RH 65±5％)及长期(2-8℃)条件下进行稳定性考察，检测活性变化情况。
表5加速及长期条件下活性结果
加速及长期6个月活性结果表明，采用本发明的技术方案配制后冻干制成的制剂(实施例2-10)，其长期稳定性均明显优于对比例(实施例1)，尤其实施例2、5-9在加速及长期6个月后活性降低率仅低于1.60％。上述结果表明本发明的技术方案可以使凝血因子X激活剂在加速、长期条件下更加稳定地保存。
2)不溶性微粒检测
由于人体毛细血管的直径为7-12μm，静脉给药过程中，不溶性微粒可能会造成血管栓塞、诱发静脉炎、肉芽肿、肺动脉高压及热原样反应，对于静脉给药的药物，应避免和减少不溶性微粒的含量。因此，在相关药物制备过程中需要对不溶性微粒进行检测。不溶性微粒主要来源于药品的生产过程、配伍过程及给药过程，另外，蛋白质药物在搅拌、冻干及储存过程中可能发生聚集，也会产生不溶性微粒。
本发明采用
亚可见微粒成像分析系统，通过电子成像系统拍摄动态流经流通池的微粒，再通过软件对不溶性微粒的大小、形态、折光性等参数进行分析，进而对所有图像进行区分，如蛋白颗粒、硅油、气泡、纤维等，可检测微粒粒径范围为2-100μm。不仅可以对不溶性微粒按粒径进行分类计数，对颗粒来源和形成机制也有一定提示作用。
将各实施例于0月、加速6个月后的样品用2ml生理盐水溶解后，根据《中国药典》2015版四部通则0903不溶性微粒检查方法检测不溶性微粒情况，结果如表6、7所示(表中数据已扣除背景微粒)。
表6 0月不溶性微粒结果
表6结果显示，各实施例样品在冻干结束后，不溶性微粒数量均符合药典要求，但对比例(实施例1)中各粒径的数量均明显高于其他实施例，而本发明实施例中的不溶性微粒数量均处于较低水平，尤其是实施例2、5-10，其不溶性微粒总量甚至低于260个，这表明本发明的技术方案在减少不溶性微粒方面具有明显的改善作用，如附图1所示。
表7加速6个月不溶性微粒结果
表7结果显示，放置6个月后，对比例(实施例1)中不溶性微粒明显增加，其中以粒径2-10μm范围的微粒数量最多，如附图2所示，可能是由于处方中添加的人血白蛋白在自身储存过程中发生了部分聚集，从而造成不溶性微粒含量升高。虽然对比例中不溶性微粒的数量仍在合格范围内，但是远高于其他实施例中的数量，而本发明实施例中的不溶性微粒总量均处于较低水平，尤其是实施例2、5-10，其不溶性微粒总量甚至低于2000个。上述结果再一次表明，相对于对比例，本发明的技术方案能够显著有效地改善不溶性微粒含量，从而进一步降低不溶性微粒带来的风险，提高临床使用安全性。
实施例12、配伍稳定性试验
本发明的产品可以配制为注射用无菌粉末，该剂型的产品在使用前需使用适量的溶媒溶解后静脉注射给药，根据临床上常用的配伍用药方法，选择灭菌注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液作为溶媒，对起始及终点时间点(货架期或申报时间点)样品进行配伍稳定性研究，为临床用药提供依据。
选自上述实施例6中的样品作为示例性样品，分别用2ml灭菌注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液复溶，轻轻摇匀，得均匀药液，将稀释后的药液于室温条件下(25℃)放置0、2、4、6、8h，观察药液的外观，测定pH、渗透压、活性、不溶性微粒、内毒素及无菌，结果记录于下表中。
表8配伍稳定性试验结果
由表8结果可知，该样品使用3种不同的溶媒复溶并在室温放置8h后，外观均为无色澄明液体，pH未发生明显变化。
人体血浆正常渗透压为280～320mOsm/kg，用2ml注射用水复溶后样品溶液渗透压约为85mOsm/kg，低于血浆正常渗透压；用2ml 0.9％氯化钠注射液及5％葡萄糖注射液复溶后样品溶液渗透压在360-400mOsm/kg之间，高于血浆正常渗透压。虽3种溶媒复溶后药液均非等渗，但因本品为静脉注射，给药体积小，且人体血浆有一定的缓冲能力，因此，给药后不会对血浆渗透压带来不利影响。
对于活性稳定性，用2ml 0.9％氯化钠注射液复溶并在室温放置8h后活性保持稳定；2ml灭菌注射用水或5％葡萄糖注射液复溶并在室温放置4h后活性基本稳定。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方案及实施例对本发明做了详尽的描述，但是在本发明的基础上，所属技术领域的技术人员可以在不偏离本发明主旨的范围内进行修改和改进，这些修改或改进均属于本发明要求保护的范围。
Claims (11)
1.一种凝血因子X激活剂组合物，其特征在于，所述组合物包含凝血因子X激活剂、稳定剂、缓冲剂、表面活性剂和赋形剂，所述稳定剂为蔗糖或海藻糖中的至少一种；所述缓冲剂为组氨酸或精氨酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的凝血因子X激活剂组合物，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇。
3.根据权利要求1或2所述的凝血因子X激活剂组合物，其特征在于，所述凝血因子X激活剂的活性浓度为1-100U/ml；所述稳定剂的质量体积浓度为15mg/ml-60mg/ml；所述缓冲剂的质量体积浓度为2mg/ml-15mg/ml；所述表面活性剂的质量体积浓度为0.05mg/ml-0.5mg/ml；所述赋形剂的质量体积浓度为10mg/ml-60mg/ml；所述组合物的pH为6.0-8.0。
4.根据权利要求1-3任一项所述的凝血因子X激活剂组合物，其特征在于，所述凝血因子X激活剂的活性浓度为5-100U/ml；所述稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml-50mg/ml；所述缓冲剂的质量体积浓度为2mg/ml-15mg/ml；所述表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml-0.5mg/ml；所述赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml-60mg/ml；所述组合物的pH为6.3-7.3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的凝血因子X激活剂组合物，其特征在于，所述凝血因子X激活剂的活性浓度为5U/ml-50U/ml；所述稳定剂的质量体积浓度为30mg/ml-50mg/ml；所述缓冲剂的质量体积浓度为3mg/ml-5mg/ml；所述表面活性剂的质量体积浓度为0.1mg/ml-0.3mg/ml；所述赋形剂的质量体积浓度为30mg/ml-60mg/ml，所述组合物的pH为6.8-7.0。
6.根据权利要求1-5任一项所述的凝血因子X激活剂组合物，其特征在于，所述表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯80和泊洛沙姆188中的至少一种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的凝血因子X激活剂组合物，其特征在于，所述组合物还包括抗氧剂，所述抗氧剂的质量体积浓度为0-1mg/ml；优选地，所述抗氧剂为蛋氨酸。
8.根据权利要求1-7任一项所述的凝血因子X激活剂组合物，其特征在于，所述组合物还包括二价钙盐，所述二价钙盐的质量体积浓度为0-10mg/ml；优选地，所述二价钙盐为氯化钙。
9.一种凝血因子X激活剂注射粉剂的制备方法，其特征在于，将权利要求1-8任一项所述的凝血因子X激活剂组合物冷冻干燥后即得凝血因子X激活剂注射粉剂。
10.由权利要求9所述的制备方法获得的凝血因子X激活剂组合物注射粉剂。
11.权利要求1-8任一项所述的凝血因子X激活剂组合物或权利要求10所述的凝血因子X激活剂注射粉剂在制备具有促凝血或止血功能的药物中的用途；优选地，具有促凝血或止血功能的药物包括但不限于：治疗外科创面出血、内科出血性疾病、凝血系统疾病、遗传性出血性疾病的药物；优选地，所述具有促凝血或止血功能的药物是治疗血友病的药物；优选地，所述具有促凝血或止血功能的药物是治疗伴抑制物的血友病A或B的药物。
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