CN114641295A

CN114641295A - 苯并咪唑及其使用方法

Info

Publication number: CN114641295A
Application number: CN202080076047.XA
Authority: CN
Inventors: D·戴维斯; S·刘
Original assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Current assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Priority date: 2019-09-17
Filing date: 2020-09-16
Publication date: 2022-06-17
Also published as: CA3151327A1; EP4031144A1; MX2022003160A; US11339173B2; US20240116944A1; IL291360A; US20210079008A1; JP2022548907A; KR20220085774A; US20220275001A1; WO2021055518A1; BR112022004910A2; EP4031144A4

Abstract

本公开涉及苯并咪唑化合物以及使用这些化合物治疗肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒(Zika virus)、登革热病毒、波瓦桑病毒(Powassan virus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热(RiftValley fever)、流感病毒、塔卡里贝病毒(Tacaribe virus)、马亚罗病毒(Mayaro virus)、西尼罗病毒(West Nile virus)、黄热病病毒和冠状病毒)和不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)的方法。本摘要旨在作为特定领域中用于搜索目的的扫描工具，并且不旨在作为对本发明的限制。

Description

苯并咪唑及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年9月17日提交的美国临时申请序列第62/901,678号和于2020年4月21日提交的美国临时申请序列第63/013,473号的优先权，所述两个美国临时申请通过引用整体并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号IR41AI108104NIAID下在政府支持下进行的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

苯并咪唑核心系统是许多抗寄生物药物、杀真菌药物、驱虫药物和抗炎药物的组成部分(Tuncbilek等人,(1997)《药物档案(Arch.Pharm.)》330:372；Burton等人,(1965),《自然(伦敦)(Nature(London))》208:1166)。另外，还发现经修饰的苯并咪唑核苷具有生物活性(Stefanska等人,(1999)《药物学(Pharmazie)》54:879；Townsend等人,(1995)《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》38:4098；North等人,(2004)《抗微生物制剂和化疗(Antimicrob.Agents Chemother.)》48:2760)。例如，5,6-二氯苯并咪唑核糖核苷(DRB)抑制细胞和病毒RNA合成(Tamm,I.(1957)《科学(Science)》126:1235；Sehgal等人,(1979)《病毒学(Virology)》94:185；Tamm等人,(1980)《生物化学(Biochemistry)》19:2743)。然而，这种活性伴随着显著的细胞毒性，并且因此这种化合物尚未发现作为抗病毒药物的应用(Tamm和Sehgal(1978)《病毒研究进展(Adv.Virus Res.)》22:187；Bucknall,R.A.(1967)《普通病毒学杂志(J.Gen.Virol.)》1:89)。

最近，发现与其母体化合物2-溴-5,6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑(BDCRB)相比，5,6-二氯-2-异丙基氨基苯并咪唑(1263W94)的L-核糖核苷在体外显示出抗疱疹病毒HCMV(人巨细胞病毒)的增加的活性，并且还具有低细胞毒性(Biron等人,(2002)《抗微生物制剂和化疗》46:2365)。不希望受理论束缚，这似乎符合一般的观察结果：由于更有利的毒理学特征和更高的代谢稳定性，若干L-核苷表现出与其D-对映异构体相当的抗病毒活性以及有时大于其的抗病毒活性(Gumina等人,(2002)《医药化学当前论题(Curr.Top.Med.Chem.)》2:1065；Gumina等人,(2001)《FEMS微生物学快报(FEMSMicrob.Lett.)》202:9)。因此，已经合成各种L-核苷作为潜在的抗病毒和抗癌药物，例如3TC(拉米夫定)、FTC(恩曲他滨)和L-FMAU(克拉夫定)。(Gumina等人,(2002)《医药化学当前论题》2:1065；Gumina等人,(2001)《FEMS微生物学快报》202:9；Wang等人,(1998)《抗病毒研究(Antiviral Res.)》40:19；Bryant等人,(2001)《抗微生物制剂和化疗》45:229；Mathe和Gosselin(2006)《抗病毒研究》71:276)。

苯并咪唑类似物的广泛适用性继续使其成为具有吸引力的药物靶标。因此，仍然需要新的苯并咪唑类似物及其制备和使用方法。另外，已知的苯并咪唑类似物可以适用于尚未识别到的其它病症和病状。本发明满足了这些需求和其它需求。

发明内容

根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，一方面，本发明涉及用于预防和治疗肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒(Zika virus)、登革热病毒、波瓦桑病毒(Powassan virus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热(Rift Valley fever)、流感病毒、塔卡里贝病毒(Tacaribe virus)、马亚罗病毒(Mayaro virus)、马亚罗病毒、西尼罗病毒(West Nile virus)、黄热病病毒和冠状病毒)以及不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)的化合物和组合物。

因此，公开了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；其中n是0或1；其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；其中R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b；其中当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹；其中当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基；其中当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；其中当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R³选自氢和C1-C4烷基；或其中R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环；其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；并且其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基，条件是当所述化合物具有由下式表示的结构时：

那么

是双键，Z是CR¹⁰，或R²是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐。

还公开了选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐。

还公开了药物组合物，其包括治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。

还公开了用于调节受试者的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所公开的化合物。

还公开了用于调节至少一个细胞中的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的所公开的化合物接触。

还公开了用于治疗受试者的肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所公开的化合物。

还公开了试剂盒，所述试剂盒包括所公开的化合物和以下中的一种或多种：(a)至少一种已知用于治疗肝炎的药物；(b)用于施用与肝炎有关的化合物的说明书；以及(c)用于治疗肝炎的说明书。

还公开了用于调节受试者的RNA病毒的翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；其中n是0或1；其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；其中R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b；其中当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹；其中当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基；其中当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；其中当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R³选自氢和C1-C4烷基；或其中R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环；其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R⁴和R⁵中的每一个是氢或一起包括5到6元杂环；并且其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基，条件是当R⁴和R⁵中的每一个是氢时，那么R是-(C1-C4烷基)OR¹¹或-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b，或其药学上可接受的盐。

还公开了用于调节至少一个细胞中的RNA病毒的翻译的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物接触：

其中

还公开了用于治疗受试者的RNA病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

还公开了试剂盒，所述试剂盒包括具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；其中n是0或1；其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；其中R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b；其中当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹；其中当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基；其中当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；其中当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R³选自氢和C1-C4烷基；或其中R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环；其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R⁴和R⁵中的每一个是氢或一起包括5到6元杂环；并且其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基，条件是当R⁴和R⁵中的每一个是氢时，那么R是-(C1-C4烷基)OR¹¹或-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b，或其药学上可接受的盐以及以下中的一种或多种：(a)至少一种已知用于治疗RNA病毒感染的药剂；(b)用于施用与RNA病毒感染有关的化合物的说明书；(c)用于施用与降低RNA病毒感染的风险有关的化合物的说明书；以及(d)用于治疗RNA病毒感染的说明书。

还公开了用于治疗受试者的不受控制的细胞增殖的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；其中n是0或1；其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；其中R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b；其中当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹；其中当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基；其中当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；其中当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R³选自氢和C1-C4烷基；或其中R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环；其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；并且其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基，或其药学上可接受的盐。

其中

是单或双共价键；其中n是0或1；其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；其中R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b；其中当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹；其中当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基；其中当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；其中当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R³选自氢和C1-C4烷基；或其中R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环；其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；并且其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基，或其药学上可接受的盐以及以下中的一种或多种：(a)至少一种与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的药剂；(b)用于施用与治疗不受控制的细胞增殖的病症有关的化合物的说明书；以及(c)用于治疗不受控制的细胞增殖的病症的说明书。

尽管可以以特定的法定类别，如系统法定类别来描述和要求保护本发明的方面，但是这仅是为了方便起见，并且本领域的技术人员将理解，可以以任何法定类别来描述和要求保护本发明的每个方面。除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中未具体陈述步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面，绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含关于步骤安排或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义或在说明书中描述的方面的数量或类型。

附图说明

并入本说明书中并且构成本说明书一部分的附图展示了若干方面，并且与描述一起用于解释本发明的原理。

图1示出了翻译抑制剂的代表性抗病毒活性。

图2示出了与化合物E2复合的人iMet-tRNA反密码子结构域的代表性结构模型(左)。用箭头指示的两个质子NMR信号来自如图所示的E2上的芳香族质子(右)。这些质子显示为从其在游离药物中的位置偏移。还显示了结合的E1的“相同”两个质子的NMR光谱。对于游离药物，E1和E2的H1和H2质子具有相同的位移，因为E1和E2是对映异构体。(E2+E1)是同时与iMet结合的两种药物。这表明结合的构象是不同的，并且这种区别会影响H1/H2质子转移。E1和E2的K_D值是类似的(约1μM)。

图3示出了来自感染性寨卡PRVABC59病毒的Vero细胞裂解物的寨卡NS2B蛋白的代表性蛋白质印迹。

图4A和图4B示出了展示了在3mg/kg IV之后在CD-1小鼠体内E1的血浆浓度对时间曲线(图4A)和平均血浆浓度对时间曲线(图4B)的代表性数据。

图5A和图5B示出了展示了在3mg/kg IV之后在CD-1小鼠体内E2的血浆浓度对时间曲线(图5A)和平均血浆浓度对时间曲线(图5B)的代表性数据。

图6A和图6B示出了展示了在3mg/kg IV之后在CD-1小鼠体内DD041的血浆浓度对时间曲线(图6A)和平均血浆浓度对时间曲线(图6B)的代表性数据。

图7A-7C示出了展示了本文所述的苯并咪唑对SUFU-KO-Light细胞中的由蛋白质印迹确定的Gli-1和c-Myc水平的作用的代表性数据。将苯并咪唑的作用与JQ1的作用进行比较。

图8示出了展示了C-Myc和N-Myc的Isis-11-E2抑制的代表性数据。

图9示出了展示了Isis-11和结构相关的苯并咪唑抑制伯基特淋巴瘤模型细胞系(Raji)增殖的代表性数据。化合物DD013(IBIS-560146)；化合物DD0175(IBIS-561075)

图10示出了展示了Isis-11对Myc p64/p67蛋白水平的差异影响的代表性数据。将Isis-11对p64和p67蛋白翻译的选择性作用与影响c-Myc转录的JQ1作用进行比较。

图11示出了来自JQ1和Isis-11的时程测定的代表性数据。

图12示出了展示了Huh7.5中C-Myc的Isis-11抑制的代表性数据。

图13示出了展示了使用抗Gli-1、抗C-Myc、抗胱天蛋白酶-3和抗β-肌动蛋白的抗体的MB002细胞的蛋白质印迹结果的代表性数据。

图14示出了通过MTT测定确定的细胞活力的代表性数据，其中MB002细胞用抑制剂E2、Ink-128或顺铂处理。Fa是分数效应；剂量以微摩尔为单位。通过Compusyn软件评估MTT比色强度。

图15示出了在表达Gli-荧光素酶的SUFU-KO-Light细胞中Ink-128、E2和Ink-128+E2的组合的代表性剂量-效应曲线。Fa是分数效应；剂量以微摩尔为单位。通过Compusyn软件评估如通过双重Glo测定确定的荧光素酶强度。

图16示出了展示了用Isis-11R(外消旋)、Isis-11-E1、Isis-11-E2、Isis-11R(外消旋-重复)、Isis-12和Cpd-31(非翻译对照)处理SUFU-KO-Light细胞24小时，随后用抗C-Myc抗体进行蛋白质印迹测定的代表性数据。

图17示出了展示了在SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞中Isis-11-E1和Isis-11-E2抑制细胞死亡的代表性数据。

图18示出了在感染后24小时用Isis-11-E2处理病毒感染的Vero细胞后SARS-CoV-2核衣壳蛋白水平的降低。

图19示出了在感染后24小时用Isis-11-E2处理病毒感染的Vero细胞后SARS-CoV-2病毒RNA的减少。

本发明的另外的优点将部分地在随后的描述中进行阐述，并且从所述描述中部分地将是明显的，或可以通过本发明的实施了解到。本发明的优点将借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前述一般性描述和以下详细描述都仅是示例性和解释性的，并且不限制所要求保护的本发明。

具体实施方式

通过参考以下本发明的详细描述和其中所包含的实例可以更容易地理解本发明。

在公开和描述本发明的化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应当理解，除非另外指明，否则本公开不限于具体的合成方法，或除非另外指明，否则本公开不限于特定试剂，因为这些当然可能变化。还应当理解，在此所用的术语仅为了描述具体方面的目的，而并非旨在进行限制。尽管类似或等效于本文所描述的任何方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试本发明，但现在对示例方法和材料进行描述。

贯穿本申请，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容特此通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本发明所属领域的现状。对于文献中含有的在文献所依赖的句子中讨论的材料，所公开的参考文献也单独且具体地通过引用并入本文。本文中的任何内容均不应被视为承认本发明因现有发明而无权先于此类出版物。另外，本文所提供的发布日期可以与可能需要独立确认的实际发布日期不同。

A.定义

在说明书和所附权利要求中所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及“官能团”、“烷基”或“残基”包含两种或更多种此类官能团、烷基或残基等的混合物。

如说明书中和权利要求中所使用的，术语“包括(comprising)”可以包含方面“由…组成(consisting of)”和“基本上由…组成(consisting essentially of)”。

在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达此类范围时，另一个方面包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当值表示为近似值时，通过使用先行词“约”，应当理解，特定值形成另一方面。应进一步理解，每个范围的端点在与另一端点相关以及独立于另一端点的情况下都是有效的。还应理解，本文公开了多个值，并且每个值在本文中还被公开为“约”为除了所述值本身之外的所述特定值。例如，如果公开值“10”，那么还公开“约10”。还应理解，还公开了介于两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，那么还公开了11、12、13和14。

如本文中所使用的，术语“约”和“为或约为”意指所讨论的量或值可以为与指定的某个其它值近似或约相同的值。通常应理解，如本文所使用的，除非另外指示或推断，否则标称值指示±10％的变化。所述术语旨在传达：类似值促进权利要求书中所叙述的等效结果或作用。也就是说，应理解，量、尺寸、调配物、参数和其它数量和特性并非也不必是准确的，但可以根据需要近似和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等和本领域的技术人员已知的其它因素。通常，量、大小、调配物、参数或其它数量或特性是“约”或“近似的”，无论是否明确如此陈述。应理解，当在定量值之前使用“约”时，除非另外具体陈述，否则参数还包含具体定量值本身。

在说明书和最后的权利要求书中对组合物中的特定元素或组分的重量份的提及，表示所述组合物或物品中的元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系，对此表达为重量份。因此，在含有2重量份的组分X与5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否还含有其它组分都以该比率存在。

除非具体地相反地指出，否则组分的重量百分比(wt.％)按包含所述组分的调配物或组合物的总重量计。

如本文所使用的，“IC₅₀”旨在指生物过程或包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在内的过程的组分的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。一方面，IC₅₀可以指体内50％抑制所需的物质的浓度，如本文在其它地方进一步定义的。在另外一方面，IC₅₀是指物质的半最大(50％)抑制浓度(IC)。

如本文所使用的，“EC₅₀”旨在指生物过程或包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在内的过程的组分的50％激动作用所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，EC₅₀可以指将病毒复制减少50％的化合物的浓度。一方面，EC₅₀可以指体内50％抑制所需的物质的浓度，如本文在其它地方进一步定义的。在另外一方面，EC₅₀是指激发介于基线与最大应答之间的半程应答的激动剂的浓度。

如本文所使用的，“EC₉₀”旨在指生物过程或包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在内的过程的组分的90％激动作用所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，EC₉₀可以指将病毒复制减少90％的化合物的浓度。一方面，EC₉₀可以指体内90％抑制所需的物质的浓度，如本文在其它地方进一步定义的。在另外一方面，EC₉₀是指激发介于基线与最大应答之间的半程应答的激动剂的浓度。

如本文所使用的，“CC₅₀”旨在指将生物过程或包含细胞、蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在内的过程的组分的活力降低50％所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，CC₅₀可以指将细胞活力降低50％的化合物的浓度。

如本文所使用的，“SI₅₀”旨在指物质(例如，化合物或药物)的CC₅₀除以同一物质(例如，同一化合物或药物)的EC₅₀。

如本文所使用的，“SI₉₀”旨在指物质(例如，化合物或药物)的CC₉₀除以同一物质(例如，同一化合物或药物)的EC₉₀。

如本文所使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的实例以及事件或情况没有发生的实例。

如本文所使用的，术语“受试者”可以是脊椎动物，如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不指示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成人及新生的受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。一方面，所述受试者是哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包含人类和牲畜受试者。

如本文所用，术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理学病状或病症的对患者的医疗管理。此术语包含积极治疗，即特别针对疾病、病理学病状或病症的改善的治疗，并且还包含病因治疗，即针对相关疾病、病理学病状或病症的病因的去除的治疗。另外，此术语包含姑息治疗，即被设计成用于减轻症状而不是治愈疾病、病理学病状或病症的治疗；预防性治疗，即针对使相关疾病、病理学病状或病症的发展最小化或部分或完全抑制所述发展的治疗；以及支持性治疗，即用于对针对相关疾病、病理学病状或病症的改善的另一种特定疗法进行补充的治疗。在各个方面，术语涵盖对包含哺乳动物(例如，人)在内的受试者的任何治疗，并且包含：(i)预防疾病在可能易患所述疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者体内发生；(ii)抑制疾病，即，遏制其发展；或(iii)缓解疾病，即，使疾病消退。一方面，所述受试者是哺乳动物，如灵长类动物，并且在另外一方面，所述受试者是人。术语“受试者”还包含家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。

如本文所使用的，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指妨碍、防止、避免、预先阻止、停止或阻碍某些事情发生，尤其是通过提前动作。应当理解，在本文使用降低、抑制或预防的情况下，除非另外明确指明，否则还明确公开了其它两个词语的使用。

如本文所使用的，术语“经诊断”意指已经经历由技术人员，例如医师，进行的身体检查，并且发现患有可以通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。

如本文所使用的，术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法是本领域的技术人员熟知的，并且包含但不限于口服施用、透皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、口腔施用以及肠胃外施用，包含可注射的，如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，可以治疗性地施用制剂；即，为了治疗现有疾病或病状而施用制剂。在另外的各个方面，可以预防性地施用制剂；即，为了预防疾病或病状而施用制剂。

如本文所使用的，术语“有效量(effective amount或amount effective)”是指足以实现期望结果或对不期望病状起作用的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现期望治疗结果或对不期望症状起作用但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包含：所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间；施用途径；所采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如，以比实现期望治疗效果所需的剂量水平低的剂量水平开始使用化合物并且逐渐增加剂量直到期望效果得以实现完全处于本领域的技术范围内。如果需要，出于施用的目的，有效日剂量可以分成多个剂量。因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约数以组成日剂量。如果发生任何禁忌症，则可以由个别医师调整剂量。剂量可以变化，并且可以以每天一次或多次剂量施用来进行施用，持续一天或数天。可以在文献中找到针对给定类别的药物产品的适当剂量的指导。在另外的各个方面，可以以“预防有效量”，即，用于预防疾病或病状的有效量，施用制剂。

如本文所使用的，“剂型”意指在适合施用于受试者的介质、载体、媒剂或装置中的药理学活性材料。剂型可以包括本发明所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、或其盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的赋形剂，如防腐剂、缓冲剂、盐水或磷酸盐缓冲盐水的组合。剂型可以使用常规的药物制造和配混技术制备。剂型可以包括无机或有机缓冲剂(例如，磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐的钠盐或钾盐)和pH调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或乙酸盐、氨基酸及其盐)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯9-10壬基酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或冷冻/冻干稳定剂(例如，蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、渗透调节剂(例如，盐或糖)、抗菌剂(例如，苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、消泡剂(例如，聚二甲基硅氧烷)、防腐剂(例如，硫柳汞(thimerosal)、2-苯氧乙醇、EDTA)、聚合稳定剂和粘度调节剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)和共溶剂(例如，甘油、聚乙二醇、乙醇)。被调配用于可注射用途的剂型可以将所公开的化合物、所公开的制备方法的产物或其盐、溶剂化物或多晶型物与防腐剂一起悬浮于注射用无菌盐水溶液中。

如本文所使用的，“试剂盒”意指构成试剂盒的至少两种组件的集合。这些组件一起构成了用于给定目的的功能单元。单独的成员组件可以物理地包装在一起或分开包装。例如，包括用于使用试剂盒的说明书的试剂盒可以在具有其它单独成员组件的情况下物理地包含或不包含说明书。相反，说明书可以作为单独成员组件以纸质形式或可以在计算机可读存储器装置上供应或从互联网网站下载的电子形式供应，或作为记录的演示文稿供应。

如本文所使用的，“说明书”意指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文档。这些材料可以包含以下的任何组合：背景信息、组件列表及其可用性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简要或详细方案、故障排除、参考、技术支持和任何其它相关文件。说明书可以与试剂盒一起供应或作为单独成员组件以纸质形式或可以在计算机可读存储器装置上供应或从互联网网站下载的电子形式供应，或作为记录的演示文稿供应。说明书可以包括一个或多个文档，并且意在包含未来的更新。

如本文所使用的术语“治疗剂”包含任何合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，当施用于生物体(人或非人动物)时，所述合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学、免疫原性和/或生理效应。所述术语因此涵盖传统上被视为包含如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等分子的药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学品。在熟知的参考文献中描述了治疗剂的实例，如《默克索引(Merck Index)》(第14版)、《医师案头参考(Physician's Desk Reference)》(第64版)和《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》(第12版)，并且所述治疗剂的实例包含但不限于：药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或疾患的物质；影响身体结构或功能的物质或在置于生理环境中后变得具有生物活性或更具活性的前药。例如，术语“治疗剂”包含用于在所有主要治疗领域中使用的化合物或组合物，包含但不限于：佐剂；抗感染药，如抗生素和抗病毒剂；抗ALS药剂，如进入抑制剂、融合抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷酸逆转录酶抑制剂、NCP7抑制剂、蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂；镇痛药和镇痛药组合、减食欲药、抗炎剂、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、催眠药、镇静药、抗精神病剂、精神抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药和拟胆碱剂、抗毒蕈碱剂和毒蕈碱剂、抗肾上腺素能药、抗心律失常药、抗高血压剂、激素和营养素、抗关节炎剂、抗哮喘药、抗惊厥药、抗组胺药、抗呕吐剂、抗肿瘤药、止痒药、解热药；镇痉药、心血管制剂(包含钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、β-激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿药、血管扩张药；中枢神经系统剌激剂；咳嗽和感冒制剂；去充血剂；诊断剂(diagnostic)；激素；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制药；肌肉松弛药；精神刺激药；镇静药；安定药；蛋白质、肽和其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；以及核酸分子(两个或更多个核苷酸(核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA))的聚合物形式，包含双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，多柔比星)和其它生物活性大分子，例如蛋白质和酶。药剂可以是用于医疗(包含兽医)应用和农业(如植物)以及其它领域的生物活性剂。术语“治疗剂”还包含但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或疾患的物质；或影响身体的结构或功能的物质；或在置于预定生理环境中后变得具有生物活性或更具活性的前药。

术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或在其它方面不期望的材料，即不会引起不可接受水平的不期望的生物效应或以有害方式相互作用的材料。

如本文所使用的术语“衍生物”是指一种化合物，其结构衍生自母体化合物(例如，本文所公开的化合物)的结构，并且其结构与本文公开的结构十分类似，并且基于这种类似性，本领域的技术人员预期所述化合物表现出与所要求保护的化合物相同或类似的活性和效用，或作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或类似的活性和效用。示例性衍生物包含盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐和母体化合物的N-氧化物。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于在即将使用之前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过包含如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用。还可以令人期望的是包含如糖、氯化钠等等渗剂。可注射药物形式的延长吸收可以通过包含如单硬脂酸铝和明胶等延迟吸收的药剂来实现。可以通过在如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)等可生物降解的聚合物中形成药物的微胶囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对药物释放的速率进行控制。储库型可注射调配物还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在仅在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。合适的惰性载体可以包含如乳糖等糖。令人期望地，活性成分颗粒的至少95重量％的颗粒的有效粒度在0.01微米到10微米的范围内。

如本文所使用的，术语“取代的”被设想包含有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛的方面，可允许的取代基包含有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。说明性取代基包含例如以下描述的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以有一个或多个并且可以相同或不同。出于本公开的目的，如氮等杂原子可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。本公开不旨在以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。并且，术语“取代”或“被…取代”包含以下隐含的前提条件：此类取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且取代产生稳定的化合物，例如不会如通过重排、环化、消除等自发地进行转变的化合物。还设想的是，在某些方面，除非明确相反地指示，否则个别取代基可以被进一步任选取代(即，被进一步取代或不被取代)。

在定义各种术语时，“A¹”、“A²”、“A³”和“A⁴”在本文中用作通用符号以表示各种特定取代基。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些取代基，并且当在一种情况下这些符号被定义为某些取代基时，在另一种情况下其可以被定义为一些其它取代基。

如本文所使用的，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”表示可以是直链(即，无支链)、支链或环状(包含稠合、桥连和螺稠多环)并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的烃部分。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1-20个碳原子。脂肪族基团包含但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基以及其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所使用的术语“烷基”是具有1到24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或无支链的。烷基还可以是取代的或未取代的。例如，烷基可以被一个或多个基团取代，包含但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇，如本文所述。“低级烷基”是含有一到六个(例如，一到四个)碳原子的烷基。术语烷基也可以是C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等直到并包含C1-C24烷基。

贯穿本说明书，“烷基”通常用于指未取代的烷基和经取代的烷基两者；然而，取代的烷基在本文中还通过鉴定烷基上的具体取代基而被具体提及。例如，术语“卤化烷基”或“卤代烷基”具体地是指被一个或多个卤化物，例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。可替代地，术语“单卤代烷基”具体地是指被单个卤化物，例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。术语“多卤代烷基”具体地是指独立地被两个或更多个卤化物取代的烷基，即，每个卤化物取代基不需要与另一个卤化物取代基相同，卤化物取代基的多个实例也不需要在同一个碳上。术语“烷氧基烷基”具体地是指被一个或多个烷氧基取代的烷基，如下文所述。术语“氨烷基”具体地是指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟烷基”具体地是指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用特定术语如“羟烷基”时，这并不意味着暗示术语“烷基”也未指特定术语如“羟烷基”等。

这种实践也用于本文所述的其它组。即，尽管术语如“环烷基”是指未经取代和经取代的环烷基部分两者，但是所述经取代的部分可以另外在本文中具体地鉴定；例如，特定的取代的环烷基可以被称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体地被称为例如“卤化烷氧基”，特定的取代的烯基可以为例如“烯基醇”等。再次，使用通用术语如“环烷基”和特定术语如“烷基环烷基”的实践不意味着暗示通用术语也不包含特定术语。

如本文所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳香族的基于碳的环。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如以上定义的环烷基的一种类型，并且包含在术语“环烷基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所使用的术语“聚亚烷基”是具有两个或更多个彼此连接的CH₂基团的基团。聚亚烷基可以由式-(CH₂)_a-表示，其中“a”是2到500的整数。

如本文所使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”指通过醚键键合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可以被定义为-OA¹，其中A¹是如以上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包含刚刚描述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以是聚醚，如—OA¹—OA²或—OA¹—(OA²)_a—OA³，其中“a”是1到200的整数，并且A¹、A²和A³是烷基和/或环烷基。

如本文所使用的术语“烯基”是具有2到24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳双键。如(A¹A²)C＝C(A³A⁴)等不对称结构旨在包含E和Z异构体两者。这可以在存在不对称烯烃的结构式中假定，或者可以用键符号C＝C明确表示。烯基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成并且含有至少一个碳-碳双键(即，C＝C)的非芳香族碳基环。环烯基的实例包含但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如以上定义的环烯基的一种类型，并且包含在术语“环烯基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基和杂环烯基可以是取代的或未取代的。环烯基和杂环烯基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所使用的术语“炔基”是具有2到24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基可以是未取代的或被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所使用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子构成并且含有至少一个碳-碳三键的非芳香族碳基环。环炔基的实例包含但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如以上定义的环炔基的一种类型，并且包含在术语“环炔基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环炔基和杂环炔基可以是取代的或未取代的。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所使用的术语“芳香族基团”是指在分子平面上方和下方具有环状离域π电子云的环结构，其中π云含有(4n+2)个π电子。在Morrison和Boyd,《有机化学(OrganicChemistry)》,(第5版,1987),第13章,标题为“芳香性(Aromaticity)”,第477-497页中可以找到对芳香性的进一步讨论，所述文献通过引用并入本文。术语“芳香族基团”包含芳基和杂芳基两者。

如本文所使用的术语“芳基”是含有任何碳基芳香族基团的基团，所述碳基芳香族基团包含但不限于苯、萘、苯基、联苯基、蒽等。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH₂、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。术语“联芳基”是特定类型的芳基并且包含在“芳基”的定义中。另外，芳基可以是单环结构或包括多环结构，所述多环结构可以是稠环结构或通过一个或多个桥连基团，如碳-碳键连接。例如，联芳基可以是如在萘中通过稠环结构结合在一起或如在联苯基中通过一个或多个碳-碳键连接的两个芳基。

如本文所使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。贯穿本说明书，“C(O)”是羰基(即，C＝O)的简化符号。

如本文所使用的术语“胺”或“氨基”由式-NA¹A²表示，其中A¹和A²可以独立地是如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。氨基的具体实例是-NH₂。

如本文所使用的术语“烷氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包含但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。

如本文所使用的术语“二烷氨基”由式-N(-烷基)₂表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包含但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。

如本文所使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。

如本文所使用的术语“酯”由式-OC(O)A¹或-C(O)OA¹表示，其中A¹可以是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的，术语“聚酯”由式-(A¹O(O)C-A²-C(O)O)_a-或-(A¹O(O)C-A²-OC(O))_a-表示，其中A¹和A²可以独立地是本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500的整数。“聚酯”是如用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应而产生的基团的术语。

如本文所使用的术语“醚”由式A¹OA²表示，其中A¹和A²可以独立地是本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚醚”由式-(A¹O-A²O)_a-表示，其中A¹和A²可以独立地是本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500的整数。聚醚的实例包含聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。

如本文所使用的术语“卤基”、“卤素”或“卤化物”可以可互换地使用并且指F、Cl、Br或I。

如本文所使用的术语“拟卤化物”、“拟卤素”或“拟卤基”可以可互换地使用并且指与卤化物基本上类似地表现的官能团。举例来说，此类官能团包含氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。

如本文所使用的术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包含但不限于O、N、Si、P和S，其中氮原子、磷原子和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季胺化。杂烷基可以如上文对烷基所定义的那样被取代。

如本文所使用的术语“杂芳基”是指具有至少一个并入芳香族基团的环内的杂原子的芳香族基团。杂原子的实例包含但不限于氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。杂芳基可以是取代的或未取代的。杂芳基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。杂芳基可以是单环或可替代地稠环系统。杂芳基包含但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。杂芳基的另外的非限制性实例包含但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基和吡啶并[2,3-b]吡嗪基。

如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”可以可互换地使用并且指单环和多环的芳香族或非芳香族环系统，其中环成员中的至少一个环成员不是碳。因此，所述术语包含但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包含吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包含1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑)、噻二唑(包含1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包含1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包含1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包含1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包含1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。术语杂环基也可以是C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基等直至并包含C2-C18杂环基。例如，C2杂环基包括具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包含但不限于吖丙啶基、二氮杂环丁烷基(diazetidinyl)、二氢二氮杂环丁二烯基(dihydrodiazetyl)、环氧乙烷基、环硫乙烷基(thiiranyl)等。可替代地，例如，C5杂环基包括具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包含但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、吡啶基等。应当理解，杂环基可以通过环中的杂原子(在化学上可能的情况下)或包括杂环基环的碳之一结合。

如本文所使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”是指其中环成员中的至少一个环成员不是碳的环系统。双环杂环基涵盖其中一个芳香族环与另一个芳香族环稠合的环系统，或其中一个芳香族环与一个非芳香族环稠合的环系统。双环杂环基涵盖其中苯环稠合到含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环或其中吡啶环稠合到含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的环系统。双环杂环基团包含但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、3,4-二氢-2H-色烯基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；和1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。

如本文所使用的术语“杂环烷基”是指脂肪族、部分不饱和或完全饱和的3元到14元环系统，包含3到8个原子的单环以及双环和三环系统。杂环烷基环系统包含一到四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被取代。代表性杂环烷基包含但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。

如本文所使用的术语“羟基”或“羟基”由式-OH表示。

如本文所使用的术语“酮”由式A¹C(O)A²表示，其中A¹和A²可以独立地是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所使用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式-N₃表示。

如本文所使用的术语“硝基”由式-NO₂表示。

如本文所使用的术语“腈”或“氰基”由式-CN表示。

如本文所使用的术语“甲硅烷基”由式-SiA¹A²A³表示，其中A¹、A²和A³可以独立地是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所使用的术语“磺基-氧代”由式-S(O)A¹、-S(O)₂A¹、-OS(O)₂A¹或-OS(O)₂OA¹表示，其中A¹可以是氢或如本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。贯穿本说明书，“S(O)”是S＝O的简化符号。术语“磺酰基”在本文中用于意指由式-S(O)₂A¹表示的磺基-氧代基团，其中A¹可以是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“砜”由式A¹S(O)₂A²表示，其中A¹和A²可以独立地是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“亚砜”由式A¹S(O)A²表示，其中A¹和A²可以独立地是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所使用的术语“硫醇”由式-SH表示。

如本文所使用的“R¹”、“R²”、“R³”、“Rⁿ”(其中n是整数)可以独立地具有以上列出的基团中的一个或多个基团。例如，如果R¹是直链烷基，则烷基的氢原子之一可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。根据所选择的基团，第一基团可以并入第二基团内，或可替代地，第一基团可以是第二基团的侧基(即，与所述第二基团连接)。例如，对于短语“包括氨基的烷基”，氨基可以并入烷基的主链内。可替代地，氨基可以与烷基的主链连接。所选择的基团的性质将决定第一基团是嵌入第二基团还是与第二基团连接。

如本文所述，本发明的化合物可以含有“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指示，否则“任选地经取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。还设想的是，在某些方面，除非明确相反地指明，否则个别取代基可以进一步被任选地取代(即，进一步被取代或未被取代)。

本文所使用的术语“稳定的”是指这样的化合物：所述化合物在经受允许其被生产、被检测并且在某些方面被回收、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一个或多个目的条件时，其基本上不会发生变化。

“任选地取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地是：卤素；–(CH₂)_0–4R^o；–(CH₂)_0–4OR^o；-O(CH₂)_0-4R^o；–O–(CH₂)_0–4C(O)OR^o；–(CH₂)_0–4CH(OR^o)₂；–(CH₂)_0– ₄SR^o；–(CH₂)_0–4Ph，其可以被R^o取代；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1Ph，其可以被R^o取代；–CH＝CHPh，其可以被R^o取代；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1-吡啶基，其可以被R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0–4N(R^o)₂；–(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)R^o；–N(R^o)C(S)R^o；–(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；–(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)OR^o；–N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；–(CH₂)_0–4C(O)R^o；–C(S)R^o；–(CH₂)_0–4C(O)OR^o；–(CH₂)_0–4C(O)SR^o；-(CH₂)_0–4C(O)OSiR^o ₃；–(CH₂)_0–4OC(O)R^o；–OC(O)(CH₂)_0–4SR–；SC(S)SR^o；–(CH₂)_0–4SC(O)R^o；–(CH₂)_0–4C(O)NR^o ₂；–C(S)NR^o ₂；–C(S)SR^o；-(CH₂)_0– ₄OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；–C(O)C(O)R^o；–C(O)CH₂C(O)R^o；–C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0–4SSR^o；–(CH₂)_0–4S(O)₂R^o；–(CH₂)_0–4S(O)₂OR^o；–(CH₂)_0–4OS(O)₂R^o；–S(O)₂NR^o ₂；-(CH₂)_0–4S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；–N(R^o)S(O)₂R^o；–N(OR^o)R^o；–C(NH)NR^o ₂；–P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-OP(O)R^o ₂；–OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O–N(R^o)₂；或-(C_1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R^o)₂，其中每个R^o可以像以下限定那样被取代并且独立地是卤素、C_1–6脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph、-CH₂-(5元到6元杂芳基环)或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的R^o结合其介入原子形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元到12元饱和环、部分不饱和环或芳基单环或双环，这些杂原子可以像以下限定那样被取代。

R^o上合适的单价取代基(或由两个独立出现的R^o和其中间原子一起形成的环)独立地是卤素、–(CH₂)_0–2R^·、–(卤代R^·)、–(CH₂)_0–2OH、–(CH₂)_0–2OR^·、–(CH₂)_0–2CH(OR^·)₂；-O(卤代R^·)、–CN、–N₃、–(CH₂)_0–2C(O)R^·、–(CH₂)_0–2C(O)OH、–(CH₂)_0–2C(O)OR^·、–(CH₂)_0–2SR^·、–(CH₂)_0– ₂SH、–(CH₂)_0–2NH₂、–(CH₂)_0–2NHR^·、–(CH₂)_0–2NR^· ₂、–NO₂、–SiR^· ₃、–OSiR^· ₃、-C(O)SR^·、–(C_1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR^·或–SSR^·，其中每个R^·是未取代的或在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代并且独立地选自C_1–4脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R^o的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。

“任选地取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、–O(C(R^* ₂))_2–3O-或-S(C(R^* ₂))_2–3S-，其中每个独立出现的R^*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C_1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选地取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：–O(CR^* ₂)_2–3O–，其中每个独立出现的R^*选自：氢；可以像以下限定那样被取代的C_1–6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5到6元饱和的、部分不饱和环的或芳基环。

R^*的脂肪族基团上合适的取代基包含卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代并且独立地是C_1–4脂肪族、-CH₂Ph、–O(CH₂)_0– ₁Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。

“任选地取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含

或

其中每个

独立地是氢；可以像以下限定那样被取代的C_1–6脂肪族；未取代的-OPh；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5到6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的

与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环。

的脂肪族基团上合适的取代基独立地是卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代并且独立地是C_1–4脂肪族、-CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。

术语“离去基团”是指可以作为稳定的物质被置换并且同时带走键合电子的具有吸电子能力的原子(或原子团)。合适的离去基团的实例包含卤化物和磺酸酯，包含但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯。

术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够例如在碱性或酸性条件下进行水解的官能团。可水解残基的实例包含但不限于酸性卤化物、活化羧酸和本领域已知的各种保护基团(参见例如，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,威利-国际科学出版社(Wiley-Interscience),1999)。

术语“有机残基”定义了含碳残基，即包括至少一个碳原子的残基，并且包含但不限于上文定义的含碳基团、残基或基团。有机残基可以含有各种杂原子或通过杂原子与另一个分子键合，所述杂原子包含氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包含但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可以优选地包括1到18个碳原子、1到15个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子或1到4个碳原子。在另外一方面，有机残基可以包括2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到4个碳原子或2到4个碳原子。

术语“残基”的非常接近的同义词是术语“基团(radical)”，如本说明书和结论性权利要求书所使用的，所述基团是指本文所描述的分子的片段、基团或子结构，而无论所述分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：

而无论是否使用噻唑烷二酮来制备所述化合物。在一些实施例中，基团(例如，烷基)可以通过结合一个或多个“取代基团”而被进一步修饰(即，取代的烷基)。给定基团中的原子数对本发明并不重要，除非在本文其它地方有相反说明。

如本文所定义和使用的术语“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可以具有例如1到26个碳原子、1到18个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子或1到4个碳原子。在另外一方面，有机基团可以具有2到26个碳原子、2到18个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到6个碳原子或2到4个碳原子。有机基团通常具有与有机基团的碳原子中的至少一些碳原子结合的氢。不包括无机原子的有机基团的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基基团。在一些实施例中，有机基团可以含有1-10个与其结合或结合于其中的无机杂原子，所述无机杂原子包含卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包含但不限于烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧碳酰、烷基甲酰胺、经取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、经取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、杂环或经取代的杂环基团，其中这些术语在本文在其它地方定义。包含杂原子的有机基团的一些非限制性实例包含烷氧基基团、三氟甲氧基基团、乙酰氧基基团、二甲基氨基基团等。

本文所述的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此可能产生顺式/反式(E/Z)异构体，以及其它构象异构体。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的异构体，以及这些异构体的混合物。

除非相反地说明，否则具有仅以实线而不是楔形或虚线示出的化学键的式涵盖了每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，如外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemic mixture)。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。还包含立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程的进程期间，或在使用本领域的技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以是立体异构体的混合物。

许多有机化合物以具有旋转平面偏振光平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，被称为立体异构体的这些化合物是相同的，除了其是彼此不能叠加的镜像之外。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)表示。当与手性碳的键在所公开的式中被描绘为直线时，应理解手性碳的(R)和(S)构型两者，以及因此对映异构体和其混合物两者均包含在式内。如本领域中所使用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，与手性碳的键之一可以被描绘为楔形(与平面上方的原子的键)，并且另一个可以被描绘为短平行线的串联或楔形(与平面下方的原子的键)。Cahn-Ingold-Prelog系统可以用于将(R)或(S)构型分配给手性碳。

当所公开的化合物含有一个手性中心时，所述化合物以两种对映异构体形式存在。除非具体地相反说明，否则所公开的化合物包含对映异构体和对映异构体的混合物两者，如被称为外消旋混合物的具体50:50混合物。对映异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法拆分，如形成可以例如通过结晶分离的非对映异构体盐(参见David Kozma的《通过非对映异构体盐形成来进行光学拆分的CRC手册(CRC Handbook of OpticalResolutions via Diastereomeric Salt Formation)》(CRC出版社(CRC Press),2001))；形成可以通过例如结晶、气液或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物或复合物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或者在手性环境中(例如，在手性载体上(例如具有结合的手性配体的二氧化硅上))或者在手性溶剂存在下进行气液或液相色谱法。应当理解，当期望的对映异构体通过上述分离程序之一转化为另一种化学实体时，另外的步骤可以释放期望的对映异构体形式。可替代地，具体对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成来合成，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成。

所公开的化合物中手性碳处的特定绝对构型的指定被理解为意味着可以以对映异构体过量(允许误差)提供化合物的指定对映异构体形式。如本文所使用的，对映异构体过量是特定对映异构体的存在量大于50％，例如，大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于98％或大于99％。一方面，指定的对映异构体基本上不含另一种对映异构体。例如，化合物的“R”形式可以基本上不含化合物的“S”形式，并且因此相对于“S”形式而处于对映异构体过量。相反地，化合物的“S”形式可以基本上不含化合物的“R”形式，并且因此相对于“R”形式而处于对映异构体过量。

当所公开的化合物具有两个或更多个手性碳时，所述化合物可以具有多于两个光学异构体并且可以以非对映异构体形式存在。例如，当有两个手性碳原子时，化合物可以具有至多四个光学异构体和两对对映异构体((S,S)/(R,R)和(R,S)/(S,R))。对映异构体对(例如，(S,S)/(R,R))是彼此的镜像立体异构体。不是镜像的立体异构体(例如，(S,S)和(R,S))是非对映异构体。非对映异构体对可以通过本领域的技术人员已知的方法(例如，色谱法或结晶)分离，并且每对内的各个对映异构体可以如上所述分离。除非另外明确排除，否则所公开的化合物包含此类化合物的每种非对映异构体和其混合物。

根据本公开的化合物可以使用烷氧基、氨基酸等基团作为前药形成部分在羟基或氨基官能团处形成前药。例如，羟甲基位置可以形成单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯并且这些磷酸酯可以再次形成前药。在各种文献资源(实例是：Alexander等人,《药物化学杂志》1988,31,318；Aligas-Martin等人,PCT WO 2000/041531,第30页)中讨论了此类前药衍生物的制备。在制备这些衍生物时转化的氮官能团是本公开的化合物的一个(或多个)氮原子。

本文所公开的化合物的“衍生物”是药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记形式、异构体、溶剂化物和其组合。本上下文中提到的“组合”是指落入以下组中的至少两个组的衍生物：药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记形式、异构体和溶剂化物。放射性标记形式的实例包含用氚、磷-32、碘-129、碳-11、氟-18等标记的化合物。

本文所述的化合物包括处于其天然同位素丰度和处于非天然丰度两者的原子。所公开的化合物可以是同位素标记的或同位素取代的化合物，所述化合物与所描述的那些化合物相同，但是事实是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入到本发明的化合物中的同位素的实例分别包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。化合物进一步包括其前药，并且含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，其中并入放射性同位素，如³H和¹⁴C的化合物)在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。另外，使用较重的同位素，如氘(即，²H)的取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此在一些情况可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物和其前药通常可以通过实施以下程序制备：用可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。

本发明中描述的化合物可以作为溶剂化物存在。在某些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，并且因此溶剂化物通常被称为水合物。化合物可以作为水合物存在，所述水合物可以例如通过从溶剂或水溶液中结晶而获得。就此而言，一个、两个、三个或任何任意数量的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物组合以形成溶剂化物和水合物。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的溶剂化物。

术语“共晶体”是指通过非共价相互作用而拥有稳定性的两个或更多个分子的物理缔合。这种分子复合物的一种或多种组分提供了稳定的晶格框架。在某些情况下，客体分子作为无水物或溶剂化物并入到晶格中，参见例如，“药物相组成的晶体工程药物共晶体是否代表实现改进药物的新途径？(Crystal Engineering of the Composition ofPharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path toImproved Medicines？)”Almarasson,O.等人,英国皇家化学学会(The Royal Society ofChemistry),1889-1896,2004。共晶体的实例包含对甲苯磺酸和苯磺酸。

还应理解，本文所述的某些化合物可以作为互变异构体的平衡存在。例如，具有α-氢的酮可以以酮形式和烯醇形式的平衡存在。

同样，具有N-氢的酰胺可以以酰胺形式和亚胺酸形式的平衡存在。作为另一个实例，吡唑可以以如下所示的两种互变异构体形式存在：N¹-未取代的3-A³和N¹-未取代的5-A³。

除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的互变异构体。

已知化学物质形成以不同顺序状态存在的固体，所述顺序状态被称为多晶型形式或修饰。多晶型物质的不同修饰在其物理性质上可能有很大不同。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，其中特定修饰可能是亚稳定的。除非相反地说明，否则本发明包含所有这些可能的多晶型形式。

在一些方面，化合物的结构可以由下式表示：

其被理解为等效于下式：

其中n通常是整数。即，Rⁿ应理解为表示五个独立的取代基，R^n(a)、R^n(b)、R^n(c)、R^n(d)、R^n(e)。“独立的取代基”意指每个R取代基可以被独立地定义。例如，如果在一个实例中R^n(a)为卤素，那么在所述实例中R^n(b)不一定为卤素。

本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域的技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，在制备所公开的化合物和组合物中使用的起始材料和试剂是可从商业供应商，如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,Wis.))、阿克洛斯有机物公司(Acros Organics)(新泽西州莫里斯普莱恩斯(Morris Plains,N.J.)、Strem化工公司(Strem Chemicals)(马萨诸塞州纽伯里波特(Newburyport,MA))、飞世尔科技公司(Fisher Scientific)(宾夕法尼亚州匹兹堡(Pittsburgh,Pa.))或西格玛公司(Sigma)(密苏里州圣路易斯(St.Louis,Mo.))获得的或通过本领域的技术人员已知的方法遵循以下参考文献中所阐述的程序制备的：如《费塞尔与菲泽有机合成试剂(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)》,第1-17卷(约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons),1991)；《罗氏德碳化合物化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)》,第1-5卷和补充卷(塞维尔科学出版社(Elsevier Science Publishers),1989)；《有机反应(Organic Reactions)》,第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991)；《玛奇高等有机化学(March's Advanced OrganicChemistry)》,(约翰·威利父子出版公司，第4版)；以及《拉罗克综合有机转化(Larock'sComprehensive Organic Transformations)》(VCH出版公司(VCH Publishers Inc.),1989)。

除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求实际上不叙述其步骤所遵循的顺序或者在权利要求书或说明书中没有另外具体地说明步骤被限制为特定顺序的情况下，绝不旨在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包含：相对于步骤安排或操作流程的逻辑问题；由语法组织或标点符号得出的简单含义；以及说明书中描述的实施例的数量或类型。

公开了用于制备本发明的组合物的组分以及在本文公开的方法内所使用的组合物本身。本文中公开了这些材料和其它材料，并且应理解，当公开了这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，虽然无法明确公开对这些化合物的每种各种单独和集体组合和排列的具体引用，但在本文中具体地考虑并描述了每种组合和排列。例如，如果公开并讨论了特定化合物，并且讨论了可以对包含所述化合物的多个分子进行的许多修饰，则除非具体地相反地指明，否则具体地设想了所述化合物的每种组合和排列以及可能的修饰。因此，如果公开一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并公开了组合分子A-D的实例，则即使未单独叙述每种组合，也单独地且共同地设想了每种组合，从而意味着视为公开了组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，还公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，认为公开了子组A-E、B-F和C-E。此概念适用于本申请的所有方面，包含但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种另外的步骤，则应理解，这些另外的步骤中的每个步骤可以与本发明的方法的任何具体实施例或实施例组合一起执行。

应理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开功能的某些结构要求，并且应理解，存在可以执行与所公开结构相关的同一功能的多种结构，并且这些结构通常将实现同一结果。

B.化合物

一方面，本发明涉及可用于例如预防和治疗肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)的化合物。

一方面，所公开的化合物表现出对肝炎病毒翻译的调节。在另外一方面，所公开的化合物表现出对肝炎病毒翻译的抑制。

一方面，所公开的化合物表现出对RNA病毒感染的翻译的调节。在另外一方面，所公开的化合物表现出对RNA病毒感染的翻译的抑制。

一方面，所公开的化合物表现出对c-Myc信号传导的调节。在另外一方面，所公开的化合物表现出对c-Myc信号传导的抑制。

一方面，本发明的化合物可用于调节哺乳动物的肝炎病毒翻译。在另外一方面，本发明的化合物可用于调节至少一个细胞中的肝炎病毒翻译。

一方面，本发明的化合物可用于调节哺乳动物的RNA病毒感染的翻译。在另外一方面，本发明的化合物可用于抑制至少一个细胞中的RNA病毒感染的翻译。

一方面，本发明的化合物可用于调节哺乳动物的c-Myc信号传导。在另外一方面，本发明的化合物可用于调节至少一个细胞中的c-Myc信号传导。

一方面，如本文进一步描述的，本发明的化合物可用于治疗肝炎。

一方面，如本文进一步描述的，本发明的化合物可用于治疗RNA病毒。

一方面，如本文进一步描述的，本发明的化合物可用于治疗不受控制的细胞增殖的病症。

设想的是，每种所公开衍生物可以任选地被进一步取代。还设想的是，本发明可以任选地省略任何一种或多种衍生物。应理解，所公开化合物可以通过所公开方法来提供。还应理解，所公开的化合物可以在所公开的使用方法中使用。

1.结构

一方面，公开了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

那么

一方面，公开了选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐。

一方面，公开了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

一方面，公开了具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

在另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个是氢。在仍另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括5到6元杂环。

在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另外一方面，所述化合物选自：

在另外一方面，所述化合物选自：

在另外一方面，所述化合物选自：

在另外一方面，所述化合物选自：

一方面，

是单或双共价键。在另外一方面，

是单共价键。在仍另外一方面，

是双共价键。

一方面，n是0或1。在另外一方面，n是0。在仍另外一方面，n是1。

a.Z基团

一方面，当存在时，Z选自N和CR¹⁰。在另外一方面，当存在时，Z是N。在仍另外一方面，当存在时，Z是CR¹⁰。

在另外一方面，当存在时，Z选自N和CH。在另外一方面，当存在时，Z是CH。

b.R¹基团

一方面，R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b。在另外一方面，R¹选自-CH₂OR¹¹、-CH₂CH₂OR¹¹、-CH₂CH₂CH₂OR¹¹、-CH(CH₃)CH₂OR¹¹、-CH₂NR^12aR^12b、-CH₂CH₂NR^12aR^12b、-CH₂CH₂CH₂NR^12aR^12b、-CH(CH₃)CH₂NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b。在仍另外一方面，R¹选自-CH₂OR¹¹、-CH₂CH₂OR¹¹、-CH₂NR^12aR^12b、-CH₂CH₂NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b。在又另外一方面，R¹选自-CH₂OR¹¹、-CH₂NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b。

在各个方面，R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹和-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b。在另外一方面，R¹选自-CH₂OR¹¹、-CH₂CH₂OR¹¹、-CH₂CH₂CH₂OR¹¹、-CH(CH₃)CH₂OR¹¹、-CH₂NR^12aR^12b、-CH₂CH₂NR^12aR^12b、-CH₂CH₂CH₂NR^12aR^12b和-CH(CH₃)CH₂NR^12aR^12b。在仍另外一方面，R¹选自-CH₂OR¹¹、-CH₂CH₂OR¹¹、-CH₂NR^12aR^12b和-CH₂CH₂NR^12aR^12b。在又另外一方面，R¹选自-CH₂OR¹¹和-CH₂NR^12aR^12b。

在各个方面，R¹是-(C1-C4烷基)OR¹¹。在另外一方面，R¹选自-CH₂OR¹¹、-CH₂CH₂OR¹¹、-CH₂CH₂CH₂OR¹¹和-CH(CH₃)CH₂OR¹¹。在仍另外一方面，R¹选自-CH₂OR¹¹和-CH₂CH₂OR¹¹。在又另外一方面，R¹是-CH₂OR¹¹。

在各个方面，R¹是-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b。在另外一方面，R¹选自-CH₂NR^12aR^12b、-CH₂CH₂NR^12aR^12b、-CH₂CH₂CH₂NR^12aR^12b和-CH(CH₃)CH₂NR^12aR^12b。在仍另外一方面，R¹选自-CH₂NR^12aR^12b和-CH₂CH₂NR^12aR^12b。在又另外一方面，R¹是-CH₂NR^12aR^12b。

在各个方面，R¹选自-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b。在另外一方面，R¹是-CO₂R¹³。在仍另外一方面，R¹是-C(O)NR^14aR^14b。

c.R²基团和R³基团

一方面，当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b，并且R³选自氢和C1-C4烷基，或者R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环。

一方面，当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b，并且R³选自氢和C1-C4烷基。

一方面，当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b。在另外一方面，当存在时，R²选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂CH₂NR^15aR^15b和-CH(CH₃)CH₂NR^15aR^15b。在仍另外一方面，当存在时，R²选自甲基、乙基、-CH₂NR^15aR^15b和-CH₂CH₂NR^15aR^15b。在又另外一方面，当存在时，R²选自甲基和-CH₂NR^15aR^15b。

一方面，R³选自氢和C1-C4烷基。在另外一方面，R³选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，R³选自氢、甲基和乙基。在又另外一方面，R³选自氢和乙基。在甚至另外一方面，R³选自氢和甲基。

在各个方面，当存在时，R²是C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R²选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，当存在时，R²选自甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R²是甲基。

在各个方面，当存在时，R²是-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b。在另外一方面，当存在时，R²选自-CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂CH₂NR^15aR^15b和-CH(CH₃)CH₂NR^15aR^15b。在仍另外一方面，当存在时，R²选自-CH₂NR^15aR^15b和-CH₂CH₂NR^15aR^15b。在又另外一方面，当存在时，R²是-CH₂NR^15aR^15b。

在另外一方面，R³选自氢。

在各个方面，R³是C1-C4烷基。在另外一方面，R³选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，R³选自甲基和乙基。在又另外一方面，R³是乙基。在甚至另外一方面，R³是甲基。

一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环。在另外一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自以下的基团取代的5到6元杂环：甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂CH₂NR^15aR^15b和-CH(CH₃)CH₂NR^15aR^15b。在仍另外一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自以下的基团取代的5到6元杂环：甲基、乙基、-CH₂NR^15aR^15b和-CH₂CH₂NR^15aR^15b。在又另外一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自甲基和-CH₂NR^15aR^15b的基团取代的5到6元杂环。

在各个方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5元杂环。5元杂环的实例包含但不限于吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、2H-吡咯、1H-吡咯、吡唑烷、咪唑烷、2-吡唑啉、2-咪唑啉、四氢呋喃、呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩、噻吩、噁唑、异噻唑和噻唑。在另外一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自以下的基团取代的5元杂环：甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂CH₂NR^15aR^15b和-CH(CH₃)CH₂NR^15aR^15b。在仍另外一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自以下的基团取代的5元杂环：甲基、乙基、-CH₂NR^15aR^15b和-CH₂CH₂NR^15aR^15b。在又另外一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自甲基和-CH₂NR^15aR^15b的基团取代的5元杂环。

在各个方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的6元杂环。6元杂环的实例包含但不限于哌啶、吡啶、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、四氢吡喃、噻烷、2H-噻喃、4H-噻喃、1,3-二噻烷、1,3,5-三噻烷、吗啉、4H-1,2-噁嗪、2H-1,2-噁嗪、硫代吗啉、4H-1,4-噻嗪、2H-1,2-噻嗪和2H-1,4-噻嗪。在另外一方面，R2当存在时和R3中的每一个一起包括被选自以下的基团取代的6元杂环：甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂NR^15aR^15b、-CH₂CH₂CH₂NR^15aR^15b和-CH(CH₃)CH₂NR^15aR^15b。在仍另外一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自以下的基团取代的6元杂环：甲基、乙基、-CH₂NR^15aR^15b和-CH₂CH₂NR^15aR^15b。在又另外一方面，R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自甲基和-CH₂NR^15aR^15b的基团取代的6元杂环。

d.R⁴和R⁵基团

一方面，R⁴和R⁵中的每一个是氢或一起包括5到6元杂环。

在另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个是氢。

在另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括5到6元杂环。在仍另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括未取代的5到6元杂环。

在另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括5元杂环。5元杂环的实例包含但不限于吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、2H-吡咯、1H-吡咯、吡唑烷、咪唑烷、2-吡唑啉、2-咪唑啉、四氢呋喃、呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩、噻吩、噁唑、异噻唑和噻唑。在仍另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括未取代的5元杂环。在又另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括5元杂环烷基。

在另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括6元杂环。6元杂环的实例包含但不限于哌啶、吡啶、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、四氢吡喃、噻烷、2H-噻喃、4H-噻喃、1,3-二噻烷、1,3,5-三噻烷、吗啉、4H-1,2-噁嗪、2H-1,2-噁嗪、硫代吗啉、4H-1,4-噻嗪、2H-1,2-噻嗪和2H-1,4-噻嗪。在仍另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括未取代的6元杂环。在又另外一方面，R⁴和R⁵中的每一个一起包括6元杂环烷基。

e.R¹⁰基团

一方面，当存在时，R¹⁰选自氢和卤素。在另外一方面，当存在时，R¹⁰选自氢、-F、-Br和-Cl。在仍另外一方面，当存在时，R¹⁰选自氢、-F和-Cl。在又另外一方面，当存在时，R¹⁰选自氢和-F。在甚至另外一方面，当存在时，R¹⁰选自氢和-Cl。

在各个方面，当存在时，R¹⁰是卤素。在另外一方面，当存在时，R¹⁰选自-F、-Br和-Cl。在仍另外一方面，当存在时，R¹⁰选自-F和-Cl。在又另外一方面，当存在时，R¹⁰是-F。在甚至另外一方面，当存在时，R¹⁰是-Cl。

f.R¹¹、R^12A和R^12B基团

一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹。在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂CH₂CH₂CH₃、-CO₂CH(CH₃)₂、-CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂CH₂OR²⁰、-CH(CH₃)CH₂OR²⁰、-CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂CH₂NR^21aR^21b、-CH(CH₃)CH₂NR^21aR^21b、-CH₂Ar¹、-CH₂CH₂Ar¹、-CH₂CH₂CH₂Ar¹、-CH(CH₃)CH₂Ar¹和Ar¹。在仍另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂OR²⁰、-CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂NR^21aR^21b、-CH₂Ar¹、-CH₂CH₂Ar¹和Ar¹。在又另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂CH₃、-CH₂OR²⁰、-CH₂NR^21aR^21b、-CH₂Ar¹和Ar¹。

在各个方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰和-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b。在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂CH₂CH₂CH₃、-CO₂CH(CH₃)₂、-CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂CH₂OR²⁰、-CH(CH₃)CH₂OR²⁰、-CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂CH₂NR^21aR^21b和-CH(CH₃)CH₂NR^21aR^21b。在仍另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂OR²⁰、-CH₂NR^21aR^21b和-CH₂CH₂NR^21aR^21b。在又另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂CH₃、-CH₂OR²⁰和-CH₂NR^21aR^21b。

在各个方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰和-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b。在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂CH₂CH₂CH₃、-CO₂CH(CH₃)₂、-CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂CH₂OR²⁰、-CH(CH₃)CH₂OR²⁰、-CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂CH₂NR^21aR^21b和-CH(CH₃)CH₂NR^21aR^21b。在仍另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂OR²⁰、-CH₂NR^21aR^21b和-CH₂CH₂NR^21aR^21b。在又另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CO₂CH₃、-CH₂OR²⁰和-CH₂NR^21aR^21b。

在各个方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CO₂(C1-C4烷基)和-(C1-C4烷基)OR²⁰。在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂CH₂CH₂CH₃、-CO₂CH(CH₃)₂、-CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂OR²⁰、-CH₂CH₂CH₂OR²⁰和-CH(CH₃)CH₂OR²⁰。在仍另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CH₂OR²⁰和-CH₂CH₂OR²⁰。在又另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CO₂CH₃和-CH₂OR²⁰。

在各个方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢和-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b。在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂NR^21aR^21b、-CH₂CH₂CH₂NR^21aR^21b和-CH(CH₃)CH₂NR^21aR^21b。在仍另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CH₂NR^21aR^21b和-CH₂CH₂NR^21aR^21b。在又另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢和-CH₂NR^21aR^21b。

在各个方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹。在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH₂Ar¹、-CH₂CH₂Ar¹、-CH₂CH₂CH₂Ar¹、-CH(CH₃)CH₂Ar¹和Ar¹。在仍另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、-CH₂Ar¹、-CH₂CH₂Ar¹和Ar¹。在又另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、-CH₂Ar¹和Ar¹。

在各个方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹。在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CH₂Ar¹、-CH₂CH₂Ar¹、-CH₂CH₂CH₂Ar¹、-CH(CH₃)CH₂Ar¹和Ar¹。在仍另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CH₂Ar¹、-CH₂CH₂Ar¹和Ar¹。在又另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、-CH₂Ar¹和Ar¹。

在各个方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢和甲基。

在另外一方面，当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个是氢。

g.R¹³、R^14A和R^14B基团

一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在仍另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和乙基。在甚至另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和甲基。

在另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个是氢。

在各个方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地是C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。在仍另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地是甲基和乙基。在另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个是乙基。在甚至另外一方面，当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个是甲基。

h.R^15A和R^15B基团

一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和乙基。在甚至另外一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和甲基。

一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个是氢。

在各个方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地是C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个是乙基。在甚至另外一方面，当存在时，R^15a和R^15b中的每一个是甲基。

i.R^16A和R^16B基团

一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢、甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和乙基。在甚至另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和甲基。

在各个方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地是C1-C4烷基。在另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在仍另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自甲基和乙基。在又另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个是乙基。在甚至另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个是甲基。

在另外一方面，当存在时，R^16a和R^16b中的每一个是氢。

j.A_R ¹基团

一方面，当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在另外一方面，当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在仍另外一方面，当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在又另外一方面，当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且未被取代。

在各个方面，当存在时，Ar¹是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基和芘基。在另外一方面，当存在时，Ar¹是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在仍另外一方面，当存在时，Ar¹是被0个或1个选自以下的基团取代的芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在又另外一方面，当存在时，Ar¹是被选自以下的基团单取代的芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在甚至另外一方面，当存在时，Ar¹是未取代的芳基。

在各个方面，当存在时，Ar¹是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。杂芳基的实例包含但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]噁唑以及苯并[d]异噻唑。在另外一方面，当存在时，Ar¹是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在仍另外一方面，当存在时，Ar¹是被0个或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在又另外一方面，当存在时，Ar¹是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在甚至另外的方面，当存在时，Ar¹是未取代的杂芳基。

k.A_R ²基团

一方面，Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。杂芳基的实例包含但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲唑、嘌呤、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]噁唑以及苯并[d]异噻唑。在另外一方面，Ar²是被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在仍另外一方面，Ar²是被0个或1个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在又另外一方面，Ar²是被选自以下的基团单取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在甚至另外一方面，Ar²是未取代的杂芳基。

在各个方面，Ar²选自噻吩基和噻唑基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在另外一方面，Ar²选自噻吩基和噻唑基，被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在仍另外一方面，Ar²选自噻吩基和噻唑基，被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在又另外一方面，Ar²选自噻吩基和噻唑基，被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在甚至另外一方面，Ar²选自噻吩基和噻唑基，并且是未被取代。

在各个方面，Ar²选自咪唑基、吡唑基和三唑基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在另外一方面，Ar²选自咪唑基、吡唑基和三唑基，被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在仍另外一方面，Ar²选自咪唑基、吡唑基和三唑基，被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在又另外一方面，Ar²选自咪唑基、吡唑基和三唑基，被选自以下的基团单取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。在甚至另外一方面，Ar²选自咪唑基、吡唑基和三唑基，并且未被取代。

2.示例化合物

一方面，化合物可以作为以下结构中的一个或多个结构：

或其药学上可接受的盐存在。

一方面，化合物可以作为以下结构中的一个或多个结构存在：

一方面，化合物可以作为以下存在：

或其药学上可接受的盐。

一方面，化合物可以作为以下存在：

或其药学上可接受的盐。

一方面，化合物可以作为以下存在：

或其药学上可接受的盐。

3.预示性化合物实例

以下化合物实例是预示性的，并且可以使用本文所述的合成方法和本领域的技术人员已知的所需的其它一般方法来制备。预期预示性化合物将在治疗肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)中是具有活性的，并且这种活性可以使用下文所述的测定方法来确定。

一方面，化合物可以选自：

一方面，化合物可以选自：

一方面，化合物可以选自：

一方面，化合物可以选自：

一方面，化合物可以选自：

设想的是，所公开的发明可以任选地省略一种或多种化合物。

应当理解，所公开的化合物可以与所公开的方法、组合物、试剂盒和用途结合使用。

应当理解，所公开的化合物的药学上可接受的衍生物也可以与所公开的方法、组合物、试剂盒和用途结合使用。化合物的药学上可接受的衍生物可以包含任何合适的衍生物，如以下所讨论的药学上可接受的盐、异构体、放射性标记的类似物、互变异构体等。

C.药物组合物

一方面，公开了药物组合物，其包括所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

一方面，公开了药物组合物，其包括治疗有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

那么

是双键，Z是CR¹⁰，或R²是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

一方面，公开了药物组合物，其包括治疗有效量的选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

其中

是单或双共价键；其中n是0或1；其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；其中R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b；其中当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹；其中当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基；其中当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；其中当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R³选自氢和C1-C4烷基；或其中R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环；其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R⁴和R⁵中的每一个是氢或一起包括5到6元杂环；并且其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基，条件是当R⁴和R⁵中的每一个是氢时，那么R是-(C1-C4烷基)OR¹¹或-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

其中

是单或双共价键；其中n是0或1；其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；其中R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b；其中当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹；其中当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基；其中当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；其中当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R³选自氢和C1-C4烷基；或其中R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环；其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；并且其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

在各个方面，本发明的化合物和组合物可以以根据预期的施用方法调配的药物组合物的形式施用。可以使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂以常规方式调配本文所述的化合物和组合物。例如，药物组合物可以被调配成用于局部或全身施用、静脉内施用、局部施用或口服施用。

用于施用的药物组合物的性质取决于施用方式并且可以由本领域的普通技术人员容易地确定。在各个方面，药物组合物是无菌的或可灭菌的。作为本发明特征的治疗组合物可以含有载体或赋形剂，所述载体或赋形剂中的许多载体或赋形剂是技术人员已知的。可以使用的赋形剂包含缓冲剂(例如，柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和碳酸氢盐缓冲剂)、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂、多肽(例如，血清白蛋白)、EDTA、氯化钠、脂质体、甘露醇、山梨糖醇、水和甘油。作为本发明特征的核酸、多肽、小分子和其它调节性化合物可以通过任何标准施用途径施用。例如，施用可以通过肠胃外、静脉内、皮下或口服进行。根据对应的施用途径，可以以各种方式调配调节性化合物。例如，可以制成液体溶液用于通过滴入耳内施用、用于注射或用于摄入；可以制成凝胶或粉末用于摄入或局部应用。用于制备此类调配物的方法是熟知的并且可以在例如《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第18版,Gennaro编辑,宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA),1990中找到。

在各个方面，所公开的药物组合物包括作为活性成分的所公开的化合物(包含其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选地其它治疗成分或佐剂。本发明组合物包含适于口服施用、直肠施用、局部施用和肠胃外(包含皮下、肌内和静脉内)施用的那些组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主和施用活性成分的病状的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。

在各个方面，本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其它治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。

所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包含乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包含二氧化碳和氮气。

在将组合物制备成口服剂型时，可以采用任何方便的药物介质。例如，可以使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等来形成如悬浮液、酏剂和溶液等口服液体制剂；同时可以使用如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体来形成如粉末剂、胶囊剂和片剂等口服固体制剂。因为片剂和胶囊剂易于施用，所以片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位，由此采用固体药物载体。任选地，可以通过标准的水性或非水性技术来对片剂进行包衣。

含有本发明的组合物的片剂可以通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分或佐剂来制备。可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选地一种或多种另外的治疗剂或佐剂。本发明组合物包含适于口服施用、直肠施用、局部施用和肠胃外(包含皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主和施用活性成分的病状的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。

适于肠胃外施用的本发明的药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包含合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体还可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。另外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。

适于可注射使用的本发明的药物组合物包含无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以呈用于临时制备此类无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且为了易于注射必须是有效流体。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选地应抵抗如细菌和真菌等微生物的污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和其合适的混合物。

本发明的药物组合物可以呈适于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒粉剂、漱口水、漱口剂等。另外，组合物可以呈适合用于透皮装置的形式。这些调配物可以利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法来制备。作为实例，通过使亲水材料和水与约5wt％到约10wt％的化合物一起混合来制备乳膏或软膏，以产生具有所期望稠度的乳膏或软膏。

本发明的药物组合物可以呈适于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选的是，混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包含可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以方便地通过首先使组合物与软化或熔融的载体混合，随后在模具中冷却和成形来形成。

除了上述载体成分之外，以上所述的药物调配物视情况可以包含一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包含抗氧化剂)等。此外，可以包含其它佐剂以使调配物与预期受体的血液等渗。含有本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以以粉末或液体浓缩物形式制备。

在另外一方面，有效量是治疗有效量。在仍另外一方面，有效量是预防有效量。

在另外一方面，向哺乳动物施用药物组合物。在仍另外一方面，哺乳动物是人。在甚至另外一方面，人是患者。

在另外一方面，药物组合物用于治疗病症，例如肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)。在仍另外一方面，药物组合物用于治疗肝炎。在又另外一方面，药物组合物用于治疗RNA病毒感染。在甚至另外一方面，药物组合物用于治疗不受控制的细胞增殖的病症。

在另外一方面，药物组合物用于治疗与肝炎病毒翻译失调相关的病症。在仍另外一方面，药物组合物用于治疗与肝炎病毒翻译激活相关的病症。

在另外一方面，药物组合物用于治疗与RNA病毒翻译失调相关的病症。在仍另外一方面，药物组合物用于治疗与RNA病毒翻译激活相关的病症。

应理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应理解，所公开的组合物可以用于所公开的使用方法中。

D.制备化合物的方法

除了文献中已知的、实验部分中例示的或本领域的技术人员清楚的其它标准操作之外，本发明的化合物可以通过采用如以下方案中所示的反应来制备。为了清楚起见，示出了具有单个取代基的实例，其中在本文所公开的定义下允许有多个取代基。

用于生成本发明的化合物的反应是通过采用如下反应方案中所示的反应来制备的，如以下所述和例示的。在某些具体实例中，所公开的化合物可以通过如下所述和例示的途径I-V来制备。提供以下实例以使得本发明可以被更充分地理解，所述实例仅是说明性的并且不应被解释为限制性的。

1.途径I

一方面，取代的苯并咪唑类似物可以如下所示制备。

方案1A.

化合物以通用形式表示，其中R是离去基团并且具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的其它取代基。下面阐述了更具体的实例。

方案1B.

一方面，类型1.14的化合物和类似化合物可以根据上述反应方案1B来制备。因此，类型1.9的化合物可以通过适当的芳基卤化物，例如如上所示的1.8的硝化反应来制备。适当的芳基卤化物是可商购获得的或通过本领域的技术人员已知的方法制备。在存在适当的硝化剂，例如发烟硝酸的情况下进行硝化。类型1.11的化合物可以通过用适当的胺(例如，如上所示的1.10)取代适当的芳基卤化物(例如，如上所示的1.9)来制备。取代反应在存在适当的碱(例如，碳酸钙)的情况下，在适当的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。适当的胺是可商购获得的或通过本领域的技术人员已知的方法制备。类型1.12的化合物可以通过适当的芳基卤化物(例如，如上所示的1.11)的环化来制备。环化在存在适当的碱(例如，碳酸钾)和适当的醇(例如，甲醇)的情况下，在适当的溶剂(例如，二甲亚砜)中进行。类型1.13的化合物可以通过还原适当的硝酸芳基酯(例如，如上所示的1.12)来制备。还原在存在适当的还原剂(例如，氢气)和适当的催化剂(例如，钯载碳)的情况下进行。类型1.14的化合物可以通过适当的胺，(例如，如上所示的1.13)的环化来制备。环化是在存在适当的硫氰酸酯(例如，硫氰酸苄酯)和适当的活化剂(例如，N,N'-二异丙基碳二亚胺)的情况下进行的。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型1.1、1.2、1.3、1.4、1.5和1.6的化合物的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式1.7的取代的苯并咪唑类似物。可以在例如美国专利第7,642,265B2号,Seth等人,(2005)《药物化学杂志》48(23):7099-7102以及国际专利公开第WO2013/186335号中找到用于制备取代的苯并咪唑类似物的另外的示例性合成方案。

2.途径II

一方面，取代的苯并咪唑类似物可以如下所示制备。

方案2A.

化合物以通用形式表示，其中PG是醇保护基团并且具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的其它取代基。下面阐述了更具体的实例。

方案2B.

一方面，类型2.6的化合物和类似化合物可以根据以上反应方案2B来制备。因此，类型2.6的化合物可以通过适当的苯并咪唑(例如，如上所示的2.4)和适当的胺(例如，如上所示的2.5)之间的取代/脱保护反应(同时或依次)来制备。适当的胺是可商购获得的或通过本领域的技术人员已知的方法制备。取代反应是在存在适当的活化剂(例如，4-二甲基氨基吡啶(DMAP))和适当的活化卤化物(例如，甲烷磺酰氯)的情况下进行的。脱保护反应是在存在适当的脱保护剂(例如，10％盐酸)的情况下，在适当的溶剂(例如，二噁烷)中进行的。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型2.1和2.2的化合物的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式2.3的取代的苯并咪唑类似物。

3.途径III

一方面，取代的苯并咪唑类似物可以如下所示制备。

方案3A.

化合物以通用形式表示，其中X是卤素，PG是醇保护基团，并且具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的其它取代基。下面阐述了更具体的实例。

方案3B.

一方面，类型3.8的化合物和类似化合物可以根据以上反应方案3B来制备。因此，类型3.6的化合物可以通过重氮转移和脱保护从适当的卤化物(例如，如上所示的3.5)开始制备。适当的卤化物是可商购获得的或通过本领域的技术人员已知的方法制备。重氮转移是通过将卤化物转化成β-酮酯，随后将重氮部分从甲磺酰基叠氮化物转移来进行的。在二甲基甲酰胺中添加适当的脱保护剂(例如，氢氧化锂)产生适当的苯酚(例如，如上所示的3.6)。类型3.7的化合物可以通过适当的叠氮化物(例如，如上所示的3.6)的环化来制备。环化是在存在适当的金属(例如，5mol％铜催化剂)以及适当的配体和适当的催化剂(例如，如上所示的四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸钠)的情况下进行的。类型3.8的化合物可以通过适当的芳基卤化物(例如，如上所示的3.7)的硝化和还原来制备。硝化是在存在适当的硝化剂(例如，发烟硝酸)的情况下进行的，随后使用适当的还原剂(例如，氢气)和适当的催化剂(例如，钯载碳)还原。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型3.1、3.2和3.3的化合物的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式3.4的取代的苯并咪唑类似物。

4.途径IV

一方面，取代的苯并咪唑类似物可以如下所示制备。

方案4A.

化合物以通用形式表示，其中X是卤素并且具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的其它取代基。下面阐述了更具体的实例。

方案4B.

一方面，类型4.4的化合物和类似化合物可以根据以上反应方案4B来制备。因此，类型4.4的化合物可以由适当的芳基卤化物(例如，如上所示的4.3)制备。适当的卤化物是可商购获得的或通过本领域的技术人员已知的方法制备。例如，在存在适当的碱(例如，碳酸钾)的情况下，卤化物与适当的胺(例如，羟烷基胺)之间的取代反应产生对应的芳基胺。接下来，使用适当的硫氰酸酯(例如，硫氰酸苄酯)和适当的碱(例如，二异丙基乙胺)进行环化反应，由此将芳基胺转化成苯并咪唑类似物。最后，酰胺化反应是在存在适当的胺(例如，二甲胺)的情况下，在存在适当的碱(例如，甲醇钠)的情况下进行的。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型4.1和4.2的化合物的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式4.3的取代的苯并咪唑类似物。

5.途径V

一方面，取代的苯并咪唑类似物可以如下所示制备。

方案5A.

化合物以通用形式表示，具有如本文在其它地方的化合物描述中所指出的取代基。下面阐述了更具体的实例。

方案5B.

一方面，类型5.6的化合物和类似化合物可以根据以上反应方案5B来制备。因此，类型5.6的化合物可以通过适当的芳基卤化物(例如，如上所示的5.4)和适当的硼酸(例如，如上所示的5.5)的取代反应来制备。适当的硼酸是可商购获得的或通过本领域的技术人员已知的方法制备。取代反应是在存在适当的催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和适当的碱(例如，碳酸铯)的情况下进行的。如本领域的技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上类似于上述特定反应物的化合物(类似于类型5.1和5.2的化合物的化合物)可以在反应中被取代以提供类似于式5.3的取代的苯并咪唑类似物。

6.获得苯并咪唑类似物的另外的途径

在以下方案6A和方案6B中示出了获得所公开的苯并咪唑类似物的另外的示例性途径。

方案6A.

示例性试剂和条件：(a)乙烯基溴化镁、CuI、2,2'-联吡啶；(b)OsO₄、NMO；(c)新戊酰氯、CH₂Cl₂、Et₃N；(d)乙酰氯、CH₂Cl₂、2,4,6-三甲吡啶；(e)发烟HNO₃，0℃，30分钟；(f)3-二甲基氨基-丙胺、CH₂Cl₂、CaCO₃，室温，16小时；(g)干燥DMSO、MeOH、K₂CO₃，50℃，4小时；(h)10％HCl、二噁烷，回流，8小时；(i)CH₃SO₂Cl，Et₃N、DMAP、CH₂Cl₂；(j)40％Me₂NH/H₂O、DMF，40℃；(k)Pd/C、H₂气囊、MeOH；(l)CNBr、CH₃CN。

E.使用化合物的方法

本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或控制与肝炎病毒翻译和/或RNA病毒翻译相关的病症。化合物和组合物可以用于治疗的病症的实例包含但不限于肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)。

为了治疗或控制病症，将化合物和包括所述化合物的药物组合物施用于有需要的受试者，如脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不指示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成人及新生的受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。受试者优选地是哺乳动物，如人。在施用化合物或组合物之前，可以诊断受试者需要治疗病症，如肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)。

化合物或组合物可以根据任何方法施用于受试者。此类方法是本领域的技术人员熟知的，并且包含但不限于口服施用、透皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、口腔施用以及肠胃外施用，包含可注射，如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。可以治疗性地施用制剂；即，为了治疗现有疾病或病状而施用制剂。还可以预防性地施用制剂；即，施用以预防病症，如肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)。

化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限值内变化。调整此类剂量以适应每种特定情况下的个体需要，所述特定情况包含所施用的具体化合物、施用途径、所治疗的病状以及所治疗的患者。通常，在对体重大约70Kg或更多的成年人进行口服或肠胃外施用的情况下，约10mg到约10,000mg、优选地约200mg到约1,000mg的日剂量应该是适当的，但是可能超过上限。日剂量可以作为单个剂量或以分剂量的形式施用，或者对于肠胃外施用作为连续输注施用。单个剂量组合物可以含有化合物或组合物的此类量或其约数以组成每日剂量。如果发生任何禁忌症，则可以由个别医师调整剂量。剂量可以变化，并且可以以每天一次或多次剂量施用来进行施用，持续一天或数天。

1.治疗方法

本文所公开的化合物可用于治疗或控制肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒感染(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)。因此，提供了一种方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包括所公开的化合物的组合物。在另外一方面，所述方法可以是用于治疗肝炎的方法。在仍另外一方面，所述方法可以是用于治疗RNA病毒感染的方法。在又另外一方面，所述方法可以是用于治疗不受控制的细胞增殖的病症的方法。

a.治疗肝炎

一方面，公开了治疗受试者的肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

一方面，公开了治疗受试者的肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种具有由选自以下的式表示的结构的化合物的步骤：

其中

那么

一方面，公开了治疗受试者的肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自以下的化合物的步骤：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

肝炎的实例包含但不限于甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎。在另外一方面，肝炎是丙型肝炎。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗肝炎。

在另外一方面，受试者是哺乳动物。在仍另外一方面，哺乳动物是人。

在另外一方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗肝炎的受试者的步骤。

在另外一方面，肝炎与肝炎病毒翻译相关。

在另外一方面，肝炎选自甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎。在又另外一方面，肝炎是丙型肝炎。

在另外一方面，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种与治疗肝炎相关的药剂的步骤。在又另外一方面，所述至少一种药剂选自抗病毒剂(例如，恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、三氮哇核普(ribovarin))和干扰素(例如，干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素)。

在另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂依次施用。在仍另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂同时施用。

在另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共调配的。在仍另外一方面，所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共包装的。

b.治疗RNA病毒感染

一方面，公开了治疗受试者的RNA病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

一方面，公开了用于治疗受试者的RNA病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

RNA病毒感染的实例包含但不限于寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗RNA病毒感染。

在另外一方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗RNA病毒感染的受试者的步骤。

在另外一方面，有效量破坏RNA病毒感染。在仍另外一方面，有效量防止RNA病毒感染的复制。

在另外一方面，RNA病毒感染选自寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒。在又另外一方面，RNA病毒感染是寨卡病毒。

在另外一方面，RNA病毒感染是冠状病毒。冠状病毒疾病的实例包含但不限于229E(α冠状病毒)、NL63(α冠状病毒)、OC43(β冠状病毒)、HKU1(β冠状病毒)、中东呼吸道综合征冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)和冠状病毒疾病2019(COID-19)。在仍另外一方面，RNA病毒感染是严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。

在另外一方面，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种与治疗RNA病毒感染相关的药剂的步骤。在仍另外一方面，所述至少一种药剂选自核苷类似物，例如利巴韦林、7DMA、NITD008、2'-脱氧-2'-氟核苷类似物(例如，2'-脱氧-2'-氟鸟苷、2'-脱氧-2'-氟胞苷)、法匹拉韦、卢米西他滨和GS-5734。

c.治疗不受控制的细胞增殖的病症

一方面，公开了用于治疗受试者的不受控制的细胞增殖的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

一方面，公开了用于治疗受试者的不受控制的细胞增殖的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

不受控制的细胞增殖的病症的实例包含但不限于癌症，例如肉瘤、癌、血液学癌症、实体瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃肠癌、结直肠癌、脑癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、睾丸癌、胰腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、白血病、淋巴瘤、慢性骨髓增殖性病症、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤和浆细胞肿瘤(骨髓瘤)。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗不受控制的细胞增殖的病症。

在另外的方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗不受控制的细胞增殖的病症的受试者的步骤。

在另外一方面，不受控制的细胞增殖的病症与c-Myc信号传导的失调相关。在仍另外一方面，不受控制的细胞增殖的病症与c-Myc信号传导的激活和/或过度激活相关。

在另外一方面，不受控制的细胞增殖的病症是癌症。在又另外一方面，癌症选自肉瘤、癌、血液学癌症、实体瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃肠癌、结直肠癌、脑癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、睾丸癌、胰腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、白血病、淋巴瘤、慢性骨髓增殖性病症、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤和浆细胞肿瘤(骨髓瘤)。在甚至另外一方面，癌症选自白血病、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。在仍另外一方面，癌症是肝癌。在又另外一方面，肝癌选自肝细胞癌、胆管癌和胆道癌。在甚至另外一方面，肝癌是起源于另一种癌症的转移。

在另外一方面，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的药剂的步骤。在仍另外一方面，所述至少一种药剂是化疗剂。在仍另外一方面，化疗剂选自烷化剂、抗代谢物剂、抗赘生物抗生素剂、有丝分裂抑制剂和mTOR抑制剂。

在另外一方面，抗赘生物抗生素剂选自多柔比星、米托蒽醌、博来霉素、柔红霉素、更生霉素、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、喷司他丁和伐柔比星或其药学上可接受的盐。

在另外一方面，抗代谢物剂选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、羟基脲、巯嘌呤、培美曲塞、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙、氟尿苷、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤或其药学上可接受的盐。

在另外一方面，烷化剂选自卡铂、顺铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀、白消安、洛莫司丁、达卡巴嗪、奥沙利铂、异环磷酰胺、氮芥、替莫唑胺、噻替哌、苯达莫司汀和链脲菌素或其药学上可接受的盐。

在另外一方面，有丝分裂抑制剂选自伊立替康、拓扑替康、鲁比替康、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、伊沙匹隆、长春瑞滨、长春碱和替尼泊苷或其药学上可接受的盐。

在另外一方面，mTor抑制剂选自依维莫司、西罗莫司、沙帕色替和替西罗莫司或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。

2.调节受试者的肝炎病毒翻译的方法

一方面，公开了调节受试者的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

一方面，公开了调节受试者的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种具有由选自以下的式表示的结构的化合物的步骤：

其中

那么

一方面，公开了调节受试者的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种选自以下的化合物的步骤：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

在另外一方面，调节是抑制。

在另外一方面，化合物表现出对肝炎病毒翻译的抑制。在仍另外一方面，化合物表现出肝炎病毒翻译的降低。

在另外一方面，化合物以小于约30μM的IC₅₀抑制肝炎病毒翻译。在仍另外一方面，化合物以小于约25μM的IC₅₀抑制肝炎病毒翻译。在又另外一方面，化合物以小于约20μM的IC₅₀抑制肝炎病毒翻译。在甚至另外一方面，化合物以小于约15μM的IC₅₀抑制肝炎病毒翻译。在仍另外一方面，化合物以小于约10μM的IC₅₀抑制肝炎病毒翻译。在又另外一方面，化合物以小于约5μM的IC₅₀抑制肝炎病毒翻译。在甚至另外一方面，化合物以小于约1μM的IC₅₀抑制肝炎病毒翻译。在仍另外一方面，化合物以小于约0.5μM的IC₅₀抑制肝炎病毒翻译。

在另外一方面，受试者是哺乳动物。在仍另外一方面，受试者是人。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗肝炎。在仍另外一方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗肝炎的受试者的步骤。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗与肝炎病毒翻译相关的病症。在仍另外一方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗与肝炎病毒翻译相关的病症的受试者的步骤。在又另外一方面，与肝炎病毒翻译相关的病症是肝炎(例如，丙型肝炎)。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要改变肝炎病毒翻译。在仍另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要抑制肝炎病毒翻译。

3.调节至少一个细胞中的肝炎病毒翻译的方法

一方面，公开了用于调节至少一个细胞中的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。

一方面，公开了调节至少一个细胞中的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与有效量的至少一种具有由选自以下的式表示的结构的化合物接触的步骤：

其中

那么

一方面，公开了调节至少一个细胞中的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与有效量的至少一种选自以下的化合物接触的步骤：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

在另外一方面，调节是抑制。

在另外一方面，细胞是哺乳动物的。在仍另外一方面，细胞是人的。在又另外一方面，在接触步骤之前已经从哺乳动物中分离细胞。

在另外一方面，接触是通过向受试者施用进行的。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要改变肝炎病毒翻译。在仍另外一方面，受试者已经被诊断为需要治疗与肝炎病毒翻译相关的病症(例如，肝炎，如丙型肝炎)。

4.调节受试者的RNA病毒的翻译的方法

一方面，公开了调节受试者的RNA病毒的翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

一方面，公开了用于调节受试者的RNA病毒的翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

在另外一方面，调节是抑制。

在另外一方面，化合物表现出对RNA病毒的翻译的抑制。在仍另外一方面，化合物表现出RNA病毒的翻译的降低。

在另外一方面，化合物以小于约30μM的IC₅₀抑制RNA病毒的翻译。在仍另外一方面，化合物以小于约25μM的IC₅₀抑制RNA病毒的翻译。在又另外一方面，化合物以小于约20μM的IC₅₀抑制RNA病毒的翻译。在甚至另外一方面，化合物以小于约15μM的IC₅₀抑制RNA病毒的翻译。在仍另外一方面，化合物以小于约10μM的IC₅₀抑制RNA病毒的翻译。在又另外一方面，化合物以小于约5μM的IC₅₀抑制RNA病毒的翻译。在甚至另外一方面，化合物以小于约1μM的IC₅₀抑制RNA病毒的翻译。在仍另外一方面，化合物以小于约0.5μM的IC₅₀抑制RNA病毒的翻译。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗RNA病毒。在仍另外一方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗RNA病毒的受试者的步骤。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗与RNA病毒的翻译相关的病症。在仍另外一方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗与RNA病毒的翻译相关的病症的受试者的步骤。在又另外一方面，与RNA病毒的翻译相关的病症是RNA病毒。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要改变RNA病毒的翻译。在仍另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要抑制RNA病毒的翻译。

在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另外一方面，所述化合物选自：

在另外一方面，所述化合物选自：

5.调节至少一个细胞中的RNA病毒的翻译的方法

一方面，公开了用于调节至少一个细胞中的RNA病毒的翻译的方法，所述方法包括使所述至少一个细胞与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。

一方面，公开了用于调节至少一个细胞中的RNA病毒的翻译的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物接触：

其中

在另外一方面，调节是抑制。

在另外一方面，接触是通过向受试者施用进行的。

在另外一方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断为需要改变RNA病毒的翻译。在仍另外一方面，受试者已经被诊断为需要治疗与RNA病毒的翻译相关的病症。

在另外一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：

在另外一方面，所述化合物选自：

在另外一方面，所述化合物选自：

6.化合物的用途

一方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开的方法的产物的用途。在另外一方面，用途涉及制造用于治疗受试者的肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)的药物。

还提供了所公开的化合物和产物的用途。一方面，本发明涉及至少一种所公开的化合物；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的用途。在另外一方面，所使用的化合物是所公开的制备方法的产物。

在另外一方面，所述用途涉及用于制备用作药物的药物组合物的方法，所述药物组合物包括治疗有效量的所公开的化合物或所公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。

在另外一方面，所述用途涉及用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括治疗有效量的所公开的化合物或所公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中将药学上可接受的载体与治疗有效量的化合物或所公开的制备方法的产物密切混合。

在各个方面，所述用途涉及治疗受试者的肝炎。还公开了化合物用于肝炎病毒翻译的拮抗作用的用途。一方面，所述用途的特征在于,所述受试者是人。一方面，所述用途的特征在于,所述肝炎是丙型肝炎。

在另外一方面，所述用途涉及制造用于治疗受试者的肝炎的药物。

在另外一方面，所述用途涉及拮抗受试者的肝炎病毒翻译。

在各个方面，所述用途涉及治疗受试者的RNA病毒。还公开了化合物用于拮抗RNA病毒感染的翻译的用途。一方面，所述用途的特征在于,所述受试者是人。一方面，所述用途的特征在于,所述RNA病毒是寨卡病毒。一方面，所述用途的特征在于,所述RNA病毒是冠状病毒，例如严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。

在另外一方面，所述用途涉及制造用于治疗受试者的RNA病毒的药物。

在另外一方面，所述用途涉及拮抗受试者的RNA病毒感染的翻译。

在各个方面，所述用途涉及治疗受试者的不受控制的细胞增殖的病症。还公开了化合物用于拮抗c-Myc的用途。一方面，所述用途的特征在于,所述受试者是人。一方面，所述用途的特征在于,不受控制的细胞增殖的病症是癌症。

在另外一方面，所述用途涉及制造用于治疗受试者的不受控制的细胞增殖的病症的药物。

在另外一方面，所述用途涉及拮抗受试者的c-Myc。

应当理解，所公开的用途可以与所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、方法、组合物和试剂盒结合采用。在另外一方面，本发明涉及所公开的化合物或所公开的产物在制造用于治疗哺乳动物的肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)的药物中的用途。

7.药物的制造

一方面，本发明涉及一种用于制造用于治疗受试者的肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)的药物的方法，所述方法包括将治疗有效量的所公开的化合物或所公开的方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

关于这些应用，本发明方法包含向动物，特别是哺乳动物并且更特别是人施用治疗有效量的在治疗肝炎(例如，丙型肝炎)、RNA病毒(例如，寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒)和/或不受控制的细胞增殖的病症(例如，癌症)中有效的化合物。在本发明的上下文中施用于动物，特别是人的剂量应该足以在合理的时段内影响动物的治疗应答。本领域的技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包含动物的病状和动物的体重。

在典型治疗中施用的本公开的化合物的每日剂量总量，对于小鼠，优选地介于约10mg/kg体重与约1000mg/kg体重之间，并且对于人，介于约100mg/kg体重与约500mg/kg体重之间并且更优选地介于200mg/kg体重与约400mg/kg体重之间。此总量通常但不是必须以一系列较小剂量在约每天一次到约每天三次持续约24个月的时段内，并且优选地在每天两次持续约12个月的时段内施用。

剂量的大小也可以通过施用途径、定时和频率以及可能伴随化合物施用的任何不利副作用和期望的生理作用的存在、性质和程度来确定。本领域的技术人员将理解，各种病状或疾病状态，具体地慢性病状或疾病状态，可能需要涉及多次施用的延长治疗。

因此，一方面，本发明涉及药物的制造，所述制造包括将所公开的化合物或所公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

8.试剂盒

一方面，公开了试剂盒，所述试剂盒包括所公开的化合物以及以下中的一种或多种：(a)至少一种已知用于治疗肝炎的药物；(b)用于施用与肝炎有关的化合物的说明书；以及(c)用于治疗肝炎的说明书。

因此，一方面，公开了试剂盒，所述试剂盒包括至少一种具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

那么

是双键，Z是CR¹⁰，或R²是C1-C4烷基，或其药学上可接受的盐以及以下中的一种或多种：(a)至少一种已知用于治疗肝炎的药物；(b)用于施用与肝炎有关的化合物的说明书；以及(c)用于治疗肝炎的说明书。

一方面，公开了试剂盒，所述试剂盒包括至少一种选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体以及以下中的一种或多种：(a)至少一种已知用于治疗肝炎的药物；(b)用于施用与肝炎有关的化合物的说明书；以及(c)用于治疗肝炎的说明书。

一方面，公开了试剂盒，所述试剂盒包括具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

其中

在另外一方面，肝炎选自甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎。在另外一方面，肝炎是丙型肝炎。

在另外一方面，与治疗肝炎相关的药剂选自抗病毒剂(例如，恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、三氮哇核普)和干扰素(例如，干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素)。

在另外一方面，与治疗肝炎相关的所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共调配的。在另外一方面，与治疗肝炎相关的所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共包装的。

在另外一方面，RNA病毒选自寨卡病毒、登革热病毒、波瓦桑病毒、基孔肯雅病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热、流感病毒、塔卡里贝病毒、马亚罗病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和冠状病毒。在另外一方面，RNA病毒是寨卡病毒。

在另外一方面，与治疗RNA病毒感染相关的药剂选自核苷类似物，例如利巴韦林、7DMA、NITD008、2'-脱氧-2'-氟核苷类似物(例如，2'-脱氧-2'-氟鸟苷、2'-脱氧-2'-氟胞苷)、法匹拉韦、卢米西他滨和GS-5734。

在另外一方面，与治疗RNA病毒感染相关的所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共调配的。在另外一方面，与治疗RNA病毒感染相关的所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共包装的。

在另外一方面，受控细胞增殖的病症选自癌症。在又另外一方面，癌症选自肉瘤、癌、血液学癌症、实体瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃肠癌、结直肠癌、脑癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、睾丸癌、胰腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、白血病、淋巴瘤、慢性骨髓增殖性病症、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤和浆细胞肿瘤(骨髓瘤)。在甚至另外一方面，癌症选自白血病、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。在仍另外一方面，癌症是肝癌。在又另外一方面，肝癌选自肝细胞癌、胆管癌和胆道癌。在甚至另外一方面，肝癌是起源于另一种癌症的转移。

在另外一方面，与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的药剂是化疗剂。在仍另外一方面，化疗剂选自烷化剂、抗代谢物剂、抗赘生物抗生素剂、有丝分裂抑制剂和mTOR抑制剂。

在另外一方面，与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共调配的。在另外一方面，与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的所述至少一种化合物和所述至少一种药剂是共包装的。

在另外一方面，化合物和药剂依次施用。在仍另外一方面，化合物和药剂同时施用。

试剂盒还可以包括与其它组分共包装、共调配和/或共递送的化合物和/或产物。例如，药品制造商、药品经销商、医生、配药店或药剂师可以提供包括所公开的化合物和/或产物以及用于递送给患者的另一种组分的试剂盒。

应当理解，所公开的试剂盒可以由所公开的化合物、产物和药物组合物制备。还应当理解，所公开的试剂盒可以与所公开的使用方法组合使用。

前述描述说明并且描述了本公开。另外，本公开仅示出和描述了优选实施例，但是，如上所述，应当理解，本公开能够在各种其它组合、修改和环境中使用，并且能够在如本文所表达的本发明概念的范围内进行改变或修改，与上述教导和/或相关领域的技能或知识相称。以上描述的实施例进一步旨在解释申请人已知的最佳模式，并且使本领域的其它技术人员能够在此类或其它实施例中利用本公开，并且具有特定应用或其用途所需的各种修改。因此，所述描述并非旨在将本发明限于本文所公开的形式。同样，所述描述旨在将所附权利要求解释为包含替代性实施例。

本说明书中所引用的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，并且出于任何和所有目的，如同具体地和单独地指示将每个单独的出版物或专利申请通过引用并入本文。如果本公开与通过引用并入本文的任何出版物或专利申请之间存在不一致，则以本公开为准。

F.实例

提出以下实例以便为本领域的普通技术人员提供如何制备和评价本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且旨在纯粹是本发明的示例性说明而不旨在限制诸位发明人所认为的其发明的内容的范围。已经做出努力来确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑一些误差和偏差。除非另外指明，否则份数为重量份，温度以℃为单位或在环境温度下，并且压力处于或接近大气压。

本文提供实例以说明本发明，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。本文中提供了实例以对本发明进行说明，并且实例不应被解释为以任何方式限制本发明。

1.作为翻译抑制剂的苯并咪唑类似物的评估

寨卡病毒(ZIKV)最近才成为主要的健康危害而变得突出，但所述病毒属于公认的黄病毒科SSRNA(+)RNA病毒，其中登革热、黄热病病毒和西尼罗病毒是突出的实例(Garcia等人,(2017)《病毒学杂志(Virology Journal)》14(1):95。这些黄病毒长期以来被认为是重要的人类病原体。

登革热抑制剂Celgosivir在临床前阶段显示出巨大的前景后进展到Ib期试验阶段(细胞培养物中的低纳摩尔IC₅₀)，但这种化合物在体内无效(Low等人,(2014)《柳叶刀传染病(The Lancet Infectious diseases)》14(8):706-15)。发现一种有前景的抗登革热病毒(DENV)的核苷前药(巴拉匹韦(Balapiravir))在体内被无效率地激活，从而导致另一项高度推崇但最终令人失望的试验(Chen等人,(2014)《病毒学杂志》88(3):1740-7)。在此，假设ZIKV病毒复制可以使用宿主翻译机制的有效小分子抑制剂在具有治疗效果的情况下在体内被阻断(Wang等人,(2011)《抗菌剂与化疗(Antimicrobial agents andchemotherapy)》55(9):4072-80；Roth等人,(2017)《分子生物技术(mBio)》8(1):e01250-16)。不希望受理论束缚，本文证明的针对除ZIKV之外的许多RNA病毒的活性证明这种宿主靶向策略可以具有抗新兴RNA病毒的效用。

发现取代的苯并咪唑类似物以在80-300nM EC₅₀范围内的效力抑制RNA病毒复制。不希望受理论束缚，抗病毒活性可以取决于由稠合的二氢呋喃官能团提供的单个立体中心。在化学合成外消旋化合物之后，通过手性HPLC分离出两种异构体，被称为E1和E2。根据病毒和测定条件，E1和E2异构体表现出范围为10-100倍的活性差异，其中E2异构体在每次评估中具有较低的EC₅₀(参见图1)。

举例来说，寨卡病毒与登革热、黄热病病毒和西尼罗病毒一起属于黄病毒科。先导化合物E2以独立测量的范围在0.29-0.32μM内的EC₅₀值抑制所有4种病毒的病毒复制。关于感染性寨卡病毒的波多黎各菌株(Puerto Rica strain)在Vero细胞中的抑制，具体地，确定化合物E2的EC₅₀为0.08μM。

另外，为了进一步确定不同抗寨卡病毒化合物的有效性，新生C57BL/6小鼠将感染寨卡病毒(Sub-Q)。将感染的小鼠用三种不同的新型抗寨卡病毒化合物进行处理，并且随后用于侏儒病综合征和中枢神经系统(CNS)病理学的发展。将化合物以5mg/kg IV施用。在开始处理后三周，将小鼠安乐死，用PBS灌注，并且去除CNS。一半的脑将用于流式细胞术，以通过免疫表型分析确定浸润免疫细胞以及激活的小胶质细胞的程度。另一半脑将固定在4％缓冲的多聚甲醛(PFA)中过夜。组织将被加工以进行石蜡包埋、切片和染色。可替代地，还可以加工脑以用于冷冻切片。将进行免疫组织化学以鉴定CNS中的细胞类型和变化，如脑积水。将使用7-10只小鼠的组。

a.B_IOC_RYST BCX4430抗病毒活性与I_SIS-11(E2/E1)的比较

针对治疗相关病毒的多样采样，E2异构体比聚合酶抑制剂BCX4430的效力高10-100倍(参见图1)。BCX4430已经被推广为“广谱”抗病毒药物(参见Warren等人,(2014)《自然》508:402-405。“通过新型广谱核苷类似物BCX4430保护丝状病毒疾病”)；然而，E2对更广泛的病原体具有活性并且对寨卡、登革热、裂谷热病毒(RVFV)和波瓦桑病毒的效力显著高于BCX4430。例如，抗RVFV的活性高92倍，其中E2的EC₅₀为0.45μM。所报道的针对RVFV的BCX4430的41.6μM的EC₅₀值是非治疗效力水平。

另外，在小鼠模型中使用了关于体内使用针对寨卡的BCX4430，150-300mg/kg的2017出版物。如果根据下表中所示的相对效力将E2按比例缩小(即，80倍)，则此相同水平的功效可以仅在3.75mg/kg下实现。这是更加合理的剂量，并且这种IV剂量将提供在E2的有效范围内的估计的血浆浓度。

因此，不希望受理论束缚，使用E2作为靶向RNA病毒的治疗剂的优点包含但不限于更广泛的有效性，潜在地包含新兴病毒和抗药性突变体，以及与目前正在开发的其它“广谱”抗病毒药物相比高得多的效力。

b.苯并咪唑类似物的作用机制的评估

黄病毒mRNA翻译必须胜过使用同一翻译机制的内源性mRNA的翻译。这种内源性哺乳动物翻译过程包含核糖体、翻译起始因子和翻译延伸因子。例如，寨卡病毒mRNA是加帽的并且被认为以类似于哺乳动物细胞中的大多数mRNA的方式参与mRNA翻译机制。寨卡病毒mRNA起始密码子处于非最佳序列上下文中(关于登革热病毒的Eva Harris实验室出版物，以及寨卡/登革热的序列比较)，进一步使感染性黄病毒处于明显的竞争劣势。然而，来自黄病毒，如寨卡的mRNA被有效地翻译；因此，这些病毒mRNA必须通过新过程参与宿主(例如，人)翻译起始机制。

在此，观察到E2 RNA病毒抑制剂以非常高的亲和力与人引发剂tRNA结合(初步生化测定中为大约1μM KD；图2)。这种结合选择性地抑制寨卡病毒翻译，并且这种靶结合抑制许多RNA病毒的翻译，所述病毒必须通过推断使用促进病毒mRNA翻译的宿主翻译过程。用亚基因组复制子构建体证实了抗寨卡的活性。

参考图2，代表性结构模型源自NMR化学位移扰动数据。箭头示出了手性中心—用于结合和抗病毒活性的立体化学偏倚是深远的。体内血浆PK测量结果(详述如下)指示两种分子的类似PK；然而，体外活性测量结果反映与RNA靶标的立体特异性接合(详述如下)。

另外，可以使用兔网织红细胞裂解物翻译报告构建体评估ZIKV翻译起始。基本的生化机制基于黄病毒翻译的选择性抑制剂。因此，可以使用用ZIKV 5'-UTR而不是先前验证的HCV 5'-UTR工程化的单顺反子翻译报告基因来测定这种机制(Filbin和Kieft(2011)《RNA》17:1258-73)。如本文详述的，初始结果示出了此系统对E2的抑制比E1更具显著的敏感性。这种测定将进一步验证tRNA靶标。

总之，Isis-11的E2立体异构体是有效的泛病毒抑制剂。作用机制是通过与普遍存在的引发剂tRNA结合来抑制病毒翻译。tRNA结合选择性地抑制病毒mRNA翻译起始，同时不引起大多数细胞mRNA的起始。

c.体外活性测量结果

参考图3，示出了来自感染性寨卡PRVABC59病毒的Huh7.5细胞裂解物的寨卡NS2B蛋白的代表性蛋白质印迹数据。不希望受理论束缚，用抑制剂处理的感染细胞验证了由CPE针对Vero细胞的感染确定的80nM EC₅₀。

下表1A-C中示出了体外抗病毒筛选测定的条件和结果。

表1A.

测定编号

所筛选的病毒

病毒菌株

细胞系

媒剂

药物浓度范围

对照浓度范围

1

登革热病毒2

新几内亚C

Huh7

H2O

0.1-100μM

0.1-100μg/ml

2

登革热病毒2

新几内亚C

Huh7

H2O

0.1-100μM

0.1-100μg/ml

3

寨卡

MR766

Vero 76

H2O

0.1-100μM

0.1-100μg/ml

表1B.

表1C.

d.小鼠PK评估

i.化合物调配物的制备

E1：在涡旋和超声处理的情况下，将0.73mg溶解于1.217mL的含20％HP-β-CD的水(w/v)中，以获得3mg/kg、5mL/kg溶液、IV溶液。还参见下表2A。

表2A.

E2：在涡旋和超声处理的情况下，将0.66mg溶解于1.100mL的含20％HP-β-CD的水(w/v)中，以获得3mg/kg、5mL/kg溶液、IV溶液。还参见下表2B。

表2B.

DD041：在涡旋和超声处理的情况下，将0.55mg溶解于0.916mL的含20％HP-β-CD的水(w/v)中，以获得3mg/kg、5mL/kg溶液、IV溶液。还参见下表2C。

表2C.

ii.分析方法

通过用含50％乙腈的水溶液稀释分析物的储备溶液来实现工作溶液的期望系列浓度。将5μL工作溶液(2ng/mL、4ng/mL、20ng/mL、100ng/mL、200ng/mL、1000ng/mL、2000ng/mL和4000ng/mL)添加到10μL空白CD-1小鼠血浆中，以实现1～2000ng/mL(1ng/mL、2ng/mL、10ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、500ng/mL、1000ng/mL和2000ng/mL)的校准标准，总体积为15μL。独立于用于校准曲线的那些样品，制备血浆的2ng/mL、5ng/mL、50ng/mL和1600ng/mL的四个质量对照样品。将这些QC样品在分析当天以与校准标准相同的方式制备。

将15μL标准品、15μL QC样品和15μL未知样品(具有5μL空白溶液的10μL血浆)分别添加到200μL的含有IS混合物的乙腈中用于沉淀蛋白质。然后将样品涡旋30秒。在4℃、3900rpm下离心15分钟之后，将上清液用水稀释3倍。将20μL稀释的上清液注射到LC/MS/MS系统中进行定量分析。

iii.体内血浆PK结果

E1、E2和DD041的IV血浆浓度-时间数据分别示出于表3A-C中，并且分别示出于图4A-B、图5A-B和图6A-B中。参考图4A-B，示出了化合物E2的体内血浆PK。不希望受理论束缚，这些数据指示在本文提出的小鼠模型中可能获得治疗水平。因此，不希望受理论束缚，E2的结构将可能有助于有效的CNS渗透。

表3A.

表3B.

表3C.

E1、E2和DD041的药代动力学参数的总结分别示出于表4A-C中。

表4A.

由于Rsq<0.85，因此T1/2被报告为不适用。由于额外>20％，因此AUCInf和MRTInf_obs被报告为不适用。

表4B.

PK参数	单位	小鼠1	小鼠2	小鼠3	平均值	SD	CV(％)
								Cl_obs	毫升/分钟/千克	95.0	113	64.1	91	25	27.1
T<sub>1/2</sub>	小时	不适用	14.2	不适用	不适用	不适用	不适用
								C<sub>0</sub>	ng/mL	861	801	720	794	71	8.88
AUC<sub>last</sub>	小时*ng/mL	472	360	487	439	69	15.8
								AUC<sub>Inf</sub>	小时*ng/mL	526	444	不适用	485	不适用	不适用
AUC<sub>_％Extrap</sub>_obs	％	10.4	18.9	37.6	22.3	13.9	62.4
								MRT<sub>Inf</sub>_obs	小时	7.67	12.2	不适用	9.9	不适用	不适用
AUC<sub>last</sub>/D	小时*mg/mL	157	120	162	146	23	15.8
								V<sub>ss</sub>_obs	L/kg	43.7	82.5	87.0	71.1	23.8	33.5

表4C.

PK参数	单位	小鼠1	小鼠2	小鼠3	平均值	SD	CV(％)
								Cl_obs	毫升/分钟/千克	61.4	65.8	60.3	62.5	2.9	4.61
T<sub>1/2</sub>	小时	2.17	4.65	4.87	3.90	1.50	38.5
								C<sub>0</sub>	ng/mL	2033	1738	2107	1959	195	9.95
AUC<sub>last</sub>	小时*ng/mL	784	753	821	786	34	4.30
								AUC<sub>Inf</sub>	小时*ng/mL	814	760	829	801	36	4.51
AUC<sub>_％Extrap</sub>_obs	％	3.73	0.927	0.993	1.88	1.60	84.9
								MRT<sub>Inf</sub>_obs	小时	1.57	2.15	2.31	2.01	0.39	19.3
AUC<sub>last</sub>/D	小时*mg/mL	261	251	274	262	11	4.30
								V<sub>ss</sub>_obs	L/kg	5.80	8.48	8.37	7.55	1.52	20.1

e.最大耐受剂量(MTD)数据

尽管对细胞培养物中的黄病毒具有广泛活性，但Isis-11(E2)已经显示对小鼠具有一定的毒性。当每天以32mg/kg/天、10mg/kg/天或3.2mg/kg/天的总每日剂量施用一次bid时，在AG129小鼠中进行的初始研究显示出实质性毒性。第二项研究显示，每三天一次施用的3.2mg/kg/天或1.0mg/kg/天的剂量是良好耐受的，没有毒性指示。不希望受理论束缚，本研究的目的是进一步鉴定在未来的抗病毒功效研究中可以用于Isis-11(E2)的MTD和给药频率。

i.材料和方法

动物：使用由内部集落产生的21只AG129小鼠。将动物组按重量分配给实验组并且单独地用耳标标记。

测试药剂：Isis-11(E2)由犹他大学(University of Utah)提供，用于在小鼠模型中进行测试。

实验设计：用Isis-11(E2)每隔一天(eod)或每三天(q3d)以32mg/kg/天、10mg/kg/天或3.2mg/kg/天的剂量通过腹膜内注射对小鼠进行处理。在不同的时间点施用另外的治疗。监测小鼠的死亡率直到初始处理后(dpi)14天。每天0-10dpi和14dpi测量个体重量。

统计分析：使用威尔科克森对数秩存活分析对存活数据进行分析，并且使用邦弗朗尼组比较(Prism 5，GraphPad软件公司)的单向ANOVA进行所有其它统计分析。

实验室动物的伦理调节：本研究是根据2014年2月20日的犹他州立大学的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee of Utah StateUniversity)(方案#2339)的批准进行的。这项工作是在犹他州立大学AAALAC认可的实验动物研究中心完成的。根据美国国立卫生研究院实验室动物护理和使用指南(修订版；2010)，美国政府(美国国立卫生研究院)的批准于2010年4月1日更新(PHS保证编号A3801-01)。

ii.结果和讨论

本研究证实了Isis-11(E2)在32mg/kg剂量下的毒性，无论是每隔一天(eod)施用持续4次治疗还是每三天(q3d)施用持续3个总治疗。用这种较高剂量治疗的小鼠在初始治疗后3到7天之间全部死于化合物的毒性作用并且体重减轻。10mg/kg的剂量导致中等死亡率，其中总计5只动物中有2只死于7到9dpi之间的毒性，而无论eod或q3d治疗如何。用中间剂量治疗的小鼠显示出一些短暂的体重减轻，但在初始治疗后0到14天之间总体重量增加。用3.2mg/kg进行的治疗未导致死亡率或重量减轻，并且似乎未观察到重量减轻或死亡率的最大耐受剂量(表4D)。不希望受理论束缚，这表明未来的抗病毒研究应该以3.2mg/kg的剂量eod施用持续4次治疗来进行。

表4D.

^a平均死亡天数。

^b初始治疗后第0天和第2天的重量之间的差异表示本研究内的最大重量变化。

iii.结论

总之，用3.2mg/kg的eod或q3d施用的Isis-11(E2)进行的治疗在AG129小鼠内具有良好的耐受性。无论eod或q3d频率如何，用10mg/kg或32mg/kg的更高剂量进行的治疗都是有毒的。

2.作为M_YC翻译抑制剂的苯并咪唑类似物的评估

不希望受理论束缚，苯并咪唑类似物已经证明通过翻译抑制调节c-Myc活性。C-Myc是在许多癌症类型中过表达的转录因子。这种过表达与许多其它基因的上调以及癌症的快速增殖有关。Myc基因家族包括例如c-Myc、1-Myc和n-Myc。迄今为止，多达20％的人癌症与c-Myc的过度表达相关。

a.SUFO-KO光测定和双荧光素酶测定

下表5中示出了苯并咪唑类似物的c-Myc翻译活性。IC₅₀ SUFO-KO-Light值是针对在斯坦福大学(Stanford University)的James Chen实验室开发的SUFU-KO-light细胞中的Gli-荧光素酶活性的抑制。

表5.

将Willis和同事描述的双荧光素酶质粒构建体转染到Huh 7.5细胞中。海肾荧光素酶顺反子从5'帽翻译，然后将Myc 5'UTR置于萤火虫荧光素酶的前面，以评估来自同一mRNA的帽非依赖性翻译。值得注意的是，Isis-11(外消旋)抑制帽依赖性和帽非依赖性翻译，但对从Myc 5'UTR开始的帽非依赖性翻译具有较大影响。此测定是c-Myc翻译活性的代替物。还参见Stoneley等人,(2000)《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》28:687-94。

不希望受理论束缚，结构与活性之间的相关性表明甲基-二甲胺取代的呋喃环可能是关键的药效团，因为这个5元环的两种立体异构体在SUFU-KO-Light测定中和在Myc-IRES翻译报告基因测定中具有显著不同的活性。6元吡喃化合物虽然仍具有活性，但效力较低。

参考图7A和图7B，将SUFU-KO-Light细胞用化合物处理48小时。将细胞用RIPA缓冲液裂解。如图所示，将样品加载到10％SDS-PAGE凝胶上，并且使用右侧的抗体进行免疫印迹。取决于分子靶标，可以协调Gli-1和c-Myc水平的变化。Isis-11(外消旋)(在此被称为Isis-11)和JQ1降低SUFO-KO-Light细胞中的Gli-1和c-Myc两者。C-Myc mRNA水平在Isis-11处理后略有增加，这支持对翻译而不是转录的影响。

参考图7C，将SUFU-KO-Light t细胞用所示化合物处理48小时，随后使用Gli-1(艾博抗公司(Abcam))和β-肌动蛋白(西格玛(Sigma))抗体进行蛋白质印迹测定。

b.抗增殖活性的评估

使用从最近诊断的白血病患者获得的CML CD34+细胞在集落形成测定中评估针对慢性髓样白血病(CML)的抗增殖。针对两种细胞分离株评估Isis-11(外消旋)的活性。对于抑制集落形成，EC₅₀值为大约0.15微摩尔。这与伊马替尼对野生型BCR-ABL的IC₅₀相比是有利的(O'Hare等人,(2005)《癌症研究(Cancer Res.)》65(11):4500-4505)。不希望受理论束缚，预期Isis-11(外消旋)对酪氨酸激酶抑制剂(即，伊马替尼)抗性突变体具有与野生型BCR-ABL细胞类似的效力，从而允许酪氨酸激酶抑制剂抗性癌症的有效治疗。

下表5示出了Isis-11对两个CML集落14-290和15-186的CML CD34+集落形成的抑制。大约EC₅₀＝0.15μM。在0.8μM时，集落形成被完全抑制。

表6.

	0μM	0.1μM	0.2μM	0.4μM	0.8μM	1.6μM
							14-290	100	91.81	19.40	12.50	0	0
15-186	100	87.06	52.10	38.81	0	0
							平均	100	89.44	35.75	25.66	0	0

c.用于抑制C-M_YC和N-M_YC的测定

参考图8，评估Isis-11(外消旋)抑制c-Myc和n-Myc的能力。将Huh7.5细胞用2μM化合物或无化合物进行处理作为对照。将细胞在指示时间裂解并收获。如连续剥离后所示，使用抗体进行蛋白质印迹。c-Myc和n-Myc两者在蛋白质水平上均受到抑制。已知YB-1是具有Myc的正反馈回路的一部分，并且也受Myc抑制的影响。

d.R_AJI细胞活力

图9中示出了苯并咪唑类似物抗伯基特淋巴瘤细胞系的活性。具体地，在Raji和拉莫斯细胞系两者中评估了化合物(仅示出了Raji数据)。不希望受理论束缚，Isis-11(外消旋)和Isis-11 E2两者有力地抑制Raji细胞增殖，其中IC₅₀分别为500nm和200nm。

e.对M_{YC P}64/_P67翻译的差异效应

将H460和Huh7.5细胞用稀释的化合物处理24小时，随后使用抗c-Myc抗体进行蛋白质印迹(参见图10)。两种Myc同种型p64和p67来自同一mRNA上的替代性翻译起始位点。不希望受理论束缚，对Isis-11(外消旋)的差异应答与转录水平的调节不一致。

f.时程测定

将H460和Huh7.5细胞用化合物进行处理，并且将细胞在指示时间裂解并收获(参见图11)。使用抗C-Myc抗体进行蛋白质印迹。JQ1在转录水平上显示出同时改变p64/p67两者的效应。

g.使用抗C-M_YC和Β-肌动蛋白的蛋白质印迹测定

参考图12，将Huh7.5细胞用所示化合物处理24小时，随后使用抗C-Myc和β-肌动蛋白进行蛋白质印迹测定。

h.使用MB002细胞的蛋白质印迹测定

参考图13，将MB002细胞(c-Myc驱动的成神经管细胞瘤细胞系)接种在24孔板中并且培养过夜。接下来，将细胞用所示化合物处理72小时，随后使用抗Gli-1、抗C-Myc、抗胱天蛋白酶-3和抗β-肌动蛋白的抗体进行一系列蛋白质印迹。在探测Gli-1、c-Myc、β-肌动蛋白与胱天蛋白酶-3之间剥离膜。

i.MTT测定

MTT检测的细胞增殖抑制示出于图14和下表7中。具体地，表7示出了响应于如所指示的Isis-11 E2、Ink-128、顺铂或其组合，针对MB002细胞增殖的Fa＝0.5抑制(50％)的以微摩尔为单位的剂量。

表7.

药物/组合	CI值	剂量E2	剂量Ink	剂量Cis	剂量E1
						Isis-11E2		0.32
Ink-128			0.06
						顺铂				0.78
Isis-11E1					16.49
						E2+Ink	0.63500	0.034	0.034
Ink+Cis	0.62068		0.02138	0.21382
						E2+Cis	1.01654	0.06769		0.67690

参考表8，E2+Ink-128和E2+顺铂的CI值指示在更高有效剂量(ED)水平下的更多协同作用。不希望受理论束缚，这对于细胞杀伤是重要的抗癌疗法可能特别有益。已经显示Ink-128在细胞培养中有效，但作为单一疗法的临床试验是令人失望的。Ink-128+E2的组合可以在非常低的组合剂量下导致肿瘤消退。在Fa＝0.9时，Ink-128和E2的组合剂量是每种化合物290nM，这对于体内评估而言是非常可实现的治疗剂量。

表8.

组合	ED<sub>50</sub>	ED<sub>75</sub>	ED<sub>90</sub>	ED<sub>95</sub>
					E2+Ink	0.63500	0.42621	0.29233	0.22966
InkCis	0.62068	0.61194	0.67793	0.76685
					E2+Cis	1.01654	0.87484	0.76086	0.69527

下表9中所示的EC₅₀值是通过MTT测定在如所指示的成神经管细胞瘤细胞系中确定的Isis-11(E2)的值。

表9.

细胞系	Isis-11 E2 EC<sub>50</sub>(nM)
		Shh-NPD(Hh子类别)	720
UW-426(Hh子类别)	105
		MB002(Myc子类别)	430

j.剂量效应曲线

参考图15，示出了在表达Gli-荧光素酶的SUFU-KO-Light细胞中Ink-128、E2和Ink-128+E2的组合的剂量-效应曲线。下表10A示出了不同有效剂量下的CI(协同作用值)，其表明在更大的作用下协同作用增加。表10B示出了Fa＝0.5时的协同作用，其表明作为单一药剂，Ink-128的EC₅₀为6nM，并且E2的EC₅₀为60nM。对于组合，Ink-128和E2的分别为2.9nM和14.8nM的组合剂量分别是EC₅₀(即，Fa＝0.5)。总之，对于每种化合物，组合剂量几乎是单位数纳摩尔，并且在其它实验中已经显示，这种组合会引起MB细胞系中的细胞凋亡。

表10A.

组合	ED<sub>50</sub>	ED<sub>75</sub>	ED<sub>90</sub>	ED<sub>95</sub>
					Ink+E2	0.71744	0.61305	0.53344	0.49055

表10B.

药物/组合	CI值	剂量Ink	剂量E2
				Ink		0.00613
E2			0.06345
				INK+E2	0.71744	0.00297	0.041483

k.使用抗C-M_YC抗体的SUFO-KO L_IGHT测定

参考图16，将SUFO-KO-Light细胞用所示化合物处理24小时，随后用抗C-Myc抗体进行蛋白质印迹测定。如图所示重复外消旋Isis-11，化合物31是此细胞系的阴性对照。

Isis-11异构体对所有细胞系中的c-Myc具有不同的影响。立体化学选择性是特定作用化合物的标志。

l.刺猬通路抑制(H_EDGEHOG P_ATHWAY I_NHIBITION)

不希望受理论束缚，Isis-11(外消旋)在基于细胞的Gli转录因子测定中抑制刺猬信号传导的活性。刺猬抑制效力在对Shh配体敏感的基于细胞的报告基因中以及在源自成纤维细胞SUFU敲除的单独的基于细胞的报告中为约EC₅₀＝100nM，所述成纤维细胞SUFU敲除使Gli活性与平滑的G蛋白解耦。不希望受理论束缚，后一种活性可以指示Isis-11(外消旋)和相关化合物的刺猬抑制影响平滑通路下游的元件，这种一种特别令人期望的活性，因为此类化合物对平滑的抗性突变体具有活性并且对由对标准化疗的抗性产生的癌症干细胞具有活性。SUFU-KO-Light细胞中的Gli1蛋白的蛋白质印迹表明Isis-11直接影响Gli1蛋白的水平，而不是间接影响刺猬信号传导。

3.作为冠状病毒翻译抑制剂的苯并咪唑类似物的评估

不希望受理论束缚，苯并咪唑类似物已经证明作为具有冠状病毒翻译抑制剂的活性。冠状病毒是具有其中突变非常常见的大基因组的单链RNA病毒。存在六种类型的人冠状病毒：通常与轻度上呼吸道感染相关的229E、OC43、NL63、HKU1，以及引起严重急性呼吸道综合征(SARS-CoV)、中东呼吸道综合征(MERS-CoV)和严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的病毒，所述病毒中的每种病毒是动物传染病的，但也会引起人疾病。由于已知冠状病毒会感染猫、猪、犬和蝙蝠物种，因此物种间传播和所产生的新出现的冠状病毒是新出现的呼吸道疾病的重要因素。事实上，MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2来自动物宿主，并且现在是越来越重要的呼吸道病毒威胁。迄今为止，已经证实在人类中有超过100万个SARS-CoV-2病例，导致超过74,000人死亡。

在此，测试了6种浓度的E1和E2对SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞中的细胞死亡的抑制。这个实验用一式三份的孔进行，其中在感染之前1小时添加化合物并在孔中保持48小时。此时，添加XTT试剂，并且读取O.D.(更高的O.D.＝更多活细胞)。如图17所示，E2以EC₅₀＝0.142微摩尔(表1)抑制细胞死亡，而对映体化合物E1在此浓度范围内对病毒复制没有影响。图18和图19中示出了对病毒蛋白和基因组病毒RNA的特定作用。SARS-CoV-2核衣壳蛋白的蛋白质印迹显示病毒蛋白的剂量依赖性降低，但对病毒感染的Vero细胞中的β-肌动蛋白水平没有影响。图19中表明了对病毒水平的选择性作用的进一步证实，其示出了病毒RNA随着与图17中所示的细胞毒性(CPE)降低相同的Isis-11-E2浓度依赖性而降低。

4.示例性苯并咪唑类似物

评估活性的化合物的列表示出于下表11中。

在Seth等人,(2005)《药物化学杂志》中描述了Isis化合物；在Seth等人美国专利第7,642,265号中描述了IBIS化合物。

表11.

对于本领域的技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以在本发明中进行各种修改和变化。通过考虑本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施例对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。说明书和实例仅旨在被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求指示。

Claims

1.一种化合物，其具有由选自以下的式表示的结构：

其中

是单或双共价键；

其中n是0或1；

其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；

其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；

其中R¹选自-(C1-C4烷基)OR¹¹、-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b、-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b；

其中当存在时，R¹¹、R^12a和R^12b中的每一个独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝NH)NH₂、-CO₂(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)OR²⁰、-(C1-C4烷基)NR^21aR^21b、-(C1-C4烷基)Ar¹和Ar¹；

其中当存在时，Ar¹选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基；

其中当存在时，R¹³、R^14a和R^14b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；

其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；

其中当存在时，R^15a和R^15b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；

其中R³选自氢和C1-C4烷基；

或其中R²当存在时和R³中的每一个一起包括被选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^16aR^16b的基团取代的5到6元杂环；

其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；并且

其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基，

条件是当所述化合物具有由下式表示的结构时：

那么

是双键，Z是CR¹⁰，或R²是C1-C4烷基，

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

是双共价键。

3.根据权利要求1所述的化合物，n是0。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CR¹⁰。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹选自-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b和-C(O)NR^14aR^14b。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是-CH₂NR^12aR^12b。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是-CH₂NMe₂。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹选自-CO₂R¹³和-C(O)NR^14aR^14b。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹选自-CO₂Me和-C(O)NMe₂。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中R²是C1-C4烷基。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中R²是-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中R²是-(C1-C4烷基)NMe₂。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中R³是氢。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar²是被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代的5元杂芳基：卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NO₂、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氰烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷氨基。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar²是未取代的5元杂芳基。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：

18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：

19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：

20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的结构：

21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

23.一种化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

24.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1或权利要求23所述的化合物以及药学上可接受的载体。

25.一种用于调节受试者的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1或权利要求23所述的化合物。

26.根据权利要求25所述的方法，其中调节是抑制。

27.一种用于调节至少一个细胞中的肝炎病毒翻译的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1或权利要求23所述的化合物接触。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物的。

29.根据权利要求27所述的方法，其中在所述接触步骤之前已经从哺乳动物中分离所述细胞。

30.一种用于治疗受试者的肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1或权利要求23所述的化合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者是人。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前已经被诊断为需要治疗肝炎。

34.根据权利要求30所述的方法，其进一步包括鉴定需要治疗肝炎的受试者。

35.根据权利要求30所述的方法，其中肝炎是丙型肝炎。

36.一种试剂盒，其包括根据权利要求1或权利要求23所述的化合物以及以下中的一种或多种：

(a)至少一种已知用于治疗肝炎的药剂；

(b)用于施用与肝炎有关的化合物的说明书；以及

(c)用于治疗肝炎的说明书。

37.根据权利要求36所述的试剂盒，其中所述化合物和所述药剂依次施用。

38.根据权利要求36所述的试剂盒，其中所述化合物和所述药剂同时施用。

39.一种用于调节受试者的RNA病毒的翻译的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；

其中n是0或1；

其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；

其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；

其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；

其中R³选自氢和C1-C4烷基；

其中当存在时，R^16a和R^16b中的每一个独立地选自氢和C1-C4烷基；

其中R⁴和R⁵中的每一个是氢或一起包括5到6元杂环；并且

条件是当R⁴和R⁵中的每一个是氢时，那么R是-(C1-C4烷基)OR¹¹或-(C1-C4烷基)NR^12aR^12b，

或其药学上可接受的盐。

40.根据权利要求39所述的方法，其中调节是抑制。

41.根据权利要求39所述的方法，其中R⁴和R⁵中的每一个是氢。

42.根据权利要求39所述的方法，其中R⁴和R⁵中的每一个一起包括5到6元杂环。

43.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物具有由下式表示的结构：

44.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物选自：

45.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物选自：

46.一种用于调节至少一个细胞中的RNA病毒的翻译的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物接触：

其中

是单或双共价键；

其中n是0或1；

其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；

其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；

其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；

其中R³选自氢和C1-C4烷基；

其中R⁴和R⁵中的每一个是氢或一起包括5到6元杂环；并且

或其药学上可接受的盐。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物的。

48.根据权利要求46所述的方法，其中在所述接触步骤之前已经从哺乳动物中分离所述细胞。

49.一种用于治疗受试者的RNA病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；

其中n是0或1；

其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；

其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；

其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；

其中R³选自氢和C1-C4烷基；

其中R⁴和R⁵中的每一个是氢或一起包括5到6元杂环；并且

或其药学上可接受的盐。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

51.根据权利要求49所述的方法，其中所述受试者是人。

52.根据权利要求49所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前已经被诊断为需要治疗所述RNA病毒感染。

53.根据权利要求49所述的方法，其进一步包括鉴定需要治疗所述RNA病毒的受试者。

54.根据权利要求49所述的方法，其中所述有效量是治疗有效量。

55.根据权利要求49所述的方法，其中所述有效量是预防有效量。

56.根据权利要求49所述的方法，其中所述有效量破坏所述RNA病毒感染。

57.根据权利要求49所述的方法，其中所述有效量防止所述RNA病毒感染的复制。

58.根据权利要求49所述的方法，其中所述RNA病毒选自寨卡病毒(Zika virus)、登革热病毒、波瓦桑病毒(Powassan virus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、肠道病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、裂谷热(Rift Valley fever)、流感病毒、塔卡里贝病毒(Tacaribevirus)、马亚罗病毒(Mayaro virus)、西尼罗病毒(West Nile virus)、黄热病病毒和冠状病毒。

59.根据权利要求49所述的方法，其中所述RNA病毒是寨卡病毒。

60.根据权利要求49所述的方法，其中所述RNA病毒是冠状病毒。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述冠状病毒是严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。

62.一种试剂盒，其包括具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；

其中n是0或1；

其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；

其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；

其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；

其中R³选自氢和C1-C4烷基；

其中R⁴和R⁵中的每一个是氢或一起包括5到6元杂环；并且

或其药学上可接受的盐以及以下中的一种或多种：

(a)至少一种已知用于治疗RNA病毒感染的药剂；

(b)用于施用与RNA病毒感染有关的化合物的说明书；

(c)用于施用与降低RNA病毒感染的风险有关的化合物的说明书；以及

(d)用于治疗RNA病毒感染的说明书。

63.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述化合物和所述药剂依次施用。

64.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述化合物和所述药剂同时施用。

65.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述化合物和所述药剂是共包装的。

66.一种用于治疗受试者的不受控制的细胞增殖的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；

其中n是0或1；

其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；

其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；

其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；

其中R³选自氢和C1-C4烷基；

或其药学上可接受的盐。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

68.根据权利要求66所述的方法，其中所述受试者是人。

69.根据权利要求66所述的方法，其中所述受试者在所述施用步骤之前已经被诊断为需要治疗所述病症。

70.根据权利要求66所述的方法，其进一步包括鉴定需要治疗所述病症的受试者。

71.根据权利要求66所述的方法，其中所述有效量是治疗有效量。

72.根据权利要求66所述的方法，其中所述有效量是预防有效量。

73.根据权利要求66所述的方法，其中所述病症是癌症。

74.根据权利要求73所述的方法，其中所述癌症选自肉瘤、癌、血液学癌症、实体瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃肠癌、结直肠癌、脑癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、睾丸癌、胰腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、白血病、淋巴瘤、慢性骨髓增殖性病症、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤和浆细胞肿瘤(骨髓瘤)。

75.根据权利要求73所述的方法，其中所述癌症选自白血病、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。

76.根据权利要求66所述的方法，其中所述癌症是肝癌。

77.根据权利要求所述的方法，其中所述肝癌选自肝细胞癌、胆管癌和胆道癌。

78.根据权利要求76所述的方法，其中所述肝癌是起源于另一种癌症的转移。

79.一种试剂盒，其包括具有由选自以下的式表示的结构的化合物：

其中

是单或双共价键；

其中n是0或1；

其中当存在时，Z选自N和CR¹⁰；

其中当存在时，R¹⁰选自氢和卤素；

其中当存在时，R²选自C1-C4烷基和-(C1-C4烷基)NR^15aR^15b；

其中R³选自氢和C1-C4烷基；

或其药学上可接受的盐以及以下中的一种或多种：

(a)至少一种与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的药剂；

(b)用于施用与治疗不受控制的细胞增殖的病症有关的化合物的说明书；以及

(c)用于治疗不受控制的细胞增殖的病症的说明书。

80.根据权利要求79所述的试剂盒，其中所述化合物和所述药剂依次施用。

81.根据权利要求79所述的试剂盒，其中所述化合物和所述药剂同时施用。

82.根据权利要求79所述的试剂盒，其中与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的所述药剂是化疗剂。

83.根据权利要求82所述的试剂盒，其中所述化疗剂选自烷化剂、抗代谢物剂、抗赘生物抗生素剂、有丝分裂抑制剂和mTOR抑制剂。

84.根据权利要求83所述的试剂盒，其中所述抗赘生物抗生素剂选自多柔比星、米托蒽醌、博来霉素、柔红霉素、更生霉素、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、喷司他丁和伐柔比星或其药学上可接受的盐。

85.根据权利要求83所述的试剂盒，其中所述抗代谢物剂选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、羟基脲、巯嘌呤、培美曲塞、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙、氟尿苷、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤或其药学上可接受的盐。

86.根据权利要求83所述的试剂盒，其中所述烷化剂选自卡铂、顺铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀、白消安、洛莫司丁、达卡巴嗪、奥沙利铂、异环磷酰胺、氮芥、替莫唑胺、噻替哌、苯达莫司汀和链脲菌素或其药学上可接受的盐。

87.根据权利要求83所述的试剂盒，其中所述有丝分裂抑制剂选自伊立替康、拓扑替康、鲁比替康、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、伊沙匹隆、长春瑞滨、长春碱和替尼泊苷或其药学上可接受的盐。

88.根据权利要求83所述的试剂盒，其中所述mTor抑制剂选自依维莫司、西罗莫司、沙帕色替和替西罗莫司或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。

89.根据权利要求79所述的试剂盒，其中与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的所述化合物和所述药剂是共包装的。

90.根据权利要求79所述的试剂盒，其中不受控制的细胞增殖的所述病症是癌症。