KR20220085774A - 벤즈이미다졸 및 이의 사용 방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 및 이의 사용 방법 Download PDF

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유타대학연구재단
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Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 화합물 및 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스) 및 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)의 치료를 위해 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 요약은 특정 기술 분야에서 검색을 위한 스캐닝 도구로 의도된 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

Description

벤즈이미다졸 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 9월 17일에 출원된 미국 임시출원 일련번호 62/901,678 및 2020년 4월 21일에 출원된 미국 임시출원 일련번호 63/013,473에 대한 우선권을 주장하며, 이들 둘 모두는 본원에 참고로 포함된다.
연방 지원 연구에 관한 진술
본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)에서 수여한 승인 번호 IR41AI108104 NIAID에 따라 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 발명에 대한 특정 권리가 있다.
벤즈이미다졸 코어 시스템은 수많은 항기생충제, 살진균제, 구충제 및 항염증제의 필수적인 부분이다(Tuncbilek 등(1997) Arch. Pharm. 330:372; Burton 등(1965) Nature(London) 208:1166). 또한, 변형된 벤즈이미다콜 뉴클레오시드도 생물학적으로 활성인 것으로 밝혀졌다(Stefanska 등(1999) Pharmazie 54: 879; Townsend 등(1995) J. Med. Chem. 38:4098; North 등(2004) Antimicrob. Agents Chemother. 48:2760). 예를 들어, 5,6-디클로로벤즈이미다졸 리보뉴클레오시드(DRB)는 세포 및 바이러스 RNA 합성을 억제한다(Tamm, I.(1957) Science 126:1235; Sehgal 등(1979) Virology 94:185; Tamm 등(1980) Biochemistry 19:2743). 그러나, 이러한 활성은 상당한 세포독성을 동반하므로, 이 화합물은 항바이러스 약물로서의 용도를 찾지 못했다(Tamm and Sehgal(1978) Adv. Virus Res. 22:187; Bucknall, R. A.(1967) J. Gen. Virol. 1:89).
보다 최근에, 5,6-디클로로-2-이소프로필아미노벤즈이미다졸의 L-리보뉴클레오시드(1263W94)가 모 화합물 2-브로모-5,6-디클로로-1-β-D-리보푸라노실벤즈이미다졸(BDCRB)와 비교하여 시험관 내에서 헤르페스 바이러스 HCMV(인간 거대세포바이러스)에 대해 증가된 활성을 보이며 또한 낮은 세포독성을 갖는 것으로 밝혀졌다. (Biron 등(2002) Antimicrob. Agents Chemother. 46:2365). 이론에 얽매이지 않고, 이것은 여러 L-뉴클레오시드가 더 유리한 독성 프로필과 더 큰 대사 안정성으로 인해 이의 D-거울상 이성질체와 비슷하고 때로는 더 큰 항바이러스 활성을 나타낸다는 일반적인 관찰과 일치하는 것으로 보인다(Gumina 등(2002) Curr. Top. Med. Chem. 2:1065; Gumina 등(2001) FEMS Microb. Lett. 202:9). 따라서, 예를 들어 3TC(라미부딘), FTC(엠트리시타빈) 및 L-FMAU(클레부딘)와 같은 다양한 L-뉴클레오시드가 잠재적인 항바이러스제 및 항암제로 합성되었다(Gumina 등(2002) Curr. Top. Med. Chem. 2:1065; Gumina 등(2001) FEMS Microb. Lett. 202:9; Wang 등(1998) Antiviral Res. 40:19; Bryant 등(2001) Antimicrob. Agents Chemother. 45:229; Mathe and Gosselin(2006) Antiviral Res. 71:276).
벤즈이미다졸 유사체의 광범위한 적용가능성은 계속해서 이들을 매력적인 약제학적 표적으로 만들고 있다. 따라서, 신규 벤즈이미다졸 유사체 및 이를 제조 및 사용하는 방법에 대한 요구가 남아 있다. 또한, 공지의 벤즈이미다졸 유사체는 아직 인식되지 않은 다른 장애 및 상태에 대한 적용가능성을 가지고 있을 수 있다. 이러한 요구 및 기타 요구 사항은 본 발명에 의해 충족된다.
본 발명의 목적(들)에 따르면, 본 발명에 구체화되고 광범위하게 기술된 바와 같이, 한 측면에서, 본 발명은 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스) 및 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)의 예방 및 치료에 사용하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
따라서, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00001
및
Figure pct00002
여기서,
Figure pct00003
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4 알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 경우:
Figure pct00004
,
Figure pct00005
은 이중 결합이고, Z가 CR10이거나, 또는 R2가 C1-C4알킬이다.
또한, 하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00006
및
Figure pct00007
치료학적 유효량의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시된다.
또한, 대상체에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법이 개시된다.
또한, 세포를 유효량의 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 적어도하나의 세포에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법이 개시된다.
또한, 대상체에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 간염을 치료하는 방법이 개시된다.
개시된 화합물, 및 (a) 간염 치료에 대해 공지된 적어도 하나의 제제; (b) 간염과 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및 (c) 간염 치료를 위한 지침을 포함하는, 키트가 개시된다.
대상체에게 다음으로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법이 개시된다:
Figure pct00008
및
Figure pct00009
여기서,
Figure pct00010
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
또한, 세포를 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하여, 적어도 하나의 세포에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법이 개시된다:
Figure pct00011
및
Figure pct00012
여기서,
Figure pct00013
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우 N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
또한, 대상체에게 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 RNA 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시된다:
Figure pct00014
및
Figure pct00015
여기서,
Figure pct00016
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우 N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
또한, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (a) RNA 바이러스 감염의 치료에 대해 공지된 하나 이상의 제제; (b) RNA 바이러스 감염과 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; (c) RNA 바이러스 감염의 위험 감소와 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및 (d) RNA 바이러스 감염을 치료하기 위한 지침 중 하나 이상를 포함하는, 키트가 개시된다:
Figure pct00017
및
Figure pct00018
여기서,
Figure pct00019
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우 N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
또한, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하는 방법이 개시된다:
Figure pct00020
및
Figure pct00021
여기서,
Figure pct00022
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우 N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (a) 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제; (b) 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료와 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및 (c) 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하기 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 또한 개시된다:
Figure pct00023
및
Figure pct00024
여기서,
Figure pct00025
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우 N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 측면이 시스템 법정 부류와 같은 특정 법정 부류에서 설명 및 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것이며 본 기술 분야의 숙련자는 본 발명의 각 측면이 임의의 법정 부류에서 설명 및 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 여기에 설명된 임의의 방법 또는 측면은 그 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구가 청구 범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 점에서든지 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성이나 구두점에서 파생된 평범한 의미, 또는 명세서에 설명된 측면의 수 또는 유형을 포함하여 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 여러 측면을 예시하고 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 번역 억제제의 대표적인 항바이러스 활성을 보여준다.
도 2는 화합물 E2(왼쪽)와 복합체를 형성하는 인간 iMet-tRNA 안티코돈 도메인의 대표적인 구조 모델을 보여준다. 화살표로 표시된 두 개의 양성자 NMR 신호는 도시된(오른쪽)바와 같이 E2의 방향족 양성자에서 나온 것이다. 이 양성자는 유리약물의 위치에서 이동된 것으로 표시된다. 결합된 E1에 대한 "동일한" 두 개의 양성자에 대한 NMR 스펙트럼도 표시된다. 유리 약물의 경우, E1 및 E2가 거울상이성질체이기 때문에, E1 및 E2의 H1 및 H2 양성자는 동일한 이동을 갖는다. (E2+E1)은 iMet에 동시에 결합된 두 약물이다. 이것은 결합된 입체형태가 뚜렷하고 이러한 구별이 H1/H2 양성자 이동에 영향을 미친다는 것을 보여준다. E1 및 E2의 KD 값은 유사하다(~1μM).
도 3은 감염성 지카 PRVABC59 바이러스의 베로(Vero) 세포 용해물로부터 지카 NS2B 단백질에 대한 대표적인 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 CD-1 마우스에서 3mg/kg IV 후 E1에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일(도 4a) 및 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일(도 4b)을 예시하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 5a 및 도 5b는 CD-1 마우스에서 3mg/kg IV 후 E2에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일(도 5a) 및 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일(도 5b)을 예시하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 6a 및 도 6b는 CD-1 마우스에서 3mg/kg IV 후 DD041에 대한 혈장 농도 대 시간 프로파일(도 6a) 및 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일(도 6b)을 예시하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 7a-7c는 SUFU-KO-Light 세포에서 웨스터 블롯에 의해 결정된 Gli-1 및 c-Myc의 수준에 대한 본원에 기재된 벤즈이미다졸의 효과를 예시하는 대표적인 데이터를 보여준다. 벤즈이미다졸 효과는 JQ1의 효과와 비교된다.
도 8은 C-Myc 및 N-Myc의 Isis-11-E2 억제를 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 9는 Isis-11 및 구조적으로 관련된 벤즈이미다졸이 버킷 림프종 모델 세포주(Raji)의 증식을 억제한다는 것을 예시하는 대표적인 데이터를 보여준다. 화합물 DD013(IBIS-560146); 화합물 DD0175(IBIS-561075)
도 10은 Myc p64/p67 단백질 수준에 대한 Isis-11의 차등 효과를 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다. p64 및 p67 단백질 번역에 대한 Isis-11의 선택적 효과는 c-Myc 전사에 영향을 미치는 JQ1의 효과와 비교된다.
도 11은 JQ1 및 Isis-11에 대한 시간 경과 검정의 대표적인 데이터를 보여준다.
도 12는 Huh7.5에서 C-Myc의 Isis-11 억제를 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 13은 항-Gli-1, 항-C-Myc, 항-카스파제-3 및 항-β-액틴 항체를 이용한 MB002 세포의 웨스턴 블롯 결과를 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 14는 MB002 세포가 억제제 E2, Ink-128 또는 시스플라틴으로 처리된 MTT 검정에 의해 결정된 세포 생존율의 대표적인 데이터를 보여준다. Fa는 분수 효과이다. 용량은 마이크로몰 단위이다. MTT 비색 강도는 컴퓨신(Compusyn) 소프트웨어에 의해 평가되었다.
도 15는 Gli-루시페라제를 발현하는 SUFU-KO-Light 세포에서 Ink-128, E2, 및 Ink-128 + E2의 조합에 대한 대표적인 용량-효과 곡선을 보여준다. Fa는 분수 효과이고 용량은 마이크로몰 단위이다. 이중-Glo 검정에 의해 결정된 루시페라제 강도는 컴퓨신(Compusyn) 소프트웨어에 의해 평가되었다.
도 16은 SUFU-KO-Light 세포를 Isis-11R(라세믹), Isis-11-E1, Isis-11-E2, Isis-11R(라세믹-반복), Isis-12 및 Cpd-31(비번역 대조군)로 24시간 동안 처리한 후 항-C-Myc 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅 검정의 대표적인 데이터를 보여준다.
도 17은 SARS-CoV-2에 감염된 베로 E6 세포에서 Isis-11-E1 및 Isis-11-E2의 세포 사멸 억제를 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 18은 감염 후 24시간 동안 Isis-11-E2로 바이러스 감염된 베로 세포의 처리 시 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 수준의 감소를 보여준다.
도 19는 감염 후 24시간 동안 Isis-11-E2로 바이러스 감염된 베로 세포의 처리 시 SARS-CoV-2 바이러스 RNA의 감소를 보여준다.
본 발명의 추가적인 이점은 다음의 설명에서 부분적으로 제시될 것이고, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이고, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있을 것이다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적일 뿐이며 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기의 본 발명의 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조하면 보다 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 장치 및/또는 방법이 개시 및 기술되기 전에, 달리 명시되지 않는 한 특정 합성 방법 또는 달리 명시되지 않는 한 특정 시약으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하며, 물론 다를 수 있다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 양태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이제 기술된다.
본 발명의 측면이 시스템 법정 부류와 같은 특정 법정 부류에서 설명 및 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것이며 당업자는 본 발명의 각 측면이 임의의 법정 부류에서 설명되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 설명된 임의의 방법 또는 측면은 그 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구가 청구 범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 점에서든지 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성이나 구두점에서 파생된 평범한 의미, 또는 사양에 설명된 측면의 수 또는 유형을 포함하여 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 출원 전반에 걸쳐 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시 내용은 이에 관련된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조로 포함된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌이 의존하는 문장에서 논의된 내용에 포함된 자료에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 참고문헌으로 포함된다. 본 문서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 공개보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 여기에 제공된 출판 날짜는 실제 출판 날짜와 다를 수 있으므로 독립적인 확인이 필요할 수 있다.
A. 정의
명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나", 및 "그"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "관능기", "알킬" 또는 "잔기"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 관능기, 알킬 또는 잔기 등의 혼합물을 포함한다.
명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 측면을 포함할 수 있다.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 다른 측면은 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, 선행사 "약"을 사용하여 특정 값이 또 다른 측면을 형성함을 이해할 것이다. 각각의 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 본원에 다수의 값이 개시되어 있고, 각각의 값은 또한 그 값 자체에 더하여 그 특정 값 "약"으로서 본원에 개시되어 있는 것으로 이해된다. 예를 들어 값 "10"이 개시되면 "약 10"도 개시된다. 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10 및 15가 개시되면 11, 12, 13, 14도 개시된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 및 "에서 또는 약"은 문제의 양 또는 값이 대략적으로 또는 거의 동일한 일부 다른 값으로 지정된 값일 수 있음을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 ±10% 변동으로 표시된 명목상 값인 것으로 일반적으로 이해된다. 이 용어는 유사한 값이 청구범위에 인용된 동등한 결과 또는 효과를 촉진한다는 것을 전달하기 위한 것이다. 즉, 양, 크기, 공식, 매개변수 및 기타 양과 특성은 정확하지 않으며 정확할 필요도 없지만 허용 오차, 변환 계수, 반올림, 측정 오차 등, 및 당업자에게 공지된 기타 요인을 반영하여 원하는 대로 근사 및/또는 더 크거나 작을 수 있음을 이해해야 한다. 일반적으로 양, 크기, 공식, 매개변수 또는 기타 양 또는 특성은 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이 "약" 또는 "대략적"이다. "약"이 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 매개변수는 특정 정량적 값 자체도 포함하는 것으로 이해된다.
명세서 및 최종 청구범위에서 조성물 중 특정 요소 또는 성분의 중량부에 대한 참조는 중량부로 표현되는 조성물 또는 물품에서 요소 또는 성분 및 임의의 다른 요소 또는 성분 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 성분 X 2 중량부 및 성분 Y 5 중량부를 함유하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 추가 성분이 화합물에 포함되는지 여부에 관계없이 그러한 비율로 존재한다.
성분의 중량%(wt.%)는 특별히 달리 언급되지 않는 한, 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 "IC50"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 소단위체, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 성분을 50% 억제하는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타낸다. 한 측면에서, IC50은 본원의 다른 곳에서 추가로 정의된 바와 같이 생체내 50% 억제에 필요한 물질의 농도를 나타낼 수 있다. 추가 측면에서, IC50은 물질의 최대 억제 농도(IC)의 절반(50%)을 의미한다.
본원에 사용된 "EC50"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 소단위체, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 성분을 50% 작용하는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타낸다. 예를 들어 EC50은 바이러스 복제를 50%까지 줄이는 화합물의 농도를 나타낼 수 있다. 한 측면에서, EC50은 본원의 다른 곳에서 추가로 정의된 바와 같이 생체내 50% 작용에 필요한 물질의 농도를 나타낼 수 있다. 추가 측면에서, EC50은 기준선과 최대 반응 사이의 중간에 반응을 유발하는 작용제의 농도를 의미한다.
본원에 사용된 "EC90"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 소단위체, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 성분을 90% 작용하는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타낸다. 예를 들어 EC90은 바이러스 복제를 90%까지 줄이는 화합물의 농도를 나타낼 수 있다. 한 측면에서, EC90은 본원의 다른 곳에서 추가로 정의된 바와 같이 생체내 90% 작용에 필요한 물질의 농도를 나타낼 수 있다. 추가 측면에서, EC90은 기준선과 최대 반응 사이의 중간에 반응을 유발하는 작용제의 농도를 의미한다.
본원에 사용된 "CC50"은 생물학적 과정, 또는 세포, 단백질, 소단위체, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함하는 과정의 성분의 생존력을 50% 감소시키는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 나타낸다. 예를 들어 CC50은 세포 생존율을 50%까지 감소시키는 화합물의 농도를 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "SI50"은 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 CC50을 동일한 물질(예를 들어, 동일한 화합물 또는 약물)의 EC50으로 나눈 것을 의미한다.
본원에 사용된 "SI90"은 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 CC90을 동일한 물질(예를 들어, 동일한 화합물 또는 약물)의 EC90으로 나눈 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의" 또는 "임의로"는 이후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하고, 설명은 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물, 어류, 새, 파충류 또는 양서류와 같은 척추동물일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서 남성이든 여성이든 태아 뿐만 아니라 성인과 신생 대상체도 포함된다. 한 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 환자는 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상체를 의미한다. "환자"라는 용어는 인간 및 수의학 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질병, 병리학적 상태 또는 장애를 치료, 개선, 안정화 또는 예방할 의도로 환자의 의학적 관리를 지칭한다. 이 용어는 적극적인 치료, 즉 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 위한 치료를 포함하며, 원인 치료, 즉 관련 질병, 병적 상태 또는 장애의 원인 제거를 위한 치료도 포함한다. 또한 이 용어에는 완화적 치료, 즉 질병, 병적 상태 또는 장애의 치유가 아니라 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방 치료, 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 발병을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 치료; 및 지지적 치료, 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 지향하는 또 다른 특정 요법을 보완하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 측면에서, 상기 용어는 포유동물(예를 들어, 인간)을 포함하는 대상체의 임의의 치료를 포함하고, 다음을 포함한다: (i) 질병에 걸리기 쉬우나 가지고 있는 것처럼 아직 진단되지 않은 대상체에서 질병이 발생하는 것을 예방; (ii) 질병을 억제하는 것, 즉 질병의 발달을 저지하는 것; 또는 (iii) 질병의 완화, 즉 질병의 퇴행 유발. 한 측면에서, 대상체는 영장류와 같은 포유동물이고, 추가 측면에서 대상체는 인간이다. "대상체"라는 용어에는 애완 동물(예를 들어, 고양이, 개 등), 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니피그, 초파리 등)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "방지하다" 또는 "방지하는"은 특히 사전 조치에 의해 어떤 일이 발생하는 것을 배제, 방지, 제거, 예방, 중지 또는 방해하는 것을 지칭한다. 감소, 억제 또는 방지가 본원에서 사용되는 경우, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 다른 두 단어의 사용도 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "진단된"은 숙련된 사람, 예를 들어 의사에 의해 신체 검사를 받았고 본원에 개시된 화합물, 조성물, 또는 방법에 의해 진단 또는 치료될 수 있는 상태를 갖는 것으로 밝혀짐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "투여하는" 및 "투여"는 대상체에게 약제학적 제제를 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안과 투여, 귀내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사제를 포함하는 비경구 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 다양한 측면에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있고; 즉, 기존 질병이나 상태를 치료하기 위해 투여된다. 추가의 다양한 측면에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있고; 즉, 질병 또는 상태의 예방을 위해 투여된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 및 "효과적인 양"은 원하는 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 상태에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, "치료 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 증상에 영향을 미치기에 충분하지만 일반적으로 부작용을 일으키기에는 불충분한 양을 의미한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되거나 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 원하는 경우 유효 1일 투여량을 투여 목적에 따라 다중 투여량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 이러한 양 또는 이의 하위 배수를 함유할 수 있다. 복용량은 금기 사항이 있는 경우 개별 의사가 조정할 수 있다. 투여량은 다양할 수 있으며, 하루 또는 며칠 동안 매일 하나 이상의 투여량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 종류의 의약품에 대한 적절한 투여량에 대한 지침은 문헌에서 찾을 수 있다. 추가의 다양한 측면에서, 제제는 "예방적 유효량"으로 투여될 수 있고; 즉, 질병 또는 상태의 예방에 효과적인 양이다.
본원에 사용된 "투여 형태"는 대상체에 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클 또는 장치 내의 약리학적 활성 물질을 의미한다. 투여 형태는 본 발명의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 다형체를 방부제, 완충제, 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 투여 형태는 전통적인 제약 제조 및 배합 기술을 사용하여 만들 수 있다. 투여 형태는 무기 또는 유기 완충제(예를 들어, 포스페이트, 카르보네이트, 아세테이트 또는 시트레이트의 나트륨 또는 칼륨 염) 및 pH 조절제(예를 들어, 염산, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 시트레이트 또는 아세테이트의 염, 아미노산 및 이들의 염), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌9-10 노닐 페놀, 나트륨 데속시콜레이트), 용액 및/또는 극저온/저온 안정제(예를 들어, 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투 조절제(예를 들어, 염 또는 당), 항균제(예를 들어, 벤조산, 페놀, 겐타마이신), 소포제(예를 들어, 폴리디메틸실로존), 방부제(예를 들어, 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정화제 및 점도 조정제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카르복시메틸셀룰로오스) 및 공-용매(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다. 주사용으로 제형화된 투여 형태는 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수 용액에 현탁된 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 다형체를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2개의 성분의 집합체를 의미한다. 성분들은 함께 주어진 목적을 위한 기능 단위를 구성한다. 개별 성분은 물리적으로 함께 또는 별도로 포장될 수 있다. 예를 들어, 키트 사용 지침을 포함하는 키트는 물리적으로 다른 개별 성분과 함께 지침을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 지침은 종이 형식 또는 컴퓨터 판독 가능 메모리 장치에 제공되거나 인터넷 웹사이트에서 다운로드할 수 있는 전자 형식 또는 녹음된 프레젠테이션으로 별도의 구성원 성분으로 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 "지침(들)"은 키트와 관련된 관련 재료 또는 방법론을 설명하는 문서를 의미한다. 이러한 자료에는 배경 정보, 성분 목록 및 해당 이용성 정보(구매 정보 등), 키트 사용을 위한 간략하거나 자세한 프로토콜, 문제 해결, 참조, 기술 지원 및 기타 관련 서류항목의 조합이 포함될 수 있다. 지침은 종이 형식 또는 컴퓨터 판독 가능 메모리 장치에 제공되거나 인터넷 웹사이트에서 다운로드할 수 있는 전자 형식 또는 녹음된 프레젠테이션으로 키트와 함께 또는 별도의 구성 요소로 제공될 수 있다. 지침은 하나 이상의 문서로 구성될 수 있으며 향후 업데이트를 포함하기 위한 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료제"는 유기체(인간 또는 비인간 동물)에 투여될 때 원하는 약리학적, 면역원성 및/또는 국소 및/또는 전신 작용에 의한 생리적 효과를 유도하는 합성 또는 자연적으로 발생하는 생물학적 활성 화합물 또는 물질의 조성물을 포함한다. 따라서 이 용어는 단백질, 펩티드, 호르몬, 핵산, 유전자 구조물 등과 같은 분자를 포함하는 약물, 백신 및 생물의약품으로 전통적으로 간주되는 화합물 또는 화학물질을 포함한다. 치료제의 예는 잘 알려진 문헌 참고 문헌(the Merck Index(14th edition), the Physicians' Desk Reference(64th edition), 및 The Pharmacological Basis of Therapeutics(12th edition))에 기술되어 있으며, 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 약제; 비타민; 미네랄 보충제; 질병 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용되는 물질; 신체의 구조나 기능에 영향을 미치는 물질 또는 생리학적 환경에 배치된 후 생물학적으로 활성이 되거나 더 활성화되는 전구약물. 예를 들어, 용어 "치료제"는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 주요 치료 영역에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함한다: 보조제; 항생제 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진입 억제제, 융합 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, NCP7 억제제, 프로테아제 억제제 및 인테그라제 억제제와 같은 항-ALS제; 진통제 및 진통제 조합, 식욕부진제, 항염증제, 항간질제, 국소 및 전신 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 뉴런 차단제, 항콜린제 및 콜린 유사제, 항무스카린제 및 무스카린제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬 및 영양소, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 항우울제, 항종양제, 항소양제, 해열제; 진경제, 심혈관 제제(칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 베타-작용제 및 항부정맥제 포함), 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제; 충혈 완화제; 진단제; 호르몬; 골 성장 자극제 및 골 흡수 억제제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신자극제; 진정제; 정신안정제; 단백질, 펩티드 및 이의 단편(천연 발생, 화학적 합성 또는 재조합 생산); 및 핵산 분자(이중 가닥 및 단일 가닥 분자, 유전자 구조물, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 포함하는 리보뉴클레오티드(RNA) 또는 데옥시리보뉴클레오티드(DNA) 중 2개 이상의 뉴클레오티드의 중합체 형태), 소분자(예를 들어, 독소루비신) 및 기타 생물학적 활성 거대분자, 예를 들어 단백질 및 효소. 제제는 수의학, 응용 분야를 포함하는 의료 및 식물을 비롯한 기타 분야 같은 농업에서 사용되는 생물학적 활성제일 수 있다. "치료제"라는 용어는 또한 의약; 비타민; 미네랄 보충제; 질병 또는 병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용되는 물질; 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질; 또는 미리 결정된 생리학적 환경에 배치된 후에 생물학적으로 활성이 되거나 더 활성이 되는 전구약물을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 물질이 아닌, 즉 허용할 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 설명한다.
본원에 사용된 용어 "유도체"는 모 화합물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물)의 구조로부터 유도된 구조를 갖고 그의 구조가 본원에 개시된 것과 충분히 유사하고 그 유사성을 기반으로 당업자가 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나 전구체로서 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 유도할 것으로 예상할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 모 화합물의 N-옥사이드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균 및 항진균제의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 제제의 포함에 의해 야기될 수 있다. 주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)와 같은 생분해성 중합체에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 만든다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직 적합성 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 제조된다. 주사가능한 제형은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 락토스와 같은 당을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 입자의 적어도 95중량%가 0.01 내지 10 마이크로미터 범위의 유효 입자 크기를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기에는 예를 들어 하기에 기재된 것들이 포함된다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 변형이 진행되지 않는 화합물을 유도한다. 또한 특정 측면에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 임의로 치환될 수 있는 것으로 고려된다(즉, 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다).
다양한 용어를 정의할 때, "A1", "A2", "A3" 및 "A4"는 다양한 특정 치환기를 나타내기 위한 일반 기호로서 본원에서 사용된다. 이들 기호는 본원에 개시된 것에 제한되지 않는 임의의 치환기일 수 있고, 한 경우에 특정 치환기로 정의되는 경우, 다른 경우에 일부 다른 치환기로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 직쇄(즉, 비분지형), 분지형 또는 고리형(융합된, 가교 및 스피로융합된 폴리사이클 포함)일 수 있는 탄화수소 모이어티를 나타내며, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있지만 방향족은 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-20개의 탄소 원자를 포함한다. 지방족 기는 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기, 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이들의 혼성체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬기는 고리형 또는 비고리형일 수 있다. 알킬기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 알킬기는 또한 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬" 기는 1 내지 6개(예를 들어, 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기이다. 용어 알킬 기는 또한 C1알킬, C1-C2알킬, C1-C3알킬, C1-C4알킬, C1-C5알킬, C1-C6알킬, C1-C7알킬, C1-C8알킬, C1-C9알킬, C1-C10알킬 등일 수 있으며 C1-C24알킬까지 포함한다.
명세서 전체에 걸쳐 "알킬"은 일반적으로 비치환된 알킬 기 및 치환된 알킬 기 둘 다를 지칭하기 위해 사용되며; 그러나, 치환된 알킬 기는 또한 알킬 기 상의 특정 치환기(들)를 확인함으로써 본원에서 구체적으로 언급된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 할라이드, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 대안적으로, 용어 "모노할로알킬"은 구체적으로 단일 할라이드로, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "폴리할로알킬"은 구체적으로 2개 이상의 할라이드로 독립적으로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 즉 각각의 할라이드 치환기는 또 다른 할라이드 치환기와 동일한 할라이드일 필요도 없고, 할라이드 치환기의 다중 경우에 같은 탄소 상에 있을 필요도 없다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 후술하는 바와 같이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "아미노알킬"은 구체적으로 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "히드록시알킬"은 구체적으로 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. "알킬"이 한 경우에 사용되고 "히드록시알킬"과 같은 특정 용어가 다른 경우에 사용되는 경우, 용어 "알킬"이 "히드록시알킬" 등과 같은 특정 용어도 지칭하지 않는다는 것을 의미하는 것은 아니다.
이 관행은 여기에 설명된 다른 기에도 사용된다. 즉, "사이클로알킬"과 같은 용어는 비치환 및 치환된 사이클로알킬 모이어티 모두를 지칭하지만, 치환된 모이어티는 또한 본원에서 구체적으로 식별될 수 있고; 예를 들어, 특정 치환된 사이클로알킬은, 예를 들어 "알킬사이클로알킬"로 지칭될 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는, 예를 들어 "할로겐화 알콕시"로 구체적으로 언급될 수 있고, 특정 치환된 알케닐은 예를 들어 "알케닐알코올" 등일 수 있다. 다시 말하지만, "사이클로알킬"과 같은 일반 용어 및 "알킬사이클로알킬"과 같은 특정 용어를 사용하는 관행은 일반 용어가 특정 용어도 포함하지 않는다는 것을 의미하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기의 유형이고, 용어 "사이클로알킬"의 의미 내에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로원자로 대체되지만 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬 기 및 헤테로사이클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬 기 및 헤테로사이클로알킬 기는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리알킬렌 기"는 2개 이상의 CH2기가 서로 연결된 기이다. 폴리알킬렌 기는 화학식 -(CH2)a-로 표시될 수 있으며, 여기서 "a"는 2 내지 500의 정수이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "알콕실"은 에테르 결합을 통해 결합된 알킬 또는 사이클로알킬 기를 지칭하고; 즉, "알콕시" 기는 -OA1으로 정의될 수 있으며, 여기서 A1은 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. "알콕시"는 또한 방금 기재된 바와 같은 알콕시 기의 중합체를 포함하며; 즉, 알콕시는 -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a-OA3와 같은 폴리에테르일 수 있으며, 여기서 "a"는 1 내지 200의 정수이고 A1, A2 및 A3은 알킬 및/또는 사이클로알킬기이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 기이다. (A1A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체를 모두 포함하도록 의도된다. 이것은 비대칭 알켄이 존재하는 본원의 구조식에서 추정될 수 있거나 결합 기호 C=C로 명시적으로 표시될 수 있다. 알케닐 기는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합, 즉 C=C를 함유하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알케닐 기의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 노르보르네닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 기의 한 유형이고, 용어 "사이클로알케닐"의 의미 내에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로원자로 대체되지만 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알케닐기 및 헤테로사이클로알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알케닐기 및 헤테로사이클로알케닐 기는 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 술포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소 기이다. 알키닐기는 치환되지 않거나 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 또는 티올을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알키닐"은 적어도 7개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알키닐 기의 예는 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 기의 유형이고, 용어 "사이클로알키닐"의 의미 내에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로원자로 대체되지만 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알키닐 기 및 헤테로사이클로알키닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알키닐 기 및 헤테로사이클로알키닐 기는 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 술포-옥소 또는 티올을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방향족 기"는 분자 평면 위 및 아래에 비편재화된 π 전자의 사이클릭 구름을 갖는 고리 구조를 지칭하며, 여기서 π 구름은 (4n+2)π 전자를 함유한다. 방향족성에 대한 추가 논의는 본원에서 참조로 포함하는 문헌에서 찾을 수 있다(Morrison and Boyd, Organic Chemistry,(5th Ed., 1987), Chapter 13, entitled "Aromaticity," pages 477-497). 용어 "방향족 기"는 아릴 및 헤테로아릴 기 모두를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 비페닐, 안트라센 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 탄소계 방향족 기를 함유하는 기이다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴 기는 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, ─NH2, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 술포-옥소 또는 티올을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "비아릴"은 아릴기의 특정 유형이며 "아릴"의 정의에 포함된다. 또한, 아릴 기는 단일 고리 구조일 수 있거나 융합된 고리 구조이거나 탄소-탄소 결합과 같은 하나 이상의 가교기를 통해 부착된 다중 고리 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합된 고리 구조를 통해 함께 결합되거나 비페닐에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착되는 2개의 아릴 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알데히드"는 화학식 -C(O)H로 표시된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "C(O)"는 카르보닐기, 즉 C=O에 대한 약칭 표기법이다.
본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NA1A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 아미노의 구체적인 예는 ─NH2이다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(-알킬)로 표시되며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 예로는 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기, 이소프로필아미노 기, 부틸아미 노기, 이소부틸아미노 기, (sec-부틸)아미노 기, (tert-부틸)아미노 기, 펜틸아미노 기, 이소펜틸아미노 기, (tert-펜틸)아미노 기, 헥실아미노 기 등을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 화학식 -N(-알킬)2로 표시되며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 대표적인 예는 디메틸아미노 기, 디에틸아미노 기, 디프로필아미노 기, 디이소프로필아미노 기, 디부틸아미노 기, 디이소부틸아미노 기, 디(sec-부틸)아미노 기, 디(tert-부틸)아미노 기, 디펜틸아미노 기, 디이소펜틸아미노 기, 디(tert-펜틸)아미노 기, 디헥실아미노 기, N-에틸-N-메틸아미노 기, N-메틸-N-프로필아미노 기, N-에틸-N-프로필아미노 기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카르복실산"은 화학식 -C(O)OH로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 화학식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 표시되며, 여기서 A1은 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "폴리에스테르"는 화학식 -(AlO(O)C-A2-C(O)O)a- 또는 -(AlO(O)C-A2-OC(O))a-로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있고 "a"는 1 내지 500의 정수이다. "폴리에스테르"는 적어도 2개의 카르복실산기를 갖는 화합물과 적어도 2개의 히드록실기를 갖는 화합물 사이의 반응에 의해 생성되는 기를 기술하기 위해 사용되는 용어다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 화학식 A1OA2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "폴리에테르"는 화학식 -(A1O-A2O)a-로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본원에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있고, 여기에서 "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에테르 기의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 상호교환가능하게 사용될 수 있고 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유사할라이드", "유사할로겐" 또는 "유사할로"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 작용기를 지칭한다. 이러한 작용기는 예로서 시아노, 티오시아네이토, 아지도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로알콕시 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 O, N, Si, P 및 S를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 질소, 인 및 황 원자는 임의로 산화되고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화된다. 헤테로알킬은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 기의 고리 내에 혼입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 N-산화물, 황 산화물 및 이산화물은 허용되는 헤테로원자 치환이다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭, 또는 대안적으로 융합된 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 기는 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기의 추가의 비제한적 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴 및 피리도[2,3- b]피라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 단일 및 다중-고리 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 용어는 "헤테로사이클로알킬", "헤테로아릴", "비사이클릭 헤테로사이클" 및 "폴리사이클릭 헤테로사이클"을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클은 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함하는 옥사졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸을 포함하는 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸을 포함하는 트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸을 포함하는 테트라졸, 피리다진, 피라진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진을 포함하는 트리아진, 1,2,4,5-테트라진을 포함하는 테트라진, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제티딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클릴 기는 또한 C2헤테로사이클릴, C2-C3헤테로사이클릴, C2-C4헤테로사이클릴, C2-C5헤테로사이클릴, C2-C6헤테로사이클릴, C2-C7헤테로사이클릴, C2-C8헤테로사이클릴, C2-C9헤테로사이클릴, C2-C10헤테로사이클릴, C2-C11헤테로사이클릴 등을 포함할 수 있고 C2-C18 헤테로사이클릴까지 포함한다. 예를 들어, C2헤테로사이클릴은 아지리디닐, 디아제티디닐, 디히드로디아제틸, 옥시라닐, 티라닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 기를 포함한다. 대안적으로, 예를 들어, C5헤테로사이클릴은 5개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 기를 포함하며, 비제한적으로 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디아제파닐, 피리디닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 화학적으로 가능한 경우 고리 내의 헤테로원자, 또는 헤테로사이클릴 고리를 포함하는 탄소 중 하나를 통해 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "비사이클릭 헤테로사이클" 또는 "비사이클릭 헤테로사이클릴"은 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 고리 시스템을 지칭한다. 비사이클릭 헤테로사이클릴은 방향족 고리가 다른 방향족 고리와 융합되거나 방향족 고리가 비방향족 고리와 융합된 고리 시스템을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클릴은 벤젠 고리가 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합되거나 피리딘 고리가 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리에 융합되는 고리 시스템을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 기는 인돌릴, 인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-크로메닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일; 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일; 및 1H-피라졸로[3,2-b]피리딘-3-일을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8개 원자의 단일 고리 및 비- 및 트리사이클릭 고리 시스템을 포함하는 지방족, 부분 불포화 또는 완전 포화, 3- 내지 14-원 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 고리-시스템은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 기는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라히드로푸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록실" 또는 "히드록실"은 화학식 -OH로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "케톤"은 화학식 A1C(O)A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 본원에 기술된 바와 같은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아지드" 또는 "아지도"는 화학식 -N3으로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 화학식 -NO2로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 화학식 -CN으로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "실릴"은 화학식 -SiA1A2A3으로 표시되며, 여기서 A1, A2 및 A3은 독립적으로 본원에 기술된 바와 같은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이다.
본원에 사용된 용어 "설포-옥소"는 화학식 -S(O)A1, -S(O)2A1, -OS(O)2A1, 또는 -OS(O)2OA1로 표시되며, 여기서 A1은 수소 또는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본 명세서 전체에서 "S(O)"는 S=O에 대한 축약형 표기법이다. 용어 "설포닐"은 화학식 -S(O)2A1로 표시되는 설포-옥소 기를 지칭하기 위해 본원에서 사용되며, 여기서 A1은 수소 또는 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "술폰"은 화학식 A1S(O)2A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "설폭사이드"는 화학식 A1S(O)A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 화학식 -SH로 표시된다.
"R1", "R2", "R3", n이 정수인 "Rn"은 본원에 사용된 바와 같이 독립적으로 상기 나열된 기 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들어, R1이 직쇄 알킬 기인 경우, 알킬 기의 수소 원자 중 하나는 히드록실 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할라이드 등으로 임의로 치환될 수 있다. 선택된 기에 따라, 제 1 기는 제 2 기 내에 통합될 수 있거나, 대안적으로, 제 1 기는 제 2 기에 펜던트(즉, 부착)될 수 있다. 예를 들어, "아미노기를 포함하는 알킬기"라는 문구로, 아미노기는 알킬기의 골격 내에 통합될 수 있다. 대안적으로, 아미노기는 알킬기의 골격에 부착될 수 있다. 선택된 기의 특성에 따라 제 1기가 제 2 기에 임베드되거나 부척되는지 여부가 결정된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, "임의로"라는 용어가 앞에 오든 그렇지 않든, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 지정된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 같거나 다를 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 특정 측면에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 임의로 치환될 수 있음(즉, 추가로 치환되거나 비치환됨)이 또한 고려된다.
본원에 사용된 용어 "안정한"은 이들의 생성, 검출, 및 특정 측면에서 이들의 회수, 정제 및 하나 이상의 본원에 개시된 하나이상의 목적으로 사용되는 조건에 처할 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 또는, 위의 정의에도 불구하고 두 개의 독립적인 R°발생은 개입 원자와 함께 질소, 산소, 또는 황에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 3-12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
R°(또는 R°의 2개의 독립적인 발생을 이들의 개입 원자와 함께 취함으로써 형성된 고리)상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서 각 R●은 비치환되거나 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고 C1-4지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체에는 =O 및 =S가 포함된다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 각각의 독립적인 발생 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기와 같이 치환될 수 있는 C1-6지방족, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각 R●은 비치환되거나 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6지방족, 비치환 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이고, 또는 위의 정의에도 불구하고 두 개의 독립적인 R†은 개입 원자와 함께 비치환된 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이고, 여기서 각 R●은 비치환되거나 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
용어 "이탈기"는 결합 전자와 함께 안정한 종으로서 대체될 수 있는 전자 흡인 능력을 갖는 원자(또는 원자의 기)를 지칭한다. 적합한 이탈기의 예는 할라이드 및 술포네이트 에스테르를 포함하고 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 및 브로실레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "가수분해성 기" 및 "가수분해성 모이어티"는, 예를 들어 염기성 또는 산성 조건 하에 가수분해를 겪을 수 있는 작용기를 지칭한다. 가수분해성 잔기의 예는 산 할라이드, 활성화된 카르복실산, 및 당업계에 공지된 다양한 보호기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
용어 "유기 잔기"는 탄소 함유 잔기, 즉 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 정의하고, 상기 정의된 탄소 함유 기, 잔기 또는 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 잔기는 다양한 헤테로원자를 포함하거나 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미드 기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 15개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 추가 측면에서, 유기 잔기는 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 15개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"잔기"라는 용어의 매우 가까운 동의어는 "라디칼"이라는 용어이며, 명세서 및 최종 청구범위에서 사용된 바와 같이 분자가 어떻게 제조되는지와 무관하게 본원에 기술된 분자의 단편, 기 또는 하위 구조를 지칭한다. 예를 들어, 티아졸리딘디온이 해당 화합물 제조하기 위해 사용되는지 여부에 관계없이, 특정 화합물의 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00026
일부 구현양태에서 라디칼(예를 들어, 알킬)은 하나 이상의 "치환기 라디칼"에 결합되어 추가로 변형(즉, 치환된 알킬)될 수 있다. 주어진 라디칼의 원자의 수는 본 원의 다른 곳에서 달리 표시되지 않는 한 본 발명에 중요하지 않다.
본원에서 정의되고 사용된 용어 "유기 라디칼"은 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 유기 라디칼은, 예를 들어 1-26개의 탄소 원자, 1-18개의 탄소 원자, 1-12개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 또는 1-4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가 측면에서, 유기 라디칼은 2-26개의 탄소 원자, 2-18개의 탄소 원자, 2-12개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 2-6개의 탄소 원자, 또는 2-4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 종종 유기 라디칼의 탄소 원자 중 적어도 일부에 결합된 수소를 가진다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 한 예는 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 구현양태에서, 유기 라디칼은 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하여 그에 또는 그 안에 결합된 1-10개의 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카르복시, 카르알콕시, 알킬카르복스아미드, 치환된 알킬카르복스아미드, 디알킬카르복스아미드, 치환된 디알킬카르복스아미드, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 치환된 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 여기서 용어는 본원의 다른 곳에서 정의된다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇 가지 비제한적인 예는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 잠재적으로 시스/트랜스(E/Z) 이성질체 뿐만 아니라 다른 입체형태 이성질체를 생성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
반대로 언급하지 않는 한, 쐐기 또는 점선이 아닌 실선으로만 표시된 화학 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어, 각 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 또는 스칼레믹 혼합물을 고려한다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 잠재적으로 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 분리된 특정 입체이성체 뿐만 아니라 입체이성체의 혼합물도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 절차의 과정 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용하는 동안, 이러한 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
많은 유기 화합물은 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 기호를 지정하는 데 사용되며 (-) 또는 화합물이 좌회전한다는 의미이다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 대해 입체이성질체라고 하는 이러한 화합물은 서로 겹쳐질 수 없는 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물이라고 한다. 본원에 기재된 많은 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원하는 경우 키랄 탄소를 별표(*)로 지정할 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 개시된 화학식에서 직선으로 도시될 때, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위, 및 이에 따른 거울상이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 당업계에서 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배열을 지정하려는 경우, 키랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 쐐기형(평면 위의 원자에 대한 결합)으로 묘사될 수 있고 다른 하나는 짧은 평행선의 시리즈 또는 쐐기(평면 아래의 원자에 결합)로서 묘사될 수 있다. 칸-잉골드-프롤로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템은 키랄 탄소에 (R) 또는 (S) 배열을 할당하는 데 사용할 수 있다.
개시된 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 2개의 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 개시된 화합물은 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물로 지칭되는 특정 50:50 혼합물을 모두 포함한다. 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 결정화(CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma(CRC Press, 2001)); 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체 또는 착물의 형성; 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 에스테르화; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 지지체, 예를 들어 결합된 키랄 리간드가 있는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성과 같은 방법으로 분해될 수 있다. 원하는 거울상이성질체가 전술한 분리 절차 중 하나에 의해 다른 화학적 실체로 전환되는 경우에, 추가 단계가 원하는 거울상 이성질체 형태를 유리시킬 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 한 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환함으로써 합성될 수 있다.
개시된 화합물의 키랄 탄소에서 특정 절대 배열의 지정은 화합물의 지정된 거울상이성질체 형태가 거울상이성질체 과잉(e.e.)으로 제공될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 거울상이성질체 과잉은 특정 거울상이성질체가 50% 초과, 예를 들어, 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과로 존재한다. 한 측면에서, 지정된 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없다. 예를 들어, 화합물의 "R" 형태는 화합물의 "S" 형태가 실질적으로 없을 수 있고, 따라서 "S" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 역으로, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없을 수 있고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다.
개시된 화합물이 2개 이상의 키랄 탄소를 갖는 경우, 이는 2개 초과의 광학 이성질체를 가질 수 있고 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 2개의 키랄 탄소가 있는 경우, 화합물은 최대 4개의 광학 이성질체와 2쌍의 거울상 이성질체((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))를 가질 수 있다. 거울상이성질체의 쌍(예를 들어, (S,S)/(R,R))은 서로의 거울상 입체이성질체이다. 거울상이 아닌 입체이성질체(예를 들어, (S,S) 및 (R,S))는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고 각 쌍 내의 개별 거울상이성질체는 상기 기재된 바와 같이 분리될 수 있다. 달리 구체적으로 배제되지 않는 한, 개시된 화합물은 이러한 화합물 및 이들의 혼합물의 각각의 부분입체 이성질체를 포함한다.
본 개시내용에 따른 화합물은 전구약물 형성 모이어티로서 알콕시, 아미노산 등의 기를 사용하여 히드록실 또는 아미노 작용기에서 전구약물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 히드록시메틸 위치는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트를 형성할 수 있고 다시 이러한 포스페이트가 전구약물을 형성할 수 있다. 이러한 전구약물 유도체의 제조는 다양한 문헌 출처에서 논의된다(Alexander 등, J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin 등, PCT WO 2000/041531, p.30). 이들 유도체를 제조할 때 변환된 질소 작용기는 본 개시내용의 화합물의 질소 원자 중 하나(또는 그 이상)이다.
본원에 개시된 화합물의 "유도체"는 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 중수소화된 형태, 방사성 표지된 형태, 이성질체, 용매화물 및 이들의 조합이다. 이러한 맥락에서 언급된 "조합"은 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 중수소화 형태, 방사성 표지된 형태, 이성질체 및 용매화물의 군 중 2개 이상에 속하는 유도체를 지칭한다. 방사성 표지된 형태의 예는 삼중수소, 인-32, 요오드-129, 탄소-11, 불소-18 등으로 표지된 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 자연적 동위원소 존재비 및 비-자연적 동위원소 존재비 둘 모두로 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 기술된 것과 동일한 동위원소 표지 또는 동위원소 치환된 화합물일 수 있지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에 기인한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 화합물은 이의 전구약물을 추가로 포함하고, 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 및 검출용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 어떤 경우에는 용매화물을 제조하는 데 사용되는 용매가 수용액이고, 용매화물은 종종 수화물이라고 한다. 화합물은, 예를 들어 용매 또는 수용액으로부터 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 1, 2, 3 또는 임의의 수의 용매 또는 물 분자가 본 발명에 따른 화합물과 결합하여 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공-결정"은 비-공유 상호작용을 통해 안정성을 유지하는 2개 이상의 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 분자 복합체의 하나 이상의 성분은 결정 격자에서 안정적인 프레임워크를 제공한다. 특정 예에서, 게스트 분자는 결정 격자에 무수화물 또는 용매화물로서 혼입된다(Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., 등, The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004). 공-결정의 예는 p-톨루엔술폰산 및 벤젠술폰산을 포함한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 호변이성질체의 평형으로 존재할 수 있음이 또한 이해된다. 예를 들어, α-수소를 가진 케톤은 케토 형태 및 에놀 형태의 평형으로 존재할 수 있다.
Figure pct00027
유사하게, N-수소를 갖는 아미드는 아미드 형태 및 이미드산 형태의 평형으로 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 피라졸은 하기 나타낸 바와 같이 N1-비치환, 3-A3 및 N1-비치환, 5-A3의 2가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00028
달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다.
화학 물질은 다형성 형태 또는 변형이라고 하는 다양한 순서 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형성 물질의 다양한 변형은 물리적 특성이 크게 다를 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 특정 변형이 준안정할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 다형 형태를 포함한다.
일부 측면에서, 화합물의 구조는 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00029
,
이는 다음 식과 동일한 것으로 이해된다:
Figure pct00030
,
여기서, n은 일반적으로 정수이다. 즉, Rn은 5개의 독립적인 치환기인 Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적 치환기"는 각각의 R 치환기가 독립적으로 정의될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 한 경우에 Rn(a)가 할로겐이면, Rn(b)는 그 경우에 반드시 할로겐은 아니다.
본원에 개시된 특정 물질, 화합물, 조성물 및 성분은 상업적으로 입수할 수 있거나 당업자에게 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 조성물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 공급업체(Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee, Wis.), Acros Organics(Morris Plains, N.J.), Strem Chemicals(Newburyport, MA), Fisher Scientific(Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma(St. Louis, Mo.))로부터 구입가능하거나 문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and supplemental volumes(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)).
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 모든 방법은 해당 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 그 단계가 따라야 할 순서를 실제로 언급하지 않거나 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다는 청구항 또는 설명에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 경우, 어떤 면에서든 순서가 유추되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계 또는 운영 흐름의 배열과 관련된 논리 문제; 문법적 구성이나 구두점에서 파생된 평범한 의미; 및 명세서에 기술된 구현양태의 수 또는 유형을 포함하여, 가능한 모든 비-명시적 해석 근거에 적용된다.
본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 성분 및 본원에 개시된 방법 내에서 사용되는 조성물 자체가 개시된다. 이들 및 기타 물질이 본원에 개시되어 있고, 이들 물질의 조합, 부분집합, 상호작용, 기 등이 개시될 때, 각각의 다양한 개별적 및 집합적 조합 및 이들 화합물의 순열에 대한 구체적인 언급은 명시적으로 개시될 수 없는 반면, 각각은 여기에서 구체적으로 고려되고 설명되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정 화합물이 개시 및 논의되고 화합물을 포함하는 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 각각 및 모든 조합 및 순열 및 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 따라서 분자 A, B, C의 부류와 분자 D, E, F의 부류 및 조합 분자의 예, A-D가 개시된다면, 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도, 각각은 개별적으로 및 집합적으로 고려되는 의미 조합, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E 및 C-F가 개시된 것으로 간주된다. 유사하게, 이들의 임의의 하위집합 또는 조합도 개시된다. 따라서 예를 들어 A-E, B-F 및 C-E의 하위-군도 개시된 것으로 간주된다. 이 개념은 본 발명의 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계가 있는 경우, 이러한 추가 단계 각각은 본 발명의 방법의 임의의 특정 구현양태 또는 구현양태의 조합으로 수행될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 개시된 조성물은 특정 기능을 갖는 것으로 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 특정 구조적 요건이 본원에 개시되며, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 있으며, 이러한 구조는 일반적으로 동일한 결과를 달성할 것이라는 것이 이해된다.
B. 화합물
한 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스), 및 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)의 예방 및 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
한 측면에서, 개시된 화합물은 간염 바이러스 번역의 조절을 나타낸다. 추가 측면에서, 개시된 화합물은 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다.
한 측면에서, 개시된 화합물은 RNA 바이러스 감염의 번역 조절을 나타낸다. 추가 측면에서, 개시된 화합물은 RNA 바이러스 감염의 번역 억제를 나타낸다.
한 측면에서, 개시된 화합물은 c-Myc 신호전달의 조절을 나타낸다. 추가 측면에서, 개시된 화합물은 c-Myc 신호전달의 억제를 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 간염 바이러스 번역을 조절하는데 유용하다. 추가 측면에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 세포에서 간염 바이러스 번역을 조절하는데 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 RNA 바이러스 감염의 번역을 조절하는데 유용하다. 추가 측면에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 세포에서 RNA 바이러스 감염의 번역을 조절하는데 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 c-Myc 신호전달을 조절하는데 유용하다. 추가 측면에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 세포에서 c-Myc 신호전달을 조절하는데 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 간염 치료에 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 RNA 바이러스의 치료에 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 조절되지 않은 세포 증식 장애의 치료에 유용하다.
각각의 개시된 유도체는 임의로 추가로 치환될 수 있는 것으로 고려된다. 임의의 하나 이상의 유도체가 본 발명에서 임의로 생략될 수 있음이 또한 고려된다. 개시된 화합물은 개시된 방법에 의해 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 화합물이 개시된 사용 방법에 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
1. 구조
한 측면에서, 하기로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00031
및
Figure pct00032
여기서,
Figure pct00033
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4 알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 경우:
Figure pct00034
,
Figure pct00035
은 이중 결합이고, Z가 CR10이거나, 또는 R2가 C1-C4알킬이다.
한 측면에서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00036
및
Figure pct00037
한 측면에서, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00038
및
Figure pct00039
여기서,
Figure pct00040
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
한 측면에서, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure pct00041
및
Figure pct00042
여기서,
Figure pct00043
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
추가 측면에서, R4 및 R5 각각은 수소이다. 또 다른 추가 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
추가 측면에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00044
추가 측면에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00045
추가 측면에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00046
추가 측면에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00047
추가 측면에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00048
추가 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
및
Figure pct00069
추가 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
및
Figure pct00074
추가 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
및
Figure pct00102
.
추가 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
및
Figure pct00108
.
한 측면에서,
Figure pct00109
은 단일 또는 이중 공유 결합이다. 추가 측면에서,
Figure pct00110
은 단일 공유 결합이다. 또 다른 측면에서,
Figure pct00111
는 이중 공유 결합이다.
한 측면에서, n은 0 또는 1이다. 추가 측면에서, n은 0이다. 또 다른 측면에서, n은 1이다.
a. Z 기
한 측면에서, Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택된다. 추가 측면에서, Z는 존재하는 경우, N이다. 또 다른 측면에서 Z는 존재하는 경우, CR10이다.
추가 측면에서, Z는 존재하는 경우, N 및 CH로부터 선택된다. 추가 측면에서, Z는 존재하는 경우, CH이다.
b. R 1 기
한 측면에서, R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬l)NR12aR12b, -CO2R13, 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택된다. 추가 측면에서, R1은 -CH2OR11, -CH2CH2OR11, - CH2CH2CH2OR11, -CH(CH3)CH2OR11, -CH2NR12aR12b, -CH2CH2NR12aR12b, -CH2CH2CH2NR12aR12b, -CH(CH3)CH2NR12aR12b, -CO2R13, 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -CH2OR11, -CH2CH2OR11, -CH2NR12aR12b, -CH2CH2NR12aR12b, -CO2R13, 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -CH2OR11, -CH2NR12aR12b, -CO2R13, 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R1은 -(C1-C4알킬)OR11 및 -(C1-C4일킬)NR12aR12b로부터 선택된다. 추가 측면에서, R1은 -CH2OR11, -CH2CH2OR11, -CH2CH2CH2OR11, -CH(CH3)CH2OR11, -CH2NR12aR12b, -CH2CH2NR12aR12b, -CH2CH2CH2NR12aR12b, 및 -CH(CH3)CH2NR12aR12b로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -CH2OR11, -CH2CH2OR11, -CH2NR12aR12b, 및 -CH2CH2NR12aR12b-로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -CH2OR11 및 -CH2NR12aR12b로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R1은 -(C1-C4알킬)OR11이다. 추가 측면에서, R1은 -CH2OR11, -CH2CH2OR11, - CH2CH2CH2OR11, 및 -CH(CH3)CH2OR11로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -CH2OR11 및 -CH2CH2OR11로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -CH2OR11이다.
다양한 측면에서, R1은 -(C1-C4알킬)NR12aR12b이다. 추가 측면에서, R1은 -CH2NR12aR12b, -CH2CH2NR12aR12b, - CH2CH2CH2NR12aR12b, 및 -CH(CH3)CH2NR12aR12b로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -CH2NR12aR12b 및 -CH2CH2NR12aR12b로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R1은 -CH2NR12aR12b이다.
다양한 측면에서, R1은 -CO2R13 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택된다. 추가 측면에서, R1은 -CO2R13이다. 또 다른 측면에서, R1은 -C(O)NR14aR14b이다.
c. R 2 기 및 R 3 기
한 측면에서, R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고, R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 존재하는 경우 각각의 R2 및 R3 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
한 측면에서, R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고, R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택된다.
한 측면에서, R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택된다. 추가 측면에서, R2는 존재하는 경우, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2NR15aR15b, -CH2CH2NR15aR15b, -CH2CH2CH2NR15aR15b, 및 -CH(CH3)CH2NR15aR15b로부터 선택된다. 또 다른 추가 측면에서, R2는 존재하는 경우, 메틸, 에틸, -CH2NR15aR15b, 및 -CH2CH2NR15aR15b로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 존재하는 경우, 메틸 및 -CH2NR15aR15b로부터 선택된다.
한 측면에서, R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택된다. 추가 측면에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R3는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R3는 수소 및 에틸로부터 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, R3은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬이다. 추가 측면에서, R2는 존재하는 경우, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 존재하는 경우, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 존재하는 경우 메틸이다.
다양한 측면에서, R2는 존재하는 경우, -(C1-C4알킬)NR15aR15b이다. 추가 측면에서, R2는 존재하는 경우, -CH2NR15aR15b, -CH2CH2NR15aR15b, -CH2CH2CH2NR15aR15b, 및 -CH(CH3)CH2NR15aR15b로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 존재하는 경우, -CH2NR15aR15b, 및 -CH2CH2NR15aR15b로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R2는 존재하는 경우, -CH2NR15aR15b이다.
추가 측면에서, R3는 수소로부터 선택된다.
다양한 양태에서, R3은 C1-C4알킬이다. 추가 측면에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R3은 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R3은 에틸이다. 더욱 추가의 측면에서, R3은 메틸이다.
한 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4 알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 추가 양태에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2NR15aR15b, -CH2CH2NR15aR15b, -CH2CH2CH2NR15aR15b, 및 -CH(CH3)CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 추가 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸, 에틸, -CH2NR15aR15b 및 -CH2CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸 및 -CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
다양한 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5-원 헤테로사이클을 포함한다. 5-원 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 2H-피롤, 1H-피롤, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 2-피라졸린, 2-이미다졸린, 테트라히드로푸란, 푸란, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 티오펜, 옥사졸, 이소티아졸 및 티아졸을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 추가 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2NR15aR15b, -CH2CH2NR15aR15b, -CH2CH2CH2NR15aR15b, 및 -CH(CH3)CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 5-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸, 에틸, -CH2NR15aR15b, 및 -CH2CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 5-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸 및 -CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 5-원 헤테로사이클을 포함한다.
다양한 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 6-원 헤테로사이클의 예에는 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 테트라히드로피란, 티안, 2H-티오피란, 4H-티오피란, 1,3-디티안, 1,3,5-트리티안, 모르폴린, 4H-1,2-옥사진, 2H-1,2-옥사진, 티오모르폴린, 4H-1,4-티아진, 2H-1,2-티아진, 및 2H-1,4-티아진을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 추가 양태에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2NR15aR15b, -CH2CH2NR15aR15b, - CH2CH2CH2NR15aR15b, 및 -CH(CH3)CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 추가 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸, 에틸, -CH2NR15aR15b, 및 -CH2CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 측면에서, 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 메틸 및 -CH2NR15aR15b로부터 선택된 기로 치환된 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
d. R 4 및 R 5 기
한 측면에서, R4 및 R5 각각은 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
추가 측면에서, R4 및 R5 각각은 수소이다.
추가 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
추가 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 5-원 헤테로사이클을 포함한다. 5-원 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 2H-피롤, 1H-피롤, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 2-피라졸린, 2-이미다졸린, 테트라히드로푸란, 푸란, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 티오펜, 옥사졸, 이소티아졸 및 티아졸을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 또 다른 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 비치환된 5-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 5-원 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
추가 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 6-원 헤테로사이클의 예에는 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 테트라히드로피란, 티안, 2H-티오피란, 4H-티오피란, 1,3-디티안, 1,3,5-트리티안, 모르폴린, 4H-1,2-옥사진, 2H-1,2-옥사진, 티오모르폴린, 4H-1,4-티아진, 2H-1,2-티아진, 및 2H-1,4-티아진을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 또 다른 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 비치환된 6-원 헤테로사이클을 포함한다. 또 다른 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 6-원 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
e. R 10 기
한 측면에서, R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 추가 측면에서, R10은 존재하는 경우, 수소, -F, -Br 및 -Cl로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우, 수소, -F 및 -Cl로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우, 수소 및 -F로부터 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, R10은 존재하는 경우, 수소 및 -Cl로부터 선택된다.
다양한 측면에서, R10은 존재하는 경우, 할로겐이다. 추가 측면에서, R10은 존재하는 경우, -F, -Br 및 -Cl로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우, -F 및 -Cl로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R10은 존재하는 경우, -F이다. 더욱 추가의 측면에서, R10은 존재하는 경우, -Cl이다.
f. R 11 , R 12A 및 R 12B 기
한 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -C(=NH)NH2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CH2OR20, -CH2CH2OR20, -CH2CH2CH2OR20, -CH(CH3)CH2OR20, -CH2NR21aR21b, -CH2CH2NR21aR21b, -CH2CH2CH2NR21aR21b, -CH(CH3)CH2NR21aR21b, -CH2Ar1, -CH2CH2Ar1, -CH2CH2CH2Ar1, -CH(CH3)CH2Ar1, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, -C(=NH)NH2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2OR20, -CH2CH2OR20, -CH2NR21aR21b, -CH2CH2NR21aR21b, -CH2Ar1, -CH2CH2Ar1, 및 Ar1로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, -C(=NH)NH2, -CO2CH3, -CH2OR20, -CH2NR21aR21b, -CH2Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, 및 -(C1-C4알킬)NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -C(=NH)NH2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CH2OR20, -CH2CH2OR20, - CH2CH2CH2OR20, -CH(CH3)CH2OR20, -CH2NR21aR21b, -CH2CH2NR21aR21b, - CH2CH2CH2NR21aR21b, 및 -CH(CH3)CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, -C(=NH)NH2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2OR20, -CH2CH2OR20, -CH2NR21aR21b, 및 -CH2CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, -C(=NH)NH2, -CO2CH3, -CH2OR20, 및 -CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, 및 -(C1-C4알킬)NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CH2OR20, -CH2CH2OR20, - CH2CH2CH2OR20, -CH(CH3)CH2OR20, -CH2NR21aR21b, -CH2CH2NR21aR21b, -CH2CH2CH2NR21aR21b, 및 -CH(CH3)CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2OR20, -CH2CH2OR20, -CH2NR21aR21b, 및 -CH2CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CO2CH3, -CH2OR20, 및 -CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CO2(C1-C4알킬), 및 -(C1-C4알킬)OR20으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -CH2OR20, -CH2CH2OR20, -CH2CH2CH2OR20, 및 -CH(CH3)CH2OR20로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2OR20, 및 -CH2CH2OR20으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CO2CH3, 및 -CH2OR20로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소 및 -(C1-C4알킬)NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CH2NR21aR21b, -CH2CH2NR21aR21b, -CH2CH2CH2NR21aR21b, 및 -CH(CH3)CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CH2NR21aR21b, 및 -CH2CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소 및 -CH2NR21aR21b로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2Ar1, -CH2CH2Ar1, -CH2CH2CH2Ar1, -CH(CH3)CH2Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, -CH2Ar1, -CH2CH2Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, -CH2Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -(C1-C4 알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CH2Ar1, -CH2CH2Ar1, -CH2CH2CH2Ar1, -CH(CH3)CH2Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CH2Ar1, -CH2CH2Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, -CH2Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소이다.
g. R 13 , R 14A 및 R 14B 기
한 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C4알킬이다. 추가 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 에틸이다. 더욱 추가의 측면에서, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 메틸이다.
h. R 15A 및 R 15B 기
한 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
한 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소이다.
다양한 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C4알킬이다. 추가 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 에틸이다. 더욱 추가의 측면에서, 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 메틸이다.
i. R 16A 및 R 16B 기
한 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 독립적으로 C1-C4알킬이다. 추가 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 에틸이다. 더욱 추가의 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 메틸이다.
추가 측면에서, 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소이다.
j. AR 1 기
한 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 추가 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 추가 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 또는 1개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.추가 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 일치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고 비치환된다.
다양한 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐 및 피레닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가 측면에서, Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 아릴이다. 또 다른 추가 측면에서, Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 또는 1개의 기로 치환된 아릴이다. 또 다른 추가적 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 일치환된 아릴이다. 더욱 추가의 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 비치환된 아릴이다.
다양한 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]옥사졸 및 벤조[d]이소티아졸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가 측면에서, Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 추가 측면에서, Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 또는 1개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 추가적 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 일치환된 헤테로아릴이다. 더욱 추가의 측면에서, Ar1은 존재하는 경우, 비치환된 헤테로아릴이다.
k. AR 2 기 //p58
한 측면에서, Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인다졸, 퓨린, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]옥사졸 및 벤조[d]이소티아졸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가 측면에서, Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 일치환된 헤테로아릴이다. 더욱 추가의 측면에서, Ar2는 비치환된 헤테로아릴이다.
다양한 측면에서, Ar2는 티오페닐 및 티아졸릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 측면에서, Ar2는 티오페닐 및 티아졸릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar2는 티오페닐 및 티아졸릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar2는 티오페닐 및 티아졸릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 일치환된다. 더욱 추가의 측면에서, Ar2는 티오페닐 및 티아졸릴로부터 선택되고, 비치환된다.
다양한 측면에서, Ar2는 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 측면에서, Ar2는 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar2는 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 측면에서, Ar2는 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 기로 일치환된다. 더욱 추가의 측면에서, Ar2는 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되고, 비치환된다.
2. 예시 화합물
한 측면에서, 화합물은 하기 구조 중 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00112
Figure pct00113
한 측면에서, 화합물은 하기 구조 중 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00114
한 측면에서, 화합물은 다음과 같이 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00115
.
한 측면에서, 화합물은 다음과 같이 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00116
.
한 측면에서, 화합물은 다음과 같이 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 존재할 수 있다:
Figure pct00117
.
3. 예측 화합물(prophetic compound)의 예
하기 화합물 실시예는 예측이며, 당업자에게 공지된 바와 같이 필요에 따라 상기 본원에 기재된 합성 방법 및 기타 일반적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예측 화합물(prophetic compound)은 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스) 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)의 치료에 활성이며, 이러한 활성은 하기에 본원에 기재된 검정 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
한 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00118
Figure pct00119
.
한 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00120
.
한 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00121
.
한 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
.
한 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
하나 이상의 화합물이 개시된 발명에서 선택적으로 생략될 수 있음이 고려된다.
개시된 화합물은 개시된 방법, 조성물, 키트 및 용도와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 개시된 방법, 조성물, 키트 및 용도와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체는 임의의 적합한 유도체, 예를 들어 하기에 논의되는 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 방사성표지된 유사체, 호변이성질체 등을 포함할 수 있다.
C. 약제학적 조성물
한 측면에서, 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
한 측면에서, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00125
및
Figure pct00126
여기서,
Figure pct00127
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4 알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 경우:
Figure pct00128
,
Figure pct00129
은 이중 결합이고, Z가 CR10이거나, 또는 R2가 C1-C4알킬이다.
한 측면에서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 개시된다:
Figure pct00130
및
Figure pct00131
.
하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시된다:
Figure pct00132
및
Figure pct00133
,
여기서,
Figure pct00134
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
한 측면에서, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시된다:
Figure pct00135
및
Figure pct00136
여기서,
Figure pct00137
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
다양한 측면에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 의도된 투여 방법에 따라 제형화된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 국부 또는 전신 투여, 정맥내, 국소 또는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다.
투여를 위한 약제학적 조성물의 성질은 투여 방식에 의존하고 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 다양한 측면에서, 약제학적 조성물은 멸균 또는 멸균가능하다. 본 발명에서 특징으로 하는 치료학적 조성물은 담체 또는 부형제를 함유할 수 있으며, 이들 중 다수는 당업자에게 공지되어 있다. 사용될 수 있는 부형제는 완충제(예를 들어, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 중탄산염 완충제), 아미노산, 우레아, 알코올, 아스코르브산, 인지질, 폴리펩티드(예를 들어, 혈청 알부민), EDTA, 염화나트륨, 리포솜, 만니톨, 소르비톨, 물 및 글리세롤을 포함한다. 핵산, 폴리펩티드, 소분자, 및 본 발명에 특징된 기타 조절 화합물은 임의의 표준 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 정맥내, 피하 또는 경구일 수 있다. 조절 화합물은 상응하는 투여 경로에 따라 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 액체 용액은 귀에의 점적 투여용, 주사용 또는 섭취용으로 만들 수 있다; 젤 또는 분말은 섭취 또는 국소 적용을 위해 만들 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990)에서 찾을 수 있다.
다양한 측면에서, 개시된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 개시된 화합물 (이의 약제학적으로 허용되는 염(들) 포함), 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 활성 성분이 투여되는 특정 숙주 및 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약제학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
다양한 측면에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합하여 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예에는 락토스, 테라 알바, 자당, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체의 예로는 설탕 시럽, 땅콩 기름, 올리브 오일 및 물이 있다. 기체 담체의 예로는 이산화탄소와 질소가 있다.
경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 사용하여 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있고; 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용하여 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형 제제를 형성할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 고체 약제학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적절한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 만들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제 또는 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 활성 성분이 투여되는 특정 숙주, 및 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약제학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 수중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 내 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 방부제가 포함될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 조성물은 이러한 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에 최종 주사가능한 형태는 무균이어야 하고 쉽게 주사할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 보관 조건에서 안정해야 한다; 따라서 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포 분말, 구강 세정제, 가글 등과 같은 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 통상적인 가공 방법을 통해 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하여 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 약 5wt% 내지 약 10wt%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합하여 원하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 생성함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 기타 물질을 포함한다. 좌약은 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 후 냉각하고 주형에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
상기 언급된 담체 성분에 더하여, 상기 기술된 약제학적 제형은 적절한 경우 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 또한, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
추가 측면에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 또 다른 측면에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
추가 측면에서, 약제학적 조성물은 포유동물에게 투여된다. 또 다른 측면에서, 포유동물은 인간이다. 추가 측면에서, 인간은 환자이다.
추가 측면에서, 약제학적 조성물은 장애, 예를 들어 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스), 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)를 치료하는데 사용된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 간염을 치료하는데 사용된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 RNA 바이러스 감염을 치료하는데 사용된다. 더욱 추가의 측면에서, 약제학적 조성물은 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하는데 사용된다.
추가 측면에서, 약제학적 조성물은 간염 바이러스 번역의 조절장애와 관련된 장애를 치료하기 위해 사용된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 간염 바이러스 번역의 활성화와 관련된 장애를 치료하는데 사용된다.
추가 측면에서, 약제학적 조성물은 RNA 바이러스 번역의 조절장애와 관련된 장애를 치료하는 데 사용된다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 RNA 바이러스 번역의 활성화와 관련된 장애를 치료하는 데 사용된다.
개시된 조성물은 개시된 화합물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 조성물이 개시된 사용 방법에 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
D. 화합물을 제조하는 방법
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되고, 실험 섹션에서 예시되거나 당업자에게 명백한 다른 표준 조작에 추가하여 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 명확성을 위해, 단일 치환체를 갖는 실시예는 본원에 개시된 정의 하에 다중 치환체가 허용되는 경우에 제시된다.
본 발명의 화합물을 생성하기 위해 사용된 반응은 하기에 기술되고 예시된 바와 같이 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조된다. 특정 구체 실시예에서, 개시된 화합물은 하기에 기재되고 예시된 바와 같이 경로 I-V에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 제공되고, 단지 예시적이며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 경로 I
한 측면에서, 치환된 벤즈이미다졸 유사체는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1A.
Figure pct00138
화합물은 일반 형태로 표시되며, 여기서 R은 이탈기이고 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 기재된 바와 같은 다른 치환기를 갖는다. 보다 구체적인 실시예가 하기에 제시되어 있다.
반응식 1B.
Figure pct00139
한 측면에서, 유형 1.14의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 1B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 1.9의 화합물은 적절한 아릴 할라이드, 예를 들어, 상기에 나타낸 바와 같은 1.8의 니트로화 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아릴 할라이드는 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 니트로화는 발연 질산과 같은 적절한 니트로화제의 존재하에 수행된다. 유형 1.11의 화합물은 적절한 아릴 할라이드, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 1.9를 상기 나타낸 바와 같은 적절한 아민, 예를 들어 1.10으로 치환하여 제조할 수 있다. 치환 반응은 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 적절한 염기, 예를 들어 탄산칼슘의 존재 하에 수행된다. 적절한 아민은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 유형 1.12의 화합물은 적절한 아릴 할라이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 1.11의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 적절한 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드 중에서 적절한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 및 적절한 알코올, 예를 들어 메탄올의 존재하에 수행된다. 유형 1.13의 화합물은 적절한 아릴 니트레이트, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 1.12의 환원에 의해 제조될 수 있다. 환원은 적절한 환원제, 예를 들어 수소 기체 및 적절한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐의 존재하에 수행된다. 유형 1.14의 화합물은 적절한 아민, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 1.13의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 적절한 티오시아네이트, 예를 들어 벤질 티오시아네이트 및 적절한 활성화제, 예를 들어 N,N'-디이소프로필카보디이미드의 존재하에 수행된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근법의 예를 제공하며, 구조가 상기 특정 반응물과 유사한 화합물(유형 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 및 1.6의 화합물과 유사한 화합물)은 화학식 1.7과 유사한 치환된 벤즈이미다졸 유사체를 제공하기 위해 반응에서 치환될 수 있다. 치환된 벤즈이미다졸 유사체의 제조를 위한 추가의 예시적인 합성 프로토콜은 문헌에서 찾을 수 있다(U.S. Patent No. 7,642,265 B2, Seth 등(2005) J. Med. Chem. 48(23):7099-7102, 및 국제특허 공개번호 WO 2013/186335).
2. 경로 II
한 측면에서, 치환된 벤즈이미다졸 유사체는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2A.
Figure pct00140
화합물은 일반 형태로 표시되며, 여기서 PG는 알코올 보호기이고 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 다른 치환기를 포함한다. 보다 구체적인 실시예가 하기에 제시되어 있다.
반응식 2B.
Figure pct00141
한 측면에서, 유형 2.6의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 2B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 2.6의 화합물은 적절한 벤즈이미다졸, 예를 들어 상기 나타낸 2.4, 및 적절한 아민, 예를 들어 상기 나타낸 2.5 사이의 치환/탈보호 반응(동시에 또는 순차적으로)에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아민은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 치환 반응은 적절한 활성화제, 예를 들어 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 및 적절한 활성화된 할라이드, 예를 들어, 메탄 설포닐 클로라이드의 존재하에 수행된다. 탈보호 반응은 적절한 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 적절한 탈보호제, 예를 들어 10% 염산의 존재 하에 수행된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근법의 실시예를 제공하며, 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 2.1 및 2.2의 화합물과 유사한 화합물)은 화학식 2.3과 유사한 치환된 벤즈이미다졸 유사체를 제공하기 위해 반응에서 치환될 수 있다.
3. 경로 III
한 측면에서, 치환된 벤즈이미다졸 유사체는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3A.
Figure pct00142
화합물은 일반 형태로 표시되며, 여기서 X는 할로겐이고, PG는 알코올 보호기이며, 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 다른 치환기를 포함한다. 보다 구체적인 실시예가 아래에 제시되어 있다.
반응식 3B
Figure pct00143
한 측면에서, 유형 3.8의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 3B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 3.6의 화합물은 적절한 할라이드, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 3.5로부터 시작하는 디아조 전이 및 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 적절한 할라이드는 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 디아조 전이는 할라이드를 β-케토에스테르로 전환한 후 메실 아지드로부터 디아조 모이어티를 전이시킴으로써 수행된다. 적절한 탈보호제, 예를 들어 디메틸포름아미드 중 수산화리튬를 첨가하면 적절한 페놀, 예를 들어 상기에 제시된 3.6이 생성된다. 유형 3.7의 화합물은 적절한 아지드, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 3.6의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 고리화는 적절한 금속, 예를 들어 5 mol% 구리 촉매, 및 적절한 리간드 및 적절한 촉매, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 나트륨 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보레이트의 존재하에 수행된다. 유형 3.8의 화합물은 적절한 아릴 할라이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 3.7의 니트로화 및 환원에 의해 제조될 수 있다. 니트로화는 적절한 니트로화제, 예를 들어 발연 질산의 존재 하에 수행된 후 적절한 환원제, 예를 들어 수소 기체 및 적절한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 환원된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근법의 실시예를 제공하며, 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 3.1, 3.2 및 3.3의 화합물과 유사한 화합물)은 화학식 3.4와 유사한 치환된 벤즈이미다졸 유사체를 제공하기 위해 반응에서 치환될 수 있다.
4. 경로 IV
한 측면에서, 치환된 벤즈이미다졸 유사체는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4A.
Figure pct00144
화합물은 일반 형태로 표시되며, 여기서 X는 할로겐이고 본원의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 다른 치환기를 포함한다. 보다 구체적인 예가 하기에 제시되어 있다.
반응식 4B.
Figure pct00145
한 측면에서, 유형 4.4의 화합물 및 유사한 화합물은 상기 반응식 4B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 4.4의 화합물은 적절한 아릴 할라이드, 예를 들어 위에 나타낸 바와 같은 4.3으로부터 제조될 수 있다. 적절한 할라이드은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 적절한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 할라이드 및 적절한 아민, 예를 들어 히드록시알킬아민 사이의 치환 반응은 상응하는 아릴 아민을 생성한다. 다음으로, 적절한 티오시아네이트, 예를 들어 벤질 티오시아네이트 및 적절한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민를 사용하여 고리화 반응을 수행하여 아릴 아민을 벤즈이미다졸 유사체로 전환시킨다. 마지막으로, 적절한 염기, 예를 들어 나트륨 메톡사이드의 존재 하에 적절한 아민, 예를 들어 디메틸아민의 존재 하에 아미드화 반응을 수행한다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근법의 실시예로 제공되며, 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 4.1 및 4.2의 화합물과 유사한 화합물)은 화학식 4.3과 유사한 치환된 벤즈이미다졸 유사체를 제공하기 위해 반응에서 치환될 수 있다.
5. 경로 V
한 측면에서, 치환된 벤즈이미다졸 유사체는 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5A.
Figure pct00146
화합물은 본 명세서의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환체를 갖는 일반적인 형태로 표시된다. 보다 구체적인 실시예가 하기에 제시되어 있다.
반응식 5B
Figure pct00147
한 측면에서, 유형 5.6의 화합물, 및 유사한 화합물은 상기 반응식 5B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 유형 5.6의 화합물은 적절한 아릴 할라이드, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 5.4 및 적절한 보론산, 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 5.5의 치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 보론산은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 치환 반응은 적절한 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 적절한 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재하에 수행된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 반응은 일반화된 접근법의 실시예로 제공되며, 상기 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(유형 5.1 및 5.2의 화합물과 유사한 화합물)은 화학식 5.3과 유사한 치환된 벤즈이미다졸 유사체를 제공하기 위해 반응에서 치환될 수 있다.
6. 벤즈이미다졸 유사체에 접근하기 위한 추가 경로
개시된 벤즈이미다졸 유사체에 접근하기 위한 추가의 예시적인 경로는 하기 반응식 6A 및 반응식 6B에 제시되어 있다.
반응식 6A.
Figure pct00148
반응식 6B.
Figure pct00149
예시적인 시약 및 조건. (a) 비닐 마그네슘 브로마이드, CuI, 2,2'-디피리딜 (b) OsO4, NMO (c) 피발로일 클로라이드, CH2Cl2, Et3N (d) 아세틸 클로라이드, CH2Cl2, 2,4,6-콜리딘 (e) 발연 HNO3 , 0℃, 30분 (f) 3-디메틸아미노-프로필아민, CH2Cl2, CaCO3, rt, 16h (g) 무수 DMSO, MeOH, K2CO3, 50℃, 4h (h) 10% HCl, 디옥산, 환류, 8h (i) CH3SO2Cl, Et3N, DMAP, CH2Cl2(j) 40% Me2NH/H2O, DMF, 40℃(k) Pd/C, H2 풍선, MeOH (l) CNBr, CH3CN.
E. 화합물의 사용 방법
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 간염 바이러스 번역 및/또는 RNA 바이러스 번역과 관련된 장애를 치료 또는 조절하는데 유용하다. 화합물 및 조성물이 치료에 유용할 수 있는 장애의 예에는 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스), 및 조절되지 않는 세포 증식 장애(예: 암)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
장애를 치료하거나 조절하기 위해, 화합물 및 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체, 예컨대 척추동물, 예를 들어 포유동물, 어류, 새, 파충류 또는 양서류에게 투여된다. 대상은 인간, 인간이 아닌 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서 남성이든 여성이든 태아뿐만 아니라 성인 및 신생아도 포함된다. 대상은 바람직하게는 인간과 같은 포유동물이다. 화합물 또는 조성물을 투여하기 전에, 대상체는 장애, 예컨대 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스), 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예: 암)과 같은 장애의 치료가 필요한 것으로 진단될 수 있다.
화합물 또는 조성물은 임의의 방법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안과 투여, 귀내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사제를 포함하는 비경구 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 제제는 치료적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존 질병이나 상태를 치료하기 위해 투여된다. 제제는 또한 예방적으로 투여될 수 있으며; 즉, 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스), 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)과 같은 장애의 예방을 위해 투여될 수 있다.
화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태 및 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정 경우의 개별 요구사항에 맞게 조정된다. 한도를 초과할 수 있지만, 일반적으로 체중이 약 70Kg 이상인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우에는 1일 약 10mg 내지 약 10,000mg, 바람직하게는 약 200mg 내지 약 1,000mg이 적당하다. 1일 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있고, 비경구 투여의 경우 연속 주입으로 투여될 수 있다. 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 화합물 또는 조성물의 이러한 양 또는 이의 하위 배수를 함유할 수 있다. 복용량은 금기 사항이 있는 경우 개별 의사가 조정할 수 있다. 투여량은 다양할 수 있으며, 하루 또는 며칠 동안 매일 하나 이상의 투여량 투여로 투여될 수 있다.
1. 치료 방법
본원에 개시된 화합물은 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스 감염(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스), 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)를 치료 또는 조절하는데 유용하다. 따라서, 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 추가 측면에서, 상기 방법은 간염을 치료하는 방법일 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 RNA 바이러스 감염을 치료하는 방법일 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하는 방법일 수 있다.
a. 간염 치료
한 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 간염을 치료하는 방법이 개시된다.
한 측면에서, 대상체에서 간염을 치료하는 방법이 개시되며, 이 방법은 다음 으로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00150
및
Figure pct00151
여기서,
Figure pct00152
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4 알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 경우:
Figure pct00153
,
Figure pct00154
은 이중 결합이고, Z가 CR10이거나, 또는 R2가 C1-C4알킬이다.
한 측면에서, 대상체에서 간염을 치료하는 방법이 개시되며, 이 방법은 다음 으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00155
및
Figure pct00156
.
간염의 예는 A형 간염, B형 간염 및 C형 간염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가 측면에서, 간염은 C형 간염이다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 간염 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 포유동물은 인간이다.
추가 측면에서, 상기 방법은 간염 치료가 필요한 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
추가 측면에서, 간염은 간염 바이러스 번역과 관련이 있다.
추가 측면에서, 간염은 A형 간염, B형 간염 및 C형 간염으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 간염은 C형 간염이다.
추가 측면에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 또 다른 측면에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
추가 측면에서, 상기 방법은 간염 치료와 관련된 적어도 하나의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 추가 측면에서, 적어도 하나의 제제는 항바이러스제(예를 들어, 엔테카비르, 테노포비르, 라미부딘, 아데포비르, 텔비부딘, 리보바린) 및 인터페론(예를 들어, 인터페론 알파-2b, 페그인터페론)으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시에 투여된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 공동-제형화된다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 공동-패키지된다.
b. RNA 바이러스 감염 치료
한 측면에서, 대상체에서 RNA 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시되며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 대상체에서 RNA 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시되며, 이 방법은 다음으로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00157
및
Figure pct00158
여기서,
Figure pct00159
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
RNA 바이러스 감염의 예에는 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나 바이러스를 포함하나 이로 제한되지 않는다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 RNA 바이러스 감염의 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 대상은 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 포유동물은 인간이다.
추가 측면에서, 방법은 RNA 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
추가 측면에서, 유효량은 RNA 바이러스 감염을 파괴한다. 또 다른 측면에서, 유효량은 RNA 바이러스 감염의 복제를 방지한다.
추가 측면에서, RNA 바이러스 감염은 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나 바이러스로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, RNA 바이러스 감염은 지카 바이러스이다.
추가 측면에서, RNA 바이러스 감염은 코로나바이러스이다. 코로나바이러스 질병의 예로는 229E(알파 코로나바이러스), NL63(알파 코로나바이러스), OC43(베타 코로나바이러스), HKU1(베타 코로나바이러스), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 코로나바이러스 질병 2019(COID-19)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 또 다른 측면에서, RNA 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)이다.
추가 측면에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 또 다른 측면에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
추가 측면에서, 상기 방법은 RNA 바이러스 감염의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 추가 측면에서, 적어도 하나의 제제는 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 리바비린, 7DMA, NITD008, 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 2'-데옥시-2'- 플루오로 구아노신, 2'-데옥시-2'-플루오로 시티딘), 플라비피라비르, 루미시타빈 및 GS-5734로부터 선택된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시에 투여된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 공동-제형화된다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 공동-패키지된다.
c. 조절되지 않는 세포 증식 장애 치료
한 측면에서, 대상체에서 조절되지 않은 세포 증식 장애를 치료하는 방법이 개시되며, 이 방법은 대상체에게 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 대상체에서 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하는 방법이 개시되며, 이 방법은 대상체에게 하기로부터 선택된 화학식에 의해 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00160
및
Figure pct00161
여기서,
Figure pct00162
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
조절되지 않는 세포 증식 장애의 예에는 암, 예를 들어 육종, 암종, 혈액암, 고형 종양, 유방암, 자궁경부암, 위장관암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 고환암, 췌장암, 자궁내막암, 흑색종, 신경교종, 수모세포종, 백혈병, 림프종, 만성 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물 및 형질세포 신생물(골수종)을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 대상은 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 포유동물은 인간이다.
추가 측면에서, 상기 방법은 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
추가 측면에서, 조절되지 않은 세포 증식의 장애는 c-Myc 신호전달의 조절장애와 연관된다. 또 다른 측면에서, 조절되지 않은 세포 증식의 장애는 c-Myc 신호전달의 활성화 및/또는 과활성화와 관련된다.
추가 측면에서, 조절되지 않는 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 측면에서, 암은 육종, 암종, 혈액암, 고형 종양, 유방암, 자궁경부암, 위장관암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 고환암, 췌장암, 자궁내막암, 흑색종, 신경교종, 수모세포종, 백혈병, 림프종, 만성 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물 및 형질세포 신생물(골수종)로부터 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, 암은 백혈병, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 비-소세포 폐암종 및 유방암으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 암은 간암이다. 또 다른 측면에서, 간암은 간세포 암종, 담관암종 및 담도암으로부터 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, 간암은 다른 암으로부터 유래된 전이이다.
추가 측면에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 또 다른 측면에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
추가 측면에서, 상기 방법은 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 제제는 화학요법제이다. 또 다른 추가 측면에서, 화학요법제는 알킬화제, 항대사물질제, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 및 mTOR 억제제로부터 선택된다.
추가 측면에서, 항종양 항생제는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴, 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 항대사물질제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 페메트렉세드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록수리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 알킬화제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴, 부술판, 로무스틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 테모졸로미드, 티오테파, 벤다무스틴, 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 유사분열 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에톱사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, mTor 억제제는 에베롤리무스, 시롤리무스, 사파니세르팁 및 템시롤리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체로부터 선택된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시에 투여된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 공동-제형화된다. 또 다른 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 공동-패키지된다.
2. 대상체에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법
한 측면에서, 대상체에게 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법이 개시된다.
한 측면에서, 대상체에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00163
및
Figure pct00164
여기서,
Figure pct00165
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4 알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 경우:
Figure pct00166
,
Figure pct00167
은 이중 결합이고, Z가 CR10이거나, 또는 R2가 C1-C4알킬이다.
한 측면에서, 대상체에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00168
및
Figure pct00169
.
추가 측면에서, 조절은 억제이다.
추가 측면에서, 화합물은 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 간염 바이러스 번역의 감소를 나타낸다.
추가 측면에서, 화합물은 약 30μM 미만의 IC50으로 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 25μM 미만의 IC50으로 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 20μM 미만의 IC50으로 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 더욱 추가의 측면에서, 화합물은 약 15μM 미만의 IC50으로 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 10μM 미만의 IC50으로 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 5μM 미만의 IC50으로 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 더욱 추가의 측면에서, 화합물은 약 1μM 미만의 IC50으로 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 0.5μM 미만의 IC50으로 간염 바이러스 번역의 억제를 나타낸다.
추가 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 인간이다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 간염 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 간염 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 간염 바이러스 번역과 관련된 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 간염 바이러스 번역과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 간염 바이러스 번역과 관련된 장애는 간염(예를 들어, C형 간염)이다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 간염 바이러스 번역을 변형할 필요가 있는 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 간염 바이러스 번역을 억제할 필요가 있는 것으로 진단되었다.
3. 적어도 하나의 세포에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법
한 측면에서, 적어도 하나의 세포를 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하여, 적어도 하나의 세포에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법이 개시된다 .
한 측면에서, 적어도 하나의 세포에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은 적어도 하나의 세포를 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00170
및
Figure pct00171
여기서,
Figure pct00172
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4 알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 경우:
Figure pct00173
,
Figure pct00174
은 이중 결합이고, Z가 CR10이거나, 또는 R2가 C1-C4알킬이다.
한 측면에서, 적어도 하나의 세포에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체와 적어도 하나의 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00175
및
Figure pct00176
.
추가 측면에서, 조절은 억제이다.
추가 측면에서, 세포는 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 세포는 인간이다. 또 다른 측면에서, 세포는 접촉 단계 전에 포유동물로부터 분리되었다.
추가 측면에서, 접촉은 대상체에 대한 투여를 통한 것이다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 간염 바이러스 번역의 변형이 필요한 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 대상체는 간염 바이러스 번역과 관련된 장애(예를 들어, C형 간염과 같은 간염)의 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
4. 대상체에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법이 개시된다.
한 측면에서, 대상체에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00177
및
Figure pct00178
여기서,
Figure pct00179
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
추가 측면에서, 조절은 억제이다.
추가 측면에서, 화합물은 RNA 바이러스의 번역 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 RNA 바이러스의 번역에서 감소를 나타낸다.
추가 측면에서, 화합물은 약 30μM 미만의 IC50으로 RNA 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 25μM 미만의 IC50으로 RNA 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 20μM 미만의 IC50으로 RNA 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 더욱 추가의 측면에서, 화합물은 약 15μM 미만의 IC50으로 RNA 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 10μM 미만의 IC50으로 RNA 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 5μM 미만의 IC50으로 RNA 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 더욱 추가의 측면에서, 화합물은 약 1μM 미만의 IC50으로 RNA 바이러스 번역의 억제를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 화합물은 약 0.5μM 미만의 IC50으로 RNA 바이러스 번역의 억제를 나타낸다.
추가 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 인간이다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 RNA 바이러스 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 RNA 바이러스 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 RNA 바이러스 번역과 관련된 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 RNA 바이러스 번역과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, RNA 바이러스 번역과 관련된 장애는 RNA 바이러스이다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 RNA 바이러스 번역 조절이 필요한 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 대상체는 투여 단계 이전에 RNA 바이러스 번역 억제가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 수소이다. 또 다른 추가 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
추가 측면에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00180
추가 측면에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
및
Figure pct00208
.
추가 측면에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
및
Figure pct00214
.
5. 적어도 하나의 세포에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법
한 측면에서, 적어도 하나의 세포에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은 적어도 하나의 세포를 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 적어도 하나의 세포에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법이 개시되며, 이 방법은 세포를 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다:
Figure pct00215
및
Figure pct00216
여기서,
Figure pct00217
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
추가 측면에서, 조절은 억제이다.
추가 측면에서, 세포는 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 세포는 인간이다. 또 다른 측면에서, 세포는 접촉 단계 전에 포유동물로부터 분리되었다.
추가 측면에서, 접촉은 대상체에 대한 투여를 통한 것이다.
추가 측면에서, 대상체는 투여 단계 전에 RNA 바이러스 번역의 변형이 필요한 것으로 진단되었다. 또 다른 측면에서, 대상체는 RNA 바이러스 번역과 관련된 장애의 치료가 필요한 것으로 진단되었다.
추가 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 수소이다. 또 다른 추가 측면에서, 각각의 R4 및 R5는 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
추가 측면에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00218
.
추가 측면에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
및
Figure pct00246
.
추가 측면에서 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
및
Figure pct00252
.
6. 화합물의 용도
한 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물의 용도에 관한 것이다. 추가 측면에서, 용도는 대상체에서 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스), 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)의 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
개시된 화합물 및 생성물의 용도가 또한 제공된다. 한 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도에 관한 것이다. 추가 측면에서, 사용된 화합물은 개시된 제조 방법의 생성물이다.
추가 측면에서, 용도는 의약품으로 사용하기 위한 치료적 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 용도는 치료 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 약제학적으로 허용되는 담체는 치료학적 유효량의 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물과 친밀하게 혼합된다.
다양한 측면에서, 용도는 대상체의 간염 치료에 관한 것이다. 또한, 간염 바이러스 번역의 길항작용을 위한 화합물의 용도가 개시되어 있다. 한 측면에서, 용도는 대상이 인간인 것을 특징으로 한다. 한 측면에서, 용도는 간염이 C형 간염인 것을 특징으로 한다.
추가 측면에서, 용도는 대상체의 간염 치료용 약제의 제조에 관한 것이다.
추가 측면에서, 용도는 대상체에서 간염 바이러스 번역의 길항작용에 관한 것이다.
다양한 측면에서, 용도는 대상체에서 RNA 바이러스의 치료에 관한 것이다. 또한, RNA 바이러스 감염의 번역의 길항작용을 위한 화합물의 용도가 개시되어 있다. 한 측면에서, 용도는 대상체가 인간인 것을 특징으로 한다. 한 측면에서, 용도는 RNA 바이러스가 지카 바이러스인 것을 특징으로 한다. 한 측면에서, 용도는 RNA 바이러스가, 예를 들어 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)와 같은 코로나바이러스인 것을 특징으로 한다.
추가 측면에서, 용도는 대상체에서 RNA 바이러스의 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
추가 측면에서, 용도는 대상체에서 RNA 바이러스 감염의 번역의 길항작용에 관한 것이다.
다양한 측면에서, 용도는 대상체에서 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료에 관한 것이다. 또한, c-Myc의 길항작용을 위한 화합물의 용도가 개시되어 있다. 한 측면에서, 용도는 대상이 인간인 것을 특징으로 한다. 한 측면에서, 용도는 조절되지 않는 세포 증식 장애가 암인 것을 특징으로 한다.
추가 측면에서, 용도는 대상체에서 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
추가 측면에서, 용도는 대상체에서 c-Myc의 길항작용에 관한 것이다.
개시된 용도는 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 방법, 조성물 및 키트와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 추가 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스) 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)의 치료용 약제의 제조에서 개시된 화합물 또는 개시된 생성물의 용도에 관한 것이다.
7. 의약품의 제조
한 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물의 치료 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하여, 대상체에서 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스) 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)의 치료를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
이러한 적용과 관련하여, 본 방법은 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히 인간에게 간염(예를 들어, C형 간염), RNA 바이러스(예를 들어, 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스) 및/또는 조절되지 않는 세포 증식 장애(예를 들어, 암)의 치료에 효과적인 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 기간에 걸쳐 동물의 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 당업자는 투여량이 동물의 상태 및 동물의 체중을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 인식할 것이다.
전형적인 치료에서 투여되는 본 개시내용의 화합물의 총량은 바람직하게는 마우스의 경우 약 10mg/kg 내지 약 1000mg/kg 체중이고, 인간의 경우 1일 투여량 당 약 100mg/kg 내지 약 500mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 200mg 내지 약 400mg/kg 체중이다. 이 총량은 일반적으로 약 24개월 동안 1일 약 1회 내지 1일 약 3회의 기간 동안, 바람직하게는 약 12개월 동안 1일 2회의 기간 동안 일련의 더 작은 용량으로 투여되지만 반드시 그런 것은 아니다.
투여량의 크기는 또한 투여 경로, 시기 및 빈도뿐만 아니라 화합물의 투여 및 원하는 생리학적 효과에 수반될 수 있는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 수 있다. 다양한 상태 또는 질병 상태, 특히 만성 상태 또는 질병 상태는 다중 투여를 포함하는 장기간의 치료를 필요로 할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 의약의 제조에 관한 것이다.
8. 키트
한 측면에서, 개시된 화합물, 및 (a) 간염 치료에 대해 공지된 적어도 하나 의 제제; (b) 간염과 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및 (c) 간염 치료를 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 제공된다.
따라서, 한 측면에서 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (a) 간염 치료에 대해 공지된 적어도 하나의 제제; (b) 간염과 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및 (c) 간염 치료를 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 제공된다:
Figure pct00253
및
Figure pct00254
여기서,
Figure pct00255
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4 알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 경우:
Figure pct00256
,
Figure pct00257
은 이중 결합이고, Z가 CR10이거나, 또는 R2가 C1-C4알킬이다.
또한, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (a) 간염 치료에 대해 공지된 적어도 하나의 제제; (b) 간염과 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및 (c) 간염 치료를 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 제공된다:
Figure pct00258
및
Figure pct00259
.
한 측면에서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (a) RNA 바이러스 감염의 치료에 대해 공지된 적어도 하나의 제제; (b) RNA 바이러스 감염과 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; (c) RNA 바이러스 감염의 위험 감소와 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및 (d) RNA 바이러스 감염을 치료하기 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 제공된다:
Figure pct00260
및
Figure pct00261
여기서,
Figure pct00262
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
한 측면에서, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (a) 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제; (b) 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료와 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및 (c) 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하기 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 제공된다:
Figure pct00263
및
Figure pct00264
여기서,
Figure pct00265
은 단일 또는 이중 공유 결합이고; n은 0 또는 1이고; Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; 또는 여기서 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 여기서 각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
추가 측면에서, 간염은 A형 간염, B형 간염 및 C형 간염으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 간염은 C형 간염이다.
추가 측면에서, 간염 치료와 관련된 제제는 항바이러스제(예를 들어, 엔테카비르, 테노포비르, 라미부딘, 아데포비르, 텔비부딘, 리보바린) 및 인터페론(예를 들어, 인터페론 알파-2b, 페그인터페론)으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 간염 치료와 관련된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 공동-제형화된다. 추가 측면에서, 간염 치료와 관련된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 공동-패키지된다.
추가 측면에서, RNA 바이러스는 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나바이러스로부터 선택된다.
추가 측면에서, RNA 바이러스 감염의 치료와 관련된 제제는 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 리바비린, 7DMA, NITD008, 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 2'-데옥시-2'-플루오로 구아노신, 2'-데옥시-2'-플루오로 시티딘), 플라비피라비르, 루미시타빈 및 GS-5734로부터 선택된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 RNA 바이러스 감염의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제는 공동-제형화된다. 추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 RNA 바이러스 감염의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제는 공동-패키지된다.
추가 측면에서, 조절된 세포 증식 장애는 암으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 암은 육종, 암종, 혈액암, 고형 종양, 유방암, 자궁경부암, 위장관암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 고환암, 췌장암, 자궁내막암, 흑색종, 신경교종, 수모세포종, 백혈병, 림프종, 만성 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물 및 형질세포 신생물(골수종)로부터 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, 암은 백혈병, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 비-소세포 폐암종 및 유방암으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 암은 간암이다. 또 다른 측면에서, 간암은 간세포 암종, 담관암종 및 담도암으로부터 선택된다. 더욱 추가의 측면에서, 간암은 다른 암으로부터 유래된 전이이다.
추가 측면에서, 조절되지 않은 세포 증식 장애의 치료와 관련된 제제는 화학요법제이다. 또 다른 추가 측면에서, 화학요법제는 알킬화제, 항대사물질제, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 및 mTOR 억제제로부터 선택된다.
추가 측면에서, 항종양 항생제는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴, 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 항대사물질제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 페메트렉세드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록수리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 알킬화제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴, 부술판, 로무스틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 테모졸로미드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 유사분열 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에톱사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴, 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, mTor 억제제는 에베롤리무스, 시롤리무스, 사파니세르팁 및 템시롤리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체로부터 선택된다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 조절되지 않은 세포 증식 장애의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제는 공동-제형화된다. 추가 측면에서, 적어도 하나의 화합물 및 조절되지 않은 세포 증식 장애의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제는 공동-패키지된다.
추가 측면에서, 화합물 및 제제는 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 화합물 및 제제는 동시에 투여된다.
키트는 또한 다른 성분과 공동-패키지, 공동-제형화 및/또는 공동-전달되는 화합물 및/또는 생성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약품 제조업체, 약품 재판매인, 의사, 조제 상점 또는 약사는 환자에게 전달하기 위해 개시된 화합물 및/또는 생성물 및 다른 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트는 개시된 화합물, 생성물, 및 약제학적 조성물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 키트는 개시된 사용 방법과 관련하여 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
전술한 설명은 본 발명을 예시하고 설명한다. 또한, 본 개시내용은 단지 바람직한 구현양태를 보여주고 설명하지만, 상기 언급된 바와 같이, 다양한 다른 조합, 수정 및 환경에서 사용할 수 있고, 상기의 교시 및/또는 관련 기술의 기술 또는 지식에 상응하는, 본 발명의 범위 내에서 변경 또는 수정이 가능함을 이해해야 한다. 본원에 위에서 설명된 구현양태는 또한 출원인에 의해 알려진 최상의 모드를 설명하고 당업자가 그러한 또는 다른 구현양태에서 그리고 특정 적용 또는 이의 용도에 의해 요구되는 다양한 수정과 함께 본 개시내용을 활용할 수 있도록 하기 위한 것이다. 따라서, 설명은 본원에 개시된 형태로 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 첨부된 청구범위는 대안적인 구현양태를 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 임의의 모든 목적을 위해 참조로 여기에 포함된다. 본 개시 내용과 참고로 여기에 포함된 모든 간행물 또는 특허 출원 사이에 불일치가 있는 경우, 본 개시 내용이 우선한다.
F. 실시예
하기 실시예는 본원에서 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조 및 평가되는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 순전히 본 발명의 예시하기 위해 의도된 것이며 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 것이 아니다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 오류 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
실시예는 본 발명을 설명하기 위해 여기에 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 여기에 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
1. 번역 억제제로서의 벤즈이미다졸 유사체의 평가
지카 바이러스(ZIKV)는 최근에야 주요 건강 위험 요소로 부각되었지만, 이 바이러스는 SSRNA(+) RNA 바이러스의 잘 정립된 플라비바이러스과에 속하며, 뎅기, 황열 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스가 저명한 예이다(Garcia 등(2017) Virology Journal 14(1):95). 이러한 플라비바이러스는 오랫동안 중요한 인간 병원체로 인식되어 왔다.
뎅기 억제제 셀고시비르는 전임상 단계에서 큰 가능성을 보인 후(세포 배양에서 낮은 나노몰 IC50) Ib 상 시험 단계로 진행했지만, 이 화합물은 생체 내에서 효과가 없었다(Low 등(2014) The Lancet Infectious Disease 14(8):706-15). 뎅기 바이러스(DENV)에 대한 유망한 뉴클레오시드 전구약물(발라피라비르)이 생체 내에서 비효율적으로 활성화되는 것으로 밝혀져 또 다시 높이 평가되었지만 궁극적으로 실망스러운 시험이 되었다(Chen 등(2014) Journal of Virology 88(3):1740-7). 이제, ZIKV 바이러스 복제는 숙주 번역 기구의 강력한 소분자 억제제를 사용하여 치료 효과를 가지며 생체 내에서 차단될 수 있다는 가설이 있다(Wang 등(2011) Antimicrobial agents and chemotherapy55(9):4072-80; Roth 등(2017) mBio 8(1):e01250-16). 이론에 얽매이지 않고, ZIKV 이외에 수많은 RNA 바이러스에 대해 본원에서 입증된 활성은 이러한 숙주-표적화 전략이 출현하는 RNA 바이러스에 대해 유용성을 가질 수 있음을 입증한다.
치환된 벤즈이미다졸 유사체는 80-300nM EC50 범위의 효능으로 RNA 바이러스 복제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매이지 않고, 항바이러스 활성은 융합된 디히드로푸란 작용기에 의해 제공되는 단일 입체중심에 의존할 수 있다. E1 및 E2로 명명된 2개의 이성질체는 라세미 화합물의 화학적 합성 후 키랄 HPLC에 의해 분리되었다. E1 및 E2 이성질체는 바이러스 및 검정 조건에 따라 10-100배 범위의 활성 차이를 나타내며, E2 이성질체는 모든 평가에서 더 낮은 EC50을 갖는다(도 1 참조).
예를 들어, 지카 바이러스는 뎅기, 황열 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스와 함께 플라비바이러스과에 속한다. 주요 화합물 E2는 독립적으로 측정된 0.29-0.32μM 범위의 EC50 값으로 모든 4개 바이러스의 바이러스 복제를 억제한다. 베로 세포에서 감염성 지카 바이러스의 푸에르토리카 균주의 억제와 관련하여, 구체적으로 화합물 E2에 대한 0.08μM의 EC50이 결정되었다.
또한, 상이한 항-지카 바이러스 화합물의 효과를 추가로 결정하기 위해, 신생 C57BL/6 마우스가 지카 바이러스(Sub-Q)에 감염될 것이다. 감염된 마우스는 3가지 다른 새로운 항-지카 바이러스 화합물로 치료하고 발육부진(runting) 및 중추신경계(CNS) 병리의 발달을 추적할 것이다. 화합물은 5mg/kg으로 IV 투여될 것이다. 치료 시작 3주 후, 마우스를 안락사시키고 PBS로 관류하고 CNS를 제거할 것이다. 뇌의 절반은 면역표현형을 통해 활성화된 미세아교세포뿐만 아니라 면역 세포에 침투하는 정도를 결정하기 위해 유세포 분석에 사용될 것이다. 뇌의 나머지 절반은 밤새 4% 완충 파라포름알데히드(PFA)에 고정될 것이다. 조직은 파라핀 임베딩, 절단 및 염색을 위해 처리될 것이다. 또는 뇌를 냉동 섹션에 대해 처리할 수도 있다. 면역조직화학은 수두증과 같은 CNS의 세포 유형 및 변화를 식별하기 위해 수행될 것이다. 7-10마리의 마우스 군이 사용될 것이다.
a. ISIS-11(E2/E1)에 대한 바이오크리스트(BIOCRYST) BCX4430 항바이러스 활성의 비교
E2 이성질체는 치료적으로 관련된 바이러스의 다양한 샘플링에 대해 중합효소 억제제 BCX4430보다 10-100배 더 강력하다(도 1 참조). BCX4430은 "광범위한" 항바이러스제로 홍보되었다(Warren 등(2014) Nature 508:402-405. "Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue　BCX4430"); 그러나 E2는 더 광범위한 병원체에 대해 활성이며 BCX4430보다 지카, 뎅기, 리프트 밸리열 바이러스(RVFV) 및 포와산에 대해 훨씬 더 강력하다. 예를 들어, RVFV에 대한 E2의 EC50 값은 0.45μM으로 활성이 92-배 더 크다. RVFV에 대한 BCX4430의 보고된 EC50 값은 41.6μM으로 비치료 효능 수준이다.
또한, 지카에 대한 생체 내 BCX4430 사용에 관한 2017 간행물에서, 150-300 mg/kg이 마우스 모델에서 사용되었다. E2가 아래 표에 표시된 상대적 효능에 따라 축소된 경우(즉, 80배), 이 동일한 수준의 효능은 단지 3.75mg/kg에서 달성될 수 있다. 이것은 훨씬 더 합리적인 용량이며 그러한 IV 용량은 E2에 대한 유효 범위의 예상 혈장 농도를 제공한다.
따라서, 이론에 얽매이지 않고, RNA 바이러스를 표적화하기 위한 치료제로서 E2를 사용하는 것의 이점은 잠재적으로 신흥 바이러스 및 약물-내성(druf-resistant) 돌연변이체를 포함하는 훨씬 더 광범위한 효과, 및 현재 개발 중인 다른 "광범위한" 항바이러스제와 비교했을 때 훨씬 더 높은 효능을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
b. 벤즈이미다졸 유사체의 작용 메커니즘 평가
플라비바이러스 mRNA 번역은 동일한 번역 기구를 사용하는 내인성 mRNA의 번역을 능가해야 한다. 이 내인성 포유동물 번역 과정에는 리보솜, 번역 개시 인자 및 번역 연장 인자가 포함된다. 예를 들어, 지카 바이러스 mRNA는 캡핑되어 있으며 포유동물 세포에 있는 대부분의 mRNA와 유사한 방식으로 mRNA 번역 기구에 관여하는 것으로 생각된다. 지카 바이러스 mRNA 개시 코돈은 최적이 아닌 서열 맥락(뎅기바이러스에 대한 Eva Harris 실험실 간행물 및 지카/댕기의 서열 비교)에 있어, 감염성 플라비바이러스를 명백한 경쟁적 불이익에 놓이게 한다. 그러나 지카와 같은 플라비바이러스의 mRNA는 효과적으로 번역되고; 따라서 이러한 바이러스 mRNA는 새로운 과정을 통해 숙주(예: 인간) 번역 개시 기구에 관여해야 한다.
여기서, E2 RNA 바이러스 억제제는 인간 개시제 tRNA에 매우 높은 친화도로 결합하는 것으로 관찰되었다(예비 생화학적 검정에서 약 1μM KD; 도 2). 이 결합은 지카 바이러스 번역을 선택적으로 억제하고, 이 표적 결합은 추론에 의해 바이러스 mRNA 번역을 촉진하는 숙주 번역 과정을 사용해야 하는 많은 RNA 바이러스의 번역을 억제한다. 지카에 대한 활성은 하위-게놈 복제 구조물로 확인되었다.
도 2를 참조하면, 대표적인 구조 모델은 NMR 화학적 이동 섭동 데이터로부터 유도되었다. 화살표는 키랄 중심을 나타내고 결합 및 항바이러스 활성에 대한 입체화학적 편향이 심하다. 생체 내 혈장 PK 측정(아래에 자세히 설명)은 두 분자에 대해 유사한 PK를 나타낸다; 그러나 시험관 내 활성 측정은 RNA 표적과의 입체특이적 개입을 반영한다(아래에 자세히 설명됨).
또한, ZIKV 번역 개시는 토끼 망상적혈구 용해물 번역 리포터 구조물을 사용하여 평가할 수 있다. 기본적인 생화학적 메커니즘은 플라비바이러스 번역의 선택적 억제제에 근거한다. 따라서 이 메커니즘은 이전에 검증된 HCV 5'-UTR 대신 ZIKV 5'-UTR로 조작된 모노시스트론 번역 리포터를 사용하여 검정할 수 있다(Filbin and Kieft(2011) RNA 17:1258-73). 본원에 상세히 기술된 바와 같이, 초기 결과는 E1보다 E2의 억제에 대한 이 시스템의 현저한 민감성을 보여준다. 이러한 검정은 tRNA 표적을 추가로 검증할 것이다.
요약하면, Isis-11의 E2 입체이성질체는 강력한 범-바이러스 억제제이다. 작용 메카니즘은 편재성 개시제 tRNA에 결합하여 바이러스 번역을 억제하는 것이다. tRNA 결합은 대부분의 세포 mRNA의 개시를 보존하면서 바이러스 mRNA 번역 개시를 선택적으로 억제한다.
c. 시험관 내 활성 측정
도 3를 참조하면, 감염성 지카 PRVABC59 바이러스의 Huh7.5 세포 용해물로부터 지카 NS2B 단백질에 대한 대표적인 웨스턴 블롯 데이터가 도시되어 있다. 이론에 얽매이지 않고, 억제제로 처리된 감염된 세포는 베로 세포의 감염에 대해 CPE에 의해 결정된 80nM EC50을 검증한다.
시험관내 항바이러스 스크리닝 검정의 조건 및 결과는 하기 표 1A-C에 제시되어 있다.
표 1A
Figure pct00266
표 1B
Figure pct00267
표 1C
Figure pct00268
d. 마우스 PK 평가
i. 화합물 제형의 제조
E1 : 0.73mg을 물(w/v) 중 1.217mL의 20% HP-β-CD에 와동 및 초음파 처리하면서 용해시켜 3mg/kg, 5mL/kg 용액, IV 용액을 수득하였다. 아래의 표 2A도 참조.
표 2A
Figure pct00269
E2 : 0.66mg을 물(w/v) 중 1.100mL의 20% HP-β-CD에 와동 및 초음파 처리하면서 용해시켜 3mg/kg, 5mL/kg 용액, IV 용액을 수득하였다. 아래의 표 2B도 참조.
표 2B
Figure pct00270
DD041 : 0.55mg을 물(w/v) 중 0.916mL의 20% HP-β-CD에 와동 및 초음파 처리하면서 용해시켜 3mg/kg, 5mL/kg 용액, IV 용액을 수득하였다. 아래의 표 2C도 참조.
표 2C
Figure pct00271
ii. 분석 방법
원하는 일련의 작업 용액 농도는 수용액 중 50% 아세토니트릴로 분석물의 스톡 용액을 희석함으로써 달성되었다. 5μL의 작업 용액(2, 4, 20, 100, 200, 1000, 2000, 4000ng/mL)을 10μL의 블랭크 CD-1 마우스 혈장에 추가하여 총 부피 15μL의1-2000ng/mL(1, 2, 10, 50, 100, 500, 1000 및 2000ng/mL)의 교정 표준을 달성했다. 혈장에 대해 2ng/mL, 5ng/mL, 50ng/mL 및 1600ng/mL에서 4개의 품질 관리 샘플 는 교정 곡선에 사용된 샘플과 독립적으로 제조되었다. 이들 QC 샘플은 교정 표준과 동일한 방식으로 분석 당일 제조되었다.
15μL 표준, 15μL QC 샘플 및 15μL 미지 샘플(5μL 블랭크 용액이 있는 10 μL 혈장)을 단백질 침전용 IS 혼합물을 함유하는 200μL의 아세토니트릴에 각각 첨가했다. 그런 다음 샘플을 30초 동안 와동했다. 4℃, 3900rpm에서 15분간 원심분리한 후, 상층액을 물로 3회 희석하였다. 20μL의 희석된 상층액을 정량 분석을 위해 LC/MS/MS 시스템에 주입했다.
iii. 생체 내 혈장 PK 결과
E1, E2, 및 DD041에 대한 IV 혈장 농도-시간 데이터는 각각 표 3A-C, 및 도 도 4a-b 도 5a-b, 및 도 6a-b에 제시되어 있다. 도 4a-b를 참조하면, 화합물 E2에 대한 생체내 혈장 PK를 나타낸다. 이론에 얽매이지 않고, 이들 데이터는 치료 수준이 본원에 제안된 마우스 모델에서 수득될 수 있음을 나타낸다. 따라서 이론에 얽매이지 않고, E2의 구조는 효과적인 CNS 침투에 적합할 것이다.
표 3A.
Figure pct00272
표 3B.
Figure pct00273
표 3C.
Figure pct00274
E1, E2 및 DD041에 대한 약동학적 매개변수의 요약은 각각 표 4A-C에 제시되어 있다.
표 4A.
Figure pct00275
T1/2는 Rsq < 0.85이므로 NA로 보고되었다. AUCInf 및 MRTInf_obs는 Extra > 20%이므로 NA로 보고되었다.
표 4B.
Figure pct00276
T1/2는 Rsq < 0.85이므로 NA로 보고되었다. AUCInf 및 MRTInf_obs는 Extra > 20%이므로 NA로 보고되었다.
표 4C.
Figure pct00277
e. 최대 내약 용량(MTD) 데이터
Isis-11(E2)은 세포 배양에서 플라비바이러스에 대한 광범위한 활성에도 불구하고 마우스에서 약간의 독성을 갖는 것으로 나타났다. AG129 마우스에 대한 초기 연구는 32, 10 또는 3.2mg/kg/d의 총 1일 용량으로 1일 1회 bid 투여했을 때 상당한 독성을 보여주었다. 두 번째 연구에서는 3일에 한 번 3.2 또는 1.0mg/kg/d의 용량을 투여해도 독성 징후 없이 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 이론에 얽매이지 않고, 이 연구의 목적은 향후 항바이러스 효능 연구에서 Isis-11(E2)에 사용할 수 있는 MTD 및 투여 빈도를 추가로 확인하는 것이다.
i. 재료 및 방법
동물 : 사내 콜로니에서 생산된 21마리의 AG129 마우스를 사용했다. 동물 군은 체중에 따라 실험군에 할당되었고 개별적으로 귀 꼬리표로 표시되었다.
테스트 제제 : Isis-11(E2)은 마우스 모델에서의 테스트를 위해 유타 대학교(University of Utah)에서 제공되었다.
실험 설계 : 마우스를 격일(eod) 또는 3일마다(q3d) 32, 10 또는 3.2mg/kg/d의 용량으로 i.p. 주사했다. 다양한 시점에서 추가 치료가 투여되었다. 초기 치료(dpi) 후 14일까지 마우스의 사망률을 모니터링했다. 개별 체중은 매일 0-10dpi 및 14dpi에서 측정되었다.
통계 분석 : 윌콕슨(Wilcoxon) 로그-순위 생존 분석을 사용하여 생존 데이터를 분석하고 본페로니(Bonferroni) 군 비교(Prism 5, GraphPad Software, Inc)를 사용하여 일원 ANOVA을 사용하여 다른 모든 통계 분석을 수행했다.
실험 동물의 윤리 규정 : 이 연구는 2014년 2월 20일자 유타 주립대(Utah State University)의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)(프로토콜 #2339)의 승인에 따라 수행되었다. 이 작업은 AAALAC 인증을 받은 유타 주립 대학의 실험 동물 연구 센터에서 수행되었다. 미국 정부(National Institutes of Health) 승인은 2010년 4월 1일(PHS 보증 번호 A3801-01) 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 국립 보건원 지침(개정판, 2010)에 따라 갱신되었다.
ii. 결과 및 논의
이 연구는 4개의 치료에 대해 격일(eod) 또는 3개의 총 치료에 대해 3일마다(q3d) 투여에 관계없이 32mg/kg의 용량에서 Isis-11(E2)의 독성을 확인했다. 이 높은 용량으로 처리된 마우스는 모두 초기 처리 후 3일에서 7일 사이에 화합물의 독성 효과에 굴복했고 체중이 감소했다. 10mg/kg의 용량은 eod 또는 q3d 치료에 관계없이 총 5마리 중 2마리가 7 내지 9dpi의 독성에 빠지는 중간 사망률을 보였다. 중간 용량으로 처리된 마우스는 일시적인 체중 감소를 나타내었지만 초기 처리 후 0일에서 14일 사이에 전반적인 체중 증가를 보였다. 3.2mg/kg의 치료는 사망률이나 체중 감소를 초래하지 않았으며 체중 감소 또는 사망률이 관찰되지 않은 최대 허용 용량인 것으로 보인다(표 4D). 이론에 얽매이지 않고, 향후 항바이러스 연구를 4회 치료에 대해 3.2mg/kg의 용량을 eod 투여로 수행해야 함을 시사한다.
표 4D.
Figure pct00278
a평균 사망일.
b이 연구 내에서 최대 체중 변화를 나타내는 초기 치료 후 0일과 2일 간의 체중 차이.
iii. 결론
요약하면, eod 또는 q3d 투여된 3.2mg/kg의 Isis-11(E2)을 사용한 치료는 AG129 마우스에서 내약성이 우수했다. 10 또는 32mg/kg의 고용량을 사용한 치료는 eod 또는 q3d 빈도에 관계없이 독성이 있었다.
2. MYC 번역 억제제로서의 벤즈이미다졸 유사체의 평가
이론에 얽매이지 않고, 벤즈이미다졸 유사체는 번역 억제를 통한 c-Myc 활성의 조절을 입증했다. C-Myc는 많은 암 유형에서 과발현되는 전사 인자이다. 이 과발현은 다른 많은 유전자의 상향조절 뿐만 아니라 암의 급속한 증식과 관련이 있다. Myc 유전자 계열은, 예를 들어 c-Myc, 1-Myc 및 n-Myc를 포함한다. 현재까지 인간 암의 20%가 c-Myc의 과발현과 관련이 있다.
a. SUFO-KO Light 검정 및 이중-루시퍼라제 검정
벤즈이미다졸 유사체의 c-Myc 번역 활성은 하기 표 5에 제시되어 있다. IC50 SUFO-KO-Light 값은 스탠포드 대학(Stanford University)의 제임스 첸(James Chen) 연구소에서 개발한 SUFU-KO-light 세포에서 Gli-루시퍼라제 활성을 억제하기 위한 것이다.
표 5.
Figure pct00279
윌리스(Willis) 및 동료에 의해 기술된 이중 루시페라제 플라스미드 구조물을 Huh 7.5 세포에 형질감염시켰다. 레닐라 루시페라제 시스트론은 5' 캡으로부터 번역된 다음 Myc 5' UTR을 반딧불이 루시퍼라제 앞에 배치하여 동일한 mRNA로부터캡-독립적 번역을 평가한다. 특히, Isis-11(라세믹)은 캡-의존적 및 캡-독립적 번역을 모두 억제하지만 Myc 5'-UTR에서 시작된 캡-독립적 번역에는 더 큰 영향을 미친다. 이 검정은 c-Myc 번역 활동에 대한 대리이다(Stoneley 등(2000) Nucleic Acids Res. 28: 687-94).
이론에 얽매이지 않고, 구조와 활성 사이의 상관관계는 메틸-디메틸아민 치환된 푸란 고리가 주요 약물작용발생단일 수 있음을 나타내며, 그 이유는 이 5-원 고리의 2개의 입체이성질체가 SUFUKO-Light 검정에서 및 Myc-IRES 번역 리포터 검정에서 극적으로 다른 활성을 갖기 때문이다. 6-원 피란 화합물은 여전히 활성이지만 덜 강력하다.
도 7a 및 도 7a를 참조하면, SUFU-KO-Light 세포를 48시간 동안 화합물로 처리하였다. 세포를 RIPA 완충액으로 용해시켰다. 샘플을 10% SDS-PAGE 젤에 로드하고 표시된 대로 오른쪽에 항체를 사용하여 면역블롯팅을 수행했다. Gli-1 및 c-Myc 수준의 변화는 분자 표적에 따라 조정될 수 있다. Isis-11(라세미)(여기서 Isis-11이라고 함)과 JQ1은 SUFO-KO-Light 세포에서 Gli-1과 c-Myc를 모두 감소시킨다. C-Myc mRNA 수준은 Isis-11 처리 시 약간 증가하여 전사보다는 번역에 대한 효과를 뒷받침한다.
도 7c에 도시된 바와 같이, SUFU-KO-Light 세포를 48시간 동안 표시된 대로 화합물로 처리한 후 Gli-1(Abcam) 및 β-액틴(Sigma) 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅 검정을 수행하였다.
b. 항증식 활성 평가
만성 골수성 백혈병(CML)에 대한 항증식성은 최근에 진단된 백혈병 환자로부터 얻은 CML CD34+ 세포를 사용하여 콜로니-형성 검정에서 평가되었다. Isis-11(라세믹)의 활성은 2개의 세포 분리물에 대해 평가되었다. EC50 값은 콜로니 형성 억제에 대해 약 0.15 마이크로몰이었다. 이것은 야생형 BCR-ABL에 대한 이마티닙의 IC50과 유리하게 비교된다(O'Hare 등 (2005) Cancer Res. 65(11):4500-4505). 이론에 얽매이지 않고, Isis-11(라세믹)은 야생형 BCR-ABL 세포에 대해 티로신 키나제 억제제(즉, 이마티닙) 내성 돌연변이체에 대해 유사한 효능을 가질 것으로 예상되어 티로신 키나제 억제제 내성암의 효과적인 치료를 가능하게 한다.
하기 표 5는 2개의 CML 콜로니 14-290 및 15-186에 대한 CML CD34+ 콜로니 형성의 Isis-11에 의한 억제를 보여준다. 대략적인 EC50 = 0.15μM. 0.8μM에서는 콜로니 형성이 완전히 억제된다.
표 6.
Figure pct00280
c. C-MYC 및 N-MYC 억제에 대한 검정
도 8에 도시된 바와 같이, c-Myc 및 n-Myc를 억제하는 Isis-11(라세미)의 능력을 평가하였다. Huh7.5 세포를 2μM 화합물로 처리하거나 대조군으로 화합물로 처리하지 않았다. 세포를 용해하고 표시된 시간에 수확했다. 연속 스트리핑 후 나타낸 바와 같이 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅을 수행하였다. c-Myc와 n-Myc는 모두 단백질 수준에서 억제되었다. YB-1은 Myc와 함께 포지티브 피드백 루프의 일부로 알려져 있으며 Myc 억제에도 영향을 받는다.
d. 라지 세포 생존
버킷 림프종 세포주에 대한 벤즈이미다졸 유사체의 활성은 도 9에 도시되어 있다. 구체적으로, 화합물은 라지(Raji) 및 라모스(Ramos) 세포주 모두에서 평가되었다(라지 데이터만 표시됨). 이론에 얽매이지 않고, Isis-11(라세미)과 Isis-11 E2는 각각 500nm 및 200nm의 IC50으로 라지(Raji) 세포 증식을 강력하게 억제했다.
e. MYC p64/p67 번역에 대한 차등 효과
H460 및 Huh7.5 세포를 희석된 화합물로 24시간 동안 처리한 후, 항-c-Myc 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅하였다(도 10 참조). 2개의 Myc 이소폼, p64 및 p67은 동일한 mRNA 상의 대체 번역 시작 부위에서 유래한다. 이론에 얽매이지 않고, Isis-11(라세미체)에 대한 차등 반응은 전사 수준에서의 조절과 일치하지 않다.
f. 시간-경과 검정
H460 및 Huh7.5 세포를 화합물로 처리하고, 세포를 용해시키고 지시된 시간에 수확하였다(도 11 참조). 항-C-Myc 항체를 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. JQ1은 p64/p67을 동시에 변화시키는 전사 수준의 효과를 보여준다.
g. 항-C-MYC 및 β-액틴을 사용한 웨스턴 블롯 검정
도 12에 나타낸 바와 같이, Huh7.5 세포를 24시간동안 표시된 대로 화합물로 처리한 후 항-C-Myc 및 β-액틴을 사용한 웨스턴 블롯팅 검정을 수행하였다.
h. MB002 세포를 사용한 웨스턴 블롯 검정
도 13에 나타낸 바와 같이, MB002 세포(c-Myc 구동 수모아세포종 세포주)를 24-웰 플레이트에 시딩하고 밤새 배양하였다. 다음으로, 세포를 72시간 동안 표시된 대로 화합물로 처리한 후 항-Gli-1, 항-C-Myc, 항-카스파제-3 및 항-β-액틴의 항체를 사용하여 일련의 웨스턴 블롯을 수행하였다. 막은 Gli-1, c-Myc, β-액틴 및 카스파제-3에 대한 프로빙 사이에 벗겨졌다.
i. MTT 검정
MTT 검출된 세포 증식 억제를 도 14 및 하기 표 7에 나타내었다. 구체적으로, 표 7은 표시된 바와 같이 Isis-11 E2, Ink-128, 시스플라틴 또는 이들의 조합에 대한 반응으로 MB002 세포 증식에 대한 Fa=0.5 억제(50%)에 대한 마이크로몰의 용량을 나타낸다.
표 7.
Figure pct00281
표 8을 참조하면, E2 + Ink-128 및 E2 + 시스플라틴에 대한 CI 값은 더 높은 유효 용량(ED) 수준에서 더 많은 상승작용을 나타낸다. 이론에 얽매이지 않고, 이는 세포 사멸이 중요한 항암 요법에 대해 특히 유익할 수 있다. Ink-128은 세포 배양에서 효과적인 것으로 나타났지만 단일 요법으로서의 임상 시험은 실망스럽다. Ink-128 + E2의 조합은 매우 낮은 조합 용량에서 종양 퇴행을 초래할 수 있다. Fa=0.9에서 Ink-128과 E2의 조합 용량은 각 화합물의 290nM이며, 이는 생체 내 평가를 위한 매우 달성가능한 치료 용량이다.
표 8.
Figure pct00282
하기 표 9에 나타낸 EC50 값은 표시된 바와 같이 수모세포종 세포주에서 MTT 검정에 의해 Isis-11(E2)에 대해 결정하였다.
표 9.
Figure pct00283
j. 용량 효과 곡선
도 15에는 Gli-루시페라제를 발현하는 SUFU-KO-Light 세포에서 Ink-128, E2, 및 Ink-128 + E2 조합에 대한 용량-효과 곡선이 도시되어 있다. 아래 표 10A는 다양한 유효 용량에서의 CI(상승효과 값)를 보여주며, 더 큰 효과에서 상승 효과가 증가함을 보여준다. 표 10B는 Fa=0.5에서의 시너지를 나타내며, 이는 단일 제제로서 Ink-128에 대한 EC50이 6nM이고 E2에 대한 EC50이 60nM임을 나타낸다. 조합의 경우, Ink-128 및 E2에 대해 각각 2.9nM 및 14.8nM의 조합 용량은 EC50(즉, Fa=0.5)이다. 요약하면, 조합 용량은 각 화합물에 대해 거의 한 자리 나노몰이며 다른 실험에서는 조합이 MB 세포주에서 세포자연사를 유발하는 것으로 나타났다.
표 10A
Figure pct00284
표10B
Figure pct00285
k. 항-C-MYC 항체를 사용한 SUFO-KO Light 검정
도 16에 도시된 바와 같이, SUFO-KO-Light 세포를 24시간 동안 표시된 대로 화합물로 처리한 후 항-C-Myc 항체를 사용한 웨스턴 블롯 검정을 수행하였다. 라세미 Isis-11은 표시된 대로 반복되며, 화합물-31은 이 세포주에 대한 음성 대조군이다.
Isis-11 이성질체는 모든 세포주에서 c-Myc에 대해 상이한 효과를 갖는다. 입체화학적 선택성은 특이적 작용 화합물의 특징이다.
l. 헤지호그(Hedgehog) 경로 억제
이론에 얽매이지 않고, Isis-11(라세미)은 Gli 전사 인자의 세포-기반 검정에서 헤지호그 신호전달의 활성을 억제한다. 헤지호그 억제 효능은 Shh 리간드에 민감한 세포-기반 리포터에서 ~ EC50 = 100nM이며 G-단백질에서 Gli 활성을 분리하는 섬유아세포 SUFU 녹아웃에서 유래된 별도의 세포-기반 리포터에서 평활화하게 한다. 이론에 얽매이지 않고, 이 후자의 활성은 Isis-11(라세미) 및 관련 화합물의 헤지호그 억제가 평활화의 경로 하류의 요소에 영향을 미친다는 것을 나타낼 수 있으며, 그러한 화합물에서와 같은 특히 바람직한 활성은 평활화된 내성 돌연변이에 대해 활성이고 표준 화학요법에 대한 내성으로 인해 발생하는 암 줄기 세포에 대해 활성이기 때문이다. SUFU-KO-Light 세포에서 Gli1 단백질의 웨스턴 블롯은 Isis-11이 헤지호그 신호 전달에 대한 간접적인 효과보다는 Gli1 단백질의 수준에 직접적으로 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
3. 코로나바이러스 번역 억제제로서 벤즈이미다졸 유사체의 평가
이론에 얽매이지 않고, 벤즈이미다졸 유사체는 코로나바이러스 번역 억제제로서의 활성을 입증했다. 코로나바이러스는 돌연변이가 매우 흔한 큰 게놈을 가진 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 코로나바이러스에는 6가지 인간 유형이 있다: 229E, OC43, NL63, HKU1은 종종 가벼운 상부 호흡기 감염과 관련이 있으며 중증 급성 호흡기 증후군(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군(MERS- CoV) 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)가 있으며, 이들 각각은 인수공통전염병이지만 인간 질병을 유발하기도 했다. 코로나바이러스가 고양이, 돼지, 개 및 박쥐 종을 감염시키는 것으로 알려져 있기 때문에 종간 전파 및 그로 인한 신종 코로나바이러스는 신종 호흡기 질환의 중요한 요인이었다. 실제로 MERS-CoV, SARS-CoV 및 SARS-CoV-2는 동물 저장소에서 출현했으며 이제 점점 더 중요한 호흡기 바이러스 위협이 되고 있다. 현재까지 SARS-CoV-2의 100만 건 이상의 사례가 인간에서 확인되었으며 74,000명 이상이 사망했다.
여기서, E1 및 E2는 SARS-CoV-2-감염된 베로 E6 세포에서 세포 사멸 억제에 대해 6가지 농도에서 테스트되었다. 이 실험은 3중 웰을 사용하여 수행했으며, 감염 1시간 전에 화합물을 첨가하고 48시간 동안 웰에 보관하여다. 이때 XTT 시약이 첨가되고 O.D.를 판독한다(높은 O.D. = 더 많은 살아있는 세포). 도 17에 도시된 바와 같이, E2는 EC50=0.142 마이크로몰로 세포 사멸을 억제한 반면(표 1), 거울상 이성질체 화합물 E1은 이 농도 범위에 걸쳐 바이러스 복제에 영향을 미치지 않았다. 바이러스 단백질 및 게놈 바이러스 RNA에 대한 특이적 효과는 도 18 및 도 19에 도시되어 있다. SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 웨스턴 블롯은 바이러스에 감염된 베로 세포에서 β-액틴 단백질 수준에 영향을 미치지 않으면서 바이러스 단백질의 용량-의존적 감소를 보여준다. 바이러스 수준에 대한 선택적 효과에 대한 추가 확인은 도 19에 나타내었으며, 이는 바이러스 RNA가 도가 도 17에 나타난 바와 같이 세포 독성 감소(CPE)의 경우와 동일한 Isis-11-E2의 농도 의존도로 감소함을 보여준다.
4. 예시적인 벤즈이미다졸 유사체
활성에 대해 평가된 화합물의 목록은 하기 표 11에 제시되어 있다.
Isis 화합물은 문헌(Seth 등 (2005) J. Med.Chem)에; IBIS 화합물은 문헌(Seth 등 미국 특허 번호 7,642,265) 기술되어 있다.
표 11.
Figure pct00286
Figure pct00287
본 발명의 범위 또는 정신을 벗어남이 없이 본 발명에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 구현양태는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 다음 청구범위에 의해 표시된다.

Claims (90)

  1. 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00288
    및
    Figure pct00289

    여기서,
    Figure pct00290
    은 단일 또는 이중 공유 결합이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고;
    각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고;
    각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
    또는 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고;
    각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고,
    단, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 경우:
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    은 이중 결합이고, Z가 CR10이거나, 또는 R2가 C1-C4알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Figure pct00293
    가 이중 공유 결합인, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Z가 CR10인, 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1이 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 -(C1-C4알킬)NR12aR12b인, 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2NR12aR12b인, 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1이 -CH2NMe2인, 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R1이 -CO2R13 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R1이 -CO2Me 및 -C(O)NMe2로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R2가 C1-C4알킬인, 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R2가 -(C1-C4알킬)NR15aR15b인, 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R2가 -(C1-C4알킬)NMe2인, 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R3이 수소인, 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, Ar2가 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 5-원 헤테로아릴인, 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, Ar2가 비치환된 5-원 헤테로아릴인, 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00294
    .
  18. 제 17항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00295
    .
  19. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00296
    .
  20. 제 19항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00297
    .
  21. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00298

    Figure pct00299
    .
  22. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00300
    .
  23. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00301
    .
  24. 제 1항 또는 제 23항의 화합물의 치료 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 대상체에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법으로서, 제 1항 또는 제 23항의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 조절이 억제인, 방법.
  27. 적어도 하나의 세포에서 간염 바이러스 번역을 조절하는 방법으로서, 제 1항 또는 제 23항의 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 세포가 포유동물인, 방법.
  29. 제 27항에 있어서, 상기 세포가 접촉 단계 전에 포유동물로부터 분리되는, 방법.
  30. 대상체에서 간염을 치료하는 방법으로서, 제 1항 또는 제 23항의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  32. 제 30항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  33. 제 30항에 있어서, 상기 대상체가 투여 단계 전에 간염의 치료가 필요한 것으로 진단된, 방법.
  34. 제 30항에 있어서, 간염 치료가 필요한 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  35. 제 30항에 있어서, 간염이 C형 간염인, 방법.
  36. 제 1항 또는 제 23항의 화합물, 및
    (a) 간염 치료를 위해 공지된 적어도 하나의 제제;
    (b) 간염과 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및
    (c) 간염 치료를 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는, 키트.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제가 순차적으로 투여되는, 키트.
  38. 제 36항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제가 동시에 투여되는, 키트.
  39. 대상체에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법으로서, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00302

    여기서,
    Figure pct00303
    은 단일 또는 이중 공유 결합이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고;
    각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1, 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고;
    각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
    또는 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고;
    각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 및
    Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고,
    단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
  40. 제 39항에 있어서, 조절이 억제인, 방법.
  41. 제 39항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 수소인, 방법.
  42. 제 39항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하는, 방법.
  43. 제 39항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 방법:
    Figure pct00304
    .
  44. 제 39항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 방법.
    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309

    Figure pct00310
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    .
  45. 제 39항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는, 방법.
    Figure pct00313
    .
  46. 적어도 하나의 세포에서 RNA 바이러스의 번역을 조절하는 방법으로서, 세포를 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00314
    ,
    여기서,
    Figure pct00315
    은 단일 또는 이중 공유 결합이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고;
    각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고;
    각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
    또는 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고;
    각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 및
    Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고,
    단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 세포가 포유동물인, 방법.
  48. 제 46항에 있어서, 상기 세포가 접촉 단계 전에 포유동물로부터 분리되는, 방법.
  49. 대상체에서 RNA 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00316
    ,
    여기서,
    Figure pct00317
    은 단일 또는 이중 공유 결합이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고;
    각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고;
    각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    또는 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고;
    각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 그리고
    Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고,
    단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  51. 제 49항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  52. 제 49항에 있어서, 상기 대상체가 투여 단계 전에 RNA 바이러스 감염의 치료가 필요한 것으로 진단된, 방법.
  53. 제 49항에 있어서, 상기 RNA 바이러스의 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  54. 제 49항에 있어서, 상기 유효량이 치료적 유효량인, 방법.
  55. 제 49항에 있어서, 상기 유효량이 예방적 유효량인, 방법.
  56. 제 49항에 있어서, 상기 유효량이 RNA 바이러스 감염을 파괴하는 것인, 방법.
  57. 제 49항에 있어서, 상기 유효량이 RNA 바이러스 감염의 복제를 방지하는 것인, 방법.
  58. 제 49항에 있어서, 상기 RNA 바이러스가 지카 바이러스, 뎅기 바이러스, 포와산 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 엔테로바이러스, 호흡기 구문 바이러스(RSV), 리프트 밸리열, 인플루엔자 바이러스, 타카리베 바이러스, 마야로 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스 및 코로나 바이러스로부터 선택되는 것인, 방법.
  59. 제 49항에 있어서, 상기 RNA 바이러스가 지카 바이러스인, 방법.
  60. 제 49항에 있어서, 상기 RNA 바이러스가 코로나바이러스인, 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)인, 방법.
  62. 하기로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
    (a) RNA 바이러스 감염의 치료를 위해 공지된 적어도 하나의 제제;
    (b) RNA 바이러스 감염과 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침;
    (c) RNA 바이러스 감염의 위험 감소와 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및
    (d) RNA 바이러스 감염을 치료하기 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트:
    Figure pct00318

    여기서,
    Figure pct00319
    은 단일 또는 이중 공유 결합이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고;
    각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고;
    각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    또는 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고;
    각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 수소이거나 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고; 그리고
    Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이고,
    단, R4 및 R5가 각각 수소일 때, R은 -(C1-C4알킬)OR11 또는 -(C1-C4알킬)NR12aR12b 이다.
  63. 제 62항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제가 순차적으로 투여되는, 키트.
  64. 제 62항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제가 동시에 투여되는, 키트.
  65. 제 62항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제가 공동-패키지된, 키트.
  66. 대상체에서 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 하기로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00320
    Figure pct00321

    여기서,
    Figure pct00322
    은 단일 또는 이중 공유 결합이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고;
    각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고;
    각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
    또는 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고;
    각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  68. 제 66항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  69. 제 66항에 있어서, 상기 대상체가 투여 단계 전에 장애의 치료가 필요한 것으로 진단된, 방법.
  70. 제 66항에 있어서, 상기 장애의 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  71. 제 66항에 있어서, 상기 유효량이 치료적 유효량인, 방법.
  72. 제 66항에 있어서, 상기 유효량이 예방적 유효량인, 방법.
  73. 제 66항에 있어서, 상기 장애가 암인, 방법.
  74. 제 73항에 있어서, 상기 암이 육종, 암종, 혈액암, 고형 종양, 유방암, 자궁경부암, 위장관암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 고환암, 췌장암, 자궁내막암, 흑색종, 신경교종, 수모세포종, 백혈병, 림프종, 만성 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물 및 형질세포 신생물(골수종)로부터 선택되는, 방법.
  75. 제 73항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 비-소세포성 폐암 및 유방암으로부터 선택되는, 방법.
  76. 제 66항에 있어서, 상기 암이 간암인, 방법.
  77. 제 76항에 있어서, 상기 간암이 간세포 암종, 담관암종 및 담도암으로부터 선택되는, 방법.
  78. 제 76항에 있어서, 상기 간암이 다른 암으로부터 유래된 전이인, 방법.
  79. 하기로부터 선택된 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
    (a) 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료와 관련된 적어도 하나의 제제;
    (b) 조절되지 않는 세포 증식 장애의 치료와 관련하여 화합물을 투여하기 위한 지침; 및
    (c) 조절되지 않는 세포 증식 장애를 치료하기 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트:
    Figure pct00323
    Figure pct00324

    여기서,
    Figure pct00325
    은 단일 또는 이중 공유 결합이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Z는 존재하는 경우, N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R10은 존재하는 경우, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R1은 -(C1-C4알킬)OR11, -(C1-C4알킬)NR12aR12b, -CO2R13; 및 -C(O)NR14aR14b로부터 선택되고;
    각각의 R11, R12a, 및 R12b는 존재하는 경우, 수소, C1-C4알킬, -C(=NH)NH2, -CO2(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)OR20, -(C1-C4알킬)NR21aR21b, -(C1-C4알킬)Ar1 및 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ar1은 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14a, 및 R14b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 존재하는 경우, C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR15aR15b로부터 선택되고;
    각각의 R15a 및 R15b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
    또는 존재하는 경우, 각각의 R2 및 R3은 함께 C1-C4알킬 및 -(C1-C4알킬)NR16aR16b로부터 선택된 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 포함하고;
    각각의 R16a 및 R16b는 존재하는 경우, 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Ar2는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4할로알킬, C1-C4시아노알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4할로알콕시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다.
  80. 제 79항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제가 순차적으로 투여되는, 키트.
  81. 제 79항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제제가 동시에 투여되는, 키트.
  82. 제 79항에 있어서, 조절되지 않은 세포 증식 장애의 치료와 관련된 상기 제제가 화학요법제인, 키트.
  83. 제 82항에 있어서, 상기 화학요법제가 알킬화제, 항대사물질제, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 및 mTOR 억제제로부터 선택되는, 키트.
  84. 제 83항에 있어서, 상기 항종양 항생제는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 키트.
  85. 제 83항에 있어서, 상기 항대사물질제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 페메트렉세드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록수리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 키트.
  86. 제 83항에 있어서, 상기 알킬화제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴, 부술판, 로무스틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 테모졸로미드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 키트.
  87. 제 83항에 있어서, 상기 유사분열 억제제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에톱사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 키트.
  88. 제 83항에 있어서, 상기 mTor 억제제는 에베롤리무스, 시롤리무스, 사파니세르팁 및 템시롤리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체로부터 선택되는, 키트.
  89. 제 79항에 있어서, 상기 화합물 및 조절되지 않은 세포 증식 장애의 치료와 관련된 상기 제제가 공동-패키지된, 키트.
  90. 제 79항에 있어서, 상기 조절되지 않은 세포 증식 장애가 암인, 키트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US10292390B2 (en) * 2011-11-04 2019-05-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with 2-aminobenzimidazole derivatives
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