CN114621003A - 一种改性羟基磷灰石、复合骨水泥及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改性羟基磷灰石、复合骨水泥及其制备方法和应用。该改性羟基磷灰石的制备方法包括以下步骤：羟基磷灰石与石墨进行烧结，得改性羟基磷灰石；所述石墨的粒径D50为10nm～48μm；所述烧结的温度为900～1700℃；所述烧结的环境为真空或惰性气氛。本发明制得的改性羟基磷灰石与磷酸镁骨水泥复配，制得的复合骨水泥具有较佳地光热转换能力、光热抗肿瘤和光热抗菌，且细胞粘附率、OD值和ALP活性均较高。

Description

一种改性羟基磷灰石、复合骨水泥及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种改性羟基磷灰石、复合骨水泥及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是一种恶性的、致命的疾病，严重威胁人类生命健康。通过手术、化疗和放疗来治疗癌症已被证明是根除肿瘤的有效方法。但也存在副作用大、成本高、治疗效率低等缺点。因此，发展非侵入性癌症治疗方式(如微波治疗、射频治疗、超声治疗和光疗)已迫在眉睫。光热疗法(PTT)是一种光疗模式，通过激光照射光热剂将光能转化为热能，是一种对正常组织器官损害小的微创肿瘤清除治疗方法，与目前广泛使用的常规方法相比具有许多优势。因此，PTT引起了越来越多的关注，并得到了广泛的研究。有效的PTT主要依赖于低毒性、低成本、生物相容性和高效的光热剂。目前主要有四种基本类型，包括有机和聚合物基光热剂、金属基光热剂、碳基光热剂和半导体光热剂。
Zhou等研究了用水热法合成的聚苯胺纳米颗粒的PTT，直径为48.55±1.5nm的纳米颗粒在NIR区域表现出浓度相关的吸收性。通过近红外激光治疗，小鼠的HCT116肿瘤可以在5天内绝对消除，且10天后没有复发。Patrick等通过皮下注射小鼠结肠癌细胞(CT26.WT)培养肿瘤后，使用金纳米粒子注射入小鼠体内，808nm NIR(4W/cm2)照射3min。10天后，肿瘤坏死；90天后，肿瘤没有复发。Bahreyni等将羧基官能团(-COOH)吸附在多壁碳纳米管上，在浓度和辐射时间都相对较低的情况下，升温导致细胞死亡，是一种强效的光热剂。TiO2等半导体材料，最近也被用于PTT。Ren等利用近红外吸收的氢化黑色TiO2(H-TiO2)作为光热剂进行癌症光热治疗。聚乙二醇(PEG)涂层后，H-TiO2-PEG NPs具有40.8％的光热转换效率。
其中，骨肿瘤是威胁人类生命安全的重大疾病之一，严重影响人们正常生活。目前治疗肿瘤的方法主要是通过手术切除，但是这会导致骨缺损。磷酸镁骨水泥(MPC)是一种适用的骨修复材料，它具有可注射性、可降解性和高机械强度等优点。羟基磷灰石(HA)是人类骨骼和牙齿中的重要组成，具有固有的生物相容性。
羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2，HA)是哺乳动物骨骼和牙齿中不可或缺的无机成分。HA因其优异的生物相容性，与聚合物的高亲和力和高成骨潜能而引起人们的兴趣。已有文献证实，HA可通过骨传导机制促进新骨长入，而不引起任何局部或全身毒性、炎症或异物反应。
HA通常被加入支架中以促进骨再生修复。Xin等将HA晶须(HAPw)加入聚己内酯(PCL)基质材料中，通过3D打印技术制备支架。PCL-HAPw复合支架的机械强度随着HAPw含量的增加而增加。加入HAPw可提高其生物活性和成骨性能，包括更好的细胞粘附、增殖、碱性磷酸酶(ALP)活性和骨相关基因(OCN、RUNX2)表达。Luo等制备了含有顺铂(DDP)和聚多巴胺(PDA)修饰的纳米HA的可注射水凝胶。该材料在体外刺激rBMSCs的粘附和增殖，并进一步诱导体内骨再生。Ge等制备了硅灰石/HA复合支架填充到大鼠颅骨缺损处。植入后6周形态学结果显示，含有HA的复合材料组新骨形成较多，缺损修复区与周围正常骨组织融合，材料与缺损边缘紧密融合且术后血管形成较多。
但是现有技术中的羟基磷灰石无法制备得到同时兼具较佳光热性能、光热抗肿瘤和光热抗菌的复合骨水泥。
发明内容
本发明主要是为了克服现有技术中存在的羟基磷灰石难以制得同时兼具较佳光热性能、光热抗肿瘤和光热抗菌的复合骨水泥的缺陷，而提供了一种改性羟基磷灰石、复合骨水泥及其制备方法和应用。本发明制得的改性羟基磷灰石与磷酸镁骨水泥复配，制得的复合骨水泥具有较佳地光热转换能力、光热抗肿瘤和光热抗菌，且细胞粘附率、OD值和ALP活性均较高。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种改性羟基磷灰石的制备方法，其包括以下步骤：
羟基磷灰石与石墨进行烧结，得改性羟基磷灰石；
所述石墨的粒径D50为10nm～48μm；
所述烧结的温度为900～1700℃；
所述烧结的环境为真空或惰性气氛。
本发明中，所述烧结的程度较佳地至所述羟基磷灰石的表面被还原。例如至少所述羟基磷灰石的表面的面积20％以上、50％以上或80％以上被还原，较佳地为所述羟基磷灰石的表面面积的100％被还原。本领域技术人员知晓，所述羟基磷灰石被还原后，其由灰白色变为黑色。
本发明中，所述羟基磷灰石与所述石墨的摩尔比可为本领域常规，所述石墨的用量一般能够使得在进行所述烧结之后所述羟基磷灰石的表面被还原即可，较佳地为1：(1.5～2.5)，更佳地为1：2。
本发明中，所述的表面可为本领域常规理解的含义，一般是指羟基磷灰石的所有外表面进行烧结之后均呈现黑色，即为所述的改性羟基磷灰石。
本发明中，所述石墨的D50粒径较佳地为10～30nm，较佳地为20nm。发明人在研发过程中发现所述石墨的粒径在10～30nm范围内制得的改性羟基磷灰石与磷酸镁骨水泥以特定的质量比混合能够制备得到光热性能、光热抗癌和抗菌性能更好的复合骨水泥。
本发明中，所述羟基磷灰石的粒径D50可为本领域常规制备骨水泥时采用的粒径，可为100～300nm，例如200nm。
本发明中，所述惰性气氛可为本领域常规理解的含义，可包括氦气、氖气、氪气、氩气和氮气中的一种或多种，例如包括氮气和/或氩气。
本发明中，所述烧结时的环境气氛一般不含氢气。
本发明中，所述烧结的温度较佳地为1200～1400℃，更佳地为1300℃。发明人发现，采用该优选温度范围内制得的改性羟基磷灰石与磷酸镁骨水泥以特定的质量比混合能够制备得到光热性能、光热抗癌和抗菌性能更好的复合骨水泥。
本发明中，所述烧结的时间较佳地为1～2h，例如1.5h。
本发明中，所述烧结时，所述羟基磷灰石和所述石墨较佳地位于石墨坩埚中。
本发明中，所述烧结时，所述石墨坩埚较佳地位于装有石墨的刚玉坩埚中，以创造还原氛围。
本发明中，所述烧结较佳地在马弗炉中进行。
本发明中，通过将装有所述羟基磷灰石和所述的石墨的石墨坩埚，放入装有石墨粉末的刚玉坩埚中，有助于成功制备得到所述的改性羟基磷灰石。
本发明中，所述烧结之后，还包括后处理的操作，一般为将未反应的石墨清洗掉。
发明人通过多次试验发现，通过特定的粒径和烧结工艺才能够制备得到所述的改性羟基磷灰石。例如，若所述烧结的温度小于900℃则无法制备的表面呈黑色的改性羟基磷灰石，若大于1700℃，得到的改性羟基磷灰石会结块。最终均无法制备得到具有上述优异性能的复合骨水泥。
本发明将所述的羟基磷灰石与所述的石墨在特定温度下烧结发生碳还原反应，利用所述的石墨作为还原剂结合本发明中石墨的特定粒径和烧结的特定工艺对羟基磷灰石进行夺氧还原，从而产生氧缺陷和晶格畸变，在保持羟基磷灰石生物活性的同时，赋予复合骨水泥优良的光热、抗菌和抗肿瘤性能。
本发明还提供了一种改性羟基磷灰石，其采用所述的制备方法制得。
本发明还提供了一种复合骨水泥，其包括所述的改性羟基磷灰石。
本发明还提供了一种复合骨水泥的制备方法，其包括以下步骤：将所述的改性羟基磷灰石与磷酸镁骨水泥的原材料混合后，依次经固化和干燥即得；
所述改性羟基磷灰石的质量与磷酸镁骨水泥的原材料总质量的比值为(0.5～3)：10。
本发明中，所述改性羟基磷灰石的质量与所述磷酸镁骨水泥的原材料总质量的比值较佳地为(1～3)：10，更佳地为2：10。
本发明中，所述磷酸镁骨水泥的原材料可为本领域常规，一般包括MgO、CaHPO4和NaH2PO4。
其中，所述磷酸镁骨水泥的原材料中，所述MgO、所述CaHPO4和所述NaH2PO4的摩尔比可为(1.5～3)：(1.5～3)：1，例如为2：2：1。
本发明中，所述磷酸镁骨水泥的原材料在与所述改性羟基磷灰石混合之前，所述磷酸镁骨水泥的原材料一般还进行预混合，即将所述MgO、所述CaHPO4和所述NaH2PO4进行混合。
本发明中，所述的固化可为本领域常规的固化工艺。
其中，所述固化时，一般需要添加固化液，所述固化液例如为水。
所述固化时，液固比较佳地为0.15～0.25mL g-1，例如为0.2mL g-1。所述的液固比为所述固化液与“所述改性羟基磷灰石与所述磷酸镁骨水泥的原材料”的混合物的体积质量比。
其中，所述固化的时间可60～80h，例如为72h。
其中，所述固化的温度可为35～40℃，例如37℃。
其中，所述固化的湿度可为100％的环境湿度。
本发明中，所述干燥的工艺可为本领域常规，能够除去水分即可。
本发明还提供了一种复合骨水泥，其采用所述复合骨水泥的制备方法制得。
本发明还提供了一种所述的改性羟基磷灰石或所述的复合骨水泥在制备骨修复材料中的应用。
本发明中，所述的骨修复材料较佳地为治疗骨肿瘤的骨修复材料。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明通过碳热还原法制备了黑色的羟基磷灰石(BHA)，与磷酸镁骨水泥的原材料混合后制得复合骨水泥。通过SEM、XRD、FTIR、XPS、EPR、UV-VS-IR表征BHA的物理和化学性质；在干燥和模拟体内的湿润环境中测试复合骨水泥的光热性能；利用BMSCs评价复合骨水泥的细胞响应情况；使用Saos-2细胞评估复合骨水泥的光热抗肿瘤效果；使用S.aureus和E.coli观察复合骨水泥的光热抗菌效果。结果表明，本发明制得的复合骨水泥具有较佳地光热转换能力、光热抗肿瘤和光热抗菌，且细胞粘附率、OD值和ALP活性均较高。
附图说明
图1为HA和实施例1中BHA的数码照片和SEM图。图1a为HA的数码照片，图1b为实施例1中制得的BHA的数码照片。图1c和1e分别为HA的低倍和高倍SEM图像。图1d和1f分别为BHA的低倍和高倍SEM图像。
图2为HA和实施例1中BHA的XRD衍射图谱和FTIR图谱。图2a所示为HA和实施例1中BHA的XRD衍射图谱。图2b所示为HA和实施例1中BHA的FTIR图谱。
图3为HA和实施例1中BHA的EPR谱图和UV-VS-IR吸收光谱图。图3a为HA和实施例1中BHA的EPR谱图。图3b为HA和实施例1中BHA的UV-VS-IR吸收光谱图。
图4为HA和实施例1中BHA的宽扫XPS图谱和高分辨P 2p XPS图谱。图4a为HA、实施例1中BHA的宽扫XPS图谱。图4b为HA和实施例1中BHA的高分辨P 2p XPS图谱。
图5为实施例1中MPC、BHAC10、BHAC20的数码照片。
图6为实施例1中MPC、BHAC10、BHAC20在干燥和湿润环境下的光热曲线。图6a为MPC、BHAC10、BHAC20在干燥环境下的光热曲线。图6b为MPC、BHAC10、BHAC20在湿润环境下的光热曲线。
图7为BMSCs在实施例1中MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d、3d的SEM图像。图7a、图7b和图7c分别为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d的SEM照片。图7d、图7e和图7f分别为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养3d的SEM照片。
图8为BMSCs在实施例1中MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d、3d的CLSM图像。图8a、图8b和图8c分别为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d的CLSM图像。图8d、图8e和图8f分别为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养3d的CLSM图像。
图9为BMSCs在实施例1中MPC、BHAC10和BHAC20上培养3h、6h、12h的细胞粘附率。图9a为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养3h、6h、12h的细胞粘附率。图9b为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d、3d、7d的OD值。图9c是BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养7d、10d、14d的ALP活性。
图10为MPC、BHAC10和BHAC20上培养的Saos-2细胞在有或无近红外照射时的活/死荧光染色照片。图10a、图10b和图10c分别为MPC、BHAC10、BHAC20上培养的Saos-2细胞在无近红外照射时的活/死荧光染色照片。图10d、图10e和图10f分别为MPC、BHAC10、BHAC20上培养的Saos-2细胞在有近红外照射时的活/死荧光染色照片。
图11为MPC、BHAC10和BHAC20上培养的Saos-2细胞的活力。
图12为MPC、BHAC10和BHAC20上培养的细菌菌落图片和抗菌率。图12的A部分和图12的C部分分别为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus和E.coli无近红外光照(808nm，1.0W/cm2，10min)情况下的菌落照片。图12的B部分和图12的D部分分别为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus和E.coli有近红外光照(808nm，1.0W/cm2，10min)情况下的菌落照片。图12的E部分为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus在有和无近红外光照情况下的抗菌率。图12的F部分为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的E.coli在有和无近红外光照情况下的抗菌率。
图13为MPC、BHAC10和BHAC20上培养的细菌活/死染色照片。图13的A部分和图13的C部分为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus和E.coli在无近红外光照情况下的活/死染色照片。图13的B部分和图13的D部分为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus和E.coli在有近红外光照情况下的活/死染色照片。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
(1)黑色羟基磷灰石的制备
将10克羟基磷灰石(以下简称HA，上海麦克林生化有限公司，中国)与0.239克石墨粉末(粒径D50为20nm)放入石墨坩埚中并盖上盖子，再将石墨坩埚放入装有石墨粉末的刚玉坩埚中，再盖上刚玉坩埚的盖(以使得刚玉坩埚中为还原氛围)。随后，将刚玉坩埚放置在马弗炉中，抽真空，1300℃下真空烧结90min，得到黑色羟基磷灰石(BHA)。
(2)复合骨水泥的制备
MgO、CaHPO4和NaH2PO4以2：2：1的摩尔比混合。此外，分别添加重量比为10％的HA，10％的BHA和20％的BHA。混合均匀后得到MPC、BHAC10、BHAC20粉末。去离子水作为固化液，以0.2mL g-1的液固比加入混合粉末中，调至浆状置于模具(Φ12×2mm)中，待骨水泥片干燥后脱模。随后置于37℃，100％湿度环境中固化72h，干燥后即制得MPC、BHAC10、BHAC20骨水泥。
效果实施例1
下述所有实验至少重复三次，所有定量数据用Origin9进行分析，用M±SD的形式表示。P＜0.05表明差异具有统计学意义。
1、羟基磷灰石的理化性能表征
(1)羟基磷灰石的数码照片和SEM分析
拍摄HA、BHA的数码照片观察其颜色变化。使用SEM观察HA、BHA的形貌与尺寸。
如图1所示，为HA和实施例1中BHA的数码照片和SEM图。其中图1a为HA的数码照片，图1b为实施例1中制得的BHA的数码照片。可以看出HA为白色粉末，BHA经真空碳还原后表面均呈现变成黑色(即实施例1中羟基磷灰石的表面的面积的100％均被还原)。图1c和1e分别为HA的低倍和高倍SEM图像。可以观察到，HA是5-10μm的颗粒，这些颗粒由更小的颗粒(约200nm)团聚而成。图1d和1f分别为BHA的低倍和高倍SEM图像。可以看出，与HA相比，BHA颗粒大小几乎没有改变，但颗粒表面较平整光滑，不存在小颗粒的团聚。
(2)羟基磷灰石的XRD、FTIR分析
使用XRD分析HA、BHA的晶型结构和成分组成。使用FTIR分析HA、BHA的基团结构。
如图2所示为HA和实施例1中BHA的XRD衍射图谱和FTIR图谱。
如图2a所示为HA和实施例1中BHA的XRD衍射图谱。从图中可以看出，HA在2θ＝28.9°、31.8°、39.8°处的峰为羟基磷灰石的标准峰，该图谱与HA的标准卡片(JCPDS 72-1243)基本一致。HA中的宽峰证实了纳米晶的存在。BHA的衍射峰位置与HA一致，但峰形更尖锐，表明BHA结晶度更高。
如图2b所示为HA和实施例1中制得的BHA的FTIR图谱。从图中可以看出，1038cm-1处的峰为-PO4的强伸缩振动特征吸收，564cm-1和601cm-1处的峰为-PO4的弯曲振动吸收峰，1603cm-1和3426cm-1处为-OH的吸收谱带。BHA中1603cm-1和3426cm-1处归属于-OH的峰明显变弱，说明BHA中脱去了-OH。
(3)羟基磷灰石的EPR、UV-VS-IR、XPS分析
使用电子顺磁共振对黑色HA的氧空位进行表征。使用UV-VS-IR测试样品在UV-IR区域的吸光度。使用XPS分析样品的元素及价态。如图3所示为HA和实施例1中BHA的EPR谱图和UV-VS-IR吸收光谱图。如图4所示为HA和实施例1中BHA的宽扫XPS图谱和高分辨P 2p XPS图谱。
如图3a所示为HA和实施例1中BHA的EPR谱图。BHA出现明显的强峰，表明BHA中存在氧空位。相反地，HA中没有出现信号峰，证明不存在氧空位。如图3b所示为HA和实施例1中BHA的UV-VS-IR吸收光谱图。BHA在紫外-近红外区域的吸光度明显高于HA，证明BHA有较强的近红外吸收。
如图4a所示为HA、实施例1中BHA的宽扫XPS图谱。由图可知，HA和BHA都含有O、Ca、P、C元素。图4b为HA和实施例1中BHA的高分辨P 2p XPS图谱。由图可知，对于HA，134.3eV和133.2eV处的峰分别对应P5+2p1/2和P5+2p3/2。在BHA中，P 2p的峰向低键能移动，P5+2p1/2和P5+2p3/2的峰分别移动了0.2eV和0.3eV，说明BHA中倾向于生成低价态的P。
2、复合骨水泥的光热性能
(1)复合骨水泥的数码照片
如图5所示为实施例1中MPC、BHAC10、BHAC20的数码照片。MPC为白色，随着BHA含量的增加，复合骨水泥的颜色由浅灰色变为深灰色。
(2)复合骨水泥的光热曲线
如图6所示为，实施例1中MPC、BHAC10、BHAC20在干燥和湿润环境下的光热曲线(808nm，1.0W/cm2)。
如图6a为MPC、BHAC10、BHAC20在干燥环境下的光热曲线。BHAC10和BHAC20在300s内可分别从24.6℃升至126.9℃和130.2℃，而MPC仅仅升至30.3℃。在湿润环境(如图6b)下，MPC温度几乎没有变化，BHAC10和BHAC20在150s内温度分别升高了36.8℃和42.5℃。结果表明，BHAC10和BHAC20均能快速将近红外光能转化为热能，具有强的光热转换能力，BHAC20的光热性能更优。
3、体外细胞响应
(1)细胞形貌观察
实验所用的细胞是BMSCs，以评估样品的细胞相容性。细胞培养1d、3d后，利用SEM观察样品表面BMSCs的形态，采用CLSM观察BMSCs染色后的形态。
图7为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d、3d的SEM图像。培养1d时，BHAC10和BHAC20的细胞相比于MPC较为铺展，伪足较多，且BHAC20的细胞数量比BHAC10更多。培养3d后，各样品上的细胞均有良好铺展。图7a、图7b和图7c分别为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d的SEM照片。图7d、图7e和图7f分别为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养3d的SEM照片。
图8为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d、3d的CLSM图像。各样品上培养的细胞数量都随时间增加。1d时，MPC上的细胞多为球形，BHAC10和BHAC20上的细胞有许多丝状伪足。3d时，三组样品上的细胞形态都较铺展，BHAC10和BHAC20上的细胞数量更多。图8a、图8b和图8c分别为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养1天CLSM图像。图8d、图8e和图8f分别为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养3天的CLSM图像。
(2)细胞的粘附、增殖和ALP活性
细胞在样品表面培养3h、6h、12h后，使用酶标仪在450nm处测量光密度(OD)值，评估细胞在MS、MSP上3h、6h、12h的粘附率。
采用CCK-8试剂盒测定BMSCs的增殖情况。在450nm处用酶标仪测定OD值。
采用ALP活性评价BMSCs的成骨分化。测试结果如图9和如下表1所示。
图9a为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养3h、6h、12h的细胞粘附率。三组样品上的细胞粘附率随着时间的增长而增大，细胞在BHAC10和BHAC20上的粘附率总是高于在MPC上的粘附率，BHAC20上的粘附率略高于BHAC10上的粘附率。
图9b为BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养1d、3d、7d的OD值，MPC、BHAC10和BHAC20均随时间增加。1d、3d时三组样品无显著差异，第7d时，BHAC10和BHAC20组的OD值明显大于MPC组。
图9c是BMSCs在MPC、BHAC10和BHAC20上培养7d、10d、14d的ALP活性。该趋势与粘附、增殖一致，都随时间增加。BMSCs在BHAC10上的ALP活性优于MPC，而在BHAC20上的ALP活性优于BHAC10。
表1
Figure BDA0003338686450000121
(3)体外光热杀死骨肿瘤细胞
为了评估光热对肿瘤细胞的影响，在CLSM下观察MPC、BHAC10、BHAC20培养的细胞活/死染色情况。用CCK-8法检测细胞活力。用酶标仪测量MPC、BHAC10、BHAC20培养的细胞在450nm处的吸光度。
图10为MPC、BHAC10和BHAC20上培养的Saos-2细胞在有或无近红外照射时的活/死荧光染色照片。图10a、图10b和图10c分别为MPC、BHAC10、BHAC20上培养的Saos-2细胞在无近红外照射时的活/死荧光染色照片。图10d、图10e和图10f分别为MPC、BHAC10、BHAC20上培养的Saos-2细胞在有近红外照射时的活/死荧光染色照片。由图可知，没有近红外光照射时，三组样品培养的肿瘤细胞都呈现大量绿色荧光，表明没有抗肿瘤效应。有激光照射时，MPC上的细胞依然显示绿色荧光，BHAC10和BHAC20上的细胞则表现为大量红色荧光，抗肿瘤效应显著。
图11为MPC、BHAC10和BHAC20上培养的Saos-2细胞的活力。无激光照射(图11中的No NIR即代表无激光照射)时，三组样品上Saos-2细胞的活力都在95％以上。有激光照射(图11中的With NIR即代表有激光照射)时，BHAC10和BHAC20上培养的细胞活力分别降至10.4％和6.3％，而MPC上培养的细胞活力没有明显下降。结果表明，只有BHAC10和BHAC20在有激光照射时，表现出出色的光热抗癌能力。
(4)体外光热抗菌
采用菌落计数法评价MPC、BHAC10、BHAC20的光热抗菌性能。用活/死BacLight试剂盒检测不同条件处理后的细菌存活情况。
图12为MPC、BHAC10和BHAC20上培养的细菌菌落图片和抗菌率。图12的A部分和图12的C部分分别为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus和E.coli无近红外光照(808nm，1.0W/cm2，10min)情况下的菌落照片。图12的B部分和图12的D部分分别为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus和E.coli有近红外光照(808nm，1.0W/cm2，10min)情况下的菌落照片。图12的E部分为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus在有和无近红外光照情况下的抗菌率。图12的F部分为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的E.coli在有和无近红外光照情况下的抗菌率。(图12中的No NIR即代表无近红外照射、With NIR即代表有近红外照射)由图可知，无光照时，各样品均有大量细菌。有光照时，MPC上仍有大量细菌，而BHAC10和BHAC20上细菌数量显著减少，对S.aureus的抗菌率分别为92.3％和99.2％，对E.coli的抗菌率分别为94.6％和98.7％。
图13为MPC、BHAC10和BHAC20上培养的细菌活/死染色照片。图13的A部分和图13的C部分为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus和E.coli在无近红外光照情况下的活/死染色照片。图13的B部分和图13的D部分为在MPC，BHAC10和BHAC20上培养的S.aureus和E.coli在有近红外光照情况下的活/死染色照片。由图可知，没有激光辐照的情况下，各组样品培养的细菌均表现为绿色荧光；有光照时，在BHAC10和BHAC20培养的细菌表现为红色荧光，杀菌效果显著；而在MPC培养的细菌依然表现为绿色荧光，对细菌不存在杀伤作用。
结果表明，HA经过真空碳热还原后成功制备出黑色的BHA。这是因为在还原氛围中，容易造成晶格脱氧，HA产生氧空位，导致富余电子向P5+移动，生成低价态的P离子，产生晶格驰豫，使晶格扭曲；同时氧空位使禁带产生缺陷能级，导致禁带宽度变窄，可见光的吸收能力增强，从而颜色变黑。由结果可知，BHA中的氧空位是由于脱去-OH产生。
材料的表面特性(如表面形貌，化学成分)对细胞行为有重要影响，在生物反应中起着至关重要的作用。细胞响应结果表明BHAC10和BHAC20能够促进BMSCs的粘附、增殖与分化，且BHAC20的生物相容性更好。可能的原因是BHAC10和BHAC20表面存在微米结构的BHA，一定程度上提高了材料表面的粗糙度，有利于细胞的粘附与增殖。另一方面，由于材料中存在羟基磷灰石，可以释放Ca2+离子和磷酸根离子，有效刺激成骨。还有一个可能的原因是，材料中的氧空位提供了活性位点，刺激细胞响应。由于BHAC20中含有的氧空位更多，因此细胞响应更积极。
光热性能是PTT治疗的必要条件，优异的NIR吸收和高的光热转换效率是衡量光热性能的关键。结果表明，添加了BHA的复合骨水泥由于在近红外区域有较高的吸光度，光热性能明显优于MPC，且BHA的含量越多，光热性能越好。
光热抗肿瘤实验表明，在808nm NIR照射下(1.0W/cm2，10min)，肿瘤细胞在BHAC10和BHAC20上的存活率降低至10.4％和6.3％，证明复合骨水泥具有优异的光热抗癌效果。当温度超过43℃时，PTT产生的热量会导致肿瘤细胞失活。此外，高温导致生化反应的速率增加，细胞内ROS的密度增加，对蛋白质、脂类和核酸造成损伤。
近年来，PTT(即光热疗法，是一种光疗模式，通过激光照射光热剂将光能转化为热能)已被广泛用于抗菌的研究。只有在激光照射下，材料温度才会升高而表现出抗菌效果，这样可控的材料具有更好的生物安全性，可以防止抗菌物质滥用而导致人体的隐患。本发明中，在808nm激光照射下(1.0W/cm2，10min)，S.aureus和E.coli在BHAC20上的抗菌率分别为99.2％和98.7％，证明其抗菌效果显著。光热抗菌的机理主要是局部热量集中，引起细菌蛋白变性，造成细菌死亡。二是过度热量加速GSH氧化，从而扰乱了细菌的稳态，导致细菌死亡。
本发明利用真空碳热还原法合成新型黑色BHA。与HA相比，BHA颗粒表面更光滑，结晶度更高，存在氧空位，有高的近红外吸收。BHA以10％和20％的质量比添加在骨水泥粉末中，制成复合骨水泥BHAC10和BHAC20。复合骨水泥具有优异的光热转换性能，BHAC20性能更佳。BHAC20具有良好的光热抗癌性能和光热抗菌性能。另外，复合骨水泥有优异的细胞相容性，对BMSCs的粘附、增殖与ALP表达有促进作用，可以用于骨肿瘤术后治疗。
总而言之，本发明制备的BHAC10和BHAC20具有优异的生物相容性和出色的光热性能，光热抗癌和光热抗菌效果显著，是极有潜力的治疗骨肿瘤的骨修复材料。

Claims (10)

1.一种改性羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
羟基磷灰石与石墨进行烧结，得改性羟基磷灰石；
所述石墨的粒径D50为10nm～48μm；
所述烧结的温度为900～1700℃；
所述烧结的环境为真空或惰性气氛。
2.如权利要求1所述的改性羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，所述羟基磷灰石与所述石墨的摩尔比为1：(1.5～2.5)，较佳地为1：2；
和/或，所述石墨的粒径D50为10～30nm，较佳地为20nm；
和/或，所述羟基磷灰石的粒径D50为100～300nm，较佳地为200nm。
3.如权利要求1所述的改性羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，所述烧结的程度为至所述羟基磷灰石的表面被还原，所述烧结的程度较佳地为至少所述羟基磷灰石的表面的面积的20％以上、50％以上或80％以上被还原；
和/或，所述烧结的温度为1200～1400℃，较佳地为1300℃；
和/或，所述烧结的时间为1～2h，例如1.5h；
和/或，所述的惰性气氛包括氦气、氖气、氪气、氩气和氮气中的一种或多种，例如包括氮气和/或氩气。
4.如权利要求1～3中任一项所述的改性羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，所述烧结时，所述羟基磷灰石和所述石墨位于石墨坩埚中；
其中，所述石墨坩埚较佳地位于装有石墨的刚玉坩埚中；
和/或，所述烧结在马弗炉中进行。
5.一种如权利要求1～4中任一项所述的改性羟基磷灰石的制备方法制得的改性羟基磷灰石。
6.一种复合骨水泥，其包括如权利要求5所述的改性羟基磷灰石。
7.一种复合骨水泥的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将如权利要求5所述的改性羟基磷灰石与磷酸镁骨水泥的原材料混合后，依次经固化和干燥即得；
所述改性羟基磷灰石的质量与磷酸镁骨水泥的原材料总质量的比值为(0.5～3)：10。
8.如权利要求7所述的复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述改性羟基磷灰石的质量与所述磷酸镁骨水泥的原材料总质量的比值为(1～3)：10，较佳地为2：10；
和/或，所述磷酸镁骨水泥的原材料包括MgO、CaHPO4和NaH2PO4；
所述MgO、所述CaHPO4和所述NaH2PO4的摩尔比较佳地为(1.5～3)：(1.5～3)：1，例如为2：2：1；
和/或，所述磷酸镁骨水泥的原材料在与所述改性羟基磷灰石混合之前，所述磷酸镁骨水泥的原材料还进行预混合，即将所述MgO、所述CaHPO4和所述NaH2PO4进行混合；
和/或，所述固化时添加固化液，所述固化液例如为水；
所述固化时，所述固化液与“所述改性羟基磷灰石与所述磷酸镁骨水泥的原材料”的混合物的体积质量比较佳地为0.15～0.25mL g-1，例如为0.2mL g-1；
和/或，所述固化的时间为60～80h，例如为72h；
和/或，所述固化的温度为35～40℃，例如37℃；
和/或，所述固化的湿度为100％的环境湿度。
9.一种复合骨水泥，其特征在于，其采用如权利要求7或8所述的复合骨水泥的制备方法制得。
10.一种改性羟基磷灰石或复合骨水泥在制备骨修复材料中的应用；
所述改性羟基磷灰石为如权利要求5所述的改性羟基磷灰石；
所述复合骨水泥为如权利要求6或9所述的复合骨水泥；
所述骨修复材料较佳地为治疗骨肿瘤的骨修复材料。
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罗进等: "羟基磷灰石抗菌改性的研究与应用", 《中国组织工程研究》, no. 16, 25 March 2020 (2020-03-25), pages 152 - 159 *

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