CN108030956B - 治疗肿瘤性骨缺损的生物活性玻璃陶瓷支架及其制备方法和应用 - Google Patents

治疗肿瘤性骨缺损的生物活性玻璃陶瓷支架及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗肿瘤性骨缺损的生物活性玻璃陶瓷支架及其制备方法和应用。离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架是掺杂有掺杂离子的生物活性玻璃陶瓷支架，其中所述掺杂离子选自Cu2+、Fe3+、Mn2+、Co2+中的至少一种。掺入治疗性的过渡金属离子后支架具备光热性能；同时，掺入治疗性的过渡金属离子与生物活性玻璃陶瓷的协同作用可以进一步提高生物活性玻璃陶瓷支架的成骨与成血管能力。

Description

治疗肿瘤性骨缺损的生物活性玻璃陶瓷支架及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架及其制备方法和应用、尤其是用于骨缺损修复与光热治疗骨肿瘤的应用，属生物材料领域。
背景技术
目前骨肿瘤的临床治疗方法主要是手术切除，再辅以放射疗法和化学疗法[1]。但是手术会造成大块骨缺损，同时会有癌细胞残留。放射疗法与化学疗法对病人造成很大的毒副作用[2,3]。因此，制备兼具术后骨肿瘤治疗与骨缺损修复的双功能材料具有重要意义。光热治疗作为一种非侵入式的肿瘤治疗方式由于疗效高、靶向性好和毒副作用小的优点引起了广泛关注[4,5]。但是，目前的光热试剂不具备组织修复的功能，而且在体内降解性差，其长期毒性不容忽视[5-7]。而多孔生物活性玻璃陶瓷支架具有非常好的生物相容性和骨组织修复能力，但是不具备光热性能。
现有技术文献：
[1]B.Zhang,Y.Shan,K.Chen,A facile approach to fabricate ofphotothermal functional Fe3O4@CuS microspheres,Materials Chemistry and Physics193(2017)82-88.
[2]X.Wang,T.Li,H.Ma,D.Zhai,C.Jiang,J.Chang,et al.,A 3D-printedscaffold with MoS2nanosheets for tumor therapy and tissue regeneration,NPGAsia Mater.2017 9(2017)http://10.1038/am.2017.47.
[3]H.Ma,C.Jiang,D.Zhai,Y.Luo,Y.Chen,F.Lv,et al,A BifunctionalBiomaterial with Photothermal Effect for Tumor Therapy and Bone Regeneration,Advanced Functional Materials 26(2016)1197-1208.
[4]L.Cheng,C.Wang,L.Feng,K.Yang,Z.Liu,Functional Nanomaterials forPhototherapies of Cancer,Chemical Reviews 114(2014)10869-10939.
[5]Y.Liu,K.Ai,J.Liu,M.Deng,Y.He,L.Lu,Dopamine-melanin colloidalnanospheres:an efficient near-infrared photothermal therapeutic agent for invivo cancer therapy,Advanced materials 25(2013)1353-1359.
[6]G.Song,C.Liang,H.Gong,M.Li,X.Zheng,L.Cheng,K.Yang,X.Jiang,Z.Liu,Core-Shell MnSe@Bi2Se3Fabricated via a Cation Exchange Method as NovelNanotheranostics for Multimodal Imaging and Synergistic Thermoradiotherapy,Advanced materials 27(2015)6110-6117.
[7]D.Li,G.Zhang,W.Xu,J.Wang,Y.Wang,L.Qiu,et al,Investigating theEffect of Chemical Structure of Semiconducting Polymer Nanoparticle onPhotothermal Therapy and Photoacoustic Imaging,Theranostics 7(2017)4029-4040.。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种兼具骨肿瘤治疗与骨缺损修复能力的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架及其制备方法和应用。
一方面，本发明提供一种离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架，所述离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架是掺杂有掺杂离子的生物活性玻璃陶瓷支架，其中所述掺杂离子选自Cu2+、Fe3+、Mn2+、Co2+中的至少一种。
本发明的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架，通过在生物活性玻璃陶瓷中掺入过渡金属离子(Cu2+、Fe3+、Mn2+、Co2+)，可以兼具光热治疗肿瘤与骨缺损修复的能力。掺入治疗性的过渡金属离子后支架具备光热性能；同时，掺入治疗性的过渡金属离子与生物活性玻璃陶瓷的协同作用可以进一步提高生物活性玻璃陶瓷支架的成骨与成血管能力。
较佳地，所述掺杂离子的摩尔百分含量为1～15％。
较佳地，所述生物活性玻璃陶瓷支架的组成包括：按原子摩尔比，SiO2：50～90％、CaO：5～40％、P2O5：0.5～20％。该生物活性玻璃陶瓷支架具有一种新的组成，这种新的生物活性玻璃陶瓷矿化能力强，成骨活性高。
另一方面，本发明还提供一种离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硅源水解后加入化学计量比的钙源、磷源和掺杂离子源，混合均匀，得到前驱体溶液；
(2)将前驱体溶液陈化、干燥、煅烧，球磨后得到前驱体粉；
(3)以前驱体粉为原料，通过三维打印技术制备出素坯；以及
(4)将所得素坯烧结，得到离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架。
根据本发明，采用溶胶－凝胶法制备了含铜、铁、锰、钴中的至少一种的生物活性玻璃粉体；利用三维打印技术，将粉体打印成支架，高温烧结后得到离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架。上述制备方法工艺简单，条件容易控制。
较佳地，步骤(1)中，所述硅源为正硅酸乙酯、二氧化硅中的至少一种，所述钙源为钙盐，优选为硝酸钙、氯化钙、碳酸钙、碳酸氢钙中的至少一种，所述磷源为磷酸三乙酯、磷酸、磷酸二氢铵、磷酸铵、磷酸氢铵中的至少一种，所述掺杂离子源为含掺杂离子的盐，优选为硝酸盐。
较佳地，步骤(1)中，将硅源与水混合，加入硝酸作为催化剂，搅拌一段时间使硅源水解，优选地，硅源、水、硝酸的体积比为1：(0.1～1)：(0.01～1)，搅拌时间为20～60分钟。
较佳地，步骤(2)中，在40～120℃陈化12～72小时。较佳地，步骤(2)中，在90～180℃干燥12～48小时。较佳地，步骤(2)中，在500～1000℃煅烧1～5小时。
较佳地，步骤(3)中，将前驱体粉与F127以质量比为1:(0.4～0.7)进行混合，进行三维打印。
较佳地，步骤(4)中，将所得素坯在1100～1400℃烧结2～6小时。
第三方面，本发明提供上述离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架在制备手术后骨肿瘤治疗与骨缺损修复的双功能材料中的应用。本发明的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架具有可控的光热性能，并且光热性能：Cu-BGC>Fe-BGC>Mn-BGC>Co-BGC。离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架在近红外光的照射下可有效杀死肿瘤细胞，光热抗肿瘤效果Cu-BGC>Fe-BGC>Mn-BGC>Co-BGC。离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架能促进细胞分化，同时Fe-BGC和Mn-BGC支架有利于细胞的黏附、铺展。因此，离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架有望用作手术后骨肿瘤治疗与骨缺损修复的双功能材料(治疗肿瘤性骨缺损)，是一种潜在的多功能硬组织修复材料。
附图说明
图1为掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷粉体在800℃预烧后的XRD图。掺入Cu和Co没有改变粉体的晶相组成，主晶相是CaSiO3和SiO2(a)(d)；掺入Fe和Mn有新的结晶相生成，掺Fe粉体有Ca4Fe9O17生成(b)，掺Mn粉体有Ca2SiO4生成(c)；
图2为掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的光学显微镜图(a-e)，扫描电镜图(f-j)和XRD图(k)。掺入不同离子支架具有不同颜色和表面微结构，但支架的主晶相均是SiO2；
图3为离子掺杂支架的失重曲线(a)，pH变化曲线(b)，离子释放曲线(c-f)。支架的降解速率：5Cu-BGC>BGC>5Fe-BGC>5Co-BGC>5Mn-BGC；
图4为离子掺杂支架的光热性能图。离子掺杂支架在干状态(a,c,e,h)与湿状态(b,d,f)下均具有优良的光热性能，同时支架的光热稳定性非常好(g)。支架的光热最终温度：5Cu-BGC>5Fe-BGC>5Mn-BGC>5Co-BGC>BGC；
图5为不同功率的近红外光照射前后肿瘤细胞存活率(a-c)，掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷支架在近红外光照射后扫描电镜图(d-h)，live/dead染色图(n-r)；近红外光照射前扫描电镜图(i-m)，live/dead染色图(s-w)。离子掺杂支架的光热性能能有效杀死肿瘤细胞，光热治疗效果：5Cu-BGC>5Fe-BGC>5Mn-BGC>5Co-BGC>BGC；
图6为支架植入裸鼠肿瘤部位后，支架在近红外光照射下的升温曲线(a)，光热治疗前后肿瘤的活体荧光成像图(b)，14天内肿瘤相对体积变化图(c)，14天后肿瘤体积图(d),第0天与第14天裸鼠照片(e)。5Cu-BGC、5Fe-BGC与5Mn-BGC支架的光热效应能有效抑制裸鼠体内肿瘤生长；
图7为第14天取出的裸鼠肿瘤组织的HE染色图，植入掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的裸鼠光热治疗后的肿瘤组织HE染色图(a,c,e,g,i)，没有光热治疗的肿瘤组织HE染色图(b,d,f,h,j)。5Cu-BGC、5Fe-BGC与5Mn-BGC支架的光热效应可以有效杀死体内肿瘤细胞；
图8为掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷支架与兔子的骨髓基质干细胞共培养后的扫描电镜图(a-e)，荧光共聚焦图(f-j)，兔子的骨髓基质干细胞在掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷支架上的增殖图(k)和成骨相关基因表达图(l-p)。5Fe-BGC与5Mn-BGC支架支持细胞的黏附和增殖，而5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC与5Co-BGC支架均能促进成骨相关基因的表达。说明5Fe-BGC与5Mn-BGC支架具有很好的促进兔子骨髓基质干细胞成骨分化的能力。
具体实施方式
以下结合下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明一实施方式的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架(或称“离子诱导的生物活性玻璃陶瓷支架”、“离子掺杂支架”)是掺杂有掺杂离子的生物活性玻璃陶瓷支架，其中所述掺杂离子选自Cu2+、Fe3+、Mn2+、Co2+中的至少一种。本发明的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架具有良好的生物相容性、成骨活性和抗肿瘤性。
本发明中，生物活性玻璃可以是主要由SiO2、CaO、P2O5组成的SiO2-CaO-P2O5体系生物活性玻璃。一个示例中，生物活性玻璃陶瓷支架的组成包括：SiO2：50～90％、CaO：5～40％、P2O5：0.5～20％。离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的主晶相为SiO2。
通过调节掺杂离子的掺杂量，可以调节离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的光热性能。例如，掺杂离子的掺杂量可为1～15％，在该范围内，可以获得较好的光热性能，同时，材料的细胞毒性较低。优选地，掺杂离子的掺杂量为1～5％。
离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架可以是三维多孔支架，孔结构没有特别限定，可以根据需要调节。
本发明一实施方式中，采用溶胶－凝胶法制备了含铜、铁、锰、钴中的至少一种的生物活性玻璃粉体；利用三维打印技术，将粉体打印成支架，高温烧结后得到离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架。
以下具体说明离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的制备。
首先，合成离子掺杂生物活性玻璃粉体。
合成原料包括硅源、钙源、磷源和掺杂离子源。硅源可为硅酸酯，例如为正硅酸乙酯。钙源可为钙盐和/或其水合物，优选为水溶性钙盐，例如选自硝酸钙等。磷源可为磷酸酯，例如磷酸三乙酯。掺杂离子源可为含掺杂离子的盐和/或其水合物，优选为硝酸盐(硝酸铜、硝酸铁、硝酸锰、硝酸钴)。
将硅源水解。一个示例中，将硅源溶于水中，用硝酸为催化剂，搅拌，充分水解正硅酸乙酯。硅源与水的体积比可为1：(0.1-1)。硝酸与硅源的体积比可为1：(0.01-1)。硝酸的浓度可为1～3mol·L-1。搅拌时间可为20-60分钟。
向已水解的硅源中按化学计量比加入钙源、磷源和掺杂离子源，充分搅拌，得到前驱体溶液。搅拌例如为3-8小时。
将前驱体溶液密封陈化。陈化温度可为40～120℃，优选为50～90℃。陈化时间可为12～72小时。通过陈化，可以使前驱体溶液形成均匀的湿凝胶网络。
陈化后进行干燥。例如在90～180℃干燥12～48小时。
将干燥后的凝胶在一定温度下煅烧，球磨后得到前驱体粉(离子掺杂生物活性玻璃粉体)。煅烧温度可为500～1000℃，优选为700～900℃。煅烧时间可为1～5小时。球磨时间可为3～5小时。前驱体粉的粒径可为25～48μm。通过XRD可知掺入Cu和Co没有改变粉体的晶相组成，主晶相是CaSiO3和SiO2；掺入Fe和Mn有新的结晶相生成，掺Fe粉体有Ca4Fe9O17生成，掺Mn粉体有Ca2SiO4生成。
将前驱体粉进行三维打印，以得到素坯。一个示例中，将前驱体粉与粘结剂均匀混合，并利用软件设计打印程序，进行三维打印。可利用软件设计支架具体参数，调控支架的形状、尺寸等。粘结剂可为普朗尼克F127水溶液。前驱体粉与F127水溶液的质量比可为1:(0.4-0.7)。F127水溶液的浓度范围可为10～30wt％。
将所得素坯烧结，得到离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架。烧结温度可为1100～1400℃。烧结时间可为2～6小时。
通过XRD、SEM和光学显微镜对离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的物相和表面微结构进行表征，可知掺入不同离子支架具有不同颜色和表面微结构，但支架的主晶相均是SiO2。
对本发明的离子诱导的生物活性玻璃陶瓷支架的降解性能、光热性能、体内体外抗肿瘤效果以及体外生物活性进行系统的研究，结果表明，本发明的离子诱导的生物活性玻璃陶瓷支架(简称为：Cu-BGC、Fe-BGC、Mn-BGC、Co-BGC等)在干状态与湿状态(PBS)下均具有良好的光热性能和光热稳定性，并且光热性能：Cu-BGC>Fe-BGC>Mn-BGC>Co-BGC。通过改变掺杂离子浓度与激光功率可对支架的光热性能进行调控。例如激光功率可为0～0.54W/cm2。而纯的玻璃陶瓷支架(简称BGC)在808nm激光照射下温度几乎不变。在近红外光的照射下，离子诱导的生物活性玻璃陶瓷支架在较低功率下能有效杀死肿瘤细胞，而且肿瘤细胞死亡率：Cu-BGC>Fe-BGC>Mn-BGC>Co-BGC。将玻璃陶瓷支架植入裸鼠皮下肿瘤组织中，在近红外光的照射下，Cu-BGC、Fe-BGC和Mn-BGC支架能够有效抑制裸鼠体内肿瘤生长。同时，Fe-BGC和Mn-BGC支架具有良好的生物相容性，支持兔子的骨髓基质干细胞在Fe-BGC和Mn-BGC支架上的黏附、铺展和增殖。而且不同离子诱导的生物活性玻璃陶瓷支架对成骨相关基因表达的促进效果不同，但是均能促进成骨相关基因的表达。因此，本发明的离子诱导的生物活性玻璃陶瓷支架具有良好的光热抗肿瘤效果和骨缺损修复能力，是一种兼具肿瘤治疗与骨缺损修复的双功能材料，可用于骨肿瘤手术后骨缺损的修复，同时可利用其光热性能杀死剩余癌细胞，防止肿瘤复发。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
(1)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入59g Ca(NO3)2·4H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(2)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、12.08g Cu(NO3)2·3H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(3)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、20.20g Fe(NO3)3·9H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(4)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、12.55g Mn(NO3)2·4H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(5)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、14.55g Co(NO3)2·6H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(6)将搅拌好的溶液在60℃下密封陈化48小时；
(7)陈化后的溶胶在120℃下干燥24小时；
(8)干凝胶在800℃煅烧3小时，随后将粉体球磨5小时得到离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体以及未掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体(5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC)；
(9)将5g离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体与3.5g F127(20％)混合均匀，利用三维打印技术打印成支架；
(10)将支架在1300℃煅烧3小时，得到离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架以及未掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架(5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC)。各离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架中，掺杂离子的摩尔百分含量为5％(按原子摩尔比)，生物活性玻璃的组成为：按原子摩尔比，SiO2：70％、CaO：20％、P2O5：5％。离子掺杂生物活性玻璃的组成为：Cu5Ca20Si70P5、Fe5Ca20Si70P5、Mn5Ca20Si70P5、Cu5Ca20Si70P5(按原子摩尔比)。
实施例2
(1)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入59g Ca(NO3)2·4H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(2)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、4.83g Cu(NO3)2·3H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(3)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、8.08g Fe(NO3)3·9H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(4)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、5.02g Mn(NO3)2·4H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(5)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、5.82g Co(NO3)2·6H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(6)将搅拌好的溶液在60℃下密封陈化48小时；
(7)陈化后的溶胶在120℃下干燥24小时；
(8)干凝胶在800℃煅烧3小时，随后将粉体球磨5小时得到离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体以及未掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体(2Cu-BGC、2Fe-BGC、2Mn-BGC、2Co-BGC、BGC)；
(9)将5g离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体与3.5g F127(20％)混合均匀，利用三维打印技术打印成支架；
(10)将支架在1350℃煅烧3小时，得到离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架以及未掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架(2Cu-BGC、2Fe-BGC、2Mn-BGC、2Co-BGC、BGC)。各离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架中，掺杂离子的摩尔百分含量为2％(按原子摩尔比)。离子掺杂生物活性玻璃的组成为：Cu5Ca20Si70P5、Fe5Ca20Si70P5、Mn5Ca20Si70P5、Cu5Ca20Si70P5(按原子摩尔比)。
实施例3
(1)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入59g Ca(NO3)2·4H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(2)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、12.08g Cu(NO3)2·3H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(3)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、20.20g Fe(NO3)3·9H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(4)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、12.55g Mn(NO3)2·4H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(5)100mL H2O、25mL HNO3、157mL正硅酸乙酯水解30分钟，依次加入47.23g Ca(NO3)2·4H2O、14.55g Co(NO3)2·6H2O、8.53mL磷酸三乙酯搅拌5h；
(6)将搅拌好的溶液在60℃下密封陈化48小时；
(7)陈化后的溶胶在120℃下干燥24小时；
(8)干凝胶在700℃煅烧3小时，随后将粉体球磨5小时得到离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体以及未掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体；
(9)将5g离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体与3.8g F127(20％)混合均匀，利用三维打印技术打印成支架；
(10)将支架在1250℃煅烧3小时，得到离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架以及未掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架。
图1为实施例1、2中的离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体以及未掺杂的生物活性玻璃陶瓷粉体的XRD图。可以看出，掺入Cu和Co没有改变粉体的晶相组成，主晶相是CaSiO3和SiO2(a)(d)；掺入Fe和Mn有新的结晶相生成，掺Fe粉体有Ca4Fe9O17生成(b)，掺Mn粉体有Ca2SiO4生成(c)。
图2为实施例1所得的掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的光学显微镜图(a-e分别为5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC)、扫描电镜图(f-j分别为5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC)和XRD图(k)。可以看出，掺入不同离子支架具有不同颜色和表面微结构，但支架的主晶相均是SiO2。
离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的性能评价
离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的降解性
将离子掺杂支架浸泡在tris-HCl(pH＝7-7.6)溶液中，tris-HCl与支架比例为100-300mL/g，在第1，3，7，14，21，28天，将支架取出烘干称重，溶液离心取出上清液测试离子浓度和pH值。图3中的(a)是实施例1所得的5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC支架的失重曲线，(b)是pH变化曲线，(c)～(f)是离子释放曲线。可以看出，本发明的离子掺杂支架均具有良好的降解性，且支架的降解性：5Cu-BGC>BGC>5Fe-BGC>5Co-BGC>5Mn-BGC。
离子掺杂支架的光热性能
利用808nm激光照射支架，用热成像仪实时监测温度变化。图4是实施例1、2、3所得的5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC支架的光热性能图。其中，(a)、(b)分别是实施例1所得的各支架在0.3W/cm2激光功率下在干状态和湿状态的温度变化图。“干状态”是指支架放置在空气中，湿状态是指支架放置在PBS中。(c)、(d)分别是实施例1所得的各支架在0.36W/cm2激光功率下在干状态和湿状态的温度变化图。(e)、(f)分别是实施例2所得的各支架在0.36W/cm2激光功率下在干状态和湿状态的温度变化图。(g)是示出实施例1所得的各支架在0.54W/cm2激光功率下的光热稳定性的图。(h)是实施例1所得的各支架在0.54W/cm2激光功率下的实时近红外热成像图。从图4可以看出，本发明的离子掺杂支架在干状态与湿状态下均能在短时间内迅速升温。在相同功率的近红外光照射下，光热最终温度：5Cu-BGC>5Fe-BGC>5Mn-BGC>5Co-BGC>BGC。此外，通过调节激光功率与掺杂离子浓度可对光热最终温度进行有效调控。
离子掺杂支架的体外抗肿瘤效果
由于离子掺杂的生物活性玻璃陶瓷支架优良的光热性能，在此进一步研究了其体外抗肿瘤效果。将骨肉瘤细胞(Saos-2)种在爬片上，待细胞基本长满后，将离子掺杂支架轻轻放在爬片上，用808nm激光照射15分钟。用扫描电镜观察离子掺杂支架的光热效应对肿瘤细胞形态的影响；用live/dead染色定性分析离子掺杂支架的光热性能对肿瘤细胞存活率的影响。图5中的(d-h)为实施例1所得的5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC支架在近红外光照射后扫描电镜图，(n-r)为各支架在近红外光照射后的live/dead染色图，(i-m)为各支架的近红外光照射前扫描电镜图，(s-w)为各支架的近红外光照射前live/dead染色图。可以看出，离子掺杂支架光照组肿瘤细胞数量明显减少，细胞呈圆形，并且肿瘤细胞大面积呈现红色荧光，表明细胞死亡。而离子掺杂支架不光照组细胞数量巨大，有丰富的伪足，同时肿瘤细胞呈现绿色荧光，表明细胞存活并且状态良好。用cck8法定量检测细胞存活率的变化。图5中的(a-c)为实施例1所得的5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC支架在0.54W/cm2、0.67W/cm2、1W/cm2功率的近红外光照射前后肿瘤细胞存活率。可以看出，离子掺杂支架光照组细胞数量明显减少，而未离子掺杂支架光照组细胞数量没有显著变化。由此可知，本发明的离子掺杂支架的光热效应能有效杀死周围的肿瘤细胞。支架的光热抗肿瘤效果：5Cu-BGC>5Fe-BGC>5Mn-BGC>5Co-BGC>BGC。
离子掺杂支架的体内抗肿瘤效果
构建裸鼠皮下骨肿瘤模型。待肿瘤长到一定尺寸后，在肿瘤部位植入支架，分为光照组与不光照组。光照组用近红外光照射进行光热治疗，并用热成像仪实时监测肿瘤区域温度变化。记录两周内肿瘤体积随时间变化情况以及肿瘤的活体荧光成像图。第十四天取出肿瘤组织进行染色分析。图6中的(a)为实施例1所得的5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC支架植入裸鼠肿瘤部位后，支架在近红外光照射下的升温曲线。图6中的(c)为植入了实施例1所得的5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC支架的裸鼠14天内肿瘤相对体积变化图，(d)为14天后肿瘤体积图，(e)为第0天与第14天裸鼠照片。结果表明，离子掺杂支架在近红外光的照射下在裸鼠体内快速升温。5Cu-BGC、5Fe-BGC与5Mn-BGC支架的光热效应能显著抑制裸鼠体内肿瘤生长。活体荧光成像图(图6中的(b))也表明光照组5Cu-BGC、5Fe-BGC与5Mn-BGC支架能有效抑制肿瘤生长。图7为第14天取出的裸鼠肿瘤组织的HE染色图，植入掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的裸鼠光热治疗后的肿瘤组织HE染色图(a,c,e,g,i)，没有光热治疗的肿瘤组织HE染色图(b,d,f,h,j)。该HE染色结果显示，5Cu-BGC、5Fe-BGC与5Mn-BGC支架的光热效应能大量杀死癌细胞。说明5Cu-BGC、5Fe-BGC与5Mn-BGC支架能有效抑制裸鼠体内肿瘤生长。
离子掺杂支架与兔子骨髓基质干细胞的相互作用
将离子掺杂支架与兔子的骨髓基质干细胞共培养一天，用扫描电镜与荧光共聚焦显微镜观察细胞形貌。同时将离子掺杂支架与骨髓基质干细胞共培养1，3，7天，用MTT法检测细胞增殖能力。通过RT-PCR测试骨髓基质干细胞在离子掺杂支架上的基因表达。图8是实施例1所得的5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC、5Co-BGC、BGC支架与兔子的骨髓基质干细胞共培养后的扫描电镜图(a-e)，荧光共聚焦图(f-j)，兔子的骨髓基质干细胞在掺入Cu、Fe、Mn、Co与未掺杂生物活性玻璃陶瓷支架上的增殖图(k)和成骨相关基因表达图(l-p)。结果表明5Fe-BGC与5Mn-BGC支架能支持细胞黏附和增殖，而5Cu-BGC、5Fe-BGC、5Mn-BGC与5Co-BGC支架均能促进成骨相关基因的表达。说明5Fe-BGC与5Mn-BGC支架具有很好的促进兔子骨髓基质干细胞成骨分化的能力。

Claims (10)

1.一种离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架，其特征在于，所述离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架是掺杂有掺杂离子的生物活性玻璃陶瓷支架，其中所述掺杂离子选自Cu2+、Fe3+、Mn2 +、Co2+中的至少一种；
所述掺杂有掺杂离子的生物活性玻璃陶瓷支架的原料组成包括：硅源、钙源、磷源和掺杂离子源；将前驱体溶液陈化、干燥、在500～1000℃煅烧1～5小时，球磨后得到前驱体粉；以前驱体粉为原料，通过三维打印技术制备出素坯；将所得素坯在1100～1400℃烧结2～6小时，得到离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架；
所述硅源为正硅酸乙酯、二氧化硅中的至少一种，所述钙源为钙盐，所述磷源为磷酸三乙酯、磷酸、磷酸二氢铵、磷酸铵、磷酸氢铵中的至少一种；所述掺杂离子源为含掺杂离子的硝酸盐。
2.根据权利要求1所述的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架，其特征在于，所述掺杂离子的摩尔百分含量为1～15%。
3.根据权利要求1所述的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架，其特征在于，所述生物活性玻璃陶瓷支架的组成包括：按原子摩尔比，SiO2：50～90%、CaO：5～40%、P2O5：0.5～20%。
4.根据权利要求1所述的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架，其特征在于，所述钙源为为硝酸钙、氯化钙、碳酸钙、碳酸氢钙中的至少一种。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架的制备方法，其特征在于，将硅源与水混合，加入硝酸作为催化剂，搅拌一段时间使硅源水解。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述硅源、水、硝酸的体积比为1：（0.1～1）：（0.01～1），搅拌时间为20～60分钟。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在40～120℃陈化12～72小时。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在90～180℃干燥12～48小时。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将前驱体粉与F127以质量比为1:（0.4～0.7）进行混合，进行三维打印。
10.一种权利要求1至4中任一项所述的离子掺杂生物活性玻璃陶瓷支架在制备手术后骨肿瘤治疗与骨缺损修复的双功能材料中的应用。
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