CN114601975B - 一种聚醚醚酮复合矿化胶原材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚醚醚酮复合矿化胶原材料及其制备方法和应用，应用于生物医用材料领域，该方法包括：(1)将聚醚醚酮粉末与微米发泡剂混合均匀，然后依次经过烧结、洗涤与干燥，得到多孔的聚醚醚酮基体；(2)将纳米级矿化胶原干粉加入高聚物溶液中，得到纳米级矿化胶原溶液；(3)将纳米级矿化胶原溶液填充到多孔的聚醚醚酮基体中并经冷冻干燥，得到聚醚醚酮复合矿化胶原材料。本发明得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料具有生物活性和骨诱导修复能力，用于骨组织修复时，成骨细胞以及营养物质随着纳米级矿化胶原的降解进入所形成的连通的孔道中，且孔道中填充的纳米级矿化胶原的降解速度可以与进入孔道中的骨组织细胞的生长速度完美匹配。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，特别涉及一种聚醚醚酮复合矿化胶原材料及其制备方法和应用。
背景技术
聚醚醚酮是一种新型工程塑料，因其具有优异的耐高温性能、机械强度、化学稳定性、耐辐射等性能，作为代替金属的人体植入材料广泛用于骨修复领域；但聚醚醚酮材料因其生物惰性不利于细胞的生长和粘附，同时其成骨整合能力较弱，使其在植入人体后不能与人体骨组织形成牢固的键合，进而影响植入体材料在人体内的长期稳定性。
为了改善聚醚醚酮材料的生物活性，研究人员通过共混改性、表面涂层改性、复合改性及化学改性等方法，对聚醚醚酮材料及其复合材料进行表面改性，但是现有的改性方法得到的复合材料仍存在生物活性和成骨能力较弱等问题。
为了改善聚醚醚酮的与骨组织的整合能力，目前大部分技术是对聚醚醚酮材料表面进行进行造孔，虽然能改善骨组织与聚醚醚酮表面的结合能力，但是仍然无法为骨组织的生长提供空间。此外，有些技术是将聚醚醚酮与具有生物活性的物质如羟基磷灰石、磷酸钙等成分共混改性，但也不能有效的改善聚醚醚酮材料的生物活性。
发明内容
针对上述问题，本发明实施例提供了一种聚醚醚酮复合矿化胶原材料，不仅具有优异的生物活性和骨诱导修复能力，而且具有优异的力学性能。
本发明第一方面提供了一种聚醚醚酮复合矿化胶原材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将聚醚醚酮粉末与微米发泡剂混合均匀，然后依次经过烧结、洗涤与干燥，得到多孔的聚醚醚酮基体；
(2)将纳米级矿化胶原干粉加入高聚物溶液中，得到纳米级矿化胶原溶液；
(3)将所述纳米级矿化胶原溶液填充到所述多孔聚醚醚酮基体中并经冷冻干燥，得到所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
优选地，在步骤(1)中，所述微米发泡剂为碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠中的至少一种；所述微米发泡剂的粒径为500～800μm；
所述聚醚醚酮粉末与所述微米发泡剂的质量比为(1.5～9):1；
所述多孔的聚醚醚酮基体的孔道为由表面孔道和内部孔道连接形成的通孔；所述通孔内部形成三维连通的网络空间；所述多孔的聚醚醚酮基体的孔径为500～800μm，孔隙率70～90％。
优选地，所述高聚物溶液由高聚物和溶剂混合得到；
所述高聚物为聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任意一种；
所述溶剂为1,4-二氧六环、氯仿、丙酮、二甲基亚砜中的一种或者两种；
所述纳米级矿化胶原干粉的粒径为50～100nm；
所述高聚物溶液的浓度为0.01～0.05g/mL；
所述纳米级矿化胶原干粉与聚己内酯的质量比为(2～4):1。
优选地，步骤(1)包括如下子步骤：
(ⅰ)将所述聚醚醚酮粉末与所述微米发泡剂混匀、干燥，得到复合物料；
(ⅱ)将所述复合物料倒入模具，经热压烧结成型、冷却、洗涤、干燥，得到所述多孔的聚醚醚酮基体。
优选地，在步骤(i)中，所述混匀为机械混匀；所述干燥的干燥温度为120℃～150℃，干燥时间为2～6h；
在步骤(ⅱ)中，所述热压烧结成型的温度为400～550℃，压力为10～25MPa，时间为0.5～2h；
所述冷却为自然冷却至室温；所述洗涤为先用稀盐酸超声洗涤2h，再用用蒸馏水超声洗涤3h；所述干燥为于70℃下真空干燥5h。
优选地，步骤(3)包括如下子步骤：
(a)将所述多孔的聚醚醚酮基体浸泡在所述纳米级矿化胶原溶液中，经浸渍得到浸渍的多孔的聚醚醚酮基体；
(b)将所述浸渍的多孔的聚醚醚酮基体经冷冻干燥、超声抽提得到所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
优选地，在步骤(a)中，所述浸渍为真空浸渍，真空度为0.01-0.2bar，浸渍时间为24～72h；
在步骤(b)中，所述冷冻干燥包括预冻、升华和真空干燥；
所述预冻为在常压、-40～-20℃下预冻4～6h；所述升华为在真空、-10～0℃下升华24～32h；所述真空干燥为在0～50℃下真空干燥10～20h。
本发明第二方面提供了由本发明在第一方面所述的制备方法制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
优选地，所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔径为50～100μm，孔隙率40～80％。
本发明第三方面，提供了由本发明在第一方面所述的制备方法制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料在骨修复领域中的应用。
本发明与现有技术相比至少具有如下有益效果：
(1)本发明通过控制微米发泡剂的粒径和用量来调控聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔径、孔隙率和力学性能；首先控制微米发泡剂的粒径和用量来得到孔径为500～800μm，孔隙率为70～90％且孔道内部形成三维连通的网络空间的多孔的聚醚醚酮基体，通过真空浸渍将纳米矿化胶原填充至多孔的聚醚醚酮基体的外表面和孔道内部，得到孔径为50～100μm，孔隙率为40～80％，压缩模量≥90MPa的聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
(2)本发明通过改变高聚物与纳米矿化胶原干粉的比例，以保证纳米级矿化胶原的充分填充到多孔的聚醚醚酮基体的孔道内部和外表面，同时可以保证孔道纳米矿化胶原降解速度与骨组织的生长速度匹配，实现骨组织修复。
(3)本发明采用将微结构和成分两方面都与天然骨相似，有良好的生物相容性、骨诱导修复能力和可降解性的纳米级矿化胶原填充到多孔的聚醚醚酮基体的外表面和孔道内部，得到孔径为50～100μm，孔隙率为40～80％，压缩模量≥90MPa的聚醚醚酮复合矿化胶原材料，改材料用于骨修复时，成骨细胞以及营养物质可以随着矿化胶原的降解进入所形成的连通的孔道中，促进骨组织进入聚醚醚酮复合矿化胶原材料中生长，同时连通的孔道给骨组织的生长提供了空间，有利于实现骨组织修复。
(4)本发明利用微米发泡剂将聚醚醚酮制成具有微米级结构的多孔聚醚醚酮基体，然后纳米级矿化胶原溶液通过超声浸渍的方式填充到多孔的聚醚醚酮基体的外表面和孔道内部得到不仅具有优异生物活性、骨诱导修复能力，而且优异力学性能的聚醚醚酮复合矿化胶原材料，克服了聚醚醚酮生物活性和成骨能力较差，矿化胶原强度较低(一般在1-2Mpa)，无法用于受力骨缺损的问题。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中的聚醚醚酮、发泡剂、高聚物和溶剂均可在市面上直接购买得到，对具体型号不做限制。
本发明提供了一种聚醚醚酮复合纳米级矿化胶原的制备方法，首先将聚醚醚酮制成微米级多孔结构，在多孔结构中通过真空浸渍的方法，将纳米级矿化胶原溶液灌注到孔隙中，经过冷冻干燥，制成聚醚醚酮复合纳米级矿化胶原的复合材料。
在第一方面，本发明提供了一种聚醚醚酮复合纳米级矿化胶原复合材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)将聚醚醚酮粉末与微米发泡剂混合均匀，然后依次经过烧结、洗涤与干燥，得到多孔的聚醚醚酮基体；
(2)将纳米级矿化胶原干粉加入高聚物溶液中，得到纳米级矿化胶原溶液；
(3)将所述纳米级矿化胶原溶液填充到所述多孔聚醚醚酮基体中并经冷冻干燥，得到所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
需要说明的是，本发明中的纳米级矿化胶原干粉的制备参考专利CN201810084359.X制备方法。具体是：S1、将I型胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配制成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为0.01～0.5g/mL；
S2、持续搅拌步骤S1所得溶液，缓慢滴加含钙离子的溶液，钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.1～2mol；S3、持续搅拌步骤S2所得溶液，缓慢滴加含磷酸根离子的溶液，磷酸根离子的加入量与步骤S2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P＝1/1～2/1；S4、持续搅拌步骤S3所得溶液，缓慢滴加NaOH溶液至混合体系pH＝6～8；S5、将步骤S4所得混合体系静置4～12小时，以3000～6000r/min的速度离心出沉淀后再在50～70℃下鼓风干燥24～72小时，粉碎并筛分得到粒径为50～100nm的矿化胶原颗粒。
该矿化胶原是由I型胶原和纳米级羟基磷灰石由体外仿生化处理制备而成的，与天然骨组织的形成过程相似，具有很好生物活性和骨诱导性；其在微结构和成分两方面都与天然骨相似，具有与人体天然骨基质一致的化学组成和微观结构，有良好的生物相容性和骨诱导修复能力，从而能够为骨细胞的活动提供良好的微环境，有利于引导骨组织再生；
由于该纳米级矿化胶原是由I型胶原和纳米级羟基磷灰石由体外仿生化处理制备而成的，因此无法将矿化胶原与聚醚醚酮材料共混加热，同时矿化胶原降解快，无法很好的与骨组织的生产完美匹配，因此需要将纳米级矿化胶原与高聚物溶液共混，制成液态，因此本申请将纳米级矿化胶原与高聚物溶液混合得到纳米级矿化胶原溶液；
聚醚醚酮具有优异的机械强度，但生物活性和成骨能力较差；矿化胶原具有很好生物活性和骨诱导性，但强度较低(一般在1-2Mpa)，单独使用受限，无法用于受力骨缺损，因此本发明利用微米发泡剂将聚醚醚酮制成具有微米级结构的多孔聚醚醚酮基体，然后纳米级矿化胶原溶液通过超声浸渍的方式填充到多孔的聚醚醚酮基体的外表面和孔道内部得到具有生物活性，同时有较强的力学性能的聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
本发明聚醚醚酮复合矿化胶原材料时通过发泡剂在聚醚醚酮孔道内部形成三维连通的网络空间，通过真空浸渍的方式，在孔道内填充生物相容性良好纳米级矿化胶原制备得到；其中纳米级矿化胶原微结构和成分两方面都与天然骨相似，有良好的生物相容性和骨诱导修复能力，同时该矿化胶原具有可降解性，将纳米级矿化胶原填充到多孔的聚醚醚酮基体的孔道中，用于骨修复时成骨细胞以及营养物质可以随着矿化胶原的降解进入所形成的连通的孔道中，促进骨组织进入聚醚醚酮复合矿化胶原材料中生长，同时连通的孔道给骨组织的生长提供了空间，有利于实现骨组织修复。
根据一些优选的实施方式，在步骤(1)中，所述微米发泡剂为碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠中的至少一种；所述微米发泡剂的粒径为500～800μm(例如可以为500μm、520μm、540μm、560μm、580μm、600μm、620μm、640μm、660μm、680μm、700μm、720μm、740μm、760μm、780μm或800μm)；
所述聚醚醚酮粉末与所述微米发泡剂的质量比为(1.5～9):1(例如可以为1.5:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1或9:1)；
所述多孔的聚醚醚酮基体的孔道为由表面孔道和内部孔道连接形成的通孔；所述通孔内部形成三维连通的网络空间；
所述多孔的聚醚醚酮基体的孔径为500～800μm(例如可以为500μm、520μm、540μm、560μm、580μm、600μm、620μm、640μm、660μm、680μm、700μm、720μm、740μm、760μm、780μm或800μm)，孔隙率为70～90％(例如可以为70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％或90％)。
本发明中，采用上述微米发泡剂主要考虑到发泡剂在烧结过程可分解产生二氧化碳，在造孔后残留孔道中的物质易清除，同时发泡剂造孔过程中产生二氧化碳气体往外逸出使得孔之间相互连通形成通孔，最终得到具有表面与内部空隙相连接形成通孔的多孔的聚醚醚酮基体；选用粒径为500～800μm微米发泡剂可以保证发泡剂高温分解后多孔的聚醚醚酮基体的孔径为500～800μm。
本发明通过改变微米发泡剂的粒径和用量来调控多孔的聚醚醚酮基体的孔隙率以及力学性能，发明人发现，当微米发泡剂的粒径和用量太大时，多孔的聚醚醚酮基体的孔隙率太高，比表面积大，在填充纳米矿化胶原之后形成的聚醚醚酮复合矿化胶原材料用于骨修复是进入聚醚醚酮复合矿化胶原材料孔道内骨细胞吸附数目过多，加快纳米矿化胶原的降解，使得骨细胞的成长速度无法与纳米矿化胶原降解速度匹配；同时，孔隙率大高，会导致聚醚醚酮复合矿化胶原材料的强度降低，不能用于修复受力骨缺损。当微米发泡剂的粒径和用量太小时，孔隙率太低，在填充纳米矿化胶原之后形成的聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔道太小，细胞进出困难，不利于细胞以及营养物质进出，进入聚醚醚酮复合矿化胶原材料孔道内骨细胞吸附数目过少，纳米矿化胶原降解速度慢，也无法很好的与骨组织的生长速度匹配，进而不利于骨组织修复。
本发明将聚醚醚酮与微米发泡剂的质量比为控制在上述范围，可保证多孔的聚醚醚酮基体的孔隙率为70～90％，进而保证纳米级矿化胶原溶液能够顺利进入多孔的聚醚醚酮基体的孔道，并充分填充到空隙中，得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔隙率为40～80％，压缩模量≥90MPa；具有上述孔径和孔隙率的聚醚醚酮复合矿化胶原材料，可以保证细胞以及营养物质顺利进出，确保聚醚醚酮复合矿化胶原材料孔道中细胞吸附数目适中，使得矿化胶原的降解速度可以骨细胞的生长速度匹配，同时也为骨组织进入聚醚醚酮复合矿化胶原材料生长提供空间。多孔的聚醚醚酮基体的孔道为由表面孔道和内部孔道连接形成的通孔；通孔内部形成三维连通的网络空间，有助于矿化胶原填充在聚醚醚酮的内部和外表面，有利于成骨细胞以及营养物质随着矿化胶原的降解进入所形成的连通的孔道中，促进骨组织进入材料中生长，有利于实现骨组织修复。
根据一些优选的实施方式，在步骤(2)中，所述高聚物溶液由高聚物和溶剂混合得到；
所述高聚物溶液由高聚物和溶剂混合得到；
所述高聚物为聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任意一种；
所述溶剂为1,4-二氧六环、氯仿、丙酮、二甲基亚砜中的一种或者两种；
所述纳米级矿化胶原干粉的粒径为50～100nm(例如可以为50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm或100nm)；
所述高聚物溶液的浓度为0.01～0.05g/mL(例如可以为0.01g/mL、0.02g/mL、0.03g/mL、0.04g/mL或0.05g/m)；
所述纳米级矿化胶原干粉与所述高聚物的质量比为(2～4):1(例如可以为2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1或4:1)。
本发明通过改变高聚物与纳米矿化胶原粉末的比例，调整纳米矿化胶原降解时间。发明人发现，纳米级矿化胶原干粉与高聚物的质量比大于4:1时，纳米级矿化胶原溶液太粘稠，在真空浸渍下，不易进入到多孔的聚醚醚酮基体孔道，甚至堵塞孔道；当纳米级矿化胶原干粉与高聚物的质量比小于2:1时，得到的纳米级矿化胶原溶液太稀，真空浸渍后，在放置预冻过程中稀溶液，顺着孔道流出，导致纳米级矿化胶不易附着到多孔的聚醚醚酮基体的孔道内部和外表面，使得得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料中纳米矿化胶原填充量少，甚至导致纳米矿化胶原无法附着在孔道内部和外表面。因此，本发明纳米级矿化胶原干粉与高聚物的质量比控制在上述范围以保证纳米级矿化胶原的充分填充到多孔的聚醚醚酮基体的孔道内部和外表面，得到孔径为50～100μm，孔隙率为40～80％的聚醚醚酮复合矿化胶原材料；同时确保纳米矿化胶原降解速度与与骨组织的生长速度匹配，实现骨组织修复。
根据一些优选的实施方式，步骤(1)包括如下子步骤：
(ⅰ)将所述聚醚醚酮粉末与所述微米发泡剂混匀、干燥，得到复合物料；
(ⅱ)将所述复合物料倒入模具，经热压烧结成型、冷却、洗涤、干燥，得到所述多孔的聚醚醚酮基体。
具体的是，将聚醚醚酮与微米发泡剂按照质量比为(1.5～9):1，机械混合混匀，在120℃～150℃的干燥箱中干燥2～6h，得到复合物料；将复合物料加注到模具中，在模具加压压力为10～25MPa，温度为400～550℃的条件下，热压烧结0.5～2h，然后自然冷却至室温后取出材料，用蒸馏水超声洗涤孔道5h，最后于70℃下真空干燥5h，得到所述多孔的聚醚醚酮基体。
根据一些优选的实施方式，在步骤(i)中，所述混匀为机械混匀；所述干燥的干燥温度为120℃～150℃(例如可以为120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃)，干燥时间为2～6h(例如可以为2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h)；
在步骤(ⅱ)中，所述热压烧结成型的温度为400～550℃(例如可以为400℃、410℃、420℃、430℃、440℃、450℃、460℃、470℃、480℃、490℃、500℃、510℃、520℃、530℃、540℃或550℃)，压力为10～25MPa(例如可以为10MPa、12MPa、14MPa、16MPa、18MPa、20MPa、22MPa、24MPa或25MPa)，时间为0.5～2h(例如可以为0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h或2h)；
所述冷却为自然冷却至室温；所述洗涤为先用稀盐酸超声洗涤2h，再用用蒸馏水超声洗涤3h；所述干燥为于70℃下真空干燥5h。
需要说明的是，本发明的热压烧结成型的温度必须控制在上述范围，才能保证多孔的聚醚醚酮基体的孔隙率为70～90％，填充纳米级矿化胶原后得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔隙率为40～80％，压缩模量≥90MPa。发明人发现，当热烧结成型温度低于400℃，发泡剂无法发生分解产生气泡，很难实现造孔，尤其是内部和外表面相连接的通孔；温度高于550时，发泡剂分解速度过快，使得产生的气体过多，造成孔隙率过大，会降低降低聚醚醚酮的力学性能。先用稀盐酸超声洗涤可以将发泡剂分解后产物反应除去，再用蒸馏水超声洗涤主要是为了进一步除去发泡剂造孔后残留在多孔的聚醚醚酮基体孔道中的产物。
根据一些优选的实施方式，步骤(3)包括如下子步骤：
(a)将所述多孔的聚醚醚酮基体浸泡在所述纳米级矿化胶原溶液中，经浸渍得到浸渍的多孔的聚醚醚酮基体；
(b)将所述浸渍的多孔的聚醚醚酮基体经冷冻干燥、超声抽提得到所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
具体是，将多孔的聚醚醚酮基体浸泡在纳米级矿化胶原溶液中，在真空度为0.01-0.2bar的条件下真空浸渍24～72h，得到浸渍的多孔的聚醚醚酮基体，然后将浸渍的多孔的聚醚醚酮基体依次在常压下、-40～-20℃下预冻4～6h，在真空、-10～0℃下升华24～32h、在0～50℃下真空干燥10～20h完成冷冻干燥；最后超声抽提除去冻干产物中残留的有机溶剂。
根据一些优选的实施方式，在步骤(a)中，所述浸渍为真空浸渍，所述真空浸渍的真空度为0.01-0.2bar(例如可以为0.01bar、0.02bar、0.04bar、0.06bar、0.08bar、0.1bar、0.12bar、0.14bar、0.16bar、0.18bar、0.19bar或0.2bar)，浸渍时间为24～72h(例如可以为24h、25h、30h、35h、40h、45h、50h、55h、60h、65h、70h或72h)；
在步骤(b)中，所述冷冻干燥包括预冻、升华和真空干燥；
所述预冻为在常压、-40～-20℃(例如可以为-40℃、-38℃、-36℃、-34℃、-32℃、-30℃、-28℃、-26℃、-24℃、-22℃、-22℃或-20℃)下预冻4～6h(例如可以为4h、4.2h、4.4h、4.6h、4.8h、5h、5.2h、5.4h、5.6h、5.8h或6h)；所述升华为在真空、-10～0℃(例如可以为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃或0℃)下升华24～32h(例如可以为24h、25h、26h、27h、28h、29h、30h、31h或32h)；所述真空干燥为在0～50℃(例如可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃)下真空干燥10～20h(例如可以为10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h)。
需要说明的是，首先，预冻过程在-40～-20℃下进行，可以保证进入孔道的纳米矿化胶原溶液相变为固态，更好地附着在多孔的聚醚醚酮基体的孔道中；其次，在-10～0℃下进行升华可以除去矿化胶原溶液中的溶剂；最后，在0～50℃下真空干燥，得到聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
第二方面，本申请提供了一种聚醚醚酮复合矿化胶原材料，采用上述第一方面任一所述的制备方法制备得到。
根据一些优选的实施方式，所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔径为50～100μm(例如可以为50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm或100μm)，孔隙率为40～80％(例如可以为40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％)。
本发明得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料是将纳米级矿化胶原填充到多孔的聚醚醚酮基体的孔道中得到，聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔径为50～100μm，孔隙率为40～80％，压缩模量≥90MPa；该聚醚醚酮复合矿化胶原材料具有生物活性和骨诱导修复能力，可以实现成骨细胞以及营养物质随着矿化胶原的降解进入所形成的连通的孔道中，同时该孔道为由表面孔道和内部孔道连接形成的通孔；通孔内部形成三维连通的网络空间，有助于矿化胶原填充在聚醚醚酮的内部和外表面，有利于成骨细胞以及营养物质随着矿化胶原的降解进入所形成的连通的孔道中，促进组织进入材料中生长，有利于实现骨组织修复。本发明得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料具有生物活性，同时有较强的力学性能，可用于受力骨缺损。
第三方面，提供一种聚醚醚酮复合矿化胶原材料在骨修复领域的应用。
本发明得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料具有生物活性和骨诱导修复能力，用于骨组织修复时，成骨细胞以及营养物质随着纳米级矿化胶原的降解进入所形成的连通的孔道中，且孔道中填充的纳米级矿化胶原的降解速度可以与进入孔道中的骨组织细胞的生长速度完美匹配，同时聚醚醚酮复合矿化胶原材料的连通的孔道也为骨组织进入聚醚醚酮复合矿化胶原材料生长提供空间，同时有较强的力学性能，可用于受力骨缺损。
下文将通过举例的方式对本发明进行进一步的说明，但是本发明的保护范围不限于这些实施例，
需要说明的是，本发明中孔径大小和孔隙率的测试、抗压性能的测试和体外降解实验的方法参照如下方法。
孔径大小和孔隙率的测试：
(1)孔径大小测试方法：先将产品用刀片切成薄片，并放在载玻片上；在显微镜下调整测微尺(分度值为0.01mm直线型的显微镜用测微尺)位置，使其刻度线标记在产品薄片上。沿测微尺刻度线方向，测量产品薄片上各孔隙尺寸(精确到0.01mm)，并计算平均值；
(2)孔隙率测试方法：取规则形状样品，精确称量样品的干燥重量W1(精确到0.01克)，并通过通用或专用量具测量样品的外观尺寸(精确到0.1cm)，并计算样品体积V(cm3)。将干燥样品放置于盛有异丙醇溶剂的煮沸容器中，在样品与容器底部垫以干净纱布，煮沸2h(煮沸过程中应保持溶剂液面高出样品50mm)，煮沸后，冷却至室温，从液体中取出饱和样品，用饱含异丙醇的多层纱布，擦去样品表面附着液体，迅速称量饱和样品在空气中的质量W2(精确到0.01g)；按下述公式计算样品孔隙率q，q＝(W2-W1)/(0.7863×V)，其中0.7863是异丙醇的密度。
抗压性能的测试：
将实施案例和对比案例分别制成直径为6mm和高12mm的圆柱进行横向对比。
体外降解实验：
将实施案例和对比案例的材料进行Co60消毒杀菌后将材料经水浴加热至37℃，取出置于6孔培养板中，将细胞悬液滴加至材料中部，细胞植入浓度约为5×106/cm2，使细胞悬液缓慢向材料周围扩散，最后加入10％BMEM牛血清培养液，放入5％CO2孵箱37℃中培养，每天用显微镜观察材料中及周边细胞生长状态。从第3天开始观察降解速率，每次取4块培养材料，取其平均重量值。
实施例1：
聚醚醚酮复合矿化胶原材料的制备：
(1)筛选粒径600μm的碳酸钙粒子和聚醚醚酮粉末按照1：9的质量比机械混合均匀，在120℃干燥箱中干燥4h；将干燥后的混合材料加注到模具中，于550℃，模具加压10MPa条件下，烧结1.5h，得到基体材料，冷却至室温后取出基体材料，先用稀盐酸超声洗涤孔道2h，再用用蒸馏水超声洗涤孔道3h，将洗涤后的基体材料于70℃下真空干燥5h，得到多孔的聚醚醚酮基体；
(2)用氯仿溶解聚己内酯，配置成浓度为0.01g/mL的高聚物溶液，将纳米级矿化胶原干粉加入到上述高聚物溶液中，得到纳米级矿化胶原溶液；其中，纳米级矿化胶原干粉与聚己内酯的质量比为4:1；
(3)将(1)得到的多孔的聚醚醚酮基体浸泡在(2)中得到的纳米级矿化胶原溶液中，在真空度为0.1bar下真空浸渍24h，然后将浸渍的多孔的聚醚醚酮基体用冷冻干燥机冷冻干燥，最后通过超声抽提的方法除去冻干产物中残留的有机溶剂，得到聚醚醚酮复合矿化胶原材料；其中，冷冻干燥为：浸渍的多孔的聚醚醚酮基体先在常压下、-30℃的条件下进行预冻6h，再在真空、-3℃的条件下进行升华30h，最后在25℃下进行真空干燥20h。
孔径大小和孔隙率的测试：
将实施例1制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行孔径大小和孔隙率的测试，孔径大小和孔隙率数据见表1。
抗压性能的测试：
将实施例1制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行抗压性能的测试，抗压性能数据见表1。
体外降解实验：
将实施例1制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行体外降解实验，数据见表2。
实施例2：
聚醚醚酮复合矿化胶原材料的制备：
(1)筛选粒径500μm的碳酸氢钠粒子和聚醚醚酮粉末按照3：7的质量比机械混合均匀，在120℃干燥箱中干燥4h；将干燥后的混合材料加注到模具中，于400℃，模具加压20MPa条件下，烧结2h，得到基体材料，冷却至室温后取出基体材料，先用稀盐酸超声洗涤孔道2h，再用用蒸馏水超声洗涤孔道3h，将洗涤后的基体材料于70℃下真空干燥5h，得到多孔的聚醚醚酮基体；
(2)用二甲基亚砜溶解聚乳酸，配置成浓度为0.02g/mL的高聚物溶液，将纳米级矿化胶原干粉加入到上述高聚物溶液中，得到纳米级矿化胶原溶液；其中，纳米级矿化胶原干粉与聚乳酸的质量比为3:1；
(3)将(1)得到的多孔的聚醚醚酮基体浸泡在(2)中得到的纳米级矿化胶原溶液中，在真空度为0.1bar下真空浸渍72h，然后将浸渍的多孔的聚醚醚酮基体用冷冻干燥机冷冻干燥，最后通过超声抽提的方法除去冻干产物中残留的有机溶剂，得到聚醚醚酮复合矿化胶原材料；其中，冷冻干燥为：浸渍的多孔的聚醚醚酮基体先在常压下、-40℃的条件下进行预冻4h，再在真空、-10℃的条件下进行升华32h，最后在50℃下进行真空干燥15h。
孔径大小和孔隙率的测试：
将实施例2制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行孔径大小和孔隙率的测试，孔径大小和孔隙率数据见表1。
抗压性能的测试：
将实施例2制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行抗压性能的测试，抗压性能数据见表1。
体外降解实验：
将实施例2制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行体外降解实验，数据见表2。
实施例3：
聚醚醚酮复合矿化胶原材料的制备：
(1)筛选粒径800μm的碳酸镁粒子和聚醚醚酮粉末按照4：6的质量比机械混合均匀，在120℃干燥箱中干燥4h；将干燥后的混合材料加注到模具中，于550℃，模具加压20MPa条件下，烧结2h，得到基体材料，冷却至室温后取出基体材料，先用稀盐酸超声洗涤孔道2h，再用用蒸馏水超声洗涤孔道3h，将洗涤后的基体材料于70℃下真空干燥5h，得到多孔的聚醚醚酮基体；
(2)用氯仿溶解聚己内酯，配置成浓度为0.05g/mL的高聚物溶液，将纳米级矿化胶原干粉加入到上述高聚物溶液中，得到纳米级矿化胶原溶液；其中，纳米级矿化胶原干粉与聚己内酯的质量比为2:1；
(3)将(1)得到的多孔的聚醚醚酮基体浸泡在(2)中得到的纳米级矿化胶原溶液中，在真空度为0.2bar下真空浸渍24h，然后将浸渍的多孔的聚醚醚酮基体用冷冻干燥机冷冻干燥，最后通过超声抽提的方法除去冻干产物中残留的有机溶剂，得到聚醚醚酮复合矿化胶原材料；其中，冷冻干燥为：浸渍的多孔的聚醚醚酮基体先在常压下、-20℃的条件下进行预冻4h，再在真空、-5℃的条件下进行升华24h，最后在40℃下进行真空干燥10h。
孔径大小和孔隙率的测试：
将实施例3制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行孔径大小和孔隙率的测试，孔径大小和孔隙率数据见表1。
抗压性能的测试：
将实施例3制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行抗压性能的测试，抗压性能数据见表1。
体外降解实验：
将实施例3制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行体外降解实验，数据见表2。
实施例4：
聚醚醚酮复合矿化胶原材料的制备：
(1)筛选粒径800μm的碳酸镁粒子和聚醚醚酮粉末按照4：6的质量比机械混合均匀，在120℃干燥箱中干燥4h；将干燥后的混合材料加注到模具中，于550℃，模具加压20MPa条件下，烧结2h，得到基体材料，冷却至室温后取出基体材料，先用稀盐酸超声洗涤孔道2h，再用用蒸馏水超声洗涤孔道3h，将洗涤后的基体材料于70℃下真空干燥5h，得到多孔的聚醚醚酮基体；
(2)用1,4-二氧六环溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物，配置成浓度为0.04g/mL的高聚物溶液，将纳米级矿化胶原干粉加入到上述高聚物溶液中，得到纳米级矿化胶原溶液；其中，纳米级矿化胶原干粉与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为2:1；
(3)将(1)得到的多孔的聚醚醚酮基体浸泡在(2)中得到的纳米级矿化胶原溶液中，在真空度为0.2bar下真空浸渍48h，然后将浸渍的多孔的聚醚醚酮基体用冷冻干燥机冷冻干燥，最后通过超声抽提的方法除去冻干产物中残留的有机溶剂，得到聚醚醚酮复合矿化胶原材料；其中，冷冻干燥为：浸渍的多孔的聚醚醚酮基体先在常压下、-30℃的条件下进行预冻5h，再在真空、-0℃的条件下进行升华30h，最后在25℃下进行真空干燥20h。
孔径大小和孔隙率的测试：
将实施例4制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行孔径大小和孔隙率的测试，孔径大小和孔隙率数据见表1。
抗压性能的测试：
将实施例4制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行抗压性能的测试，抗压性能数据见表1。
体外降解实验：
将实施例4制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料进行体外降解实验，数据见表2。
对比例1：
对比例1与实施例1基本相同，不同之处在于：在(1)中碳酸钙粒子和聚醚醚酮粉末按照1：10的质量比机械混合均匀。
将对比例1制备得到的材料孔径大小和孔隙率的测试结果，见表1。
对比例2：
对比例2与实施例1基本相同，不同之处在于：在(1)中碳酸钙粒子和聚醚醚酮粉末按照1：1的质量比机械混合均匀。
对比例2制备得到的材料的孔径大小和孔隙率的测试结果，见表1。
对比例3：
对比例3与实施例1的区别在于：将(2)中将纳米级矿化胶原干粉换成I型胶原，并将I型胶原溶于蒸馏水得到I型胶原溶液；
对比例3制备得到的材料的孔径大小和孔隙率的测试结果和抗压性能数据见表1；
将对比例3制备得到的材料进行体外降解实验，数据见表2。
对比例4：
对比例4与实施例1的区别在于：将(2)中纳米级矿化胶原干粉换成羟基磷灰石；
对比例4制备得到材料的孔径大小和孔隙率的测试结果和抗压性能数据见表1；
将对比例4制备得到的材料进行体外降解实验，数据见表2。
对比例5：
对比例5与实施例1基本相同，不同之处在于：在(1)将干燥后的混合材料加注到模具中后于1000℃烧结。
对比例5由于温度太高，造孔剂分解太快，使得到的材料孔径和孔隙率偏大；对比例5制备得到材料的孔径大小和孔隙率的测试结果见表1。
对比例6：
对比例6与实施例1基本相同，不同之处在于：在(1)将干燥后的混合材料加注到模具中后于300℃烧结。
对比例6由于温度太低，造孔剂未分解，材料未成型。
对比例7：
对比例7与实施例1基本相同，不同之处在于：纳米级矿化胶原干粉与聚己内酯的质量比为5:1。
将对比例7制备的材料切开观察孔道中矿化胶原的附着情况，发现内部孔道中没有矿化胶原，这是由于纳米级矿化胶原溶液浓度太大，太浓稠，在真空浸渍下，无法进入内部孔道中。
对比例8：
将对比例8与实施例1基本相同，不同之处在于：纳米级矿化胶原干粉与聚己内酯的质量比为1:1。
将对比例8制备的材料切开观察孔道中矿化胶原的附着情况，发现矿化胶原并未填充满孔道，这是由于由于矿化胶原溶液太稀稀，真空浸渍后，在放置预冻过程中稀溶液顺着孔道流出，导致无法填充满孔道。
对比例9：
对比例9与实施例1的区别在于：将(1)中碳酸镁换成氯化钠。
将对比例9制备的材料切开观察孔道中矿化胶原的附着情况，发现孔仅为表面孔道，并不外表面和内部连通的三维通孔。
将对比例9制备得到的材料进行体外降解实验，数据见表2。
表1
| 孔径/μm | 孔隙率/％ | 压缩模量/MPa | |
| 实施例1 | 75-95 | 40-50 | 100 |
| 实施例2 | 60-80 | 60-70 | 98 |
| 实施例3 | 50-65 | 70-80 | 90 |
| 实施例4 | 55-70 | 70-85 | 93 |
| 对比例1 | 50-70 | 30-40 | —— |
| 对比例2 | 90-110 | 70-90 | —— |
| 对比例3 | 200-400 | 80-90 | 80 |
| 对比例4 | 65-70 | 75-90 | 95 |
| 对比例5 | 120-130 | 90-100 | —— |
表2
本发明实施例1-4制备得到的聚醚醚酮复合矿化胶原材料具有生物活性和骨诱导修复能力，聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔径为50～100μm，孔隙率为40～80％，可以实现成骨细胞以及营养物质随着矿化胶原的降解进入所形成的连通的孔道中，同时孔道内的矿化胶原的降解速度与细胞的生长速度相匹配，有利于实现骨组织修复；同时改材料有较强的力学性能，压缩模量≥90MPa，可用于修复受力骨缺损。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种聚醚醚酮复合矿化胶原材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将聚醚醚酮粉末与微米发泡剂混合均匀，然后依次经过烧结、洗涤与干燥，得到多孔的聚醚醚酮基体；所述微米发泡剂的粒径为500~800μm；所述聚醚醚酮粉末与所述微米发泡剂的质量比为（1.5~9）:1；所述烧结的温度为400~550 ℃；所述微米发泡剂为碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠中的至少一种；
（2）将纳米级矿化胶原干粉加入高聚物溶液中，得到纳米级矿化胶原溶液；所述纳米级矿化胶原干粉与所述高聚物的质量比为（2~4）:1；
（3）将所述纳米级矿化胶原溶液填充到所述多孔的聚醚醚酮基体中并经冷冻干燥，得到所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中：
所述多孔的聚醚醚酮基体的孔道为由表面孔道和内部孔道连接形成的通孔；所述通孔内部形成三维连通的网络空间；和/或
所述多孔的聚醚醚酮基体的孔径为500~800μm，孔隙率70~90%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中：
所述高聚物溶液由高聚物和溶剂混合得到；
所述高聚物为聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任意一种；
所述溶剂为1,4-二氧六环、氯仿、丙酮、二甲基亚砜中的一种或者两种；
所述纳米级矿化胶原干粉的粒径为50~100 nm；
所述高聚物溶液的浓度为0.01~0.05g/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤（1）包括如下子步骤：
（i）将所述聚醚醚酮粉末与所述微米发泡剂混匀、干燥，得到复合物料；
（ii）将所述复合物料倒入模具，经热压烧结成型、冷却、洗涤、干燥，得到所述多孔的聚醚醚酮基体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
在步骤（i）中，所述混匀为机械混匀；所述干燥的干燥温度为120℃~150℃，干燥时间为2~6h；和/或
在步骤（ii）中，所述热压烧结成型的温度为400~550 ℃，压力为10~25MPa，时间为0.5~2h；
所述冷却为自然冷却至室温；所述洗涤为先用稀盐酸超声洗涤2h，再用蒸馏水超声洗涤3h；所述干燥为于70℃下真空干燥5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤（3）包括如下子步骤：
（a）将所述多孔的聚醚醚酮基体浸泡在所述纳米级矿化胶原溶液中，经浸渍得到浸渍的多孔的聚醚醚酮基体；
（b）将所述浸渍的多孔的聚醚醚酮基体经冷冻干燥、超声抽提得到所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
在步骤（a）中，所述浸渍为真空浸渍，所述真空浸渍的真空度为0.01-0.2bar，浸渍时间为24~72h；
在步骤（b）中，所述冷冻干燥包括预冻、升华和真空干燥；
所述预冻为在常压、-40～-20℃下预冻4~6h；所述升华为在真空、-10～0℃下升华24~32h；所述真空干燥为在0～50℃下真空干燥10~20h。
8.一种根据权利要求1-7任一所述的制备方法制备得到的聚醚醚酮复合纳米级矿化胶原复合材料。
9.根据权利要求8所述的聚醚醚酮复合矿化胶原材料，其特征在于：
所述聚醚醚酮复合矿化胶原材料的孔径为50~100μm，孔隙率40~80%。
10.一种根据权利要求8所述的聚醚醚酮复合矿化胶原材料在骨修复领域中的应用。
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