CN114585410A - 尿道内药品剂型和装置 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药学和医学领域。更具体地，本发明提供用于男性或女性的液体或凝胶药品的尿道内剂型。在一个实施例中，施加器在其使用中提供了优势，便于将药物组合物直接施加到尿道中，并且在没有实质性风险的情况下提供快速的局部作用。本发明为多种药品提供了剂型和施用途径，这对于抗炎和/或麻醉药品的施加、女性膀胱炎的治疗、女性生殖器敏感性的调节和/或男性勃起功能的调节是特别有用的，是替代药品的口服或注射施用甚至药丸的尿道内施用的有利剂型。
Description
技术领域
本发明属于药学和医学领域。更具体地，本发明提供用于男性或女性的液体或凝胶药品的尿道内剂型。在一个实施例中，施加器在其使用中提供了优势，便于将药物组合物直接施加到尿道通道中，并且在没有实质性风险的情况下提供快速的局部作用。本发明为多种药品提供了剂型和施用途径，这对于抗炎和/或麻醉药品的施加、女性膀胱炎的治疗、女性生殖器敏感性的调节和/或男性勃起功能的调节是特别有用的，是替代药品的口服或注射施用甚至药丸的尿道内施用的有利剂型。
背景技术
为各种药品提供施用途径的剂型是已知且可用的。然而，存在需要治疗干预的多种医疗情况，除了其他技术限制外，它们仍然经受提供低风险、更好治疗作用、更易于使用、更低剂量的剂型选择的缺乏。本发明旨在通过解决这些和其他技术问题来满足该重要需求。
在可能受益于本发明的各种医疗情况中，是那些尿道内药品施用仍然具有有限的剂型选择的医疗情况。其中，特别强调的是抗炎疗法、麻醉疗法、女性膀胱炎的治疗或女性生殖器敏感性的调节、调节男性勃起功能的疗法等。
在这种情况下，酚妥拉明(phentolamine)、怕怕非林(papaverine)和前列地尔(alprostadil)的海绵体内注射被认为是用于勃起功能障碍的二线治疗，尽管前列地尔更常用。在对口服PDE5抑制剂治疗无效的勃起功能障碍中，特别是在根治性前列腺切除术后的患者中，海绵体内疗法通常也是有效的。尽管有这些好处，但海绵体内疗法是一种侵入性手术，由于疼痛、阴茎异常勃起、阴茎纤维化、血肿、瘀斑或针头恐惧，该手术与40％至50％的退出率关联(Anaissie,J.&Hellstrom,W.J.(2016).Clinical use of alprostadiltopical cream in patients with erectile dysfunction:a review(前列地尔外用乳膏在具有勃起功能障碍的患者中的临床应用：回顾).Research and reports in urology,8,123-131.doi:10.2147/RRU.S68560)。
一项对103名未选择的勃起功能障碍患者的MUSETM之间的比较研究(尿道内片剂中前列地尔高达1000微克和海绵体内保达新高达20微克提供了43％(MUSETM)/70％(保达新TM)的总反应)。10％(MUSETM)/48％(保达新TM)实现了完全的阴茎勃起。就副作用而言，在MUSETM后报告的阴茎疼痛率/烧灼率为31.4％，与之相比，在静脉注射前列地尔恢复后为10.6％。指出4.8％在MUSETM施加后出现尿道出血。另外，前列地尔仍然是治疗男性阳痿的“黄金标准”，但是MUSETM应该为经受功能障碍的部分患者保留(PORST,H.Transurethralalprostadil with MUSETM(medicated urethral system for erection)vsintracavernous alprostadil-a comparative study in 103patients with erectiledysfunction(利用MUSETM(勃起药尿道系统)的经尿道前列地尔/海绵体内前列地尔-对103名勃起功能障碍患者的比较研究).International journal of impotence research,v.9,n.4,p.187,1997)。
另一项研究有60名患者(31名用前列地尔和29名用安慰剂)，施加1％的前列地尔+5％的SEPA乳膏，12/31(39％)用前列地尔改善了阴道渗透，而2/29(7％)用安慰剂改善了阴道渗透，P<0.005(Goldstein I,Payton TR,Schechter PJ.A double-blind,placebo-controlled,efficacy and safety study of topical gel formulation of 1％alprostadil(Topiglan)for the in-office treatment of erectile dysfunction(用于勃起功能障碍的办公室治疗的1％的前列地尔(托皮格兰)的外用凝胶制剂的双盲、安慰剂对照的、疗效和安全性研究).Urology.2001；57(2):301-305)。
另一项研究有1732名患者(1298名用前列地尔，434名用安慰剂)，施加具有100微克、200微克或300微克前列地尔的乳膏，具有积极结果：12％-安慰剂、46％-100微克、62％-200微克、67％-300微克，其中停药率为2.7％(Padma-Nathan H,Yeager JL.An integratedanalysis of alprostadil topical cream for the treatment of erectiledysfunction in 1732patients(在1732名患者中对前列地尔外用乳膏用于治疗勃起功能障碍的综合分析).Urology.2006；68(2):386-391)。
外部施加具有1％的前列地尔+5％的SEPA的凝胶，在另一项有48名患者的研究中，表明与勃起反应呈正相关，因为67％至75％的患者具有勃起，与之相比，对照组的17％具有勃起(P<0.001)。血压和心率的变化很小。在48名患者中没有观察到严重的不良事件，尽管大多数人报告了皮肤不适(MCVARY,KEVIN T等.Topical prostaglandin E1 SEPA*gel forthe treatment of erectile dysfunction(用于治疗勃起功能障碍的外用前列腺素E1SEPA*凝胶).The Journal of urology,v.162,n.3,p.726-730,1999)。在这种情况下，专利已经提供了一种含有前列地尔的局部的制剂组合物，其具有极好的皮肤渗透率和很小的皮肤刺激性(CHI,Sang-Cheol；LEE,Dong Soo；LEE,Kye Kwan.Topical preparation ofalprostadil for the treatment of erectile dysfunction(用于治疗勃起功能障碍的前列地尔的外用制剂).U.S.Patent No.6,500,440,Dec.31,2002.)。
注意，由于常规口服疗法的全身作用，或由于海绵体内注射的副作用，对以乳膏或凝胶(例如前列地尔)进行局部治疗的疗法的需求存在明显增加的趋势。然而，尿道的烧灼感、局部刺激、疼痛或损伤是使用尿道药丸的限制因素，具有高退出率。
针对勃起功能障碍的药品的局部施加比它们的口服对应物具有许多优点，因为诸如西地那非(Sildenafil)或他达拉非(Tadalafil)的活性物质的全身作用可能对患者造成重大问题。西地那非由肝酶代谢，并以25毫克/剂至100毫克/剂之间的剂量由肝脏和肾脏排泄。这类药品的口服施用可能会导致诸如头痛、视力问题、模糊的视力、视力障碍、潮热、心动过速、心悸、抽搐、昏厥、阴茎异常勃起等的问题，这些问题在使用诸如西地那非或他达拉非等的全身性药品时很常见。本发明提供了对这些问题的解决方案。
对于一些医疗情况，在尿道途径中的药品施用是已知的实践，药品包括但不限于麻醉剂，例如凝胶赛洛卡因(gel xylocaine)，该麻醉剂用作诸如膀胱镜检查、导管插入术、探针探查等的医疗手术的麻醉剂。
已知尿道内途径需要较低剂量的药品，因为除了在药品代谢期间保护身体(肝脏和肾脏)外，药品已经在作用部位。众所周知，尿道内途径提供快速吸收，大约10分钟产生作用。然而，提供尿道中的药品的自我施用的许多剂型(其结构简单、易于使用者(患者或健康专业人员)使用)，和/或是一次性的以提高使用安全性的许多剂型，尚不可用。本发明提供了对这些技术问题的解决方案。
在现有技术中的搜索仅揭示了与本发明部分相关的文件，因为它们都没有预期或暗示本发明目的中的任何一个。在所研究的文献中，没有发现预期或暗示本发明的教导的文件，使得本文提出的解决方案，在发明人的判断中，与现有技术相比具有新颖性和创造性。
发明内容
本发明的一个目的是提供单一剂型，该单一剂型提供了药品的尿道内施用的优点。在各种优点和本发明解决的技术问题中，强调了：与目前可用的常规治疗相关联的副作用的减少；由患者使用(自我施用)和健康专业人员使用的实用性；更高的安全性和舒适性；减少治疗作用需要的药物活性成分的量，这扩大了治疗窗口并且降低了毒性。
本发明通过提供一种尿道内药品剂型解决这些问题和其他问题，所述尿道内药品剂型包括单次剂量的呈液体或凝胶形式的药物组合物，所述药物组合物包括：一种或更多种抗炎剂；一种或更多种麻醉剂；一种或更多种治疗女性膀胱炎的活性成分；一种或更多种调节女性生殖器敏感性的活性成分；一种或更多种调节男性勃起功能的活性成分；或其组合。
在一个实施例中，本发明的单一剂型包括含有250微克至1000微克之间的前列地尔的制剂，并且其提供了期望的治疗作用，其中全身作用比使用相同活性成分的常规疗法低约1000倍，这有利于产品的清除并且降低了毒性和潜在的副作用。
在一个实施例中，单一剂型包括液体或凝胶组合物的尿道内施加器装置，该尿道内施加器装置提供容易的自我施用，这提供了更多的舒适度，并且降低了风险。
因此，本发明的另一个目的是以液体或者凝胶形式的尿道内药品施加器，该尿道内药品施加器包括：
-容器(10)，其包括：
-两个凹陷且相对的面(11)和(12)，它们是可对接的，凹陷的面(11)和(12)的内部存在用于塑料注射器的空间，凹陷的面(11)包括用于安装注射器后部的凹槽(13)；
–杆(14)，其用于使注射器(15)的柱塞位移；以及
-专用的、一次性的塑料注射器。
在一个实施例中，所述装置还包括一个或更多个以下方面：塑料注射器是扩展的鲁尔-滑动(Luer-Slip)型；用于注射器的帽(17)，注射器是专用的、扩展的鲁尔-滑动型；用于女性尿道(20)的限制器(20)；两种类型的四个锁定件(19)，其可以让施加器壳体是可重复使用的或者一次性的。
在一个实施例中，所述装置的凹陷的面(12)包括中空区域(16)，其用于提供容器内的注射器的内容物的查看。
在一个实施例中，凹陷的面的外部部分的一个或两者包括肩部(18)，以有助于使用，防止打滑(抓握)。
本发明的另一个方面，一种从尿道内剂量施加器装置给药的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：
-将所述注射器(15)定位在该装置的容器(10)中，注射器预先填充有和/或在施加时可填充单次剂量的药品；和/或
–致动杆(14)，杆(14)使注射器(15)的柱塞位移，注射器(15)包含单次剂量的药品，分配药品。
本专利申请的这些特征和其他特征将由本领域技术人员和对该部分感兴趣的公司立即理解，并且将在以下描述中为其复制进行足够详细的描述。
附图说明
下面的详细描述和附图示出了本发明的主要特征，其被详细地呈现以更好地支持本领域技术人员，使得他能够以各种形式的实施例理解和复制本发明。
图1示出了施加器装置的一个实施例的照片，示出了其内部配置呈打开状。表示了以下内容：两个凹陷且相对的面(11)和(12)，它们是可对接的，凹陷的面(11)包括用于安装注射器的后部的凹槽(13)；杆(14)，用于使注射器(15)的柱塞位移。还示出了：凹陷的面(12)上的中空区域(16)，用于提供容器内注射器的内容物的查看；和帽(17)，用于注射器尖端(15)；肩部(18)，有助于使用并且防止打滑。在内部，示出了四个锁定件(19)，该锁定件可以让施加器壳体是可重复使用的或者一次性的。
图2示出了图1的施加器装置的相同实施例的照片，示出为立体图和组装好用于使用的。表示了以下内容：容器(10)，由凹陷的面(11和12)连接形成；杆(14)的后部；凹陷的面(12)上的中空区域(16)；塑料注射器尖端，由可移除的帽(17)覆盖；和肩部(18)，以有助于使用，防止打滑(抓握)。
图3示出了图1照片的另一个视图，更详细地示出了凹陷的面(11)的后部，表示在该面上也存在凹槽(13)。
图4示出了图1至图3中示出的装置的施加和剂型的实施例的照片，其详细说明了用使用者自己的手指启动杆(14)，这使注射器柱塞(15)移动，并且还可以通过中空区域(16)检查药品的量。
图5示出了施加单次尿道内剂量的药品至阴茎的装置的举例。
图6示出了与图1和图5中描述的施加器装置类似的施加器装置的一个实施例的示意图，但是用于女性尿道，具有用于女性尿道的路线限制器(20)，其由授权用于人体的硅胶制成。
具体实施方式
本发明通过提供一种尿道内药品剂型解决了多个技术问题，所述尿道内药品剂型包括单次剂量的呈液体或凝胶的药物组合物，所述药物组合物包括：一种或更多种抗炎剂；一种或更多种麻醉剂；一种或更多种治疗女性膀胱炎的活性成分；一种或更多种调节女性生殖器敏感性的活性成分；一种或更多种调节男性勃起功能的活性成分；或其组合。
在各种优点和本发明所解决的技术问题中，强调了：与目前可用的常规治疗相关联的副作用的减少；由患者使用(自我施用)和健康专业人员使用的实用性；更高的安全性和舒适性；减少治疗作用需要的药物活性物质的量，这扩大了治疗窗口并且降低了毒性。
为了本发明的目的，使用以下定义：
药物组合物
在本专利申请的上下文中，“药物组合物”应理解为含有活性成分的任何组合物，其具有预防、缓解和/或治愈的目的，用于尿道施用。除了本发明用于施用各种活性成分的剂型外，它还包括抗炎和/或麻醉的剂型，用于治疗女性膀胱炎、调节女性生殖器敏感性和/或调节男性勃起功能。
药学上可接受的制剂
在本专利申请的上下文中，“药学上可接受的制剂”应理解为包含本领域技术人员熟知的药学上可接受的赋形剂和载体的制剂，例如方便的剂量和治疗的开发，以用于可以在许多尿道治疗方案中描述的特殊组合物。本发明上下文中特别有用的赋形剂和载体包括那些用于液体或凝胶剂型的赋形剂和载体。
施加器装置
在本专利申请的上下文中，“施加装置”应理解为提供呈液体或凝胶形式的药物组合物的尿道内施用的装置。优选地，尿道内施加器的着色与待施用的药品相关联，例如：蓝色用于勃起功能调节剂；橙色用于抗炎剂；绿色用于麻醉剂；粉色用于治疗女性膀胱炎或调节生殖器敏感性的抗菌剂；并且除其他关联外，可以根据施用形式呈现为单独的一次性选择或套件。
示例1-前列地尔剂型
使用在示例2中描述的尿道内装置，该尿道内装置充满0.25立方厘米的盐水，对25名患者进行自我施加的预先的舒适度测试。测试结果表明没有处理困难。
在一个实施例中，本发明的单一剂型包括含有250微克至1000微克之间的前列地尔的制剂。该剂型提供了期望的治疗作用，其中全身作用比使用相同活性成分的常规疗法低约1000倍，这有利于产品的清除并且降低了毒性和潜在的副作用。
示例2-用于男性的施加器装置
下面参考附图描述本发明的实施例。
图1示出了施加器装置实施例的照片，示出了其内部配置呈打开状。表示了以下内容：两个凹陷且相对的面(11)和(12)，它们是可对接的，凹陷的面(11)包括用于安装注射器后部的凹槽(13)；杆(14)，用于使注射器(15)的柱塞位移。还示出了：凹陷的面(12)上的中空区域(16)，用于提供容器内注射器的内容物的查看；和帽(17)，用于注射器尖端(15)。在内部，示出了四个锁定件(19)，该锁定件可以让施加器壳体是可重复使用的或者一次性的。应该注意的是，在一个实施例中，存在防止装置在关闭后打开的锁定件。在另一个实施例中，该装置可以用卡扣锁定件(snap latch)打开。还应该注意的是，所述凹陷的面(11和12)包括圆顶周边，以在施加期间有利于装置的抓握。
图2示出了图1的施加器装置的相同实施例的照片，示出为立体图和组装好用于使用的。表示了以下内容：容器(10)，由凹陷的面(11和12)连接形成；杆(14)的后部；凹陷的面(12)上的中空区域(16)；塑料注射器尖端，由可拆卸的帽(17)覆盖；和肩部(18)，以有助于使用，防止打滑(抓握)。
在图1至图4的实施例中，一次性塑料注射器具有0.25立方厘米的体积，并且预填充有单次剂量的呈液体或凝胶的药物组合物以在尿道中施加。使用者不处理针头或锋利的材料，并且由于注射器尖端的有限长度，通过启动使注射器(15)的柱塞位移的杆(14)，注射器尖端穿透尿道刚好足以提供施用药物组合物，如图4中示出的。仍然参考图4，注意，除了肩部(18)产生了更大的摩擦区域之外，使用者还从圆顶周边和面(11和12)的凹陷处以简化的方式并且在对装置的良好抓握下施加药物组合物。
在按压柱塞并将药物组合物施用到尿道中后，使用者可以：当施加器带有锁定件时丢弃套件(单次使用-一次性的)，或者当施加器没有锁定件时可以更换内部注射器(多次使用-该组套件中预先准备的注射器，稍后将被丢弃)。
注射器的塑料尖端放置在尿道中，在阴茎尖端处穿透1厘米至2厘米，如图5中示出的。使用者推动柱塞施用药品，然后通过轻轻地压缩远端尿道撤回尿道内施加器，同时在滑动运动时将药品扩散到阴茎根部。
示例3-用于女性的施加器装置
图6示出了与图1和图2中描述的施加器装置类似的施加器装置实施例的示意图，但用于女性尿道，具有用于女性尿道的路线限制器(20)，其由授权用于人体的硅胶制成。
在该实施例中，一次性塑料注射器的体积为0.25平方厘米，并且预填充了用于施加至尿道的单次剂量的呈液体或凝胶的药物组合物。使用者不处理针头或锋利的材料，并且由于用于女性尿道的行进限制器(20)，它通过启动使注射器(15)的柱塞移动的杆(14)来提供药物组合物的施用。
注射器的塑料尖端具有限制器(20)，该限制器被轻轻按压在尿道周围，同时逐渐施加药品。在施加后，建议将装置保持在原位几秒钟，使得不发生回流。在移除装置后，建议轻柔按摩直至尿流释放。
放置在注射器尖端上的硅树脂限制器(20)通过轻微压缩帮助将制剂输送到女性尿道中，而无需插入装置的尖端。
该装置还可用于将少量药品直接输送到尿道中，如在局部感染和镇痛的情况下。
本发明的单一剂型适于，用于急性膀胱炎情况和需要药品的局部施加的其他情况的镇痛、抗菌、局部抗生素和抗炎的治疗，而不必借助于肠胃外施加。
以一种或更多种方式公开和举例说明的本发明被视为工业机密，并且直到提交本专利申请的时间为止不能被预先公开。这个工业秘密是存放者的无形资产。专利申请的最终未来公布本身并不构成对第三方使用的授权，仅作为：(i)使第三方在申请日知晓所述工业秘密的存在；(ii)其持有人的明确说明；以及(iii)鼓励基于此处揭示的概念开发新的改进，以避免对存放者已持有的相同资产的开发进行再投资。
需立即注意的是，任何商业使用都需要持有人的授权，并且未经授权的使用需要法律规定的制裁。在此上下文中，从本发明的公开内容立即清楚地表明，本领域技术人员可以认为实施本发明的其他形式与仅在上面举例说明的那些形式不完全相同，但是在预期的商业使用的情况下，这些形式可以被认为处于所附权利要求书的范围内。
Claims (11)
1.一种尿道内药品剂型，其特征在于，所述尿道内药品剂型包括尿道内施加器装置和单次剂量的液体或者凝胶的药物组合物，所述药物组合物包括：一种或更多种抗炎剂；一种或更多种麻醉剂；一种或更多种治疗女性膀胱炎的活性成分；一种或更多种调节女性生殖器敏感性的活性成分；一种或更多种调节男性勃起功能的活性成分；或其组合。
2.根据权利要求1所述的单一剂型，其特征在于，所述剂型包括250微克至1000微克之间的前列地尔。
3.根据权利要求1所述的单一剂型，其特征在于，所述施加器装置包括：
容器(10)，所述容器(10)包括：
两个凹陷且相对的面(11)和(12)，所述面(11)和(12)是可对接的，凹陷的面(11)和(12)的内部存在用于塑料注射器的空间，凹陷的面(11)包括用于安装注射器的后部的凹槽(13)；
杆(14)，所述杆(14)用于使注射器(15)的柱塞位移；
专用的、一次性的塑料注射器。
4.根据权利要求3所述的单一剂型，其特征在于，所述装置还包括一个或更多个以下方面：所述塑料注射器是扩展的鲁尔-滑动型；用于注射器的帽(17)；限制器(20)；四个锁定件(19)。
5.根据权利要求3所述的单一剂型，其特征在于，所述装置还包括在凹陷的面(12)上的中空区域(16)。
6.根据权利要求3所述的单一剂型，其特征在于，所述装置的凹陷的面的外部部分的一个或两者还包括肩部(18)。
7.一种尿道内药品剂量装置，其特征在于，所述尿道内药品剂量装置包括：
容器(10)，所述容器(10)包括：
两个凹陷且相对的面(11)和(12)，所述面(11)和(12)是可对接的，凹陷的面(11)和(12)内存在用于注射器的空间，凹陷的面(11)包括用于安装注射器(15)的后部的凹槽(13)；
杆(14)，所述杆(14)用于使注射器(15)的柱塞位移，所述注射器(15)是专用的和一次性的。
8.根据权利要求7所述的装置，其特征在于，所述凹陷的面(12)包括中空区域(16)，所述中空区域(16)提供容器(10)内部的注射器(15)的内容物的查看。
9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述装置还包括用于女性尿道的行进限制器(20)。
10.一种从尿道内剂量施加器装置给药的方法，其特征在于，所述方法包括：施加单次剂量的呈液体或凝胶形式的药物组合物，所述药物组合物包括：一种或更多种抗炎剂；一种或更多种麻醉剂；一种或更多种治疗女性膀胱炎的活性成分；一种或更多种调节女性生殖器敏感性的活性成分；一种或更多种调节男性勃起功能的活性成分；或其组合，其中，所述装置包括：
容器(10)，所述容器(10)包括：
两个凹陷且相对的面(11)和(12)，所述面(11)和(12)是可对接的，凹陷的面(11)和(12)内存在用于注射器的空间，凹陷的面(11)包括用于安装注射器(15)的后部的凹槽(13)；
杆(14)，所述杆(14)用于使注射器(15)的柱塞位移，所述注射器是专用的和一次性的。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤中的至少一个：
将所述注射器(15)定位在所述装置的容器(10)中，所述注射器预先填充有和/或在施加时能够填充单次剂量的药品；和/或
致动杆(14)，所述杆(14)使所述注射器(15)的柱塞位移，所述注射器(15)包含单次剂量的药品，分配所述药品。
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