CN114558007A - 吲哚-3-乳酸在制备抗结直肠癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了吲哚‑3‑乳酸在制备抗结直肠癌药物中的应用。本发明研究发现，吲哚‑3‑乳酸对小鼠急性结肠炎具有显著的治疗作用；吲哚‑3‑乳酸对小鼠结肠癌具有显著的治疗作用。本发明首次发现，小分子物质吲哚‑3‑乳酸表现出了良好的抗结直肠炎和结肠癌活性，可成为未来治疗结直肠炎和结肠癌的有效药物。

Description

吲哚-3-乳酸在制备抗结直肠癌药物中的应用
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及小分子物质吲哚-3-乳酸在制备抗炎或抗肿瘤药物中的应用。研究发现，吲哚-3-乳酸能够显著抑制结肠炎或结直肠癌发生。
背景技术：
结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是世界范围内发病率和死亡率最高的胃肠道恶性肿瘤之一，是一个严重的公共卫生问题。尽管目前CRC的治疗方法很多，如手术、化疗、生物治疗等，但癌症治疗的成功率仍难以预测，死亡率高，且存在其他不良副作用。因此，早期诊断和预防更具挑战性。CRC的发病是一个复杂的多因素过程，受遗传和环境因素的影响，且有不同的病因机制。特别是在环境危险因素中，慢性肠道炎症是CRC发生的重要因素。此外，越来越多的研究阐明肠道菌群及其代谢产物与炎症性肠病(IBD)和CRC存在显著相关性。
肠道微生物群与宿主相互作用的主要方式之一是通过代谢物，代谢物是作为微生物代谢的中间产物或最终产物产生的小分子。这些代谢物可以来自细菌对饮食底物的代谢、宿主分子(如胆汁酸)的修饰，或直接来自细菌。微生物代谢产物能够影响免疫成熟、免疫稳态、宿主能量代谢和黏膜完整性的维护。此外，特定种类的代谢物，特别是胆囊酸、短链脂肪酸和色氨酸代谢物，已报道与IBD和CRC的发病机制有关。
在发明的研究中，我们发现一种代谢物吲哚-3-乳酸(ILA)。吲哚-3-乳酸，色氨酸代谢产物，为吲哚的衍生物，可作为AHR的激动剂。拓展更为有效的抗结直肠癌的药物种类是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容：
本发明的目的在于提供吲哚-3-乳酸在制备抗炎或抗肿瘤药物中的应用。研究发现一株新的小分子物质吲哚-3-乳酸(ILA)对结直肠炎和结肠癌具有显著的治疗作用。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
吲哚-3-乳酸在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述的肿瘤为结直肠癌。
吲哚-3-乳酸在制备抗炎药物中的应用。
优选的，所述的抗炎药物为抗结直肠炎药物。
上述的药物包括吲哚-3-乳酸和药学上可接受的载体或者常规食用辅料。
优选的，所述药物的剂型为口服剂型。
本发明的有益效果：
本发明研究发现，吲哚-3-乳酸对小鼠急性结肠炎具有显著的治疗作用；吲哚-3-乳酸对小鼠结肠癌具有显著的治疗作用。本发明首次发现，小分子物质吲哚-3-乳酸表现出了良好的抗结直肠炎和结肠癌活性，可成为未来治疗结直肠炎和结肠癌的有效药物。
附图说明
图1为急性DSS造模流程及吲哚-3-乳酸(ILA)处理对急性结肠炎效果图。
图2为AOM/DSS诱导结直肠癌的过程及吲哚-3-乳酸(ILA)处理对结直肠癌效果图。
具体实施方式：
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和本质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1吲哚-3-乳酸(ILA)处理能够改善急性结肠炎表型
急性结肠炎的造模过程为：6-8W的C57BL/6小鼠，随机分为正常对照组、DSS组和DSS+ILA组。各组处理方式如下：
正常组：造模过程中饮用纯水；
DSS组：造模前7天小鼠饮用含有3％的DSS，之后换成正常纯水；
DSS+ILA组：造模前7天小鼠饮用含有3％的DSS，之后换成正常纯水,造模过程中小鼠每天灌胃ILA 20mg/kg；
小鼠饮用含有3％(m/v,g/100ml)的DSS(葡聚糖硫酸钠)(MP公司)纯水一周，7天后换成正常纯水饮用，第16天时，小鼠取材。在整个造模过程中，小鼠每天灌胃ILA20mg/kg。每隔一天称重并记录小鼠状态。
造模结束后，小鼠取材如下：
造模结束后，5％(m/v,g/100ml)的水合氯醛麻醉小鼠，对小鼠进行取材，取小鼠脾脏及结肠，测量结肠长度，小鼠结肠长度为肛门到盲肠下端的距离。取小鼠结肠远端0.5-1cm，进行4％(m/v,g/100ml)的多聚甲醛固定，结肠组织进行石蜡切片操作并进行常规H&E染色(HE染色武汉塞维尔公司具体操作)。
如下图1所示，急性DSS造模流程，整个过程中，ILA每天灌胃小鼠。相对于DSS组小鼠，ILA处理能够显著升高小鼠体重(图B)，增加结肠长度(图C-D)，降低小鼠脾脏重量及改善小鼠病理表现(图E-G)。
图1中各图具体介绍如下：
A:急性结肠炎的造模过程，C57BL/6小鼠饮用含有3％(m/v,g/100ml)的DSS(葡聚糖硫酸钠)纯水一周，7天后换成正常纯水引用，第16天时，小鼠取材。在整个造模过程中，小鼠每天灌胃ILA 20mg/kg。每隔一天称重并记录小鼠状态。
B:在饮用DSS 4天后，小鼠体重开始下降，但同时ILA处理后的小鼠能够明显减少体重的减轻，尤其在模型中后期，ILA处理的的小鼠体重得到了明显的缓解，P＜0.001。
C-D：在造模第16天时，对小鼠进行取材，取小鼠结肠并量取长度，小鼠结肠长度为肛门到盲肠下端的距离。相对于对照组，DSS组小鼠结肠长度明显变短，然而同时用ILA处理的小鼠，其结肠长度得到恢复，趋向于正常组。且差异均有统计学意义，P＜0.01。
E：在造模第16天时，对小鼠进行取材，取小鼠脾脏并称重。相对于正常组，DSS处理组小鼠脾脏重量明显增加，出现脾脏肿大的现象。同时用ILA处理的小鼠脾脏重量减轻，且有统计学意义，P＜0.05。
F-G：在造模第16天时，对小鼠进行取材，取小鼠结肠远端0.5-1cm，进行4％的多聚甲醛固定，结肠组织进行石蜡切片操作并进行常规H&E染色。HE显示，DSS处理组结肠正常结构已破坏，隐窝增生，上皮损伤且有炎性浸润，累计范围较广。ILA处理的小鼠结肠损伤得到明显改善，P＜0.01。
结果显示，吲哚-3-乳酸(ILA)处理能够显著改善小鼠急性结肠炎表型。
实施例2吲哚-3-乳酸(ILA)处理能够改善AOM/DSS诱导的结直肠癌
化学诱导结直肠癌造模过程：6-8W的C57BL/6小鼠，随机分为正常对照组、AOM+DSS组和AOM+DSS+ILA组。各组处理方式如下：
正常组：整个造模过程中，小鼠饮用纯水；
AOM+DSS组：第0天，小鼠腹腔注射AOM(氧化偶氮甲烷)7.5mg/kg。第7天，给与小鼠含有2％(m/v,g/100ml)的DSS的饮用水，一周后即第14天，换成正常纯水，持续2周。3周作为一个循环，小鼠给与DSS重复3个循环，之后小鼠全部换成正常纯水直至造模结束。
AOM+DSS+ILA组：第0天，小鼠腹腔注射AOM(氧化偶氮甲烷)7.5mg/kg。第7天，给与小鼠含有2％(m/v,g/100ml)的DSS的饮用水，一周后即第14天，换成正常纯水，持续2周。3周作为一个循环，小鼠给与DSS重复3个循环，之后小鼠全部换成正常纯水直至造模结束。在整个造模过程中，小鼠给与ILA 90ug/ml(m/v,g/100ml)饮用。
第0天，小鼠腹腔注射AOM(氧化偶氮甲烷)7.5mg/kg。第7天，给与小鼠含有2％(m/v,g/100ml)的DSS的饮用水，一周后即第14天，换成正常纯水，持续2周。3周作为一个循环，小鼠给与DSS重复3个循环，之后小鼠全部换成正常纯水直至造模结束。在整个造模过程中，小鼠给与ILA 90ug/ml饮用。
造模结束后，小鼠取材如下：
造模结束后，5％(m/v,g/100ml)水合氯醛麻醉小鼠，取小鼠结肠、脾脏及肝脏。将结肠纵向剖开，拍照，记录肿瘤个数、位置并测量直径大小，称量脾脏及肝脏的重量。取小鼠结肠制作瑞士卷，进行4％的多聚甲醛固定，结肠组织进行石蜡切片操作并进行常规H&E染色(HE染色武汉塞维尔公司具体操作)。
如图2所示，为AOM/DSS诱导的结直肠癌的过程，在整个过程中ILA每天灌胃小鼠。相对于模型组，ILA处理小鼠后，造模后期，小鼠体重丢失明显减少(图H),结肠肿瘤数量和负荷显著减少(图I-K),脾脏和肝脏重量减轻(图L)，结肠瑞士卷显示，病理表现及评分明显改善(M)。
图2中各图具体介绍如下：
G：AOM/DSS诱导的结直肠癌的造模过程，第0天，小鼠腹腔注射AOM(氧化偶氮甲烷)7.5mg/kg。第7天，给与小鼠含有2％的DSS的饮用水，一周后即第14天，换成正常纯水，持续2周。3周作为一个循环，小鼠给与DSS重复3个循环，之后小鼠全部换成正常纯水直至造模结束。在整个造模过程中，小鼠给与ILA90ug/ml饮用。
H:在整个造模过程中，观察小鼠状态，每周3次称量体重并记录。相对于模型组ILA处理的小鼠，在模型的后期，使得小鼠体重得到明显的缓解,P＜0.001。
I-K:模型结束后，取小鼠结肠，纵向剖开，拍照，记录肿瘤个数、位置并测量直径大小，如图可见，ILA处理后的小鼠肿瘤个数明显减少，不同大小的肿瘤个数均减少，P＜0.01。
L:模型结束后，取小鼠脾脏并称重。相对于正常组，模型组的小鼠脾脏明显增加，出现肿大的现象。ILA处理的小鼠，小鼠脾脏重量明显减轻且有统计学意义，P＜0.05。
M：模型结束后，取小鼠结肠，纵向剖开，做成瑞士卷，4％的多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片，H&E染色。同时对瑞士卷进行炎症严重程度、溃疡和增生评分。模型组小鼠的瑞士卷显示，小鼠肠道黏膜结构破坏，上皮损伤，且有不同程度的炎症细胞浸润，可见多个增生灶。ILA处理后的小鼠瑞士卷评分明显降低，P＜0.05。
结果显示，吲哚-3-乳酸(ILA)处理能够显著改善小鼠AOM/DSS诱导的结直肠癌。
综上所述，本发明首次发现吲哚-3-乳酸(ILA)表现出了良好的抗急性结肠炎和结直肠癌活性，有可能成为未来治疗急性结肠炎和结直肠癌的有效药物。

Claims (6)

1.吲哚-3-乳酸在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为结直肠癌。
3.吲哚-3-乳酸在制备抗炎药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的抗炎药物为抗结直肠炎药物。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的应用，其特征在于：所述的药物包括吲哚-3-乳酸和药学上可接受的载体或者常规食用辅料。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为口服剂型。
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