CN114555619A - 用于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的差分调节的化合物和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于各种组织或细胞类型中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的差分调节的化合物和组合物。本发明还涉及含有一种或更多种NAD调节化合物作为活性药物成分的药物组合物。本发明还涉及制造这样的化合物和组合物的方法。使用这样的化合物或组合物的方法包含施用这样的化合物和组合物以促进健康细胞或组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞内水平的升高或维持，从而改进健康细胞或组织存活。还包含提高或维持所选择的细胞或组织中NAD的细胞内水平，但同时降低不健康组织或细胞中NAD水平从而降低不健康细胞或组织存活的方法。

Description

用于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的差分调节的化合物和组合物

本申请要求于2019年08月14日提交的美国临时申请62/886,869和于2019年08月20日提交的美国临时申请62/889,376(其中的每个通过引用被整体并入本文)的优先权。

背景

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)及相关的天然存在的化合物被认为是全部生物体中细胞氧化还原反应中必需的辅酶。几条证据已经表明，NAD参与哺乳动物细胞中许多重要的信号传导途径，信号传导途径包含DNA修复中的多聚ADP-核糖基化(Menissier de Murciaet al.,EMBO J.,(2003)22,2255-2263)、免疫应答和G蛋白偶联信号传导中的单ADP核糖基化(Corda et al.,EMBO J.,(2003)22,1953-8)、以及细胞内钙信号传导中的环ADP核糖和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)的合成(Lee,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,(2001)41,317-345)。还已经表明，NAD及其代谢物在转录调控中起重要作用(Lin et al.,Curr.Opin.Cell.Biol.,(2003)15,241-246)。特别地，Sir2 NAD依赖性脱乙酰酶活性的发现(例如，Imai et al.,Nature,(2000)403,795-800；Landry et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,(2000)278,685-690；Smith et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(2000)97,6658-6663)引起对NAD的该作用的关注。烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)在NAD+合成的补救途径中发挥作用，并且化合物FK866是NAMPT的小分子抑制剂(Kang et al,Mol.Cells,27,667-671,2009；Galli et al.,J.Med.Chem.2013,56,16,6279–6296)。各种其他NAMPT抑制剂已经被报道(例如，Industry-AcademicCooperation Foundation,Yonsei University,EP 3 431 472A2)。

尽管在NAD的生物学的理解方面有进展，但仍然存在对于改进的组合物和使用这样的组合物的方法的需要，以用于活细胞和组织中的NAD途径的药理学干预和/或可控调节，包含天然存在的化合物不可能实现的NAD途径的调节。

概述

本发明涉及用于调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD，也称作NAD+(其氧化形式)和NADH(其还原形式))的化合物和组合物。在一些实施方案中，本发明涉及制造这样的化合物和组合物的方法。在一些实施方案中，本发明涉及含有一种或更多种NAD调节化合物作为仅有的活性药物成分或者与一种或更多种其他活性药物成分组合的活性药物成分的药物组合物。在进一步的实施方案中，本发明涉及使用这样的化合物或组合物以促进细胞和组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞内水平的升高来治疗疾病和/或改进细胞和组织存活的方法。使用这样的化合物和组合物的方法包含施用这样的化合物和组合物以促进健康细胞和组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞内水平的升高或维持，从而改进或保护健康细胞或组织存活。还包含提高或维持选择的细胞或组织中NAD的细胞内水平，同时降低不健康组织或细胞中NAD水平从而降低不健康细胞或组织存活力的方法。在某些实施方案中，本发明涉及使用这样的化合物或组合物以经由NAD的细胞内水平的差分降低来较大程度地降低不健康细胞和组织的存活力(相比于健康细胞和组织的存活力的任何降低)。

附图的简要说明

图1A和图1B描绘了用对照或根据式1的化合物处理时细胞中的NAD(H)。

图2A、图2B和图2C描绘了用对照或根据式1的化合物处理时正常细胞中的NAD(H)。

图3A、图3B、图3C和图3D描绘了用对照或根据式1的化合物处理时癌症细胞中的NAD(H)。

图4A和图4B描绘了用对照或根据式1的化合物处理时正常细胞(Hek293细胞/人胚胎肾细胞)中NAD(H)水平和存活力，作为细胞毒性/细胞抑制的量度。

图5A和图5B描绘了用对照或根据式1的化合物处理时癌症细胞(HepG2细胞/人肝细胞癌)中NAD(H)水平和存活力，作为细胞毒性/细胞抑制的量度。

图6A和图6B描绘了用对照或根据式1的化合物处理时细胞中的NAD(H)。

详细说明

定义

除非另外定义，否则本文使用的全部技术术语和科学术语具有本公开领域的技术人员通常理解的含义。如本文所使用的，除非另有规定，否则下列术语具有下文给出的含义。

在本公开中，“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“含有”和“具有”等可以具有美国专利法中归属于它们的含义，并且可以意为“包含(includes)”、“包含(including)”等；“基本上由...组成(consisting essentially of)”或“基本上由...组成(consists essentially)”同样具有归于美国专利法中的含义，并且该术语是开放式的(从而允许多于其所叙述的含义的存在，只要其所叙述的含义的基本特性或新颖特性不会因多于其所叙述的含义的存在而改变)，但排除现有技术实施方案。

本文提供的范围被理解为范围内的全部值的简略的表达方式。例如，1至50的范围被理解为包含来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数字、数字的组合、或子范围。

如本文所使用的，短语“一(a)”或“一(an)”实体指该实体中的一个(种)或更多个(种)；例如，一化合物指一种或更多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语“一(a)”(或“一(an)”)、“一个(种)或更多个(种)”、以及“至少一个(种)”可以在本文中可互换地使用。

如本文所使用的，除非明确声明或从上下文显而易见，否则术语“约”被理解为在本领域的正常公差范围内(例如，在平均值的2个标准偏差内)。约可以被理解为规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、或0.01％内。除非从上下文清楚，否则本文提供的全部数值均由术语约修饰。

术语“酰基”是本领域公认的，并且指由通式烃基C(O)-(优选地烷基C(O)-)表示的基团。

术语“酰胺基”是本领域公认的，并且指用酰基基团取代的氨基基团，并且可以例如，由式烃基C(O)NH-表示。

术语“酰氧基”是本领域公认的，并且指由通式烃基C(O)O-(优选地烷基C(O)O-)表示的基团。

术语“烷氧基”指具有连接于其的氧的烷基基团(优选地低级烷基基团)。代表性的烷氧基基团包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

术语“烷氧基烷基”指用烷氧基基团取代的烷基基团，并且可以由通式烷基-O-烷基表示。

如本文所使用的，术语“烯基”指含有至少一个双键的脂烃基团，并且意图包含“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”两者，其中后者指具有代替烯基基团的一个或更多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这样的取代基可以出现在被包含或未被包含在一个或更多个双键中的一个或更多个碳上。此外，这样的取代基包含如下文所讨论的被预期用于烷基基团的全部那些，除了当稳定性是禁止的情况。例如，预期烯基基团被一个或更多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代。

“烷基”基团或“烷烃”是完全饱和的直链的或支链的非芳族烃。典型地，除非另有限定，直链的或支链的烷基基团具有从1个至约20个碳原子，优选从1至约10个。直链的和支链的烷基基团的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C₁-C₆直链或支链烷基基团也被称作“低级烷基”基团。

此外，如贯穿说明书、实施例和权利要求所使用的，术语“烷基”(或“低级烷基”)意图包含“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”两者，其中后者指具有代替烃骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如未另作规定，则这样的取代基可以包含，例如，卤族元素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，烃链上被取代的部分可以自身被取代(如果适当)。例如，被取代的烷基的取代基可以包含氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包含膦酸酯和次磷酸酯)、磺酰基(包含硫酸酯、亚磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基基团，以及醚类、烷基硫代、羰基(包含酮类、醛类、羧化物和酯类)、-CF₃、-CN等的被取代的和未被取代的形式。示例性的被取代的烷基在下文被描述。可以用烷基、烯基、烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF₃、-CN等进一步取代环烷基。

当与化学部分，如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基联合使用时，术语“C_x-y”意味着包含在链中含有从x个至y个碳的基团。例如，术语“C_x-y烷基”指被取代的或未被取代的饱和烃基团(包含链中含有从x个至y个碳的直链烷基基团和支链烷基基团，所述直链烷基基团和支链烷基基团包含卤代烷基基团，如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等)。当基团在末端位置时，C₀烷基表示氢，如果基团在内部，则C₀烷基表示键。术语“C_2-y烯基”和“C_2-y炔基”指被取代的或未被取代的不饱和脂烃基团，所述被取代的或未被取代的不饱和脂烃基团在长度和可能的取代基方面类似于上文所描述的烷基，但是分别含有至少一个双键或三键。

如本文所使用的，术语“烷基氨基”指用至少一个烷基基团取代的氨基基团。

如本文所使用的，术语“烷基硫代”指用烷基基团取代的硫醇基团，并且可以由通式烷基S-表示。

如本文所使用的，术语“炔基”指含有至少一个三键的脂烃基团，并且意图包含“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”两者，其中后者指具有代替炔基基团的一个或更多个碳上的氢的取代基的炔基部分。这样的取代基可以出现在被包含或未被包含在一个或更多个三键中的一个或更多个碳上。此外，这样的取代基包含如上文所描述的预期用于烷基基团的全部那些，除了当稳定性是禁止的情况。例如，预期炔基基团被一个或更多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代。

如本文所使用的，术语“酰胺”指基团

其中每个R³⁰独立地表示氢或烃基基团，或两个R³⁰与两个R³⁰连接的N原子合起来成为在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。

术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且指未被取代的和被取代的胺及其盐两者，例如，可以由下式表示的部分：

其中每个R³¹独立地表示氢或烃基基团，或两个R³¹与两个R³¹连接的N原子合起来成为在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。如本文所使用的，术语“氨基烷基”指用氨基基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“芳烷基”指用芳基基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“芳基”包含被取代的或未被取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳。优选地，环是5-元至7-元环，更优选地，6-元环。术语“芳基”还包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是芳族，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基基团包含苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。

术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且指下列基团：

其中R³²和R³³独立地表示氢或烃基基团(如烷基基团)，或R³²和R³³与介于中间的一个或多个原子合起来成为在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。

如本文所使用的，术语“碳环”和“碳环的”指饱和的或不饱和的环，其中环的每个原子是碳。术语碳环包含芳族碳环和非芳族碳环两者。非芳族碳环包含环烷烃环(其中全部碳原子是饱和的)和环烯烃环(所述环烯烃环含有至少一个双键)两者。

术语“碳环”包含5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。碳环包含双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间被共享。术语“稠合的碳环”指双环碳环，其中环中的每个与另一个环共享两个邻接的原子。稠合的碳环中的每个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。在示例性的实施方案中，芳族环(例如，苯基)可以被稠合至饱和的或不饱和的环(例如，环己烷、环戊烷、或环己烯)。化合价允许，饱和的双环、不饱和的双环和芳族双环的任何组合被包含在碳环的定义中。示例性的“碳环”包含环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合的碳环包含十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够承载氢原子任何一个或更多个位置被取代。

“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包含单环和双环。典型地，除非另外限定，否则单环环烷基基团具有从3个至约10个碳原子，更典型地，3个至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。环烷基包含双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间被共享。术语“稠合的环烷基”指双环环烷基，其中环中的每个与另一个环共享两个邻接的原子。稠合的双环环烷基的第二个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或更多个双键的环烃。

如本文所使用的，术语“碳环基烷基”指用碳环基团取代的烷基基团。

术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且指基团-OCO₂-R³⁴，其中R³⁴表示烃基基团。

如本文所使用的，术语“羧基”指由式-CO₂H表示的基团。

如本文所使用的，术语“酯”指基团-C(O)OR³⁵，其中R³⁵表示烃基基团。

如本文所使用的，术语“醚”指通过氧连接至另一烃基基团的烃基基团。相应地，烃基基团的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包含，但不限于，杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包含“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-O-烷基表示。

如本文所使用的，术语“卤素(halo)”和“卤族元素(halogen)”意为卤族元素，并且包含氯代、氟代、溴代和碘代。

如本文所使用的，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”指用杂芳基基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“杂烷基”指碳原子和至少一个杂原子的饱和的或不饱和的链，其中没有两个杂原子是邻接的。

术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包含被取代的或未被取代的芳族单环结构(优选地5-至7-元环，更优选地5-至6-元环)，其的环结构包含至少一个杂原子(优选地一个至四个杂原子，更优选地一个或两个杂原子)。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是杂芳族，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。杂芳基基团包含，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

如本文所使用的，术语“杂原子”意为不同于碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。

术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指被取代的或未被取代的非芳族环结构(优选地3-元至10-元环，更优选地3-元至7-元环)，其的环结构包含至少一个杂原子，优选地一个至四个杂原子，更优选地一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是杂环，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基，和/或杂环基。杂环基基团包含，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。

如本文所使用的，术语“杂环基烷基”指用杂环基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“烃基”指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子被键合，并且通常具有至少一个碳-氢键以及主要的碳骨架，但是可以可选地包含杂原子的基团。因此，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是用于本申请的目的的烃基，但是取代基如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧，而非碳被连接)不是用于本申请的目的的烃基。烃基基团包含，但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。

如本文所使用的，术语“羟烷基”指用羟基基团取代的烷基基团。

当与化学部分(如，酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)联合使用时，术语“低级”意为包含其中在取代基中有十个或更少的非氢原子(优选地六个或更少)的基团。例如，“低级烷基”指含有十个或更少的碳原子(优选地六个或更少)的烷基基团。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论其单独出现或与其他取代基结合出现，如在羟烷基和芳烷基的叙述中(在芳烷基的情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，芳基基团内的原子不被计算)。

术语“多环基”、“多环”和“多环的”指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个邻接的环共有的，例如，环是“稠合的环”。多环的环中的每个可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有从3个至10个原子，优选地从5个至7个。

术语“甲硅烷基”指具有连接至其的三个烃基部分的硅部分。

术语“被取代的”指具有代替骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的部分。将被理解的是，“取代”或“用…取代”包含这样的取代是根据被取代的原子和取代基的允许的化合价以及取代导致稳定的化合物(例如，所述化合物不自发地经历转变，如通过重排、环化、消去等)的隐含附带条件。如本文所使用的，术语“被取代的”被预期包含有机化合物的全部允许的取代基。在更广泛的方面，允许的取代基包含有机化合物的无环的和环状的取代基，支链的和非支链的取代基，碳环的和杂环的取代基，芳族的和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或更多个，并且可以是相同或不同。为了本发明的目的，杂原子，如氮，可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文描述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包含本文描述的任何取代基，例如，卤族元素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，取代基可以自身被取代(如果合适)。除非明确声明为“未被取代的”，否则本文对化学部分的提及被理解为包含被取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包含被取代的变体和未被取代的变体两者。

术语“硫酸酯”是本领域公认的，并且指基团-OSO₃H或基团-OSO₃H的药学上可接受的盐。

术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且指由下列通式表示的基团

其中R³⁶和R³⁷独立地表示氢或烃基(如烷基)，或R³⁶和R³⁷与介于中间的一个或多个原子合起来成为在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。

术语“亚砜”是本领域公认的，并且指基团-S(O)-R³⁸，其中R³⁸表示烃基。

术语“磺酸酯”是本领域公认的，并且指基团SO₃H或基团SO₃H的药学上可接受的盐。

术语“砜”是本领域公认的，并且指基团-S(O)₂-R³⁹，其中R³⁹表示烃基。

如本文所使用的，术语“硫代烷基”指用硫醇基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“硫酯”指基团-C(O)SR⁴⁰或-SC(O)R⁴⁰，其中R¹⁰表示烃基。

如本文所使用的，术语“硫醚”相当于醚，其中用硫代替氧。

术语“保护基团”指当连接至分子中的反应性官能团时，掩蔽、降低或阻碍官能团的反应性的原子的基团。典型地，在合成过程中，根据需要，保护基团可以选择性地被移除。保护基团的实例可以在Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,3^rdEd.,1999,John Wiley&Sons,NY和Harrison et al.,Compendium of Synthetic OrganicMethods,Vols.1-8,1971-1996,John Wiley&Sons,NY中被发现。代表性的氮保护基团包含，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和被取代的三苯甲基基团、烯丙氧羰基、9-芴甲氧羰基(“FMOC”)、硝基藜芦氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的烃基保护基团包含，但不限于，其中烃基基团被酰化(酯化)或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基团)、乙二醇醚，如亚乙基二醇衍生物、丙二醇衍生物和烯丙基醚。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富集一种对映异构体。例如，本发明的化合物可以具有大于约30％的ee、约40％的ee、约50％的ee、约60％的ee、约70％的ee、约80％的ee、约90％的ee、或甚至约95％或更大的ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可以具有多于一个立构中心。在某些这样的实施方案中，本发明的化合物可以富集一种或更多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可以具有大于约30％的de、约40％的de、约50％的de、约60％的de、约70％的de、约80％的de、约90％的de、或甚至约95％或更大的de。

在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物(例如，式(1)1的化合物)的一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少约60mol百分比的一种对映异构体，或更优选地至少约75、约90、约95、或甚至约99mol百分比。在某些实施方案中，富集一种对映异构体的化合物大体上不含另一种对映异构体，其中大体上不含意为，例如在组合物或化合物混合物中，相比于另一种对映异构体的量，讨论中的物质占少于约10％、或少于约5％、或少于约4％、或少于约3％、或少于约2％、或少于约1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有约98克的第一对映异构体和约2克的第二对映异构体，则称其含有约98mol百分比的第一对映异构体和仅约2％的第二对映异构体。

在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物(例如，式(1)1的化合物)的一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少约60mol百分比的一种非对映异构体，或更优选地至少约75、约90、约95、或甚至约99mol百分比的一种非对映异构体。

如本文所使用的，术语“可选的”或“可选地”意为随后描述的事件或情形可能发生但不需要发生，并且该描述包含其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如，“可选的键”意为键可能存在或可能不存在，并且该描述包含单键、双键、或三键。

如本文所描述的，术语“经纯化的”指给定化合物的纯度。例如，当给定化合物是组合物的主要组分(即，至少约50％w/w纯的)时，化合物是“经纯化的”。因此，“经纯化的”包含至少约50％w/w纯度、至少约60％w/w纯度、至少约70％w/w纯度、至少约80％w/w纯度、至少约85％w/w纯度、至少约90％w/w纯度、至少约92％w/w纯度、至少约94％w/w纯度、至少约96％w/w纯度、至少约97％w/w纯度、至少约98％w/w纯度、至少约99％w/w纯度、至少约99.5％w/w纯度、以及至少约99.9％w/w纯度，其中“基本上纯的”包含至少约97％w/w纯度、至少约98％w/w纯度、至少约99％w/w纯度、至少约99.5％w/w纯度、以及至少约99.9％w/w纯度。

如本文所描述的，术语“盐”指包括阳离子和阴离子的化合物，可以通过质子接收部分的质子化作用和/或质子提供部分的去质子化作用产生所述化合物。应当注意的是，质子接收部分的质子化作用造成阳离子物质(其中电荷通过生理学阴离子的存在来平衡)的形成，然而质子提供部分的去质子化作用造成阴离子物质(其中电荷通过生理学阳离子的存在来平衡)的形成。在最广泛的意义上，术语“盐”包括两性离子。在某些使用中，术语“盐”可能限于非共价连接的阴离子对和阳离子对。

短语“药学上可接受的盐”意为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包含(但不限于)：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的；或与有机酸(如乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、已二烯二酸等)形成的酸加成盐或者(2)与上文列出的无机酸中任何一种的共轭碱形成的碱加成盐，其中共轭碱包括选自Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、NH_gR_4-g ⁺的阳离子组分，其中R是C_1-3烷基，并且g是选自0、1、2、3、或4的数字。应当理解的是，对药学上可接受的盐的全部提及包含同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。

本发明还包含本发明的化合物的有用的形式(如代谢物、水合物、溶剂合物、前体药物、盐(特别是药学上可接受的盐)、和/或共沉淀物)。

本发明的化合物可以作为水合物或者作为溶剂合物存在，其中本发明的化合物形成晶体，所述晶体含有例如作为化合物的晶格的结构元素的极性溶剂(特别是水、甲醇或乙醇)的分子。极性溶剂(特别是水)的分子可以与化合物的分子以化学计量比例或非化学计量比例存在。在化学计量溶剂合物(例如，水合物)的情况下，半-、(半-)、单-、一个半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包含全部这样的水合物或溶剂合物。

此外，本发明的化合物以游离形式(例如，作为游离碱、或者作为游离酸、或者作为两性离子)存在或者以盐的形式存在是可能的。所述盐可以是任何盐(有机加成盐或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机加成盐或无机加成盐)，所述盐通常在药学中使用，或者所述盐用于例如分离或纯化本发明的化合物。

术语“受试者”(施用对“受试者”是预期的)包含(但不限于)人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猕猴、恒河猴)；哺乳动物(包含商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、和/或狗)；和/或鸟类(包含商业相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑、和/或火鸡)。

术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“减轻”和“改善”在本文中可互换地使用。这些术语指用于获得有益的或期望的结果(包含(但不限于)治疗性益处和/或预防性益处)的方法。治疗性益处意为正在治疗的潜在紊乱的根除或改善。另外，用与潜在紊乱相关的生理症状中的一种或更多种的根除或改善实现治疗性益处，使得尽管患者仍可能患有潜在紊乱，但在患者中观察到改善。为了预防性益处，可以向处于发展特定疾病的风险中的患者、或者向报告疾病的生理症状中的一种或更多种的患者施用药物化合物和/或组合物，即使该疾病的诊断可能尚未完成。

如本文所使用的，“预防”紊乱或病况的治疗剂是指化合物，在统计样品中，相对于未经处理的对照样品，所述化合物减少经处理的样品中的紊乱或病况的发生，或相对于未经处理的对照样品，延迟紊乱或病况的一种或更多种症状的发作或降低紊乱或病况的一种或更多种症状的严重程度。

术语“治疗”包含预防疾病的治疗和/或治疗性的治疗。术语“预防疾病的或治疗性的”治疗是本领域公认的，并且包含向受试者施用公开的组合物中的一种或更多种。如果在有害的病况(例如，受试者的疾病或其他有害的状态)的临床表现之前施用，则治疗是预防疾病的(即，其保护受试者免于发展有害的病况)，而如果其在有害病况的表现之后被施用，则治疗是治疗性的(即，其旨在减低、减轻或稳定现有的有害病况或其副作用)。

术语“剂型(preparation)”或“剂型(dosage form)”旨在包含活性化合物的固体剂型和液体剂型两者，并且本领域技术人员将理解活性成分可以根据期望的剂量和药代动力学参数而以不同的剂型存在。

如本文所使用的，术语“赋形剂”指如下化合物：用于制备药物组合物，并且通常是安全、无毒且并非在生物学上或其他方面不期望的，并且包含对于兽用药用途和人制药用途可接受的赋形剂。

术语“大于零”指处于通过本领域已知的任何定量手段检测的下限的量。用于定量化学物质的方法的非限制性实例包含色谱(液相色谱LC、高效液相色谱HPLC、气相色谱G)、电喷雾电离(ESI)、大气压化学电离(APCI)、以及大气压光电离(APPI)。这些分离方法与鉴别被测化合物的质谱分析仪相结合。质谱技术包含三重四极杆(QQQ)、离子阱(IT)、三重四极杆-线性离子阱(QTrap)、飞行时间(TOF)、三重四极杆-飞行时间(Q-TOF)、轨道阱、以及傅里叶变换离子回旋共振(FT-ICR)。参见例如Roskar,R.et al.Analytical Methods forQuantification of Drug Metabolites in Biological Samples 2012,pgs.87-91。

本文中采用短语“药学上可接受的”以指在可靠的医学判断范围内适用于与受试者的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。

如本文所使用的，短语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或溶媒(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料)。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对受试者无害的意义上必须是“可接受的”。

本文变量的任何定义中的要素列表的列举包含作为任何单个要素或者所列要素的组合(或子组合)的该变量的定义。本文实施方案的列举包含作为任何单个实施方案或者与任何其他实施方案或其部分组合的该实施方案。

应当理解的是，本文无论什么情况下提供值和范围，这些值和范围包含的全部值和范围都意在被包含在本发明的范围内。此外，本申请还预期落入这些范围内的全部值以及值的范围的上限或下限。

通过引用并入

本说明书中提及的全部美国专利以及美国和PCT公布的专利申请和非专利文献均在与如同每个独立的专利和出版物被具体且单独地表明通过引用并入的程度相同的程度上通过引用并入本文。

化合物

本文提供具有如下所示的式1-式2c的结构的化合物：

式1：

和/或化合物的一种或更多种盐，其中环A是碳环或杂环，并且所述碳环或杂环是芳族的；

并且

X是H或磷酸基团；

R₁选自下列：H、C₁-C₆烷基基团、当与R₂合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₂合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；

每个R₂独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、和当与R₁合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；

每个R₃独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；并且

R₄选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、氰基基团、被取代的或未被取代的氨磺酰基基团、被取代的或未被取代的碳环或杂环(其中所述杂环或碳环可以是芳族的或非芳族的)、当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的碳环(其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的)、和当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的杂环(其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的)。

在各种实施方案中，式1的化合物可以由式2表示：

和/或化合物的一种或更多种盐，其中

X是H或磷酸基团；

R₁是H或C₁-C₆烷基基团；

每个R₂独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团和被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团；

每个R₃独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；并且

R₄选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的。

在各种实施方案中，式2的化合物具有由式2a表示的结构：

和/或化合物的一种或更多种盐，其中

R₃独立地选自下列：H、当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；

R₄独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；

并且进一步地，其中R₃和R₄中的至少一者不为H。

在式2和式2a的各种实施方案中，R₃为H；并且R₄选自羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯和被取代的或未被取代的羧酰胺。在各种实施方案中，X为H；并且R₄为羧甲基酯基团。

各种实施方案包含化合物1-化合物5、化合物11、化合物12、化合物14、化合物15、化合物18、化合物19、化合物21、化合物23、化合物24、化合物26、化合物27、化合物29、化合物32和化合物35：

在各种实施方案中，式2的化合物具有由式2b表示的结构：

和/或化合物的一种或更多种盐，其中

R₁为H或C₁-C₆烷基基团；

R₂选自H和被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团；

R₃为H；

并且进一步地，其中R₁和R₂中的至少一者不为H。

在式2和式2b的各种实施方案中，R₁为甲基基团。在式2和式2b的各种实施方案中，R₂为甲氧基基团。

各种实施方案包含化合物6和化合物7：

在各种实施方案中，式2的化合物具有由式2c表示的结构：

和/或化合物的一种或更多种盐，其中

R₂选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团和被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团；

R₃选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯和被取代的或未被取代的羧酰胺；并且

R₄选自下列：H、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯和被取代的或未被取代的羧酰胺；

并且进一步地，其中R₂和R₃中的至少一者不为H。

在式2和式2c的各种实施方案中，R₂为卤族元素。在式2和式2c的各种实施方案中，R₃选自羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯和被取代的或未被取代的羧酰胺。

各种实施方案包含化合物8、化合物9、化合物16和化合物20：

式1的各种实施方案包含化合物10、化合物13、化合物17、化合物22、化合物25、化合物28、化合物30、化合物31、化合物33、化合物34、化合物36和化合物37：

在各种实施方案中，式1的化合物是一种或更多种盐及其混合物，其中用选自H⁺、Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺的阳离子形成所述盐和/或用选自乙酸根、三氟甲烷磺酸根(三氟甲烷磺酸根)、卤化物、三氟乙酸根、甲酸根、H₂PO₄ ^-、HPO₄ ^2-、OH^-、HSO₄ ^-、SO₄ ^2-、NO₃ ^-、HCO₃ ^-和CO₃ ^2-的阴离子形成所述盐。在各种实施方案中，化合物是两性离子。

本发明包含本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的应用。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)下列的盐：L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、二甲氨乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、羟胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌。

在某些实施方案中，化合物是具有选自乙酸根、三氟甲烷磺酸根、卤化物、三氟乙酸根、或甲酸根的阴离子的盐。在其他实施方案中，如果公开的化合物与介质(例如，水性介质)接触，则阴离子可以选自例如OH^-、H₂PO₄ ^-、HPO₄ ^2-、HSO₄ ^-、SO₄ ^2-、NO₃ ^-HCO₃ ^-和CO₃ ^2-。

在一些实施方案中，公开的化合物是可以与任何适合的阳离子形成盐的带负电荷的磷酸盐的形式。阳离子可以随着化合物被分离或转移到具有不同阴离子物质的介质中而改变。例如，公开的化合物可以为磷酸盐的形式，所述磷酸盐是本文所描述的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，阳离子可以选自Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺。

合成

在各种实施方案中，公开了合成本文所公开的化合物的方法，方法包括使含胺前体与烟碱核苷前体在一定条件下反应以缩合所述前体来产生根据式1-式2c的化合物。在某些实施方案中，可以通过合适的烟酰胺或相关前体与1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖的缩合来制备根据本发明的化合物。例如，参见方案1。

在各种实施方案中，可以以粗制三醇的一锅法制备，通过沉淀纯化产物来进行合成。在各种实施方案中，可以以粗制三醇的一锅法制备以及通过色谱法纯化产物来进行合成。

方案1：三醇的制备

在某些实施方案中，可以通过烟酸与例如苯胺起始材料的缩合来制备烟酸酯起始材料。参见，例如，方案2作为在烟酸酯的通用制备中酰胺键形成的实例。

方案2：烟酸酯的制备

组合物和药物制剂

本文提供包括一种或更多种药学上可接受的赋形剂和一种或更多种化合物、和/或化合物的盐的组合物，其中化合物具有由式1、式2、式2a、式2b和/或式2c表示的结构。

本文还提供包括式1-式2c的化合物(包含化合物1-31)的组合物。在组合物的一些实施方案中，化合物为无定形固体形式。在其他实施方案中，化合物为结晶固体形式。在一些实施方案中，化合物溶解于溶剂或载体中。

在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自抗粘剂、粘合剂、包衣、染料、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂、糖浆剂、酏剂、分散剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、包衣剂、蜡、助悬剂、润湿剂、增稠剂和溶媒、及其组合。在一些实施方案中，赋形剂是固体赋形剂。

在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂以组合物的至少约5重量％、至少约10重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％、至少约50重量％、至少约55重量％、或至少约60重量％的量存在。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂以组合物的至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、或至少约40重量％(优选至少约30重量％)的量存在。在其他实施方案中，药学上可接受的赋形剂以组合物的至少约50重量％的量存在。

在一些实施方案中，组合物为选自片剂、丸剂、胶囊剂、囊片剂、糖锭剂、颗粒剂、粉剂、囊袋剂、干粉吸入剂形式、咀嚼剂、软锭剂和锭剂的固体形式。在某些实施方案中，组合物为片剂形式。在其他实施方案中，组合物为硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂的形式。

用可以按常规实践选择的常规载体和赋形剂配制本发明的化合物。片剂可以含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。全部制剂可选地含有赋形剂(如在Handbook ofPharmaceutical Excipients(1986)中所示的那些赋形剂)。美国食品药品管理局非活性成分数据库中也列出适合的赋形剂。赋形剂包含抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如葡聚糖、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等)。

虽然单独施用活性药物成分是可能的，但可能优选的是以药物制剂呈现它们。本发明的用于兽用的制剂和用于人用的制剂两者均包括至少一种如上文所定义的活性成分、连同一种或更多种其可接受的载体、以及可选的其他治疗成分。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：(1)糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；(9)油类(如花生油、棉籽油、红花子油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇类(如丙二醇)；(11)多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯类(如油酸乙酯和十二烷酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容物质。

适合于口服施用的本发明的制剂可以以离散单元(如各自含有预定量的作为粉剂或颗粒剂的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂)呈现。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。

通过可选地用一种或更多种辅助成分压缩或者模塑来制造片剂。可以通过在适合的机器中压缩可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的处于自由流动形式(如粉剂或颗粒剂)的活性成分来制备压缩片剂。可以通过在适合的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制造模塑片剂。片剂可以可选地被包衣或划刻，并且可选地被配制以便从其中提供活性成分的缓慢释放或受控释放。

根据本发明的药物制剂包括根据本发明的化合物连同一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂以及可选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是以适合于预期施用方法的任何形式。例如，当旨在口服使用时，可以制备片剂、糖锭剂、锭剂、水性混悬剂或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。可以根据任何本领域已知的用于制造药物组合物的方法来制备旨在用于口服使用的组合物，并且这样的组合物可以含有一种或更多种剂(包含甜味剂、矫味剂、着色剂和保藏剂)，以便提供适口的剂型。含有掺有非毒性药学上可接受的适合于片剂制造的赋形剂的活性成分的片剂是可接受的。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂(如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；以及润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可以是未经包衣的，或者可以通过已知技术(包含微囊化)包衣以延迟在胃肠道中的分解和吸附，并且从而提供较长时段内的持续作用。例如，时间延迟材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)可以单独被采用或者与蜡被采用。

用于口服使用的制剂也可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊呈现。

本发明的水性混悬剂含有掺有适合于水性混悬剂的制造的赋形剂的一种或多种活性材料。这样的赋形剂包含助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶)、以及分散剂或润湿剂(如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯))。水性混悬剂还可以含有一种或更多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或更多种着色剂、一种或更多种矫味剂以及一种或更多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。液体制剂还可以包含滴眼剂或递送至眼睛表面或邻近位置(例如泪管)的其他形式。液体制剂可以包含静脉制剂、赋形剂和载体，例如盐溶液或缓冲溶液，以及针对注射或输注等，用于此类制剂的包装或容器。

适合于通过水的添加制备水性混悬剂的本发明的可分散粉剂或颗粒剂提供掺有分散剂或润湿剂、助悬剂、以及一种或更多种防腐剂的活性成分。通过上文公开的那些来例证适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂。也可以存在附加的赋形剂(例如，甜味剂、矫味剂和着色剂)。

可以与载体材料结合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的受试者和特定的施用模式而变化。例如，旨在用于向人口服施用的延时释放制剂可以含有大约1mg至大约1000mg的与适当且方便的量的载体材料混合的活性材料，所述载体材料可以从全量组成的约5％至约95％(重量:重量)变化。可以制备药物组合物，以提供用于施用容易测量的量。

适合于肺内施用或鼻施用的制剂具有例如在约0.1微米至约500微米(如约0.5微米、约1微米、约30微米、或约35微米等)范围内的颗粒尺寸，通过经鼻通道的快速吸入或者通过经口腔的吸入来施用所述适合于肺内施用或鼻施用的制剂以便达到肺泡囊。适合的制剂包含活性成分的水性溶液或油性溶液。可以根据常规方法制备适合于气雾剂施用或干粉施用的制剂，并且可以与其他治疗剂递送。

制剂存在于单位剂量容器或多剂量容器中(例如，密封的安瓶和小瓶)，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如，注射用水)。由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备即时注射溶液剂和混悬剂。优选的单位剂量制剂是含有如上文所列举的日剂量或单位日亚剂量的活性成分或者其适当部分的那些单位剂量制剂。

应当理解的是，除了上文明确提及的成分之外，考虑到所讨论的制剂的类型，本发明的制剂可以包含本领域常规的其他剂(例如，适合于口服施用的那些制剂可以包含矫味剂)。

在一些实施方案中，组合物中式1-式2c的化合物的量为约0.001重量％至高达100重量％。

在一些实施方案中，式1-式2c的化合物是组合物中仅有的活性药物成分。可替换地，式1-式2c的化合物与一种或更多种附加的活性药物成分一起配制在组合物中。当被配制为仅有的活性药物成分时，式1-式2c的化合物可以被单独施用，或作为具有一种或更多种单独配制的活性药物成分的方案的一部分施用。

当在同一制剂中共同施用时或者作为具有一种或更多种单独配制的活性药物成分的方案的一部分共同施用时，附加的活性药物成分可以选自NAD+途径中的化合物，如烟酸(NA)、烟酰胺(Nam)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺核苷(NR)、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酸核苷(NAR)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺/NADH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、以及烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)。在一些实施方案中，附加的活性药物成分为无定形固体。在一些实施方案中，附加的活性药物成分为结晶固体。在一些实施方案中，附加的活性药物成分为无定形NMN。在一些实施方案中，附加的活性药物成分为结晶NMN。

在一些实施方案中，附加的活性药物成分是选自下列的化学治疗剂：1-氨基-4-苯基氨基-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐(酸性蓝25)、1-氨基-4-[4-羟基苯基-氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、1-氨基-4-[4-氨基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、1-氨基-4-[1-萘基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、1-氨基-4-[4-氟-2-羧基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、1-氨基-4-[2-蒽基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、ABT-263、马来酸阿法替尼(afatinibdimaleate)、阿昔替尼(axitinib)、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、APCP、天冬酰胺酶、AZD5363、卡介苗(bcg)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、β-亚甲基-ADP(AOPCP)、布舍瑞林(buserelin)、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀、色瑞替尼(ceritinib)、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙碱、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、去甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、地塞米松、二氯乙酸酯、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、艾瑞布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨、染料木素(genistein)、戈舍瑞林、GSK1120212、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼(imatinib)、干扰素、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺、来曲唑(letrozole)、亚叶酸、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明(lonidamine)、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、米替福新(miltefosine)、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、MK-2206、突变霉素(mutamycin)、N-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基硫代)棕榈酰胺、NF279、NF449、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽、奥拉帕尼(olaparib)、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、培美塞雷(pemexetred)、喷司他丁、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、普卡霉素、泊马度胺(pomalidomide)、卟菲尔(porfimer)、PPADS、丙卡巴肼、槲皮素、雷替曲塞、雷莫芦单抗、活性蓝2、利妥昔单抗、罗咯茶碱(rolofylline)、罗米地辛(romidepsin)、芦卡帕尼(rucaparib)、司美替尼(selumetinib)、西罗莫司、2,4-二硝基苯磺酸钠、索拉非尼(sorafenib)、链佐星、舒尼替尼(sunitinib)、苏拉明(suramin)、他拉唑帕尼(talazoparib)、他莫昔芬、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊甙、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、托纳茶碱(tonapofylline)、拓扑替康、曲美替尼、曲妥珠单抗、维甲酸、维利帕尼(veliparib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、以及伏立诺他(vorinostat)(SAHA)。

在其他实施方案中，适合的化学治疗剂包含：FK866、ABT-263、地塞米松、5-氟尿嘧啶、PF-04691502、罗米地辛(romidepsin)和伏立诺他(SAHA)。在其他实施方案中，化学治疗剂包含：1-氨基-4-苯基氨基-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐(酸性蓝25)、1-氨基-4-[4-羟基苯基-氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、1-氨基-4-[4-氨基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、1-氨基-4-[1-萘基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、1-氨基-4-[4-氟-2-羧基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、1-氨基-4-[2-蒽基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐、APCP、β-亚甲基-ADP(AOPCP)、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、多柔比星、吉西他滨、N-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基硫代)棕榈酰胺、NF279、NF449、PPADS、槲皮素、活性蓝2、罗咯茶碱、2,4-二硝基苯磺酸钠、苏拉明、以及托纳茶碱。

其他类型的化学治疗剂包含免疫肿瘤药物(如阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、马安那莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、贝林妥欧单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、艾卡哚司他(epacadostat)、依帕珠单抗(epratuzumab)、吲哚莫德(indoximod)、伊珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)、英妥木单抗(intelumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、兰罗利珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗(nivolumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olatatumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、替西木单抗(ticilimumab)、沙马组单抗(samalizumab)、以及曲美木单抗(tremelimumab))。

在一些实施方案中，活性药物成分选自已知修复DNA损伤的PARP抑制剂(如奥拉帕尼、维利帕尼、尼拉帕尼(niraparib)、NMS-P118、他拉唑帕尼和芦卡帕尼(rucaparib))。

治疗疾病、紊乱和病况的方法

本文提供在有需要的受试者中调节NAD水平的方法，方法包括施用化合物或化合物的盐以及其组合物，其中化合物是本文公开的化合物。

本文提供治疗与NAD生物合成相关的疾病或紊乱的方法，方法包括施用化合物或化合物的盐以及其组合物，其中化合物是本文公开的化合物。

本文提供用于使用公开的化合物及其药物组合物的方法。公开的化合物及其药物组合物对于多种治疗应用(包含例如治疗和/或减轻多种疾病和紊乱(包含例如与衰老或压力相关的疾病或紊乱、糖尿病、肥胖症、神经退行性疾病、心血管疾病、凝血障碍、炎症、癌症、和/或潮红等))可以是有用的。方法包括向有需要的受试者施用公开的化合物和/或其药物组合物。公开的化合物及其药物组合物对于提高或维持某些组织或细胞中的NAD水平，同时降低其他组织或细胞中的NAD水平可以是有用的。在各种实施方案中，公开的化合物及其药物组合物可以用于选择性降低一些组织或细胞中的NAD水平，同时将其他组织或细胞中的NAD水平降低较小的程度。

在某些实施方案中，本文公开的化合物或药物组合物可以用于在受试者中治疗或预防由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况；用于减少受试者的衰老速率的方法(例如，在衰老开始之后)；用于延长受试者的寿命的方法；用于治疗或预防与寿命相关的疾病或病况的方法；用于治疗或预防与细胞增殖能力相关的疾病或病况的方法；以及用于治疗或预防由细胞损伤或细胞死亡造成的疾病或病况的方法。在某些实施方案中，方法不通过减少缩短受试者寿命的疾病的发生率来起作用。在某些实施方案中，方法不通过降低由疾病(如癌症)引起的致死率来起作用。

在某些实施方案中，可以向受试者施用本文公开的化合物或药物组合物，以便普遍地增加其细胞的寿命并且保护其细胞免于应激和/或免于细胞凋亡。用本文描述的化合物治疗受试者可以类似于使受试者经受刺激作用(即，有益于生物体并且可以延长其寿命的适度应激)。

可以向最近已经接受或者可能接受一定剂量的辐射或毒素的受试者施用公开的化合物及其药物组合物。在一个实施方案中，该剂量的辐射或毒素作为工作相关程序或医疗程序的一部分被接收(例如，在核电站中工作、驾驶飞机、X射线、CAT扫描、或者用于医学成像的放射性染料的施用)；在这样的实施方案中，化合物作为预防措施被施用。在其他实施方案中，辐射或毒素暴露被无意地接收(例如，由于工业事故、居住在天然辐射地点、恐怖行为、或者涉及放射性材料或毒性材料的战争行为)。在这样的情况下，优选在暴露之后尽快施用公开的化合物及其药物组合物，以抑制细胞凋亡和随后的急性辐射综合征的发展。

在其他实施方案中，公开的化合物及其药物组合物可以对于治疗年龄相关性紊乱(如，例如，癌症)是有用的。可以使用公开的化合物及其药物组合物治疗的示例性癌症包含脑癌和肾癌；激素依赖性癌症(包含乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌和卵巢癌)；淋巴瘤和白血病。可以治疗的其他疾病包含自身免疫性疾病(例如，系统性红斑狼疮、硬皮病和关节炎)，其中应当去除自身免疫细胞。也可以通过公开的化合物及其药物组合物的施用来治疗病毒感染(如疱疹、HIV、腺病毒、以及HTLV-1相关的恶性紊乱和良性紊乱)。

在一些实施方案中，公开的化合物及其药物组合物可以用于治疗患有神经退行性疾病、以及中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)的创伤性损伤或机械性损伤的患者。神经退行性疾病的实例包含(但不限于)共济失调、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS；葛雷克氏症(Lou Gehrig’sdisease))、弥漫性路易体病(diffuse Lewy body disease)、舞蹈样运动棘红细胞症(chorea-acanthocytosis)、原发性侧索硬化、眼部疾病(眼神经炎)、化学疗法诱导的神经病(例如，由于长春新碱、紫杉醇、硼替佐米)、糖尿病诱导的神经病、以及弗里德赖希共济失调。

公开的化合物及其药物组合物的施用可以增加受试者中的胰岛素敏感性和/或降低胰岛素水平。需要这样的治疗的受试者可以是具有胰岛素抵抗或II型糖尿病的其他前兆症状的受试者、患有II型糖尿病的受试者、或者可能发展这些病况中任何一种的受试者。例如，受试者可以是具有胰岛素抵抗的受试者(例如，具有高循环胰岛素水平和/或患有相关病况(如高脂血症、脂肪生成障碍(dyslipogenesis)、高胆固醇血症、糖耐量减低、高血糖水平、X综合征的其他表现、高血压、动脉粥样硬化和脂肪代谢障碍))。

在各种实施方案中，本文公开在两种或更多种组织或细胞类型中差分调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)水平的方法。这样的方法可以包括施用本文公开的化合物或组合物，其中相比于第二组织或细胞类型，所述施用操作在第一组织或细胞类型中诱导NAD水平的差分响应。在各种实施方案中，NAD水平的差分响应选自至少10％的NAD水平差异、至少20％的NAD水平差异、至少30％的NAD水平差异、至少40％的NAD水平差异、至少50％的NAD水平差异、至少60％的NAD水平差异、至少70％的NAD水平差异、至少80％的NAD水平差异、至少90％的NAD水平差异、至少100％的NAD水平差异、至少200％的NAD水平差异、至少300％的NAD水平差异、至少400％的NAD水平差异、至少500％的NAD水平差异、至少600％的NAD水平差异、至少700％的NAD水平差异、至少800％的NAD水平差异、至少900％的NAD水平差异和至少1000％的NAD水平差异。在各种实施方案中，NAD水平的差分响应是相比于未经处理的NAD水平或处理前的NAD水平，第一组织或细胞类型中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％的NAD水平的升高，以及相比于未经处理的NAD水平或处理前的NAD水平，第二组织或细胞类型中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％的NAD水平的同时降低。在各种实施方案中，NAD水平的差分响应是相比于未经处理的NAD水平，所述第一组织或细胞类型中10％以内的NAD水平的维持，以及相比于未经处理的NAD水平，第二组织或细胞类型中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％的NAD水平的同时降低。在各种实施方案中，NAD水平的差分响应是相比于未经处理的NAD水平，第一组织或细胞类型中至少10％的NAD水平的降低，以及相比于未经处理的NAD水平，第二组织或细胞类型中NAD水平的同时降低，其中相比于第一组织或细胞类型中的降低，第二组织或细胞类型中的降低多至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％的降低。在各种实施方案中，第一组织或细胞类型是正常组织或细胞，并且第二组织或细胞类型是肿瘤性或癌性的。

本文公开的治疗癌症的方法包含有需要的个体中的治疗。可以使用公开的化合物及其药物组合物治疗的示例性癌症包括脑癌和肾癌；激素依赖性癌症(包含乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌和卵巢癌)；淋巴瘤和白血病。在各种实施方案中，癌症可以是男性中常见的癌症类型，如肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和胃癌。在各种实施方案中，癌症可以是女性中常见的癌症类型，如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌和宫颈癌。在各种实施方案中，癌症可以是皮肤癌，如黑素瘤、鳞状细胞癌或基底细胞癌。在各种实施方案中，癌症可以是儿童中常见的癌症类型，如急性淋巴细胞白血病、脑瘤或非霍奇金淋巴瘤。在各种实施方案中，方法表现出选择性细胞抑制或细胞毒性作用，其中通过与未经治疗的肿瘤性或癌性的组织或细胞相比，肿瘤性或癌性的组织或细胞的降低的存活力来证明该作用。

方法包含其中第一组织或细胞类型是正常组织或细胞的情况，并且方法是用于在有需要的个体中促进第一组织或细胞类型的生物学活性的健康或增加的治疗。在各种实施方案中，治疗不诱导经治疗的个体中癌症诊断风险的增加。优选地，治疗降低接受治疗的个体中癌症诊断的风险。

各种方法包含在有需要的个体中治疗或抑制癌症，其中方法包括施用如本文所描述的化合物或组合物。在各种实施方案中，本文公开了在有需要的个体中增加或维持健康组织或细胞而不增加肿瘤性或癌性组织或细胞生长风险的方法，这样的方法包括施用如本文所描述的化合物或组合物。

在各种实施方案中，本文描述了在有需要的个体中增加或维持健康组织或细胞同时抑制肿瘤性或癌性组织或细胞生长的方法，这样的方法包括施用如本文所描述的化合物或组合物。在各种实施方案中，公开的方法包含在至少一种健康组织或细胞类型中提高或维持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)水平的方法，这样的方法包括向健康组织或细胞类型施用本文所描述的化合物或组合物。在各种实施方案中，本文描述了降低至少一种癌性组织或细胞类型的存活力的方法，这样的方法包括向癌性组织或细胞类型施用如本文所描述的化合物或组合物。

此外，如本文所描述的方法包含调节组织或细胞类型的混合物中的至少一种组织或细胞类型中的NAD水平的方法，这样的方法包括向期望的组织或细胞类型靶向递送如本文所描述的化合物或组合物。在各种实施方案中，靶向递送是非全身性的。

虽然本发明的书面说明使普通技术人员能够制造和使用目前被认为是其最佳模式的内容，但普通技术人员将理解和认识到本文中具体实施方案、方法和实施例的变化、组合和等同物的存在。因此，本发明不应当受所描述的实施方案、方法和实施例的限制，而应当受本发明的范围和精神内的全部实施方案和方法的限制。

实施例

合成实施例

通用过程A：粗制三醇的一锅法制备，通过沉析法纯化产物(参见实施例1)

通用过程B：粗制三醇的一锅法制备，并且通过色谱法纯化产物(参见实施例9)实施例1：化合物1

4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯甲酸甲酯

在Ar下，向在干燥的乙腈(CH₃CN，100mL)中的4-(烟酰胺)苯甲酸甲酯(5.9g，23mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(8.1g，25.4mmol，1.1当量)的搅拌混合物超过5min的逐滴添加三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(TMS-三氟甲烷磺酸酯，4.8mL,26.5mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h，之后，在等分试样的HPLC分析示出少于10％的烟酰胺存在后，确定反应完成。用干燥的MeOH(50mL)稀释反应混合物，并且在旋转蒸发器上浓缩以去除大部分CH₃CN。用MeOH(100mL)稀释混合物，并且在冰浴中冷却。逐滴添加亚硫酰氯(SOCl₂，5.8mL，80.5mmol，3.5当量)，并且反应混合物在冷室中在5℃搅拌16h。在等分试样的HPLC分析示出少于5％的单乙酸酯和双乙酸酯中间产物存在后，确定反应完成。通过将溶液添加到在2L爱伦美氏烧瓶中1.3L的充分搅拌的MTBE，沉淀粗产物。过滤经沉淀的固体，并且用大量MTBE洗涤。在真空漏斗上干燥后，在高真空下进一步干燥固体，以提供为白色固体的产物(7.7g，62％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.64(s,1H),9.28(d,1H),9.04(d,1H),8.29(dd,1H),8.02(d,2H),7.70

(d,2H),6.24(d,1H),4.52(app t,1H),4.46(m,1H),4.04(app dd,1H),3.87(m,4Hor 5H)

MS(ESI+)m/z＝389.1

实施例2：化合物2

N-(4-氨基甲酰苯基)-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程A：向在干燥的乙腈(40mL)中的N-(4-氨基甲酰苯基)烟酰胺(1.1g，4.6mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2h，并且在去除溶剂后，用40mLMeOH中的3当量的SOCl₂处理，然后在5℃搅拌24h。将混合物浓缩至原始体积的一半，并且缓慢添加MTBE(50mL)以沉淀产物。在烧结玻板漏斗上过滤固体，并且用2份10mL每份的MeOH(预冷却至-20℃)、随后数份的MTBE洗涤。在高真空下干燥固体数个小时，以提供为白色固体的产物(1.25g，49％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.87(s,1H),9.47(app d,1H),9.17(app d,1H),8.36(t,1H),7.94(dd,

4H),6.23(d,1H),4.46(m,2H),4.34(m,1H),3.97(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝374.1

实施例3：化合物3

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在干燥的乙腈(40mL)中的N-(4(甲基氨基甲酰基)苯基)烟酰胺(1.1g，0.46mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.7mL，0.55mmol，1.2当量)2h。后续处理并且用MeOH中的3当量的SOCl₂处理，接着在5℃搅拌24h，在研磨后提供为半固体团块的粗产物。将材料溶解在DCM中最低10％MeOH中，并且装载到40g的ISCO自动色谱柱上。用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH梯度洗脱，提供为白色固体的产物(1.1g，62％)。

¹NMR(D₂O):δ11.6(s,1H),9.79(s,1H),9.46(d,2H),9.27(d,2H),8.47(m,1H),8.41(t,

1H),7.92(dd,4H),6.25(d,1H),4.40(t,1H),4.27(m,1H),4.18(t,1H),3.79(abq,2H),

2.78(s,3H)

MS(ESI+)m/z＝388.1

实施例4：化合物4

((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(3-((4-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基-1λ⁴-吡啶-1-基)四氢呋喃-2-基)磷酸氢甲酯

向干燥的100mL烧瓶中装入2g(4.1mmol)化合物1。用氩气吹扫烧瓶，并且加入10mL磷酸三甲酯。将所得的溶液冷却至0℃并用POCl₃(1.25g，8.2mmol，2当量)处理。将烧瓶密封并在-10℃的冰箱中静置。2.5h后，用三乙胺(206mg，2.0mmol)处理均质溶液数分钟，并在冰箱中放置过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，并且用水(1.5g，82mmol)处理充分搅拌的悬浮液数分钟，然后用固体NaHCO₃(2.4g，28.7mmol)处理，并且在0℃继续搅拌90min。用含有33mmol的90％甲酸的100mL的CH₃CN处理反应混合物以产生白色固体。通过过滤回收固体，用CH₃CN洗涤并置于高真空下，以得到为灰白色固体的粗产物(3.7g)。通过在含有50g的氨丙基官能化的二氧化硅的柱上的中压色谱法纯化该材料。将产物溶解在含有100mM甲酸的25mL的60％/40％的MeOH-CH₃CN中，并用相同的溶剂混合物平衡柱。合并含有产物的级分并浓缩；从水中共蒸发(3×25mL)，冷冻并冻干，以得到为白色固体的产物(300mg，16％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.4(s,1H),9.2(m,1H),8.9(d,1H),8.2(m,1H),7.9(d,2H),7.6(d,

2H),6.1(d,1H),4.6(m,1H),4.5(m,1H),4.4(q,1H),4.2(dq,1H),4.1(dq,1H),3.8(s,

3H)

³¹P NMR(D₂O):0.24ppm

MS(ESI+)m/z＝468.1

实施例5：化合物5

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在干燥的乙腈(40mL)中的N-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)烟酰胺(1.2g，4.7mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)2h。蒸发溶剂并且用MeOH(40mL)中的SOCl₂(3当量)处理，接着在5℃搅拌24h，并且后续处理得到为半固体团块的粗产物。将粗产物溶解在DCM中最低5％MeOH中，并且装载到24g的ISCO柱上。用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH梯度洗脱，提供为白色固体的产物(1.75g，67％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.63(s,1H),9.26(d,1H),9.04(d,1H),8.28(t,1H),7.86(s,1H),7.75

(d,1H),7.59(d,1H),6.23(d,1H),4.52(t,1H),4.44(m,1H),4.34(t,1H),3.95(abq,2H)

MS(ESI+)m/z＝387.1

实施例6：化合物6

4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-甲基-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯甲酸甲酯。

将3.2g的4-(N-甲基烟酰胺)苯甲酸甲酯(11.8mmol)装入干燥的100mL的RB并用氩气吹扫烧瓶。在氩气流下，将其溶解在35mL无水二噁烷中并用3.8g四乙酰核糖(11.8mmol)处理。将所得溶液在冰水中短暂冷却并用3.2g的TMS-三氟甲烷磺酸酯(14.2mmol)处理，升温至环境温度并搅拌。2.5小时后，反应进行至～90％完成。通过旋转蒸发除去溶剂并将剩余物吸收到50mL的DCM中。将其用饱和NaHCO₃和盐水洗涤。用DCM反萃取水层，合并有机层，并且在Na₂SO₄上干燥，过滤并在高真空下蒸发，以产生6.9g灰白色泡沫。将其在中等压力LC系统上使用120g的二氧化硅柱纯化，其中梯度为DCM中0-15％MeOH。将产物级分分离、合并、汽提并置于高真空中，以得到三乙酸酯，5.6g(70％)。

¹H NMR(CDCl₃):δ9.3(bd s,1H)；9.2(d,1H)；8.0(d,2H)；7.3(d,2H)；6.6(d,1H)；5.3

(m,1H)；5.2(m,1H)；4.7(m,1H)；4.5(dd,1H)；4.4(dd,1H)；3.9(s,3H)；3.6(s,3H)；2.2

(s,3H)；2.1(s,3H)；2.0(s,3H)

将5.6g上述三乙酸酯(8.2mmol)装入250mL的RB并用氩气吹扫烧瓶。将其溶解在75mL无水MeOH中，所得溶液在冰上冷却，并用2.94g的SOCl₂(24.7mmol)逐滴处理。使密封的反应容器在10℃的冰箱中静置。18小时后，真空去除溶剂并将剩余物与MTBE研磨，然后置于高真空下，以得到4.7g白色固体。使用DCM中0-15％MeOH的梯度在40g二氧化硅ISCO柱上对其进行纯化。将产物级分合并并且汽提，以得到2.5g灰白色泡沫。

¹H NMR(CDCl₃):δ9.0(d,1H)；8.1(d,1H)；7.8(m,3H)；7.2(d,2H)；5.8(d,1H)；4.2(m,

2H)；4.1(d,2H)；3.8-3.6(4H)；3.4(s,3H)；3.2(s,3H)

实施例7：化合物7

4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

按照一般过程B：向在干燥的乙腈(40mL)中的3-甲氧基-4-(烟酰胺)苯甲酸甲酯(1.6g，5.63mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)，并将所得混合物搅拌2h。如前所述进行处理，并随后用MeOH中的3当量的SOCl₂进行处理，接着在5℃下搅拌24h，研磨后得到为半固体团块的粗产物。使用ISCO(40g柱)，用DCM至DCM中30％MeOH的梯度洗脱纯化粗产物，以提供为灰白色固体的产物(715mg，23％)。

¹H NMR(CD₃OD):δ9.84(s,1H),9.67(d,1H),9.12(d,1H),8.31-8.36(m,2H),7.72-7.74

(m,2H),6.25(d,1H),4.42-4.52(m,2H),4.36(m,1H),4.04(s,3H),3.96(ab q,2H),3.91

(s,3H)

MS(ESI+)m/z＝419.1

实施例8：化合物8

4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)-3-氟苯甲酸甲酯

按照一般过程B：向在干燥的乙腈(40mL)中的3-氟-4-(烟酰胺)苯甲酸甲酯(610mg，2.31mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(800mg，2.5mmol，1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)并将混合物在环境温度下搅拌2h。减压蒸发溶剂并用MeOH中的3当量的SOCl₂处理剩余物，接着在5℃下搅拌24h。如前所述处理，在通过与DCM共蒸发去除过量HCl后，得到为半固体团块的粗产物。在ISCO(24g柱)上用DCM至DCM中30％MeOH的梯度洗脱纯化粗产物，以提供为棕褐色固体的产物(400mg，31％)。

¹H NMR(CD₃CN):δ9.66(S,1H),9.30(br s,1H),9.26(d,1H),8.98(d,1H),8.26(t,2H),

7.93(d,1H),7.87(d,1H),6.14(d,1H),4.47(t,1H),4.13(m,1H),3.94(ab q),2H,3.92(s,

1H)

MS(ESI+)m/z＝407.1

实施例9：化合物9

3-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯甲酸乙酯

在Ar下，向在干燥的DCM(80mL)中的3-(烟酰胺)苯甲酸乙酯(3.85g，14.3mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D呋喃核糖(8.1g，25.4mmol，1.1当量)的搅拌混合物逐滴添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(2.9mL，15.7mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h，之后通过HPLC分析发现反应仅完成10％，这是由于烟酰胺的不溶性。用干燥的二噁烷(30mL)稀释反应混合物并添加额外的TMS-三氟甲烷磺酸酯(3.0mL，1.1当量)。将反应混合物搅拌1h，并且在此时通过HPLC分析发现反应完成。将混合物在旋转蒸发器上浓缩至大约20mL，用无水纯EtOH(50mL)稀释，在冰浴中冷却并用SOCl₂(4.2mL，57.3mmol，4当量)逐滴处理。将混合物在冷室中在5℃搅拌3天，然后在旋转蒸发器上浓缩至大约30mL，并与MTBE研磨以将粗产物沉淀为半固体团块。产物与MTBE进一步研磨，以提供灰白色固体(2g)。在ISCO Combi

自动色谱系统上使用24g硅胶柱并装载DCM中最低5％的MeOH，纯化1g的该材料。使用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH的梯度进行洗脱。合并纯级分并浓缩，然后与DCM共同汽提，在高真空下放置数小时后，得到为白色固体的纯产物(700mg，24％总产率)。

¹H NMR(D₂O):δ9.64(s,1H),9.30(d,1H),9.04(d,1H),8.42(s,1H),8.27(app t,1H),

7.94(d,1H),7.85(d,1H),7.85(d,1H),7.55(t,1H),6.16(d,1H),4.46(app t,1H),

4.33-4.43(m,2or 3H),4.31(app t,1H),3.92(ab q,2H),1.97(q,2H)

MS(ESI+)m/z＝403.1

实施例10：化合物10

2-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯甲酸乙酯

在Ar下，向在干燥的DCM(35mL)中的2-(烟酰胺)苯甲酸甲酯(3.8g，14.8mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(5.2g，16.3mmol，1.1当量)的搅拌混合物超过5min的逐滴添加三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(TMS-三氟甲烷磺酸酯，3.3mL，17.8mmol，1.2当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5h，并且通过HPLC确定反应完成。将混合物在冰浴中冷却，用干燥的MeOH(50mL)稀释并且逐滴添加亚硫酰氯(SOCl₂，3.22mL，44.4mmol，3当量)。使溶液在冷室中在5℃静置24h。将混合物在旋转蒸发器上浓缩至大约20mL，并通过添加100mL的MTBE使产物沉淀。倾析溶液后，将剩余物与MTBE研磨两次，以提供棕褐色固体。通过色谱法尝试纯化2g的样品不成功，导致产物在柱上分解。将1.2g的固体溶解在无水纯EtOH(10mL)中，并通过添加40mL的MTBE使产物沉淀。在与MTBE连续研磨后，通过过滤收集固体并且用MTBE洗涤。在高真空下干燥过夜后，获得具有95％的纯度的为灰白色固体的产物(780mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ11.74(s,1H),9.80(s,1H),9.52(d,1H),9.13(d,1H),8.45(t,1H),

8.21(d,1H),8.03(d,1H),7.74(t,1H),7.38(t,1H),6.29(d,1H),4.38(t,1H),4.23(m,

1H),3.88(s,3H)

MS(ESI+)m/z＝389.1

实施例11：化合物11

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(4-(羟基甲基)苯基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在干燥的CH₃CN(20mL)中的N-(4-(甲氧基甲基)苯基)烟酰胺(0.50g，1.95mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，蒸发溶剂并将剩余物吸收在无水MeOH(20mL)中，在冰浴中冷却并用SOCl₂(3.5当量)处理。在5℃下搅拌16h后，HPLC分析显示大约20％的单乙酸酯中间产物仍存在，因此添加额外的SOCl₂(1当量))并在5℃下继续搅拌8h。在ISCO上处理和纯化粗产物后，分离出为淡黄色固体的产物(405mg，13％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.63(s,1H),9.25(d,1H),9.02(d,1H),8.26(app t,1H),7.54(m,2H),

7.43(d,1H),7.34(d,1H),6.24(d,1H),4.50(t,1H),4.46(m,1H),4.35(s,2H),3.95(ab q,

2H)

MS(ESI+)m/z＝361.1

实施例12：化合物12

N-(4-(二乙基氨基甲酰基)苯基)-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在DCM(50mL)中的N-(4-(二乙基氨基甲酰基)苯基)烟酰胺(1.4g，4.7mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.15当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)，接着搅拌3h。随后用MeOH中的SOCl₂(3当量)处理并在5℃搅拌16小时，如前所述处理后得到为半固体团块的粗产物。将剩余物吸收在DCM中最低15％MeOH中并装载到40g的ISCO柱上，用DCM中10％MeOH至DCM中40％MeOH的梯度洗脱，以提供为灰白色固体的产物(1.15g，57％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.67(s,1H),9.27(d,1H),9.05(d,1H),8.29(t,1H),7.67(d,2H),7.46

(d,2H),6.24(d,1H),4.53(app t,1H),4.46(m,1H),4.36(t,1H),3.95(ab q,2H),3.53(q,

2H),3.29(q,2H),1.23(t,3H),1.09(t,3H)

MS(ESI+)m/z＝430.2

实施例13：化合物13

N-(4-氰基苯基)-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在DCM(40mL)中的N-(4-氰基苯基)烟酰胺(1.5g，5.63mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)，接着在环境温度下搅拌3h。蒸发溶剂，接着用MeOH中的SOCl₂(3当量)处理并在5℃搅拌16h，如前所述处理后得到为半固体团块的粗产物。将剩余物吸收在DCM中最低20％MeOH中并装载到40g的ISCO柱上，用DCM中10％MeOH至DCM中40％MeOH的梯度洗脱，以提供1.15g(57％)的为灰白色固体的纯产物。

¹H NMR(D₂O):δ9.66(s,1H),9.27(d,1H),9.04(d,1H),8.28(t,1H),7.75(m,4H),6.25

(d,1H),4.52(t,1H),4.46(m,1H),4.34(app t,1H),4.03(dd,1H),3.95(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝356.1

实施例14：化合物14

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在DCM(40mL)中的N-(4-(三氟甲基)苯基)烟酰胺(1.5g，6.7mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(2.4g，7.4mmol，1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.5mL，8.04mmol，1.2当量)。随后用MeOH中的SOCl₂(3当量)处理并在5℃搅拌16h，接着如前所述处理，得到为灰白色固体的粗产物。将该材料的一半在ISCO(40g柱，用DCM至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上进行色谱分离，以得到为白色固体的产物(300mg)。

¹H NMR(D₂O):δ9.66(s,1H),9.27(d,1H),9.04(d,1H),8.28(t,1H),7.75(m,4H),6.25

(d,1H),4.52(t,1H),4.46(m,1H),4.34(app t,1H),4.03(dd,1H),3.95(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝399.1

实施例15：化合物15

4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯甲酸

向在干燥的二噁烷(40mL)中的4-(烟酰胺)苯甲酸(3.76g，9.59mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(3.20g，10.07mmol)的混合物中添加三乙胺(4.02mL，28.8mmol，3当量)，并且将混合物在室温搅拌15分钟。TMS-三氟甲烷磺酸酯(6.94mL，38.4mmol，3当量)超过5分钟地被添加并反应进行搅拌20分钟，此时HPLC分析显示反应完成。用40mL的MTBE稀释混合物并将溶液倒入300mL的MTBE中，并使所得油状物沉降。在倾析溶剂后，将油与每份80mL的MTBE研磨两次。将剩余物溶解在EtOAc(50mL)中并用2份30mL每份的水洗涤，并且在无水Na₂SO₄上干燥。过滤并蒸发溶剂，得到5.5g的粗品三乙酸酯中间产物。将2.23g的该材料在600g硅胶上进行色谱分离，用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH的梯度洗脱，以提供为白色固体的经纯化的三乙酸酯(1.3g)。

三乙酸酯:¹H NMR(CD₃CN):δ9.68(br s,1H),9,48(d,1H),9.14(d,1H),9.09(dd,1H),

8.33(dd,1H),8.10(d,2H),7.92(d,2H),6.45(m,1H),5.53(d,1H),5.43(t,1H),4.81(q,

1H),4.53(dd,1H),4.50(dd,1H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H)

将三乙酸酯(1.3g，2.0mmol)溶解在4mL干燥的MeOH中，并且在Ar下添加到MeOH(6mL，6.0mmol，3当量)中1N的NaOMe的充分搅拌的冰冷溶液中。将混合物搅拌20min，然后MeOH(6mL，6.0mmol，3当量)中1N的HCl的冷溶液被一次性添加。溶液的颜色从深橙色变为黄色并且从溶液(溶液的pH为2)中沉淀出固体。过滤产物并用MTBE充分洗涤，然后在高真空下干燥，以提供为淡粉色固体的产物(369mg，49％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.65(s,1H),9.27(d,1H),9.03(d,1H),8.28(t,1H),8.01(q,2H),7.71

(br d,2H),6.25(d,1H),4.52(t,1H),4.47(q,1H),4.35(t,1H),4.03(dd,1H),3.88(dd,

1H)

MS(ESI+)m/z＝375.1

实施例16：化合物16

2-氯-4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯甲酸甲酯

按照一般过程B：向在DCM(40mL)中的2-氯-4-(烟酰胺)苯甲酸甲酯(610mg，2.31mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。搅拌2h后，添加20mL干燥的CH₃CN以得到澄清溶液，并且将反应混合物在环境温度下再搅拌一小时。在减压下去除溶剂，并且将剩余物溶解在MeOH中，冷却并用MeOH中的SOCl₂(3当量)处理。将混合物搅拌16h并如前所述进行处理提供粗产物，将粗产物在ISCO上纯化以提供白色固体(600mg，26％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.64(s,1H),9.28(d,1H),9.03(d,1H),8.29(app t,1H),7.87(d,1H),

7.82(d,1H),7.57(dd,1H),6.24(d,1H),4.52(app t,1H),4.46(m,1H),4.34(appt,1H),

4.03(app dd,1H),3.95(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝423.1

实施例17：化合物17

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(4-(噁唑-2-基)苯基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在干燥的乙腈(40mL)中的N-(4-(噁唑-2-基)苯基)烟酰胺(900mg，3.4mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.2g，3.73mmol，1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)2h。在减压下去除溶剂后，将剩余物溶解在MeOH中，并且用3当量的SOCl₂处理并在5℃搅拌16h。如前所述进行后续处理，得到为棕褐色固体的粗产物。在ISCO(40g柱，用DCM至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上纯化，提供为白色固体的产物(650mg，48％)。

¹H NMR(D₂O):δ11.74(br s,1H),9.81(br s,1H),9.46(d,1H),9.26(d,1H),8.40(t,1H),

8.23(d,1H),8.03-8.12(m,5H),7.37(br s,1H),6.25(d,1H),4.43(t,1H),4.28(m,1H),

4.20(t,1H),3.79(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝398.1

实施例18：化合物18

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在CH₃CN(80mL)中的N-(2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)烟酰胺(2.46g，8.75mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(3.04g，9.56mmol，1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.91mL，10.34mmol，1.2当量)。在环境温度下搅拌3h后，接着去除溶剂，并且用MeOH中的SOCl₂(3当量)处理并搅拌16h，在与MTBE研磨后获得为棕褐色固体的粗产物。在ISCO(40g柱，用DCM至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上完成纯化。合并纯级分并在减压下蒸发溶剂后，获得为灰白色固体的产物(1.05g，29％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.69(s,1H),9.31(d,1H),9.07(d,1H),8.34(t,1H),8.08(s,1H),7.83

(dd,2H),6.26(d,1H),4.53(t,1H),4.46(m,1H),4.36(t,1H),3.95(ab q,2H),3.07(s,3H)

MS(ESI+)m/z＝414.1

实施例19：化合物19

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在干燥的CH₃CN(50mL)中的N-(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)烟酰胺(1.25g，4.7mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌3h后，接着蒸发溶剂，并且在5℃用MeOH中的SOCl₂(3当量)处理24h，在研磨后获得为灰白色固体的粗产物。在ISCO(40g柱，用DCM至DCM中40％MeOH的梯度洗脱)上纯化提供为白色固体的纯产物(650mg，35％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.65(s,1H),9.28(d,1H),9.04(d,1H),8.30(t,1H),7.83(s,1H),7.83(s,

1H),7.66(d,1H),7.57(d,1H),6.26(d,1H),5.42(s,1H),4.53(t,1H),4.46(m,1H),3.95

(ab q,2H),3.10(s,1H)

MS(ESI+)m/z＝400.2

实施例20：化合物20

N-(3-氨基甲酰苯基)-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

在室温下，向在CH₃CN(60mL)中的N-(3-氨基甲酰苯基)烟酰胺(1.42g，6.75mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(2.2g，6.8mmol，1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.3mL，7.1mmol，1.2当量)。搅拌2h后，去除溶剂并且将剩余物吸收在乙酸乙酯中。将溶液转移至分液漏斗并依次用5％NaHCO₃的水溶液、水和盐水洗涤，然后在无水Na₂SO₄上干燥。过滤溶液并浓缩，并且在ISCO(40g柱)上用DCM至DCM中20％MeOH洗脱，以纯化剩余物。合并含有产物的级分并且浓缩，以得到为泡沫状的三乙酸酯中间产物(405mg)。将该材料溶解在干燥的MeOH(20mL)中，在冰浴中冷却并用3当量的SOCl₂处理。将溶液在5℃搅拌24h。将溶液与MTBE研磨以沉淀为白色固体的产物，通过过滤收集产物。在真空漏斗上用数份MTBE洗涤产物，然后置于高真空下以去除痕量的HCl。获得为白色固体的产物(140mg，6％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.68(s,1H),9.28(d,1H),9.05(d,1H),8.29(t,1H),7.97(s,1H),7.76

(d,1H),7.68(d,1H),7.56(t,1H),6.25(d,1H),4.51(app t,1H),4.47(m,1H),4.36(t,1H),

3.95(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝374.1

实施例21：化合物21

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程B：向在CH₃CN(25mL)中的N-(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)烟酰胺(0.85g，3.4mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.2g，3.7mmol，1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(0.75mL，4.1mmol，1.2当量)。在环境温度下搅拌1.5h后，接着去除溶剂并用MeOH中的SOCl₂(3.5当量)处理，将溶液在5℃搅拌24h。向溶液缓慢添加MTBE以沉淀粗产物，将粗产物与MTBE研磨，并且将剩余物与DCM共同汽提，接着与CH₃CN共同汽提以去除痕量的HCl。将剩余物溶解在DCM中最低20％的MeOH中，并装载到24g的ISCO柱上。用DCM中5％至30％的MeOH洗脱，接着蒸发纯级分，得到纯产物(505mg，38％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.68(s,1H),9.28(d,1H),9.06(d,1H),8.32(t,1H),8.12(s,1H),7.89

(d,1H),7.66(d,1H),6.26(d,1H),5.43(s,2H),4.54(t,1H),4.46(m,1H),4.36(t,1H)

MS(ESI+)m/z＝387.1

实施例22：化合物22

1-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-羰基)吲哚啉-5-羧酸甲酯

按照一般过程B：向在CH₃CN(16mL)中的1-烟酰基吲哚啉-5-羧酸甲酯(0.5g，1.78mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，去除溶剂并且将剩余物溶解在MeOH中，冷却并用SOCl₂(3当量)处理。在5℃搅拌16h后，与MTBE研磨后获得为灰白色固体的粗产物。在ISCO(40g柱，用DCM中10％MeOH至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上以正常方式完成纯化，以提供为灰白色固体的产物(330mg，45％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.45(br s,1H),9.25(d,1H),8.85(d,1H),8.3(t,1H),7.70-8.10(m,3H),

6.23(br s,1H),4.47(m,2H),4.35(m,1H),3.92-4.20(m,3H),3.85(s,3H),3.16(m,2H)

MS(ESI+)m/z＝415.2

实施例23：化合物23

(4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-甲酰胺)苯甲酰基)甘氨酸甲酯

按照一般过程B：向在CH₃CN(15mL)中的(4-(烟酰胺)苯甲酰基)甘氨酸甲酯(0.5g，1.6mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，去除溶剂并且用MeOH中的SOCl₂(3.5当量)处理，将溶液在5℃搅拌16h。此时的HPLC显示剩余10％的单乙酸酯，因此添加额外的SOCl₂(0.1mL)并继续搅拌6h。与MTBE研磨后获得为灰白色固体的粗产物。在ISCO(12g柱，用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上纯化，提供为灰白色固体的产物(155mg，22％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.65(br s,1H),9.26(d,1H),9.03(m,1H),8.27(t,1H),7.65-7.88(m,

4H),6.24(d,1H),4.50(t,1H),4.45(t,1H),4.35(m,1H),4.15(br s,1H),3.95(abq),3.75

(s,3H)

MS(ESI+)m/z＝446.2

实施例24：化合物24

4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯甲酸乙酯

按照一般过程B：向在CH₃CN(20mL)中的4-(烟酰胺)苯甲酸乙酯(0.5g，1.85mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌3h后，蒸发溶剂并且将剩余物吸收在无水纯EtOH(20mL)中并在冰浴中冷却。逐滴添加SOCl₂(3.5当量)并使溶液在5℃静置72h。如前所述处理得到为半固体团块的粗产物。在ISCO(24g柱，装载有DCM中10％MeOH)上用DCM中5-30％的梯度洗脱超过15min以纯化粗产物。合并纯级分，汽提并在高真空下去除痕量溶剂。获得为灰白色固体的产物(145mg，19％)。

¹H NMR(DMSOd₆):δ11.75(s,1H),9.79(s,1H),9.46(d,1H),8.38(t,1H),8.04(m,4H),

6.24(d,1H),4.42(t,1H),4.22-4.35(m,3H),4.18(t,1H),3.80(ab q,2H),1.33(t,3H)

MS(ESI+)m/z＝403.2

实施例25：化合物25

5-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)吡啶甲酸甲酯

按照一般过程B：向在CH₃CN(50mL)中的5-(烟酰胺)吡啶甲酸甲酯(1.21g，4.8mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌3h后，蒸发溶剂并且将剩余物吸收在无水MeOH(40mL)中，在冰浴中冷却并用SOCl₂(3.5当量)处理。在5℃搅拌24h后，将溶液浓缩至10mL并且用MTBE沉淀产物。通过烧结玻板漏斗过滤产物并依次用2份5mL每份的冰冷MeOH、然后过量的MTBE洗涤。在高真空下去除痕量溶剂后，分离为白色固体的产物(650mg，35％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.63(s,1H),9.26(d,1H),9.03(d,1H),8.26(app t,1H),7.84(brs,1H),

7.70(m,1H),7.59(m,1H),6.23(d,1H),4.47(t,1H),4.42(s,3H),4.33(app t,1H),3.94

(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝390.1

实施例26：化合物26

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程A：向在CH₃CN(20mL)中的N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)烟酰胺(0.56g，2.2mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌1.5h后，蒸发溶剂并且将剩余物吸收在无水MeOH(20mL)中并在冰浴中冷却。逐滴添加SOCl₂(3.5当量)，并将溶液在5℃搅拌18h。用MTBE沉淀产物，倾析溶剂并且将固体重新溶解在MeOH中并用MTBE沉淀。在与MTBE研磨后，将固体(吸湿性)与CH₃CN共蒸发以去除痕量的水和HCl。获得为灰白色固体的纯产物(600mg，71％)。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ11.9(br s,1H),9.81(d,1H),9.27(app d,1H),9.16(app d,1H),

8.48(m,1H),8.43(app t,1H),8.18(d,1H),6.24(d,1H),4.40(app t,1H),4.29(m,1H),

4.19(app t,1H),3.87(s,2H),3.81(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝386.1

实施例27：化合物27

4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯

向冰浴中在40mL的DCM中的4-(烟酰胺)苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(1.8g，5.7mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.8g，5.7mmol)的搅拌溶液超过5min的添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(3.0g，13.7mmol)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。汽提溶剂并将剩余物溶解在EtOAc中。将其用水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后在Na₂SO₄上干燥并在真空下蒸发至干，以得到2.5g的为固体的三乙酸酯。将该化合物溶解在25mL干燥MeOH中并在冰浴中冷却后用1.63g(20.8mmol，3.65当量)的乙酰氯逐滴处理。将混合物置于氩气下并在10℃放置过夜，然后升温至环境温度并搅拌3h。汽提溶剂至接近干燥，并且将剩余物与己烷(2×150mL)、接着与MTBE(3×100mL)研磨。将剩余物吸收在MeOH(10mL)中，并且在高真空下蒸发，以得到2.1g的固体。将固体悬浮于250mL丙酮中并且用5％NaHCO₃水溶液处理至中性。在冰箱中放置数小时后，过滤混合物，将滤液蒸发至呈油状物、冷冻并冻干以得到为棕色固体的产物(650mg，43％)。

¹H NMR(D₂O/CD₃CN):δ10.0(s,1H),9.6(s,1H),9.4(dd,1H),8.7(s,1H),8.5(d,2H),

8.2(d,2H),6.5(d,1H),4.75(m,4H),4.3(m,1H),4.2(m,1H),3.4(m,2H),2.9(s,6H)

MS(ESI+)m/z＝446.2

实施例28：化合物28

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程A：向在CH₃CN(20mL)中的N-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)烟酰胺(0.55g，1.8mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，蒸发溶剂并将剩余物吸收在无水MeOH(20mL)中，并在冰浴中冷却。逐滴添加SOCl₂(3.5当量)并使溶液在冰箱中在-5℃放置72h。使溶液恢复至室温并用MTBE沉淀产物。从产物中倾析溶剂，并且将固体溶解在5mL的MeOH中并在环境温度下搅拌1h。形成精细的白色沉淀物，将其在烧结玻璃漏斗中过滤并用冰冷的MeOH(5mL)洗涤，接着用MTBE洗涤。获得为灰白色固体的纯产物(220mg，28％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.68(br s,1H),9.28(d,1H),9.05(d,1H),8.29(t,1H),7.83(m,4H),

6.25,(d,1H),4.43-4.57(m,2H),4.36(t,1H),3.95(ab q,2H),2.65(s,6H)

MS(ESI+)m/z＝438.1

实施例29：化合物29

2-(4-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)苯基)乙酸甲酯

按照一般过程B：向在DCM(20mL)中的2-(4-(烟酰胺)苯基)乙酸甲酯(0.50g，1.85mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在搅拌30min后，等分试样的HPLC分析显示仅约20％转化,因此添加额外的TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。将反应混合物在环境温度搅拌1.5h，并且蒸发溶剂并将剩余物吸收在无水MeOH(20mL)中。在0℃向溶液中逐滴添加SOCl₂(3.5当量)，将反应混合物在5℃搅拌16小时。此时的HPLC分析显示存在约25％的单乙酸酯和双乙酸酯中间产物，因此添加额外的SOCl₂(1当量)并继续搅拌额外的5h。如前所述处理并在ISCO上以通常方式纯化得到产物(340mg，46％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.65(s,1H),9.26(d,1H),9.04(d,1H),8.27(t,1H),7.45(d,2H),7.35

(d,2H),6.24(d,1H),4.52(app t,1H),4.46(m,1H),4.35(t,1H),3.94(ab q,2H),3.74(s,

2H),3.68(s,3H)

MS(ESI+)m/z＝403.2

实施例30：化合物30

1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-N-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1λ⁴-吡啶-3-羧酰胺

按照一般过程A：向在CH₃CN(40mL)中的N-(4-(噁唑-5-基)苯基)烟酰胺(1.1g，4.2mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，蒸发溶剂并且将剩余物吸收在无水MeOH(20mL)中并在冰浴中冷却。在用亚硫酰氯(3.5当量)处理后，接着在5℃搅拌过夜，从溶液中沉淀产物。通过过滤收集固体并用2份5mL每份的冰冷的MeOH、接着大量的MTBE洗涤。在高真空下干燥固体数小时，以提供0.54g(32％)为淡黄色固体的产物。

¹H NMR(DMSO-d₆):δ9.56(s,1H),9.23(d,1H),8.94(d,1H),8.22(m,2H),7.62(q,4H),

7.39(s,1H),6.19(d,1H),4.46(m,2H),4.34(t,1H),3.94(ab q,2H)

MS(ESI+)m/z＝398.1

实施例31：化合物31

6-(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1λ⁴-吡啶-3-甲酰胺)烟酸甲酯

按照一般过程A：向在干燥的CH₃CN(20mL)中的6-(烟酰胺)烟酸甲酯(0.50g，1.95mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，蒸发溶剂，并且将剩余物吸收在无水MeOH(20mL)中并在冰浴中冷却。用SOCl₂(3.5当量)处理混合物并在5℃搅拌16h。此时的HPLC仍显示约10％的单乙酸酯和双乙酸酯中间产物的混合物，因此添加额外的SOCl₂(1当量)并继续搅拌5h。通过添加MTBE沉淀产物，从而得到白色固体，将白色固体与MTBE研磨数次。将粗产物重新溶解在10mL干燥MeOH中并如前所述用MTBE沉淀。过滤产物并用2份5mL每份的冰冷MeOH、接着大量的MTBE洗涤。在高真空下干燥数小时后，获得为白色固体的产物(100mg，13％)。

¹H NMR(D₂O):δ9.72(s,1H),9.28(d,1H),9.08(d,1H),8.93(app d,1H),8.44(dd,1H),

8.32(t,1H),8.10(app d,4H),6.25(d,1H),4.53(t,1H),4.46(m,1H),4.34(t,1H),3.95

(ab q,2H),3.92(s,3H)

MS(ESI+)m/z＝390.1

实施例32：化合物32

按照一般过程B：向在CH₃CN(15mL)中的相应的烟酰胺化合物(1.6mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，去除溶剂并且用MeOH中的SOCl₂(3.5当量)处理，将溶液在5℃搅拌16h。如果HPLC显示剩余10％的单乙酸酯，则添加额外的SOCl₂(0.1mL)并继续搅拌6h。与MTBE研磨后获得为固体的粗产物。在ISCO(12g柱，用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上纯化提供为固体的产物。

实施例33：化合物33

按照一般过程B：向在CH₃CN(15mL)中的相应的烟酰胺化合物(1.6mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，去除溶剂并且用MeOH中的SOCl₂(3.5当量)处理，将溶液在5℃搅拌16h。如果HPLC显示剩余10％的单乙酸酯，则添加额外的SOCl₂(0.1mL)并继续搅拌6h。与MTBE研磨后获得为固体的粗产物。在ISCO(12g柱，用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上纯化提供为固体的产物。

实施例34：化合物34

按照一般过程B：向在CH₃CN(15mL)中的相应的烟酰胺化合物(1.6mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，去除溶剂并且用MeOH中的SOCl₂(3.5当量)处理，将溶液在5℃搅拌16h。如果HPLC显示剩余10％的单乙酸酯，则添加额外的SOCl₂(0.1mL)并继续搅拌6h。与MTBE研磨后得到为固体的粗产物。在ISCO(12g柱，用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上纯化提供为固体的产物。

实施例35：化合物35

按照一般过程B：向在CH₃CN(15mL)中的相应的烟酰胺化合物(1.6mmol)和1,2,3,5-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(1.1当量)的搅拌混合物添加TMS-三氟甲烷磺酸酯(1.2当量)。在环境温度下搅拌2h后，去除溶剂并且用MeOH中的SOCl₂(3.5当量)处理，将溶液在5℃搅拌16h。如果HPLC显示剩余10％的单乙酸酯，则添加额外的SOCl₂(0.1mL)并继续搅拌6h。与MTBE研磨后得到为固体的粗产物。在ISCO(12g柱，用DCM中5％MeOH至DCM中30％MeOH的梯度洗脱)上纯化提供为固体的产物。

实施例36：化合物36

向干燥的100mL烧瓶中装入4.1mmol化合物17。用氩气吹扫烧瓶并添加10mL磷酸三甲酯。将所得的溶液冷却至0℃并用POCl₃(8.2mmol，2当量)处理。将烧瓶密封并在-10℃的冰箱中静置。2.5h后，用三乙胺(2.0mmol)处理均质溶液数分钟，并在冰箱中放置过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，并且用水(82mmol)处理充分搅拌的悬浮液数分钟，接着用固体NaHCO₃(28.7mmol)处理，并且在0℃继续搅拌90min。用含有33mmol的90％甲酸的100mL的CH₃CN处理反应混合物以产生固体。通过过滤回收固体，用CH₃CN洗涤并置于高真空下，以得到粗产物。通过在含有50g的氨丙基官能化的二氧化硅的柱上的中压色谱法纯化该材料。将产物溶解在含有100mM甲酸的25mL的60％/40％的MeOH-CH₃CN中，并用相同的溶剂混合物平衡柱。合并含有产物的级分并浓缩；从水中共蒸发(3×25mL)，冷冻并冻干，以得到产物。

实施例37：化合物37

向干燥的100mL烧瓶中装入4.1mmol化合物13。用氩气吹扫烧瓶并添加10mL磷酸三甲酯。将所得的溶液冷却至0℃并用POCl₃(8.2mmol，2当量)处理。将烧瓶密封并在-10℃的冰箱中静置。2.5h后，用三乙胺(2.0mmol)处理均质溶液数分钟，并在冰箱中放置过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，并且用水(82mmol)处理充分搅拌的悬浮液数分钟，接着用固体NaHCO₃(28.7mmol)处理，并且在0℃继续搅拌90min。用含有33mmol的90％甲酸的100mL的CH₃CN处理反应混合物以产生固体。通过过滤回收固体，用CH₃CN洗涤并置于高真空下，以得到粗产物。通过在含有50g的氨丙基官能化的二氧化硅的柱上的中压色谱法纯化该材料。将产物溶解在含有100mM甲酸的25mL的60％/40％的MeOH-CH₃CN中，并用相同的溶剂混合物平衡柱。合并含有产物的级分并浓缩；从水中共蒸发(3×25mL)，冷冻并冻干，以得到产物。

生物学测定

实施例B1：一般测定-96孔透明底部黑色板中每孔接种的2×10³Hek293(人胚胎肾)和HepG2(人肝细胞癌)细胞O/N粘附。第二天，用2mM的NMN或500μM其他化合物处理细胞，并且在处理24小时后，用CellTiter-Fluor和NAD测定分析细胞。

图1A和图1B描绘了用对照或根据式1的化合物处理时细胞中的NAD(H)。图1A来自Hek293细胞(人胚胎肾细胞)，而图1B来自HepG2细胞(人肝细胞癌细胞)。对于图1A和图1B两者，Y轴是NAD(H)的量/活细胞数，对于无处理归一化为1.0；并且X轴如下：

1：(对照)-无处理

2：(对照)-用烟酰胺单核苷酸(NMN)处理

3：(对照)-用PABA-甲基处理

4：用化合物1处理

5：(对照)-用化合物A处理

6：用化合物9处理

7：用化合物7处理

8：用化合物8处理

9：用化合物6处理

10：用化合物2处理

11：用化合物4处理

12：用化合物3处理

13：用化合物5处理

实施例B2：图2A、图2B和图2C描绘了在用对照或根据式2a的化合物1处理时正常细胞中的NAD(H)。图2A来自AML12(2K/孔)细胞(鼠正常肝细胞)，而图2B来自Hek293细胞(人胚胎肾细胞)，并且图2C来自原代hPBMC细胞(人外周血单核细胞)。对于图2A和图2B，Y轴是NAD(H)的量/活细胞数，对于无处理归一化为1.0。对于图2C，Y轴显示pg NAD(H)/微克总蛋白，对于无处理归一化为1.0。

在图2A中，X轴如下：

1：(对照)-无处理

2：(对照)-用烟酰胺单核苷酸(NMN)处理，2mM

3：(对照)-用烟酰胺单核苷酸(NMN)处理，0.5mM

4：(对照)-用乙醇处理

5：用化合物1处理，0.5mM

6：用化合物1处理，0.25mM

在图2B中，X轴如下：

1：(对照)-无处理

2：(对照)-用烟酰胺单核苷酸(NMN)处理，800μM

3：(对照)-无处理(Prep 1)

4：用化合物1处理，800μM(Prep 1)

5：(对照)-无处理(Prep 2)

6：用化合物1处理，800μM(Prep 2)

在图2C中，X轴如下：

1：(对照)-无处理

2：(对照)-用烟酰胺单核苷酸(NMN)处理，1mM

3：用化合物1处理，1mM

实施例B3：图3A、图3B、图3C和图3D描绘了在用对照或根据式1的化合物1处理时癌症细胞中的NAD(H)。图3A来自B16-F10细胞(鼠黑色素瘤)，而图3B来自RAW264.7细胞(鼠肿瘤衍生巨噬细胞)，图3C来自Jurkat细胞(人急性T细胞白血病)，并且图3D来自HepG2细胞(人肝细胞癌)。对于图3B和图3D，Y轴是NAD(H)的量/活细胞数，对于无处理归一化为1.0。对于图3A和图3C，Y轴是pg NAD(H)/μg总蛋白，对于无处理归一化为1.0。

在图3A中，X轴如下：

1：(对照)无处理

2：(对照)NMN 1mM

3：(对照)NMN 250μM

4：化合物1，250μM

5：化合物1，500μM

6：(对照)PABA，250μM

7：(对照)PABA，500μM

8：(对照)PABA甲基酯，250μM

9：(对照)PABA甲基酯，500μM

在图3B中，X轴如下：

1：(对照)无处理

2：(对照)NMN，2mM

3：(对照)NMN，500μM

4：化合物1，500μM

5：化合物1，250μM

在图3C中，X轴如下：

1：(对照)无处理

2：(对照)NMN，2mM

3：(对照)NMN，1mM

4：(对照)NMN，500μM

5：(对照)NMN，250μM

6：化合物1，500μM

7：化合物1，250μM

在图3D中，X轴如下：

1：(对照)无处理

2：(对照)NMN 800μM

3：(对照)无处理(Prep 1)

4：化合物1，800μM(Prep 1)

5：(对照)无处理(Prep 2)

6：化合物1，800μM(Prep 2)

实施例B4：图4A和图4B描绘了在用对照或根据式1的化合物1处理后时正常细胞(Hek293细胞/人胚胎肾细胞)中的NAD(H)水平和存活力，作为细胞毒性/细胞抑制的量度。在图4A中，Y轴显示NAD(H)的量/活细胞数，对于无处理归一化为1.0，并且X轴反映处理的天数。在图4B中，Y轴显示细胞数作为存活力的量度，对于无处理归一化为1.0，并且X轴反映天数。

实施例B5：图5A和图5B描绘了在用对照或根据式1的化合物1处理时癌细胞(HepG2细胞/人肝细胞癌)中的NAD(H)水平和存活力，作为细胞毒性/细胞抑制的量度。在图5A中，Y轴显示NAD(H)的量/活细胞数，对于无处理归一化为1.0，并且X轴反映处理的天数。在图5B中，Y轴显示细胞数作为存活力的量度，对于无处理归一化为1.0，并且X轴反映天数。

对于图4A、图4B、图5A和图5B，下列图例适用：

i.(对照)未经处理

ii.(对照)烟酰胺单核苷酸(NMN)

iii.化合物1

iv.化合物1+NMN

v.(对照)FK866

vi.(对照)FK866+NMN

实施例B6：图6A和图6B的一般测定：96孔透明底部黑色板中每孔接种的2×10³Hek293(人胚胎肾)和HepG2(人肝细胞癌)细胞O/N粘附。第二天，用2mM的NMN或250μM其他化合物处理细胞，处理24小时后，用CellTiter-Fluor和NAD测定分析细胞。

图6A描绘了在用对照或各种化合物处理后时正常细胞(Hek293细胞/人胚胎肾细胞)中的NAD(H)水平。在图6A中，Y-轴显示NAD(H)的量/活细胞数，对于无处理归一化为1.0。

图6B描绘了在用对照或各种化合物处理时癌症细胞(HepG2细胞/人肝细胞癌)中的NAD(H)水平。在图6B中，Y轴显示NAD(H)的量/活细胞数，对于无处理归一化为1.0。

在图6A和图6B两者中，X轴如下：

1：(对照)-无处理

2：(对照)-用烟酰胺单核苷酸(NMN)处理

3：(对照)-用PABA-烟酰胺(PABA烟酸甲基酯)处理

4：(对照)-用DMSO溶媒处理

5：用化合物1处理

6：用化合物12处理

7：用化合物13处理

8：用化合物14处理

9：用化合物15处理

10：用化合物16处理

11：用化合物17处理

12：用化合物18处理

13：用化合物19处理

14：用化合物20处理

15：用化合物21处理

16：用化合物22处理

17：用化合物23处理

18：用化合物24处理

Claims (41)

1.一种具有由式1表示的结构的化合物：

和/或所述化合物的一种或更多种盐，其中

环A是碳环或杂环，其中所述碳环或杂环是芳族的；

X是H或磷酸基团；

R₁选自下列：H、C₁-C₆烷基基团、当与R₂合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₂合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；

每个R₂独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、和当与R₁合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；

每个R₃独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；并且

R₄选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、氰基基团、被取代的或未被取代的氨磺酰基基团、被取代的或未被取代的碳环或杂环，其中所述杂环或碳环可以是芳族的或非芳族的、当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的碳环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的、和当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的。

2.一种具有由式2表示的结构的化合物：

和/或所述化合物的一种或更多种盐，其中

X是H或磷酸基团；

R₁是H或C₁-C₆烷基基团；

每个R₂独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团和被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团；

每个R₃独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；并且

R₄选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有由式2a表示的结构：

和/或所述化合物的一种或更多种盐，其中

R₃独立地选自下列：H、当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₄合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；并且

R₄独立地选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯、被取代的或未被取代的羧酰胺、当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的碳环、和当与R₃合起来时的被取代的或未被取代的杂环，其中所述碳环可以是芳族的或非芳族的，其中所述杂环可以是芳族的或非芳族的；

并且进一步地，其中R₃和R₄中的至少一者不为H。

4.根据权利要求2或3中任一项所述的化合物，其中R₃为H；并且R₄选自羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯和被取代的或未被取代的羧酰胺。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中X为H；并且R₄为羧甲基酯基团。

6.根据权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1-化合物5、化合物11、化合物12、化合物14、化合物15、化合物18、化合物19、化合物21、化合物23、化合物24、化合物26、化合物27、化合物29、化合物32和化合物35：

7.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有由式2b表示的结构：

和/或所述化合物的一种或更多种盐，其中

R₁为H或C₁-C₆烷基基团；

R₂选自H和被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团；

R₃为H；

并且进一步地，其中R₁和R₂中的至少一者不为H。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R₁为甲基基团。

9.根据权利要求7所述的化合物，其中R₂为甲氧基基团。

10.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物选自化合物6和化合物7：

11.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有由式2c表示的结构：

和/或所述化合物的一种或更多种盐，其中

R₂选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团和被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团；

R₃选自下列：H、卤族元素、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯和被取代的或未被取代的羧酰胺；并且

R₄选自下列：H、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烯基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆炔基基团、被取代的或未被取代的C₁-C₆烷氧基基团、羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯和被取代的或未被取代的羧酰胺；

并且进一步地，其中R₂和R₃中的至少一者不为H。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R₂为卤族元素。

13.根据权利要求11所述的化合物，其中R₃选自羧酸、被取代的或未被取代的C₁-C₆羧基酯和被取代的或未被取代的羧酰胺。

14.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自化合物8、化合物9、化合物16和化合物20：

15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物10、化合物13、化合物17、化合物22、化合物25、化合物28、化合物30、化合物31、化合物33、化合物34、化合物36和化合物37：

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中用选自H⁺、Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺和Ca²⁺的阳离子形成所述盐和/或用选自乙酸根、三氟甲烷磺酸根(三氟甲烷磺酸根)、卤化物、三氟乙酸根、甲酸根、H₂PO₄ ^-、HPO₄ ^2-、OH^-、HSO₄ ^-、SO₄ ^2-、NO₃ ^-、HCO₃ ^-和CO₃ ^2-的阴离子形成所述盐。

17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物是两性离子。

18.一种组合物，所述组合物包括根据权利要求1-17中任一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂或载体选自抗粘剂、粘合剂、包衣、染料、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂、分散剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、包衣剂、蜡、助悬剂、润湿剂、和溶媒、及其组合。

20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中所述组合物为选自片剂、丸剂、胶囊剂、囊片剂、糖锭剂、颗粒剂、粉剂、囊袋剂、干粉吸入剂形式、咀嚼剂、软锭剂、锭剂、静脉注射溶液和适用于输注或注射的液体形式的形式。

21.根据权利要求18-20中任一项所述的组合物，其中所述化合物作为活性药物成分以药学活性量存在。

22.根据权利要求18-21中任一项所述的组合物，所述组合物还包括药学活性量的附加的活性药物成分。

23.一种在两种或更多种组织或细胞类型中差分调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)水平的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-22中任一项的化合物或组合物，其中所述施用操作诱导第一组织或细胞类型和第二组织或细胞类型中NAD水平的差分响应。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述NAD水平的差分响应选自：至少10％的NAD水平差异、至少20％的NAD水平差异、至少30％的NAD水平差异、至少40％的NAD水平差异和至少50％的NAD水平差异。

25.根据权利要求23所述的方法，其中所述NAD水平的差分响应是与未经治疗的NAD水平相比，所述第一组织或细胞类型中至少10％的NAD水平的升高，以及与未经治疗的NAD水平相比，所述第二组织或细胞类型中至少10％的NAD水平的同时降低。

26.根据权利要求23所述的方法，其中所述NAD水平的差分响应是与未经治疗的NAD水平相比，所述第一组织或细胞类型中10％以内的NAD水平的维持，以及与未经治疗的NAD水平相比，所述第二组织或细胞类型中至少10％的NAD水平的同时降低。

27.根据权利要求23所述的方法，其中所述NAD水平的差分响应是与未经治疗的NAD水平相比，所述第一组织或细胞类型中至少10％的NAD水平的降低，以及与未经治疗的NAD水平相比，所述第二组织或细胞类型中NAD水平的同时降低，其中所述第二组织或细胞类型中的所述降低选自比所述第一组织或细胞类型中的所述降低多至少10个百分点、至少20个百分点、至少30个百分点、至少40个百分点、或至少50个百分点的降低。

28.根据权利要求23-27中任一项所述方法，其中所述第一组织或细胞类型是正常组织或细胞，并且所述第二组织或细胞类型是肿瘤性的或癌性的。

29.根据权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述方法是有需要的个体中的癌症治疗。

30.根据权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述方法展现出选择性的细胞抑制或细胞毒性的作用，其中通过与未经治疗的肿瘤性或癌性组织或细胞相比肿瘤性或癌性组织或细胞的降低的存活力来证明所述作用。

31.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述第一组织或细胞类型是正常组织或细胞，并且所述方法是用于促进有需要的个体中所述第一组织或细胞类型的生物学活性的健康或增加的治疗。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述治疗不诱导所述个体中癌症诊断风险的增加。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述治疗降低所述个体中癌症诊断的风险。

34.一种在有需要的个体中治疗或抑制癌症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或组合物。

35.一种在有需要的个体中增加或维持健康组织或细胞而不增加肿瘤性或癌性组织或细胞生长风险的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或组合物。

36.一种在有需要的个体中增加或维持健康组织或细胞同时抑制肿瘤性或癌性组织或细胞生长的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或组合物。

37.一种提高或维持至少一种健康组织或细胞类型中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)水平的方法，所述方法包括向所述健康组织或细胞类型施用根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或组合物。

38.一种降低至少一种癌性组织或细胞类型的存活力的方法，所述方法包括向所述癌性组织或细胞类型施用根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或组合物。

39.一种调节组织或细胞类型的混合物中的至少一种组织或细胞类型中的NAD水平的方法，所述方法包括向所述至少一种组织或细胞类型靶向递送根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或组合物。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述靶向递送是非全身性的。

41.一种合成根据权利要求1-17中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括使含胺前体与烟碱核苷前体在条件下反应以缩合所述前体来产生根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。

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