CN114516784A - 一种新的香兰素合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高收率香兰素合成工艺，合成路线如下：1)无水无氧条件下，将愈创木酚与N‑溴代丁二酰亚胺反应，制备得到具有对位活性的3‑甲氧基‑4‑羟基溴苯；2)向3‑甲氧基‑4‑羟基溴苯的溶液中通入干燥的二氧化碳和氯化氢，分离得到产品香兰素。本发明路线具有路线简单，副产物较少，合成收率高，反应条件温和等突出的优点，同时，也解决了酚类物质进行Gattermann‑koch反应活性不高和酚类溴代反应对位产率不高的问题，具有较强的借鉴意义。

Description

一种新的香兰素合成工艺
技术领域
本发明涉及一种新型的香兰素合成工艺，属于有机合成技术领域。
背景技术
香兰素是目前产值最大的香料，也是人类历史上人工合成的第一种香料，年消费量为2-3万吨。香兰素的生产路线主要有天然提取(香荚兰豆)、生物发酵(阿魏酸路线)和化学合成。
化学合成法按照原料不同大致可分为木质素法、愈创木酚法、丁香酚法、对甲酚法、对羟基苯甲醛法等。在所有路线中，愈创木酚法是目前的主流，主要因为其合成路线绿色，原料易制备，且收率较高。目前市场上的香兰素都是以愈创木酚和乙醛酸为原料合成的，专利CN102010312A详细介绍了乙醛酸法工艺路线，包括了缩合、氧化、脱羧三大步骤，实现了香兰素收率约70％(以乙醛酸计)。该工艺最大的缺点是反应路线较长，整个反应过程需经历三次的酸碱中和，造成较大的资源浪费；另外，生产一吨香兰素产品会产生20吨废水，废水量巨大，环保压力较大。为了弥补现有工艺的不足，需开发出一种路线较为简单的香兰素合成路线。
Gattermann-Koch反应是有机化学里常用的一个合成手段，1897年由Gattermann和Koch发现的，是目前在工业上应用最广泛的一种一步法合成芳香醛的方法。在Lewis酸及高压条件下，芳香化合物以无水AlCl3为催化剂与等物质的量的一氧化碳和氯化氢的混合气体发生反应，可以生成相应的芳香醛。Gattermann-Koch反应可以将一氧化碳和氯化氢转化为甲酰基后直接引入到芳香环上，大大简化反应流程，但鉴于甲酰基的活性，该反应仅适用于烷基苯和卤代苯，且合成收率不高。而在苯酚及其醚类化合物上引入醛基，只能通过活性更高的HCN和HCl来制得。HCN为剧毒化学品，操作起来有很大的不便。尽管Adams等人用更安全的Zn(CN)2来取代HCN，仍然制约着Gattermann-Koch反应在苯酚衍生物合成相应醛基化合物的应用。
为了解决上述Gattermann-Koch反应的不足，需要开发新的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成香兰素的路线，采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和愈创木酚反应，NBS可以在愈创木酚的羟基对位选择性的生成相应的溴代产物3-甲氧基-4-羟基-溴苯。溴的引入会导致3-甲氧基-4-羟基-溴苯在羟基对位具有较强的反应活性，从而容易和甲酰化试剂反应，从反应本身来替代HCN的使用。
为实现上述目的，本发明提供一种高收率香兰素合成工艺，包括以下步骤：
1)将愈创木酚和反应溶剂1加入到反应瓶中，调节至指定温度，缓慢滴加NBS，反应得到中间产物3-甲氧基-4-羟基-溴苯；
2)在无水无氧条件下，向装有3-甲氧基-4-羟基-溴苯和反应溶剂2的反应器中通入干燥的一氧化碳和氯化氢，反应得到目标产物香兰素。
上述反应过程的反应式如下：
Figure BDA0002783427810000021
步骤1)所述的反应溶剂1为甲苯、乙苯、四氢呋喃、DMF和乙醚中的至少一种，优选甲苯和/或四氢呋喃，反应溶剂1与愈创木酚的质量比为2-8:1，优选3-5:1。
步骤1)中，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)与愈创木酚的质量比为1.5-4：1，优选2-3:1。
步骤1)的反应温度为-10℃～10℃，优选-5℃～5℃。
步骤1)的反应时间为3-8h，优选4-6h。
步骤1)的反应环境优选为无水、无氧、常压条件。
优选地，步骤1)还添加催化剂，催化剂的质量为愈创木酚的0.05％-5％，优选0.5％-2％。所述催化剂的结构如下：
Figure BDA0002783427810000031
所述催化剂的制备方法包括：
将哒嗪溶液与含铬化合物混合，反应。其中哒嗪和含铬化合物的质量比为20-100:1，优选40-60:1；
哒嗪溶液所用溶剂为DMF、DMSO、丙酮、水等，优选的溶剂为DMF、丙酮，溶剂和哒嗪质量比为2-6：1，优选3-4:1；
含铬化合物为硝酸铬、硫酸铬和氧化铬中的一种或多种，优选硝酸铬；
反应温度为20-80℃，优选温度为30-50℃，反应时间优选1-3h；
Figure BDA0002783427810000032
Cr的引入可以作为溴代反应的活性位点，提高溴代反应的活性，可使NBS更容易进攻愈创木酚邻、对位的活泼氢，在邻、对位生成相应的溴代产物。哒嗪具有较强的共轭效应和空间位阻，因此两分子哒嗪的引入可抑制邻位溴代产物的生成，较高收率的生成愈创木酚的对位溴代产物。
上述步骤1)反应完成后经过后处理得到3-甲氧基-4-羟基-溴苯，后处理方式为：加去离子水猝灭反应，然后加有机溶剂萃取产物；所述有机溶剂为正己烷、石油醚、乙酸丁酯和二氯甲烷中的至少一种，优选为正己烷和/或石油醚，有机溶剂与3-甲氧基-4-羟基-溴苯的质量比为1-5:1，优选2-4:1，萃取完成后采用柱状层析法分离，洗脱剂为正己烷、乙酸丁酯和二氯甲烷中的一种。
步骤2)所述的反应溶剂2为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、和乙醚中的至少一种，优选二氯甲烷和乙醚中的一种或两种，反应溶剂2与3-甲氧基-4-羟基-溴苯的质量比为2-6:1，优选3-4:1。
进一步地，所述步骤2)中，一氧化碳和3-甲氧基-4-羟基-溴苯的质量比为3-8:1，优选4-5:1，一氧化碳和氯化氢的质量比为0.5-0.8:1，优选0.6-0.65:1。
进一步地，所述步骤2)的反应温度为30～80℃，优选40～50℃。进一步地，所述步骤2)的反应时间1～6h，优选2～4h。
本发明的有益效果在于：本发明提出了一种全新的香兰素合成路线，愈创木酚先与NBS发生溴代反应，高选择性的生成3-甲氧基-4-羟基-溴苯。该物质在对位具有较强的反应活性，不使用催化剂和氰基物质，可以更好的发生Gattermann-Koch反应，生成目标产物香兰素。该发明路线具有副产物较少，合成收率高，反应条件温和等突出的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，本发明所述实施例只是作为对本发明的说明，不限制本发明的范围。
各实施例及对比例涉及的主要原料及来源如下：
Figure BDA0002783427810000041
Figure BDA0002783427810000051
其它原料及试剂若无特殊说明，均可通过市售途径获得。
本发明所采用的分析测试方法包括：
元素分析法采用ICP-MS进行检测，即电感耦合等离子质谱。
柱层析法，采用正向硅胶柱进行，柱长约300mm。
核磁共振氢谱采用Brucker Advance仪器，频率为600MHZ，并用TMS作为内标物。
实施例1
将20g哒嗪、60gDMF组成的溶液和1g硝酸铬在80℃下搅拌反应1h，旋干溶剂，提纯后可得到固体催化剂。元素分析如下：C 44.44％，H 5.59％，Cr 24.05％，N 25.91％。
向一个带有温度计的三口瓶中，加入0.31g催化剂、62g愈创木酚和496g甲苯，采用氮气置换气三次，将反应瓶温度降至9℃，然后向反应体系缓慢滴加246g N-溴代琥珀酰亚胺，滴加完毕后，在此温度下继续反应8h。反应结束升至室温，加入少量去离子水淬灭，加入120g正己烷萃取有机物，再用柱状层析分离得到3-甲氧基-4-羟基-溴苯，收率为98.78％。
在高压反应釜中，取96.4g 3-甲氧基-4-羟基-溴苯溶于192.8g二氯甲烷中，氮气置换气后，温度调至30℃，向其中通入288.5g一氧化碳和577g氯化氢，在此条件下反应6h，分离纯化得到产品香兰素。元素分析如下：C 63.15％，H 5.30％，O 31.55％；核磁结果如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ3.83(3H)，5.35(1H)，7.25(2H)，7.38(1H)，9.61(1H)。整个反应过程香兰素收率(愈创木酚计)约92.15％。
实施例2
将40g哒嗪和80gDMSO组成的溶液和1g硝酸铬在20℃下搅拌反应2h，旋干溶剂，提纯后可得到固体催化剂。
向一个带有温度计的三口瓶中，加入62g愈创木酚、1.24g催化剂和124g乙苯，采用氮气置换气三次，将反应瓶温度降至-10℃，然后向反应体系缓慢滴加94gN-溴代琥珀酰亚胺，滴加完毕后，在此温度下继续反应3h。反应结束升至室温，加入少量去离子水淬灭，加入100g石油醚萃取有机物，再用柱状层析分离得到3-甲氧基-4-羟基-溴苯，收率为98.43％。
在高压反应釜中，取96.4g 3-甲氧基-4-羟基-溴苯溶于385.6g氯仿中，氮气置换气后，温度调至80℃，向其中通入482g一氧化碳和741.5g氯化氢，在此条件下反应1h，分离纯化得到产品香兰素。整个反应过程香兰素收率(愈创木酚计)约90.43％。
实施例3
将100g哒嗪和600g丙酮组成的溶液和1g硝酸铬在30℃下搅拌反应2h，旋干溶剂，提纯后可得到固体催化剂。
向一个带有温度计的三口瓶中，加入62g愈创木酚、0.03g催化剂和310gDMF，采用氮气置换气三次，将反应瓶温度降至-5℃，然后向反应体系缓慢滴加186gN-溴代琥珀酰亚胺，滴加完毕后，在此温度下继续反应4h。反应结束升至室温，加入少量去离子水淬灭，加入500g乙酸丁酯萃取回收有机物，再用柱状层析分离得到3-甲氧基-4-羟基-溴苯，收率为99.12％。
在高压反应釜中，取96.4g 3-甲氧基-4-羟基-溴苯溶于385.6g甲苯溶液中，氮气置换气后，温度调至40℃，向其中通入385.6g一氧化碳和642.7g氯化氢，在此条件下反应4h，分离纯化得到产品香兰素。整个反应过程香兰素收率(愈创木酚计)约91.19％。
实施例4
将60g哒嗪、200gDMF组成的溶液和1g硝酸铬在50℃下搅拌反应2h，旋干溶剂，提纯后可得到固体催化剂。
向一个带有温度计的三口瓶中，加入62g愈创木酚、3.1g催化剂和186g四氢呋喃，采用氮气置换气三次，将反应瓶温度降至5℃，然后向反应体系缓慢滴加124g N-溴代琥珀酰亚胺，滴加完毕后，在此温度下继续反应6h。反应结束升至室温，加入少量去离子水淬灭，加入300g二氯甲烷萃取有机物，再用柱状层析分离得到3-甲氧基-4-羟基-溴苯，收率为98.67％。
在高压反应釜中，取96.4g 3-甲氧基-4-羟基-溴苯溶于289.2g四氢呋喃溶液中，氮气置换气后，温度调至50℃，向其中通入771.2g一氧化碳和964g氯化氢，在此条件下反应2h，分离纯化得到产品香兰素。整个反应过程香兰素收率(愈创木酚计)约92.34％。
实施例5
向一个带有温度计的三口瓶中，加入62g愈创木酚和154g四氢呋喃，采用氮气置换气三次，将反应瓶温度降至3℃，然后向反应体系缓慢滴加104g N-溴代琥珀酰亚胺，滴加完毕后，在此温度下继续反应5h。反应结束升至室温，加入少量去离子水淬灭，加入300g乙酸丁酯萃取有机物，再用柱状层析分离得到3-甲氧基-4-羟基-溴苯，收率为87.54％。
在高压反应釜中，取96.4g 3-甲氧基-4-羟基-溴苯溶于230g甲苯溶液中，氮气置换气后，温度调至45℃，向其中通入680g一氧化碳和920g氯化氢，在此条件下反应2h，分离纯化得到产品香兰素。整个反应过程香兰素收率(愈创木酚计)约83.54％。
实施例6
向一个带有温度计的三口瓶中，加入62g愈创木酚和130gDMF，采用氮气置换气三次，将反应瓶温度降至7℃，然后向反应体系缓慢滴加105g N-溴代琥珀酰亚胺，滴加完毕后，在此温度下继续反应4h。反应结束升至室温，加入少量去离子水淬灭，加入200g二氯甲烷萃取有机物，再用柱状层析分离得到3-甲氧基-4-羟基-溴苯，收率为90.54％。
在高压反应釜中，取96.4g 3-甲氧基-4-羟基-溴苯溶于200g四氢呋喃溶液中，氮气置换气后，温度调至60℃，向其中通入550g一氧化碳和765g氯化氢，在此条件下反应2h，分离纯化得到产品香兰素。整个反应过程香兰素收率(愈创木酚计)约87.24％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域技术的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备香兰素的方法，包括以下步骤：
1)向愈创木酚的溶液中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺，反应得到中间产物3-甲氧基-4-羟基-溴苯；
2)将干燥的一氧化碳和氯化氢通入3-甲氧基-4-羟基-溴苯的溶液中，反应得到目标产物香兰素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)和步骤2)的反应条件均为无水、无氧环境。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，N-溴代琥珀酰亚胺与愈创木酚的质量比为1.5-4：1，优选2-3:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应温度为-10℃～10℃，反应时间为3-8h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)中添加催化剂，催化剂的结构如下：
Figure FDA0002783427800000011
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，催化剂的质量为愈创木酚的0.05％-5％。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述催化剂的制备方法包括：将哒嗪溶液与含铬化合物混合，反应，其中哒嗪和含铬化合物的质量比为20-100:1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，哒嗪溶液所用溶剂包括但不限于DMF、DMSO、丙酮、水，溶剂和哒嗪质量比为2-6：1；
含铬化合物为硝酸铬、硫酸铬和氧化铬中的一种或多种；
反应温度为20-80℃，反应时间为1-3h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，一氧化碳和3-甲氧基-4-羟基-溴苯的质量比为3-8:1，一氧化碳和氯化氢的质量比为0.5-0.8:1。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，所述步骤2)的反应温度为30～80℃，反应时间1～6h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0351336A1 (fr) * 1988-07-13 1990-01-17 Rhone-Poulenc Chimie Procédé de préparation d'hydroxybenzaldéhydes par hydrocarbonylation

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