CN114504727B - 一种聚多巴胺光热转换效应微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚多巴胺光热转换效应微针及其制备方法,微针包括壳体和空腔,所述壳体由温度敏感聚合物交联而成;所述空腔通过激光造孔的方式制得;所述空腔用于负载聚多巴胺纳米颗粒和活性药物;该微针的聚多巴胺可在近红外光激发下发生光热转换,致使壳体聚合物非共价键解离,因此可通过光照时间控制微针的缓释行为。另外,本发明的微针具有优异的机械性能,对药物结构没有限制,使用方便。
Description
技术领域
本发明属于经皮给药技术领域,具体涉及一种聚多巴胺光热转换效应微针及其制备方法。
背景技术
控释微针相对于缓释微针具有更高的技术价值,缓释微针是对药物缓释速率进行前置设定,对于不同的药物或不同的病症程度无法统一适用,即无法做到控释。CN112842989A公开了一种负载铜离子掺杂聚多巴胺的微针贴片,微针针头为核壳结构,包括聚己内酯内核和覆盖于内核之外的铜离子掺杂聚多巴胺微球和水溶性的聚乙烯吡咯烷酮的复合物,其利用铜离子掺杂聚多巴胺的光热效应及活性氧介导产生毒性自由羟基用来抑制皮肤浅表肿瘤生长,是一种光热治疗癌症的途径,目的在于将微针长期埋藏在皮内进行抗癌作用,且其中的聚己内酯、聚多巴胺、聚乙烯吡咯烷酮可在体内进行缓慢生物降解;此策略不是利用微针进行控释药物为目的,另外制备上需要严格控制工艺以制备得到均一标准化的核壳结构。Wang等人公开了一种聚多巴胺纳米颗粒交联聚乙二醇水凝胶,注入体内作为光控缓释药物以及光热治疗癌症,其利用药物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)与聚多巴胺的π-π作用从而负载药物,当受NIR作用下,聚多巴胺产热从而π键断裂释放药物,该策略下要求药物具有特定的结构以便受激时才释放(Wang X,Wang C,Wang X,etal.APolydopamine Nanoparticle Knotted Poly(ethylene glycol)Hydrogel for On-Demand Drug Delivery and Chemo-Photothermal Therapy[J].Chemistry ofMaterials,2017,29(3):1370-1376.)。
发明内容
针对上述技术现状,本发明提供一种利用聚多巴胺光热转换效应制备的微针,该微针包括温度敏感的聚合物壳体,以及可装载药物和聚多巴胺纳米颗粒的空腔。
所述温度敏感的聚合物壳体为含有大量氢键的交联聚合物,当受到近红外光(808nm)的照射,聚多巴胺纳米颗粒产生热,热量传导至壳体后,壳体氢键解离为药物释放提供更多的通道。
本发明提供的微针在皮肤内吸收体液中的水后只溶胀不溶解,用药完毕后可以整体拿出。
具体技术方案如下:
一种聚多巴胺光热转换效应微针,该微针包括温度敏感的聚合物壳体,以及可装载药物和聚多巴胺纳米颗粒的空腔。
所述温度敏感的聚合物壳体由温度响应聚合物交联而成,温度响应聚合物包括聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺的衍生物、它们之中任意几种所形成的共聚物的衍生物中的一种或多种。
进一步的,所述温度敏感的聚合物具有以下结构通式:
式I的聚合单体可以为N-异丙基丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺中的一种或多种。
所述药物,不限于医药活性成分、疫苗活性成分、化妆品活性成分、美容活性成分。
所述聚多巴胺纳米颗粒的粒径为60~150nm。
所述聚多巴胺纳米颗粒的制备方法如下:将氨水加入到乙醇中,加热后将盐酸多巴胺投入反应溶液,搅拌反应3~6h后,以15000rpm离心15min收集产物,然后用去离子水洗涤3次,最终产物悬浮于去离子水中使用。
所述温度敏感的聚合物制备方法如下:以2,2'-[硫代羰酰双(硫)]双[2-甲基丙酸]为RAFT链转移剂,偶氮二异丁腈为引发剂,加热环境下引发聚合单体聚合,得到羧基封端的聚合物;将羧基封端的聚合物和二氯亚砜混合,加热反应,旋干得到酰氯封端的共聚物,即温度敏感的聚合物。
本发明提供所述微针制备方法,具体如下:
(1)配置微针壳体浇注液:在聚乙二醇中,将温度敏感的聚合物和丙三醇混合,加热搅拌均匀,超声除去气泡;控制浇注液粘度在1~1.5×104mPa·s;
(2)将步骤(1)得到的浇注液注入PDMS模具,超声后,放入80℃烘箱中固化交联24h;
(3)待步骤(2)的模具冷却后利用激光造孔对针体的最大横截面进行造孔,孔径体积为针体体积的1/3~1/5。
(4)配置载有聚多巴胺纳米颗粒和活性药物的液溶胶注入孔中,继续放入烘箱中进行干燥固化。
(5)在步骤(4)的模具上再浇注一层成膜聚合物,刮平后加压放入烘箱中继续干燥成膜,脱模即得到利用聚多巴胺光热转换效应制备的微针阵列。
所述聚多巴胺纳米颗粒和活性药物分散在含有溶胶的溶液中,液溶胶由多糖类材料与金属盐通过离子键交联,溶胶干燥后呈多孔固态凝胶,可根据药物的性质独立地选择不同的溶胶。
固态凝胶作为活性药物的载体,受热时离子键也会发生断裂。
所述聚乙二醇优选为PEG-200~400,作为反应性增塑剂的同时作为溶剂,在针体固化过程中可减少气泡产生。
聚合物壳体干燥时具有很高的强度,来源于聚合物内部的化学交联和物理交联,其中物理交联是指聚合物分子之间丰富的氢键结构;壳体可刺穿角质层和表皮层,当吸收体液后发生溶胀变软,由此为空腔内药物的缓释提供通路,即不接受光照的情况下微针有一定的缓释;当受热后,微针的氢键解离,交联密度下降,进一步加快缓释,即可根据光照时间调节微针的缓释速率。
本发明具有如下优点和有益效果:
按照本发明提供的一种聚多巴胺光热转换效应微针具有优异的机械性能,在不同的光照条件下能够实现不同的缓释行为,对药物结构没有限制,使用方便。包含微针阵列的贴片在皮肤内吸收体液中的水后只溶胀不溶解,可以长期贴敷于皮肤表面吸收体液,在针体中形成微孔道,达到药物缓释和控释的效果,用药完毕后可以整体拿出,不会对皮肤代谢造成负担。
附图说明
图1为利用聚多巴胺光热转换效应制备的微针的实物图。
图2为微针样品A2、A4、A5受NIR照射的表面温度随时间的变化关系。
图3为药物释放随时间的变化关系。
图4为样品A7在未受到NIR照射,以及经照射20min、40min后的药物缓释随时间的变化关系。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
微针贴片包括壳体和空腔,所述壳体包括针体和基体,所述空腔通过激光造孔的方式制得。
所述针体长50~2000μm,最大横截面积(即上表面)的直径为150~200μm。所述基体厚度为0.5~1mm。所述空腔的体积为针体体积的1/3~1/5。
利用聚多巴胺光热转换效应制备的微针的实物图参阅附图1。
实施例1制备温度响应聚合物
称取2,2'-[硫代羰酰双(硫)]双[2-甲基丙酸]、聚合单体、偶氮二异丁腈、溶剂放入反应瓶中,经过三次冷冻-解冻循环,在70~90℃油浴中进行聚合后用液氮淬灭反应,在冰乙醚或甲醇中沉淀,经抽滤、洗涤、干燥,得到羧基封端的聚合物;溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
聚合单体可以为N-异丙基丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺中的一种或多种。
各样品的投料量及GPC测得的分子量如表1所示。
表1
Mn用GPC测得,溶剂为四氢呋喃。
将表1得到的羧基封端的聚合物和二氯亚砜在氯仿中混合,加热至60℃,搅拌6h,旋蒸以挥发溶剂,所得产物在80℃烘箱中干燥24h,得到温度敏感的聚合物,放在干燥环境下备用;羧基封端的聚合物与二氯亚砜的投料摩尔比例为1:2.2。
实施例2制备含有聚多巴胺纳米颗粒和活性药物的液凝胶
[聚多巴胺纳米颗粒的制备]:将0.5mL氨水溶液(25wt%)加入到10mL乙醇中,加热至40℃,将50mg盐酸多巴胺投入反应溶液中。反应8h后,以15000rpm离心15min收集产物,然后用去离子水洗涤3次,最终产物悬浮于去离子水中备用。
利用DSL测得纳米颗粒的粒径范围为60~100nm;取上述溶液冻干后测浓度,浓度为58mg/mL。
本实施例以阿霉素为模型药物制备液凝胶。
按投料比将多糖、聚多巴胺纳米颗粒、阿霉素依次加入溶剂中,搅拌均匀后,超声使得上述转化纳米粉末均匀分散于溶液中,然后边搅拌边缓慢滴加金属盐溶液(浓度为5g/L),得到负载纳米粉末和活性药物的液凝胶。
进一步的,所述多糖可选自明胶、透明质酸、海藻酸、果胶、卡拉胶、软骨素(硫酸)、葡聚糖(硫酸)、聚赖氨酸(polylysine)、普鲁兰多糖中的至少一种来源于生物的可溶性物质;所述金属盐可选自氯化铁、氯化钙、氯化铜中的一种。
所述液溶胶的溶剂根据活性药物的溶解度进行选择,优选为乙醇(脂溶性药物)、水(水溶性药物)。
所述聚多巴胺纳米颗粒(PDA)、多糖、金属盐、溶剂的混合比例为50~100mg:200~300mg:20~30mg:2~3mL。
各样品的投料量如表2所示。
表2
实施例3制备微针阵列
(1)配置浇注液:在聚乙二醇中,将实施例1得到的温度敏感的聚合物加至聚乙二醇中,加热至50~60℃搅拌溶解,冷却至室温后加入丙三醇,继续搅拌,而后超声除去气泡得到浇注液;
所述聚乙二醇为PEG-200~400;所述温度敏感的聚合物、丙三醇的混合质量比例为100:0.3~1。
(2)将步骤(1)得到的浇注液注入PDMS模具,然后在3000rpm下离心,刮平至模具上表面没有液体残留,放入80℃烘箱中固化交联24h。
(3)固化完毕后,静置冷却,再利用激光造孔对针体的最大横截面进行造孔。
(4)将载有聚多巴胺纳米颗粒和活性药物的液溶胶利用针孔直径为80μm的细针注入孔中,注入量为0.8~1nL;再次离心后放入烘箱中进行干燥固化,固化温度为80~100℃,固化时间为24h。
(5)待冷却后,在模具表面再浇注一层浇注液,控制厚度为0.5~1mm,刮平后加压放入烘箱中继续干燥成膜,脱模即得到利用聚多巴胺光热转换效应制备的微针阵列。
进一步,可在步骤(4)和步骤(5)之间,在PDMS模具的上表面涂覆一层黏胶剂,使其可粘附在皮肤表面。
表3
上述浇注液均采用PEG-200,加入PEG-200对浇注液的粘度进行控制,粘度的测试均在30℃下进行。
试验一微针机械强度测试
微针的机械强度用压力-拉力测试仪表征。具体做法是:将微针用双面胶贴在长方体铜台子上表面,置于压力-拉力测试仪水平载物台中央,测试范围为0.05N~80N,压缩速率为0.5mm/min,得到压力随位移的变化曲线,各样品在压缩位移为0.45mm的压力如表4所示。
表4
样品 | 压力,N | 样品 | 压力,N |
A1 | 75 | A6 | 62 |
A2 | 62 | A7 | 61 |
A3 | 55 | A8 | 61 |
A4 | 56 | A9 | 51 |
A5 | 68 | A10 | 63 |
从表4结果可知,当丙三醇的投料量越高时,温度敏感的聚合物的交联程度越高,所得微针阵列的机械强度越高。另外,温度敏感的聚合物的聚合单元是丙烯酰胺时,所得微针的机械强度较高,这是由于该聚合物侧链的自由度较低。同时利用聚乙二醇控制浇注液的粘度也可对微针的机械强度进行调节。
试验二温度响应测试
利用热电偶测试微针样品A2、A4、A5受NIR照射的表面温度随时间的变化关系,结果如附图2所示。
从图中可以看出,微针的光热转换效果相差不大,照射600s后温度在47~52℃之间;由于微针中聚多巴胺纳米颗粒的量相近,因此其表面温度主要受壳体温度敏感聚合物的影响,当聚合物中的非共价键越多,热量损耗较多;另外聚合物的交联程度也有一定影响。
试验三体外缓释性能测试
采用紫外分光光度法测溶液中阿霉素的吸光度对微针的缓释性能进行测试。具体做法是:绘制吸光度与浓度关系曲线;将微针贴片投入5mL装有PBS(7.4)的缓冲溶液中,随机分别利用808nm光照射微针,每隔一定时间取出烧杯中溶液用紫外分光光度计测其在490nm出的吸光度,测试结束后及时将液体倒回烧杯,记录缓释率随时间的变化,药物释放随时间的变化关系参阅附图3。
为进一步研究本发明微针受NIR刺激缓释药物的行为,图4为样品A7在未受到NIR照射,以及经照射20min、40min后的药物缓释随时间的变化关系。
从图3中可知,各样品在20min前药物的释放量较少,这是由于微针吸水溶胀前药物释放效率较低;从图中可看出,聚合物壳体材料对药物释放的速率有一定影响,另外载有聚多巴胺纳米颗粒和药物的液溶胶材质对微针的缓释性能影响不大。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺光热转换效应微针,其特征在于,所述针体长50~2000μm,最大横截面积的直径为150~200μm,所述基体厚度为0.5~1mm;所述空腔的体积为针体体积的1/3~1/5。
3.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺光热转换效应微针,其特征在于,所述聚多巴胺纳米颗粒的粒径为60~150nm。
4.根据权利要求3所述的一种聚多巴胺光热转换效应微针,其特征在于,所述聚多巴胺纳米颗粒的制备方法如下:将氨水加入到乙醇中,加热后将盐酸多巴胺投入反应溶液,搅拌反应3~6h后,以15000rpm离心15min收集产物,然后用去离子水洗涤3次,最终产物悬浮于去离子水中使用。
5.根据权利要求1所述的一种聚多巴胺光热转换效应微针,其特征在于,所述温度敏感聚合物制备方法如下:以2,2'-[硫代羰酰双(硫)]双[2-甲基丙酸]为RAFT链转移剂,偶氮二异丁腈为引发剂,加热环境下引发聚合单体聚合,得到羧基封端的聚合物;将羧基封端的聚合物和二氯亚砜混合,加热反应,旋干得到酰氯封端的共聚物,即温度敏感的聚合物。
6.根据权利要求1~5任一项所述的聚多巴胺光热转换效应微针的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)配置微针壳体浇注液:在聚乙二醇中,将温度敏感的聚合物和丙三醇混合,加热搅拌均匀,超声除去气泡;控制浇注液粘度在1~1.5×104mPa·s;
(2)将步骤(1)得到的浇注液注入PDMS模具,超声后,放入80℃烘箱中固化交联24h;
(3)待步骤(2)的模具冷却后利用激光造孔对针体的最大横截面进行造孔,孔径体积为针体体积的1/3~1/5;
(4)配置载有聚多巴胺纳米颗粒和活性药物的液溶胶注入孔中,继续放入烘箱中进行干燥固化;
(5)在步骤(4)的模具上再浇注一层成膜聚合物,刮平后加压放入烘箱中继续干燥成膜,脱模即得到利用聚多巴胺光热转换效应制备的微针阵列。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述聚乙二醇为PEG-200~400。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述活性药物不限于医药活性成分、美容活性成分;所述液溶胶由多糖与金属盐制备得到,所述多糖可选自明胶、透明质酸、海藻酸、果胶、卡拉胶、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、聚赖氨酸、普鲁兰多糖中的至少一种;所述金属盐可选自氯化铁、氯化钙、氯化铜中的一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述聚多巴胺纳米颗粒、多糖、金属盐、溶剂的混合比例为50~100mg:200~300mg:20~30mg:2~3mL。
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