CN114502152A - 呈在连续脂肪相中的基于至少一种短二醇并包含至少一种抗炎物质的分散相形式的用于局部使用的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

披露了呈在连续脂肪相中的基于至少一种短二醇并包含至少一种抗炎物质的分散相形式的用于局部使用的药物组合物。披露了一种用于局部使用的药物组合物(E1)，其包含分散在连续相(A2)中的胶凝相(A1)，所述药物组合物(E1)包含：胶凝相(A1)，其包含至少一种抗炎物质(AI)和至少一种二醇，该二醇包含从3至8个碳原子并且由以下表示：式(la)：Ra 1‑(Rb 1)(OH)‑(OH)(Rc 1)(Rd1)(Ia)，其中基团Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自彼此独立地表示氢原子或包含从1至5个碳原子的饱和脂肪族基团，或式(lb)：Ra 1‑C(Rb 1)(OH)‑[C(Re 1)(Rf1)]t‑C(OH)(Rc 1)(Rd 1)(lb)，其中t等于1、2或3，基团Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1和Rf 1各自彼此独立地表示氢原子或包含从1至5个碳原子的饱和脂肪族基团，应理解，基团Ra 1或Rb 1中的至少一个和/或基团Rc 1或Rd 1中的至少一个不表示氢原子，脂肪相(A2)，其包含至少一种油和至少一种乳化体系(S)，该乳化体系包含至少一种乳化表面活性剂(S1)和至少一种乳化表面活性剂(S2)的组合。

Description

呈在连续脂肪相中的基于至少一种短二醇并包含至少一种抗 炎物质的分散相形式的用于局部使用的药物组合物
本发明涉及用于局部使用的药物组合物，其呈胶凝相在油相中的分散体形式并且旨在用于人或动物治疗，该胶凝相包含至少一种由3至8个碳原子组成的二醇并且包含至少一种抗炎物质。
皮肤药物组合物和药物组合物可以呈水溶液、乳液和粉末的形式。
乳液是两种互不混溶的液体物质的初始不均匀混合物，这两种物质称为“相”。通过外部操作，例如用合适的速度和轴进行机械搅拌，或添加称为表面活性剂的两亲性物质，所述混合物在宏观上变得均匀。当以在宏观上均匀的形式呈现时，混合物由分散在称为“连续相”的另一相中的不连续相组成。
乳液是优选的形式，因为它们使得可以输送在这些应用中常用的水溶性物质和脂溶性物质两者。区分了水包油(O/W)乳液和油包水(W/O)乳液，在水包油乳液中，连续相由亲水相(通常是水相)组成并且分散相由亲脂性脂肪相组成，在油包水乳液中，连续相由亲脂性脂肪相组成并且分散相由亲水相(通常是水相)组成。
水包油乳液本质上比油包水乳液更稳定；然而，油包水乳液具有许多优点。具体地，水滴之间的分离降低了微生物增殖的可能性。此外，当连续相是水相时，防腐剂的使用是必不可少的，当连续相是脂肪相时，可以避免或减少防腐剂的使用。油包水乳液对低温的敏感性远不如水包油乳液。最后，对于化妆品用途的局部应用，编号EP 1961455 A1下公开的欧洲专利申请披露了油性连续相可以在应用油包水乳液后覆盖皮肤，其通过形成持久性的油膜来保护皮肤免于脱水并且对抗外部物质，由此可以治疗干性皮肤。
现有技术中提出的用于制备油包水形式的皮肤病学乳液的解决方案是不令人满意的，因为使用的硅酮衍生物是挥发性的并且可能对环境和使用者具有有害作用，或者因为使用的硅酮衍生物难挥发，并且于是它们在局部应用后给予令人不快的感官特性，例如皮肤上的粘稠感。此外，当它们包含特定的治疗物质(例如特定的非甾体抗炎物质(或NSAID)，并且更特别地芳基乙酸(或芳基链烷酸)衍生物和2-芳基丙酸(或布洛芬))时，这些油包水型乳液在储存期间示出稳定性问题，或者甚至不能获得稳定的油包水形式。
在此基础上，一个问题是开发一种呈油包水型乳液形式的新颖组合物，该组合物没有上述缺点，在室温(25℃)和45℃下储存至少三个月后仍保持均匀，并且包含作为活性治疗剂的物质，该物质选自由以下组成的组的元素：特定的非甾体抗炎剂(或NSAID)，并且更特别地芳基乙酸(或芳基链烷酸)衍生物和2-芳基丙酸(或布洛芬)。
这是诸位发明人试图开发新颖分散体的原因，在这些分散体中连续相是油性的并且分散相是极性的但非水性的、不含添加的水，这些分散体没有上述缺点并且在室温(大于或等于20℃且小于或等于25℃)下和在45℃下在储存至少三个月后保持均匀。
本发明的解决方案是一种用于局部使用的药物组合物(E1)，其包含不含添加的水并分散在连续相(A2)中的胶凝相(A1)，所述药物组合物(E1)包含：
-胶凝相(A1)，其包含至少一种抗炎物质(AI)和至少一种二醇，该二醇包含从3至8个碳原子并由以下表示：式(Ia)：
Ra 1-C(Rb 1)(OH)-C(OH)(Rc 1)(Rd 1)(Ia)，
其中基团Ra 1、Rb 1、Rc 1和Rd 1各自彼此独立地表示氢原子或包含从1至5个碳原子的饱和脂肪族基团，或式(Ib)：
Ra 1-C(Rb 1)(OH)-[C(Re 1)(Rf 1)]t-C(OH)(Rc 1)(Rd 1)(Ib)，
其中t等于1、2或3，基团Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1和Rf 1各自彼此独立地表示氢原子或包含从1至5个碳原子的饱和脂肪族基团，应理解，基团Ra 1或Rb 1中的至少一个和/或基团Rc 1或Rd 1中的至少一个不表示氢原子；
-脂肪相(A2)，其包含至少一种油和乳化体系(S)，该乳化体系包含至少一种乳化表面活性剂(S1)和至少一种乳化表面活性剂(S2)的组合。
优选地，用于局部使用的药物组合物(E1)每100％其质量将包含：
-从60质量％至98质量％、更特别地从60质量％至95质量％并且甚至更特别地从60质量％至90质量％的胶凝相(A1)，和
-从2质量％至40质量％、更特别地从5质量％至40质量％并且甚至更特别地从10质量％至40质量％的脂肪相(A2)。
乳化表面活性剂(S1)优选地选自由烷基多糖苷组合物以及烷基多糖苷和脂肪醇的组合物组成的组的元素，并且乳化表面活性剂(S2)优选地选自由聚甘油酯、烷氧基化的聚甘油酯、聚二醇聚羟基硬脂酸酯、聚甘油聚羟基硬脂酸酯和烷氧基化的聚甘油聚羟基硬脂酸酯组成的组的元素。
出于本发明的目的，术语“抗炎物质(AI)”意指用于对抗炎症的化学物质，炎症是身体抵御外部攻击的过程，其特征在于出现发热、疼痛、发红和肿胀的迹象。
在抗炎物质(AI)中，甾体抗炎物质和非甾体抗炎物质是有区别的。
根据特定方面，本发明的抗炎物质(AI)是非甾体抗炎物质，更特别是芳基乙酸(或芳基链烷酸)衍生物和2-芳基丙酸(或布洛芬)。
在根据本发明的呈胶凝相(A1)在连续相(A2)中的分散体形式并且如上定义的组合物(E1)的定义中使用的术语“用于局部使用”意指所述组合物(E1)通过施用于皮肤、头发、头皮或黏膜使用，无论它是在化妆品、皮肤化妆品、皮肤药物或药物组合物的情况下的直接施用，还是例如在呈纺织品或纸擦拭物形式的身体卫生产品或旨在与皮肤或黏膜接触的健康产品的情况下的间接施用。
出于本发明的目的，术语“胶凝相(A1)”指示均匀相，其特征在于所述相(A1)的动态粘度(在20℃的温度下并且使用Brookfield LVT粘度计以6rpm的速度测量的)大于或等于1000mPa.s且小于或等于100 000mPa.s，更特别地大于或等于10 000mPa.s并且小于或等于100 000mPa.s。
根据情况，根据本发明的组合物(E1)可以具有以下特征中的一个或多个：
-所述组合物(E1)每100％其质量包含：
·从0.625质量％至10质量％、更特别地从0.625质量％至8.5质量％并且甚至更特别地从0.625质量％至7质量％的交联的阴离子聚电解质(AP1)，
·从0.625质量％至5质量％、更特别地从0.625质量％至3.5质量％并且甚至更特别地从0.625质量％至2质量％的至少一种抗炎物质(AI)，和
·从85质量％至98.75质量％、更特别地从88质量％至98.75质量％并且甚至更特别地从91质量％至98.75质量％的至少一种二醇，其包含从3至8个碳原子并且或者由如前所定义的式(Ia)或者由如前定义的式(Ib)表示。
在根据本发明的组合物的定义中，应该注意的是术语“交联的阴离子聚电解质(AP1)”指示非线性的交联的阴离子聚电解质，其呈不溶于水但在水中溶胀的三维网络的形式并且导致化学凝胶的产生。
-该包含从3至8个碳原子并且或者由式(Ia)或者由式(Ib)表示的二醇选自1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇、2,3-丁二醇、2,3-戊二醇、2,3-己二醇、2,5-己二醇或2-甲基-2,4-戊二醇。
-该包含从3至8个碳原子且或者由式(Ia)或者由式(Ib)表示的二醇选自1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇或2-甲基-2,4-戊二醇。
-该交联的阴离子聚电解质(AP1)包含大于或等于25mol％比例的衍生自呈游离酸或部分或完全盐化形式的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸的单体单元。
-交联的阴离子聚电解质(AP1)包含：
·(a2)任选地，大于0mol％且小于或等于75mol％比例的产生自至少一种单体的单体单元，该至少一种单体选自由以下组成的组的元素：丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或N-异丙基丙烯酰胺；
·(a3)任选地，大于0mol％且小于或等于20mol％、更特别地大于0mol％且小于或等于15mol％、甚至更特别地大于或等于0mol％且小于或等于10mol％比例的衍生自至少一种单体的单体单元，该至少一种单体选自由以下组成的组的元素：丙烯酸(2-羟基乙基)酯、丙烯酸(2,3-二羟基丙基)酯、甲基丙烯酸(2-羟基乙基)酯、甲基丙烯酸(2,3-二羟基丙基)酯和乙烯基吡咯烷酮；
·(a4)任选地，大于0mol％且小于或等于75mol％比例的衍生自至少一种单体的单体单元，该至少一种单体选自由以下组成的组的元素：丙烯酸、甲基丙烯酸、2-羧乙基丙烯酸、衣康酸、马来酸和3-甲基-3-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]丁酸，所述单体的羧酸官能团呈游离酸或部分或完全盐化形式；
·(a5)任选地，大于0mol％且小于或等于5mol％比例的至少一种具有式(M1)的单体：
[化学式1]
Figure BDA0003486484340000051
其中R表示包含从8至20个碳原子的直链或支链烷基，并且n表示大于或等于0并且小于或等于20的整数；
·(a6)大于0mol％且小于或等于1mol％比例的产生自至少一种二烯或多烯交联单体(AR)的单体单元；根据a1)、a2)、a3)、a4)、a5)和a6)的所述单体单元摩尔比例之和等于100mol％。
出于本发明的目的，术语“盐化”意指存在于单体中的酸官能团呈以盐形式与阳离子缔合的阴离子形式，该阳离子尤其是碱金属盐，如钠或钾阳离子，或如含氮碱的阳离子，如铵盐、赖氨酸盐或单乙醇胺盐(HOCH2-CH2-NH4 +)。它们优选地是钠盐或铵盐。
在所述交联的阴离子聚电解质(AP1)的定义中，术语“至少一种二烯或多烯交联单体(AR)”值得注意地表示选自由以下组成的组的元素的单体：亚甲基双(丙烯酰胺)、乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二烯丙基脲、三烯丙基胺、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、二烯丙基氧基乙酸或其盐(如二烯丙基氧基乙酸钠)、或这些化合物的混合物；并且更特别地是选自以下的单体：乙二醇二甲基丙烯酸酯、三烯丙基胺、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或亚甲基双(丙烯酰胺)或这些化合物的混合物。
根据本发明的另一个特定方面，用于局部使用的药物组合物(E1)的特征在于：如上定义的所述交联单体(AR)以小于或等于0.5％、更特别地小于或等于0.25％并且最特别地小于或等于0.1％的摩尔比例使用；它更特别地是大于或等于0.005mol％。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中使用的交联的阴离子聚电解质(AP1)还可以包含各种添加剂，诸如络合剂、转移剂或链限制剂。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中使用的交联的阴离子聚电解质(AP1)可以通过进行本领域技术人员已知的自由基聚合工艺来制备，例如，溶液聚合、悬浮聚合、反相悬浮聚合、乳液聚合、反相乳液聚合或在溶剂介质中的聚合，随后是所形成的聚合物的沉淀步骤的工艺。
根据更特定的方面，在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中使用的交联的阴离子聚电解质(AP1)可以通过进行在溶剂介质中的聚合，随后是所形成的聚合物的沉淀步骤，或反相乳液聚合，任选地随后是浓缩和/或原子化步骤的工艺来制备。
根据更特定的方面，在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中使用的交联的阴离子聚电解质(AP1)可以根据以上描述的工艺之一制备并且可以涉及转移剂或链限制剂的使用。转移剂或链限制剂更特别选自由以下组成的组：次磷酸钠，低分子量醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇或丁醇，硫醇，例如2-巯基乙醇，包含硫酸根官能团的转移剂，例如甲代烯丙基磺酸钠，或所述转移剂的混合物。转移剂或链限制剂更特别地以从0.001mol％至1mol％、更特别地从0.001mol％至0.5mol％、并且最特别地从0.001mol％至0.1mol％的相对于所使用的单体的总摩尔数表示的摩尔比例使用。
根据本发明的另一个特定方面，所述交联的阴离子聚电解质(AP1)是由以下组成的组的元素：通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸的均聚物；以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸和以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的丙烯酸的通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的共聚物；以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸(γ)和以钠盐形式部分或完全盐化的丙烯酸(δ)以大于或等于30/70且小于或等于90/10的摩尔比(γ)/(δ)的通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的共聚物；以钠盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸(γ)和以钠盐形式部分或完全盐化的丙烯酸(δ)以大于或等于40/60且小于或等于90/10的摩尔比(γ)/(δ)的通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的共聚物；以钠盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸(γ)和丙烯酰胺(ε)以大于或等于30/70且小于或等于90/10的摩尔比(γ)/(ε)的通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的共聚物；以钠盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸(γ)和丙烯酸羟乙酯(ζ)以大于或等于30/70且小于或等于90/10的摩尔比(γ)/(ζ)的通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的共聚物；以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸、丙烯酰胺和以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的丙烯酸的通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的三元共聚物；大于或等于30％且小于或等于45％摩尔比例的以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸、大于或等于45％且小于或等于68％摩尔比例的丙烯酰胺和大于或等于2％且小于或等于10％摩尔比例的以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的丙烯酸的通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的三元共聚物；大于或等于30％且小于或等于45％摩尔比例的以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸、大于或等于47％且小于或等于68％摩尔比例的丙烯酰胺和大于或等于2％且小于或等于8％摩尔比例的以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的丙烯酸的通过三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的三元共聚物；大于或等于60％且小于或等于80％摩尔比例的以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸、大于或等于15％且小于或等于39.5％摩尔比例的N,N-二甲基丙烯酰胺和大于或等于0.5％且小于或等于5％摩尔比例的四乙氧基化的甲基丙烯酸月桂酯的通过三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和/或三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的三元共聚物；大于或等于60％且小于或等于80％摩尔比例的以钠盐或铵盐形式部分或完全盐化的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸、大于或等于15％且小于或等于39％摩尔比例的N,N-二甲基丙烯酰胺、大于或等于0.5％且小于或等于2.5％摩尔比例的甲基丙烯酸月桂酯、和大于或等于0.5％且小于或等于2.5％摩尔比例的甲基丙烯酸硬脂酯的通过三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和/或三烯丙基胺和/或亚甲基双(丙烯酰胺)交联的四元共聚物。
根据特定方面，如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)的特征在于该抗炎物质(AI)选自由以下组成的组的元素的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、N,N-二烷基铵盐和N,N,N-三烷基铵盐——其烷基各自包含在1个与4个之间的碳原子：具有式(AIa)的2-[2-(2,6-二氯苯基)氨基苯基]乙酸(CAS号＝15307-86-5)或双氯芬酸：
[化学式2]
Figure BDA0003486484340000081
具有式(AIb)的2-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基乙酸(CAS号＝89796-99-6)或乙酰氯芬酸，
[化学式3]
Figure BDA0003486484340000082
具有式(AIc1)的呈R对映异构体形式和具有式(AIc2)的呈S对映异构体形式的2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酸(CAS号＝33005-95-7(RS))或噻洛芬酸
[化学式4]
Figure BDA0003486484340000083
具有式(AId)的2-[4-(2-甲基丙-2-烯基氨基)苯基]丙酸(CAS号＝39718-89-3)或阿明洛芬，
[化学式5]
Figure BDA0003486484340000084
具有式(AIe)的2-(1,8-二乙基-4,9-二氢-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸(CAS号＝41340-25-4)或依托度酸，
[化学式6]
Figure BDA0003486484340000091
具有式(AIf1)的呈R对映异构体形式和具有式(AIf2)的呈S对映异构体形式的(±)-2-氟-α-甲基-(1,1’-联苯基)-4-乙酸或氟比洛芬(CAS号＝5104-49-4(RS))：
[化学式7]
Figure BDA0003486484340000092
具有式(AIg1)的呈R对映异构体形式和具有式(AIg2)的呈S对映异构体形式的2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸或布洛芬(CAS号＝15687-27-1(RS))：
[化学式8]
Figure BDA0003486484340000093
具有式(AIh)的呈S(+)对映异构体形式(CAS号＝22161-81-5)和R(-)对映异构体形式(CAS号＝56105-81-8)和呈外消旋混合物形式(CAS号＝22071-15-4)的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸或酮洛芬，
[化学式9]
Figure BDA0003486484340000101
具有式(AIi)的呈S(+)对映异构体形式(CAS号＝22204-53-1)或呈外消旋混合物形式(CAS号＝23981-80-8)的6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸或萘普生：
[化学式10]
Figure BDA0003486484340000102
优选地，该抗炎物质选自2-[2-(2,6-二氯苯基)氨基苯基]乙酸的钠盐、2-[2-(2,6-二氯苯基)氨基苯基]乙酸的二乙基铵盐、2-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基乙酸的钠盐、2-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基乙酸的二乙基铵盐、2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸的钠盐、和2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的钠盐。
甚至更优选地，该抗炎物质是2-[2-(2,6-二氯苯基)氨基苯基]乙酸的钠盐。
根据更特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于该脂肪相(A2)每100％其质量包含：
-从1.25质量％至25质量％、更特别地从1.25质量％至20质量％的乳化体系(S)，每100质量％的所述乳化体系(S)包含：
·从12质量％至88质量％、更特别地从15质量％至85质量％并且甚至更特别地从20质量％至85质量％的至少一种乳化表面活性剂(S1)，其选自由烷基多糖苷组合物、烷基多糖苷和脂肪醇的组合物组成的组的元素，和
·从12质量％至88质量％、更特别地从15质量％至85质量％并且甚至更特别地从20质量％至85质量％的至少一种乳化表面活性剂(S2)，其选自由聚甘油酯、烷氧基化的聚甘油酯、聚二醇聚羟基硬脂酸酯、聚甘油聚羟基硬脂酸酯和烷氧基化的聚甘油聚羟基硬脂酸酯组成的组的元素；
·从75质量％至98.75质量％、更特别地从80质量％至98.75质量％并且甚至更特别地从82质量％至98.75质量％的至少一种油和任选地至少一种蜡。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)的定义中，术语“油”指示在25℃下不溶于水并且为液体的化合物和/或化合物的混合物，并且更具体地：
-包括从11至19个碳原子的直链烷烃；
-包含从7至40个碳原子的支链烷烃，诸如异十二烷、异十五烷、异十六烷、异十七烷、异十八烷、异十九烷或异二十烷、或它们中的一些的混合物，如以下提及并以其INCI名称标识的那些：C7-8异链烷烃、C8-9异链烷烃、C9-11异链烷烃、C9-12异链烷烃、C9-13异链烷烃、C9-14异链烷烃、C9-16异链烷烃、C10-11异链烷烃、C10-12异链烷烃、C10-13异链烷烃、C11-12异链烷烃、C11-13异链烷烃、C11-14异链烷烃、C12-14异链烷烃、C12-20异链烷烃、C13-14异链烷烃、C13-16异链烷烃；
-任选地被一个或多个直链或支链烷基取代的环烷烃；
-白色矿物油，诸如以以下名称出售的产品：MarcolTM52、MarcolTM82、DrakeolTM6VR、EolaneTM130、EolaneTM150；
-半角鲨烷(或2,6,10-三甲基十二烷；CAS号：3891-98-3)、角鲨烷(或2,6,10,15,19,23-六甲基二十四烷)、氢化聚异丁烯或氢化聚癸烯；
-包含从15至19个碳原子的烷烃的混合物，所述烷烃是直链烷烃、支链烷烃和环烷烃，并且更特别地混合物(M1)，该混合物(M1)每100％其质量包含大于或等于90％且小于或等于100％的质量比例的支链烷烃；大于或等于0％且小于或等于9％、并且更特别地小于5％的质量比例的直链烷烃，以及大于或等于0％且小于或等于1％的质量比例的环烷烃，例如以名称EmogreenTML15或EmogreenTML19出售的混合物；
-式(II)的脂肪醇醚：
Z1-O-Z2(II)，
其中Z1和Z2可以相同或不同，表示包括从5至18个碳原子的直链或支链烷基，例如二辛基醚、二癸基醚、十二烷基醚、十二烷基辛基醚、二十六烷基醚、(1,3-二甲基丁基)十四烷基醚、(1,3-二甲基丁基)十六烷基醚、双(1,3-二甲基丁基)醚或二己基醚；
-具有式(III)的脂肪酸和醇的单酯：
R’1-(C＝O)-O-R’2 (III)，
其中R’1-(C＝O)表示包含从8至24个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的酰基，并且R’2独立于R’1表示包含从1至24个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的基于烃的链，例如月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、月桂酸丙酯、月桂酸异丙酯、月桂酸丁酯、月桂酸2-丁酯、月桂酸己酯、椰油酸甲酯、椰油酸乙酯、椰油酸丙酯、椰油酸异丙酯、椰油酸丁酯、椰油酸2-丁酯、椰油酸己酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸2-丁酯、肉豆蔻酸己酯、肉豆蔻酸辛酯、棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸丁酯、棕榈酸2-丁酯、棕榈酸己酯、棕榈酸辛酯、油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、油酸异丙酯、油酸丁酯、油酸2-丁酯、油酸己酯、油酸辛酯、硬脂酸甲酯、硬脂酸乙酯、硬脂酸丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸2-丁酯、硬脂酸己酯、硬脂酸辛酯、异硬脂酸甲酯、异硬脂酸乙酯、异硬脂酸丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸丁酯、异硬脂酸2-丁酯、异硬脂酸己酯、异硬脂酸异硬脂酯；
-具有式(IV)和式(V)的脂肪酸和甘油的二酯：
R’3-(C＝O)-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(C＝O)-R’4(IV)
R’5-(C＝O)-O-CH2-CH[O-(C＝O)-R’6]-CH2-OH(V)，
在式(VI)和(VII)中，R’3-(C＝O)、R’4-(C＝O)、R’5-(C＝O)和R’6-(C＝O)可以相同或不同，表示包括从8至24个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的酰基；
-具有式(VI)的脂肪酸和甘油的三酯：
R’7-(C＝O)-O-CH2-CH[O-(C＝O)-R”8]-CH2-O-(C＝O)-R”9 (VI)，
其中R’7-(C＝O)、R’8-(C＝O)和R’9-(C＝O)可以相同或不同，表示包括从8至24个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的酰基。
-植物油，诸如角鲨烷、甜杏仁油、椰仁油、蓖麻油、霍霍巴油、橄榄油、菜籽油、花生油、向日葵油、小麦胚芽油、玉米胚芽油、大豆油、棉籽油、苜蓿油、罂粟籽油、南瓜籽油、月见草油、小米油、大麦油、黑麦油、红花油、桐树油、西番莲油、榛子油、棕榈油、乳木果油、杏仁油、横经席叶油、水蒜芥籽油、鳄梨油、金盏花油、衍生自花或蔬菜的油；
-乙氧基化的植物油。
当如上定义的用于局部使用的药物组合物(E1)包含蜡时，所述蜡更特别地选自蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠巴西棕蜡、日本蜡、软木纤维蜡、甘蔗蜡、石蜡、褐煤蜡、微晶蜡、羊毛脂蜡；地蜡；聚乙烯蜡；硅酮蜡；植物蜡；在室温下是固体的脂肪醇和脂肪酸；在室温下是固体的甘油酯。
根据本发明的特定方面，如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)包含至少一种选自由以下组成的组的元素的油：蓖麻油、液体石蜡、癸酸/辛酸椰油酰酯、肉豆蔻酸异丙酯和癸酸/辛酸甘油三酯。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)的定义中，术语“烷基多糖苷组合物”指示由式(VII)表示的组合物(C1)：
R1-O-(G)x-H(VII)
其中x或平均聚合度表示在1.05与5之间的小数，G表示还原糖残基，并且R1表示任选地被一个或多个羟基取代的、包含从12至36个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的脂肪族烃基基团，所述组合物(C2)由以下组成：由式(VII1)、(VII2)、(VII3)、(VII4)和(VII5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(VII1)
R1-O-(G)2-H(VII2)
R1-O-(G)3-H(VII3)
R1-O-(G)4-H(VII4)
R1-O-(G)5-H(VII5)
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
-a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
-a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x。
对于如上所定义的式(VII)中的基团R1，术语“任选地被一个或多个羟基取代的、包含从12至36个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的脂肪族烃基基团”指示：
-饱和直链烷基，例如正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基和正二十二烷基；
-不饱和直链基团，如十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十二碳烯基、4-十二碳烯基和5-十二碳烯基；
-被一个或两个羟基取代的包含从12至36个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的脂肪族基团，如羟基十二烷基、羟基十四烷基、羟基十六烷基、羟基十八烷基、羟基二十烷基和羟基二十二烷基，例如12-羟基十八烷基；
-衍生自具有式(1)的异烷醇的基团：
(CH3)(CH3)CH-(CH2)r-CH2-OH(1)
其中r表示在8与20之间的整数，例如异癸基、异十一烷基、异十二烷基、异十三烷基、异十四烷基、异十五烷基、异十六烷基、异十五烷基、异十八烷基、异十九烷基、异二十烷基或异二十二烷基；
-产生自具有式(2)的格尔伯特(Guerbet)醇的支链烷基：
CH(CsH2s+1)(CtH2t+1)-CH2-OH(2)
其中t是在6与18之间的整数，s是在4与18之间的整数，并且总和s+t大于或等于10且小于或等于22，例如2-丁基辛基、2-丁基癸基、2-己基辛基、2-己基癸基、2-辛基癸基、2-己基十二烷基、2-辛基十二烷基、2-癸基十四烷基、2-十二烷基十六烷基或2-十四烷基十八烷基。
在如上所定义的式(VII)的定义中，术语“还原糖”表示在其结构中不具有在异头碳与缩醛基团的氧之间建立的任何糖苷键的糖衍生物，如在以下参考出版物中所定义的：“Biochemistry”[生物化学]，Daniel Voet/Judith G.Voet,第250页,John Wiley&Sons[约翰威立出版有限公司],1990。低聚结构(G)x可以以任何异构形式存在，无论它是光学异构、几何异构或区域异构；它还可以表示异构体的混合物。
在如上所定义的式(VII)中，基团R1-O-通过糖残基的异头碳连接至G，以便形成缩醛官能团。
根据特定方面，在如上所定义的式(VII)的定义中，G表示选自以下各项的还原糖残基：葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、艾杜糖、古洛糖、半乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、麦芽三糖、乳糖、纤维二糖、甘露糖、核糖、木糖、阿拉伯糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡聚糖和塔罗糖；并且更特别地G表示选自葡萄糖、木糖和阿拉伯糖残基的还原糖残基。
根据甚至更特定的方面，在表示包含在为本发明主题的用于局部使用的组合物(E1)中的组合物(C1)的式(II)的定义中，x或平均聚合度表示大于或等于1.05且小于或等于2.5、更特别地大于或等于1.05且小于或等于2.0并且甚至更特别地大于或等于1.25且小于或等于2.0的小数。
根据甚至更特定的方面，在如上所定义的式(VII)的定义中，R1表示选自由以下组成的组中的元素中的至少一种的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、2-己基癸基、2-辛基癸基、2-己基十二烷基、2-辛基十二烷基和2-癸基十四烷基；G表示选自葡萄糖和木糖残基的还原糖残基，并且x表示大于或等于1.05且小于或等于2.5的小数。
根据更特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于该乳化表面活性剂(S1)由至少一种由式(VII)表示的烷基多糖苷组合物(C1)组成：
R1-O-(G)x-H(VII)
其中x表示1.05与2.5之间的小数，G表示葡糖基或由从α,β-D-吡喃葡萄糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃葡萄糖基，并且R1表示选自由以下组成的组的元素的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正山萮基，所述组合物(C1)由以下组成：由式(VII1)、(VII2)、(VII3)、(VII4)和(VII5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(VII1)
R1-O-(G)2-H(VII2)
R1-O-(G)3-H(VII3)
R1-O-(G)4-H(VII4)
R1-O-(G)5-H(VII5)，
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
-a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
-a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x。
根据甚至更特定方面，如前所定义的组合物(E1)的特征在于，所述乳化表面活性剂(S1)由至少一种由式(VII)表示的烷基多糖苷组合物(C1)组成：
R1-O-(G)x-H(VII)
其中x或平均聚合度表示1.05与2.5之间的小数，G表示葡萄糖基或由从α,β-D-吡喃葡萄糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃葡萄糖基，并且R1表示：
-正十六烷基和/或正十八烷基，或
-正二十烷基和/或正山萮基，或
-正十四烷基，或
-正十二烷基和/或正十四烷基和/或正十六烷基和/或正十八烷基和/或正二十烷基和/或正山萮基。
在为本发明主题的如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)的定义中，术语“烷基多糖苷和脂肪醇组合物”指示组合物(C2)，该组合物(C2)每100％其质量包含：
-从10质量％至50质量％、更特别地从15质量％至40质量％并且甚至更特别地从20质量％至30质量％的至少一种如前定义的由式(VII)表示的组合物(C1)，
-从90质量％至50质量％、更特别地从85质量％至60质量％并且甚至更特别地从80质量％至70质量％的至少一种具有式(VIII)的脂肪醇：
R’1-OH(VIII)，
-其中R’1可以与R1相同或不同，表示任选地被一个或多个羟基取代的、包含从12至36个碳原子并且优选地从12至22个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的脂肪族烃基基团。
根据特定方面，在表示包含在组合物(C2)中的组合物(C1)的式(VII)的定义中，R1表示选自以下的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正二十二烷基，G表示葡萄糖基或由从α,β-D-吡喃葡萄糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃葡萄糖基，并且x表示大于或等于1.05且小于或等于2.5的小数。
根据更特定的方面，在如上所定义的具有式(VIII)的脂肪醇的定义中，R’1表示选自以下的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正二十二烷基。
根据更特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于所述乳化表面活性剂(S1)由至少一种组合物(C2)组成，该组合物每100％其质量包含：
-从10质量％至50质量％、更特别地从15质量％至40质量％并且甚至更特别地从20质量％至30质量％的至少一种由式(VII)表示的烷基多糖苷组合物(C1)：
R1-O-(G)x-H(VII)，
其中x表示1.05与2.5之间的小数，G表示葡糖基或由从α,β-D-吡喃葡萄糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃葡萄糖基，并且R1表示选自由以下组成的组的元素的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正山萮基，所述组合物由以下组成：由式(VII1)、(VII2)、(VII3)、(VII4)和(VII5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(VII1)
R1-O-(G)2-H(VII2)
R1-O-(G)3-H(VII3)
R1-O-(G)4-H(VII4)
R1-O-(G)5-H(VII5)
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
·a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
-a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x；以及
-从50质量％至90质量％、更特别地从60质量％至85质量％并且甚至更特别地从70质量％至80质量％的至少一种具有式(VIII)的脂肪醇：
R”1-OH(VIII)，
其中R”1表示选自由以下组成的组的元素的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正山萮基，其中R”1可以与R1相同或不同。
根据更特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于该乳化表面活性剂(S1)由至少一种由式(IX)表示的烷基多糖苷组合物(C’1)组成：
R1-O-(G)x-H(IX)
其中x表示在1.05与2.5之间的小数，G表示木糖基或由从α,β-D-吡喃木糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃木糖基，表示2-辛基十二烷基，所述组合物(C’1)由以下组成：由式(IX1)、(IX2)、(IX3)、(IX4)和(IX5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(IX1)
R1-O-(G)2-H(IX2)
R1-O-(G)3-H(IX3)
R1-O-(G)4-H(IX4)
R1-O-(G)5-H(IX5)
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
-a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
-a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x。
根据更特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于所述乳化表面活性剂(S1)由至少一种组合物(C’2)组成，该组合物每100％其质量包含：
-从10质量％至50质量％、更特别地从15质量％至40质量％并且甚至更特别地从20质量％至30质量％的至少一种由式(X)表示的烷基多糖苷组合物(C’1)：
R1-O-(G)x-H(X)
其中x表示在1.05与2.5之间的小数，G表示木糖基或由从α,β-D-吡喃木糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃木糖基，并且R1表示2-辛基十二烷基，所述组合物由以下组成：由式(X1)、(X2)、(X3)、(X4)和(X5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(X1)
R1-O-(G)2-H(X2)
R1-O-(G)3-H(X3)
R1-O-(G)4-H(X4)
R1-O-(G)5-H(X5)
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
·a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
·a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x；以及
·从50质量％至90质量％、更特别地从60质量％至85质量％并且甚至更特别地从70质量％至80质量％的至少一种具有式(XI)的脂肪醇：
R”’1-OH(XI)，
其中R”’1表示2-辛基十二烷基。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)的定义中，术语“聚甘油脂”指示具有式(XII)的化合物：
[化学式11]
Figure BDA0003486484340000181
其中Z表示式R2-C(＝O)-的酰基，其中R2表示包含从11至35个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的脂肪族烃基基团，并且更特别是选自以下各项的基团：十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基、二十烷酰基、二十二烷酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基和异硬脂酰基，Z’表示如上所定义的具有式R2-C(＝O)-的酰基(其中Z’与Z相同或不同)、或氢原子，并且y表示大于或等于2且小于或等于20的整数。
根据更特定方面，具有式(XII)的化合物选自由以下组成的组的元素：油酸十甘油酯、异硬脂酸十甘油酯、单月桂酸十甘油酯、单亚油酸十甘油酯和单肉豆蔻酸十甘油酯。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)的定义中，术语“烷氧基化的聚甘油脂”指示具有式(XIII)的化合物：
[化学式12]
Figure BDA0003486484340000191
其中Z1表示具有式R’2-C(＝O)-的酰基，其中R’2表示包含从11至35个碳原子的、饱和或不饱和的、直链或支链的脂肪族烃基基团，并且更特别地是选自以下各项的基团：十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基、二十烷酰基、二十二烷酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基和异硬脂酰基，Z1’表示如上所定义的具有式R’2-C(＝O)-的酰基(其中Z1’与Z1相同或不同)、或氢原子，R3表示氢原子、甲基或乙基，y1表示大于或等于2且小于或等于20的整数，v1、v2和v3(可以相同或不同)表示大于或等于0且小于或等于50的整数，并且总和[(y1.v1)+(y1.v2)+v3)]是大于或等于1且小于或等于50的整数。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)的定义中，术语“聚甘油聚羟基硬脂酸酯”指示具有式(XIV)的化合物：
[化学式13]
Figure BDA0003486484340000192
其中y2表示大于或等于2且小于或等于50的整数，R4表示氢原子、甲基或乙基，并且Z2表示具有式(XV)的基团：
[化学式14]
Figure BDA0003486484340000201
其中y’2表示大于或等于0且小于或等于10、更特别地大于或等于1且小于或等于10的整数并且Z’2表示如上定义的具有式(XV)的基团，其中Z2’与Z2相同或不同或是氢原子。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)的定义中，术语“聚甘基油聚羟基硬脂酸酯”指示由式(XVI)表示的化合物：
[化学式15]
Figure BDA0003486484340000202
其中Z3表示如上所定义的具有式(XVI)的基团，Z’3表示如上所定义的具有式(XV)的基团(其中Z3’与Z3相同或不同)、或氢原子，y3表示大于或等于2且小于或等于20的整数。
在为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)的定义中，术语“烷氧基化的聚甘基油聚羟基硬脂酸酯”指示由式(XVII)表示的化合物：
[化学式16]
Figure BDA0003486484340000203
其中Z4表示如上所定义的具有式(XV)的基团，Z’4表示如上所定义的具有式(XV)的基团(其中Z4’与Z4相同或不同)、或氢原子，y4表示大于或等于2且小于或等于20的整数，v’1、v’2和v’3(其可以是相同或不同的)表示大于或等于0且小于或等于50的整数，并且总和[(y4.v’1)+(y4.v’2)+v’3)]是大于或等于1且小于或等于50的整数。
根据更特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于该乳化表面活性剂(S2)由至少一种由式(XIV)表示的聚二醇聚羟基硬脂酸酯组成：
[化学式17]
Figure BDA0003486484340000211
其中y2表示大于或等于2且小于或等于50的整数，R4表示氢原子、甲基或乙基，并且Z2表示具有式(XV)的基团：
[化学式18]
Figure BDA0003486484340000212
其中y’2表示大于或等于0且小于或等于10、更特别地大于或等于1且小于或等于10的整数，并且Z’2表示：如上所定义的具有式(XV)的基团，其中Z’2与Z2相同或不同；或氢原子。
根据另一个更特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于所述乳化体系(S)由组合物(C3)组成，该组合物每100％其质量包含：
-从12质量％至88质量％、更特别地从15质量％至85质量％并且甚至更特别地从20质量％至32质量％的至少一种由至少一种组合物(C2)组成的乳化表面活性剂(S1)，该组合物每100％其质量包含：
·从10质量％至50质量％、更特别地从15质量％至40质量％并且甚至更特别地从20质量％至30质量％的至少一种由式(VIII)表示的烷基多糖苷组合物(C1)：
R1-O-(G)x-H(VIII)
其中x或平均聚合度表示1.05与2.5之间的小数，G表示葡糖基或由从α,β-D-吡喃葡萄糖中去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃葡萄糖基，并且R1表示选自由以下组成的组的元素的基团：正辛基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正山萮基，所述组合物由以下组成：由式(VIII1)、(VIII2)、(VIII3)、(VIII4)和(VIII5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(VIII1)
R1-O-(G)2-H(VIII2)
R1-O-(G)3-H(VIII3)
R1-O-(G)4-H(VIII4)
R1-O-(G)5-H(VIII5)
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
·a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
·a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x；以及
·从90质量％至50质量％、更特别地从85质量％至60质量％并且甚至更特别地从80质量％至70质量％的至少一种具有式(IX)的脂肪醇：
R’1-OH(IX)，
其中R’1表示选自由以下组成的组的元素的基团：正辛基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正山萮基，其中R’1可与R1相同或不同；
-从12质量％至88质量％、更特别地从15质量％至85质量％并且甚至更特别地从20质量％至32质量％的至少一种由至少一种聚二醇聚羟基硬脂酸酯组成的乳化表面活性剂(S2)，该聚二醇聚羟基硬脂酸酯由式(XIV)表示：
[化学式19]
Figure BDA0003486484340000221
其中y2表示大于或等于2且小于或等于50的整数，R4表示氢原子、甲基或乙基，并且Z2表示具有式(XV)的基团：
[化学式20]
Figure BDA0003486484340000222
其中y’2表示大于或等于0且小于或等于10、更特别地大于或等于1且小于或等于10的整数，并且Z’2表示：如上所定义的具有式(XIII)的基团，其中Z’2与Z2相同或不同；或氢原子。
根据另一个特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于所述组合物(E1)的动态粘度(在20℃的温度下使用Brookfield LVT粘度计以6rpm的速度测量的)大于或等于500mPa.s且小于或等于40 000mPa.s。
根据另一个特定方面，本发明的主题是如前定义的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于乳化表面活性剂(S1)与乳化表面活性剂(S2)之间的质量比大于或等于1/4且大于或等于1、优选地大于或等于1/3且小于或等于至1、甚至更优选地大于或等于1/3且小于或等于1/2。
本发明的主题还是根据本发明的用于局部使用的药物组合物(E1)，其用于人或动物治疗。
根据特定方面，本发明的主题是根据本发明的用于局部使用的药物组合物(E1)，其用于减轻和/或消除局部疼痛，关节、肌肉、肌腱或韧带的创伤后炎症，局部形式的软组织风湿病，局部形式的退行性风湿性疾病，过度暴露于日光而引起的光化性角化病，急性偏头痛，与骨转移相关的疼痛，由于恶性淋巴肉芽肿(霍奇金氏淋巴瘤)的发烧，耐多药大肠杆菌、夏-德综合征(Shy-Drager syndrome)和糖尿病。
根据本发明的用于局部使用的药物组合物(E1)可以以加压形式包装在气溶胶装置中或“泵-瓶”类型的装置中、在管中、在配备有穿孔壁的装置中(例如格栅)、或在配备有球涂抹器的装置(称为“滚抹式”)中。
根据本发明的用于局部使用的药物组合物(E1)还可以包含通常在用于局部使用的配制品，特别是药物或皮肤药物配制品的领域中使用的赋形剂和/或活性成分。
根据特定方面，根据本发明的用于局部使用的药物组合物(E1)还包含至少一种或多种选自以下的辅助化合物：发泡和/或洗涤剂表面活性剂、增稠和/或胶凝表面活性剂、增稠和/或胶凝剂、稳定剂、成膜化合物、溶剂和助溶剂、水溶助剂、增塑剂、乳浊剂、珠光剂、富脂剂、多价螯合剂、螯合剂、抗氧化剂、香料、精油、防腐剂、调理剂、除臭剂、矿物填料或颜料。根据本发明的组合物总体上可以包含通常在局部，特别是药物或皮肤药物用途的配制品领域中使用的赋形剂和/或活性成分。
最后，本发明的主题是一种装置，该装置呈选自以下的形式：罐、泵瓶、擦拭物、面罩、经皮装置、贴片、膏药、敷布、管、或喷雾器，所述装置包含根据本发明的用于局部使用的药物组合物(E1)。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的发泡和/或洗涤剂表面活性剂的实例，可以提及在本活性领域中通常使用的局部可接受的阴离子、阳离子、两性或非离子的发泡和/或洗涤剂表面活性剂。
在可以与为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)组合的发泡和/或洗涤剂阴离子表面活性剂之中，可以提及烷基醚硫酸盐、烷基硫酸盐、烷基酰胺基醚硫酸盐、烷基芳基聚醚硫酸盐、单甘油酯硫酸盐、α-烯烃磺酸盐、链烷烃磺酸盐、烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐、烷基磺酸盐、烷基酰胺磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、烷基醚磺基琥珀酸盐、烷基酰胺磺基琥珀酸盐、烷基磺基乙酸盐、烷基肌氨酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、N-酰基牛磺酸盐、酰基乳酸盐、N-酰基氨基酸衍生物、N-酰基肽衍生物、N-酰基蛋白质衍生物或脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、胺盐或氨基醇盐。
在可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的发泡和/或洗涤剂两性表面活性剂之中，可以提及烷基甜菜碱、烷基酰胺基甜菜碱、磺基甜菜碱、烷基酰胺基烷基磺基甜菜碱、咪唑啉衍生物、磷酸酯甜菜碱、两性聚乙酸酯和两性丙酸酯。
在可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的发泡和/或洗涤剂阳离子表面活性剂之中，特别地可以提及季铵衍生物。
在可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的发泡和/或洗涤剂非离子表面活性剂之中，更特别地可以提及包含直链或支链的、饱和或不饱和的脂肪族基团并且包含从8至12个碳原子的烷基聚糖苷；蓖麻油衍生物、聚山梨醇酯、椰仁酰胺和N-烷基胺。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的增稠和/或胶凝表面活性剂的实例，可以提及：
-任选地烷氧基化的烷基多糖苷脂肪酯，并且最特别地乙氧基化的甲基聚葡萄糖苷酯，如分别以名称GlucamateTMLT和GlumateTMDOE120出售的PEG 120甲基葡萄糖三油酸酯和PEG 120甲基葡萄糖二油酸酯；
-烷氧基化的脂肪酸酯，如在名称CrothixTMDS53下出售的PEG 150季戊四醇四硬脂酸酯，或者在名称AntilTM141下出售的PEG 55丙二醇油酸酯；
-包含脂肪链的聚亚烷基二醇氨基甲酸酯，如以名称ElfacosTMT211出售的PPG 14月桂醇聚醚异佛尔基二氨基甲酸酯，或以名称ElfacosTMGT2125出售的PPG 14棕榈油醇聚醚60己基二氨基甲酸酯。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的乳化表面活性剂的实例，可以提及非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂。
作为任选地存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的乳化非离子表面活性剂的实例，乙氧基化的蓖麻油和乙氧基化的氢化蓖麻油，例如以名称SimulsolTM989出售的产品；包含硬脂酸甘油酯和用在5mol与150mol之间的环氧乙烷聚(乙氧基化的)硬脂酸的组合物，例如包含用135mol环氧乙烷(乙氧基化的)硬脂酸和硬脂酸甘油酯的组合物(以名称SimulsolTM165出售)；乙氧基化的脱水山梨醇酯，例如以名称MontanoxTM出售的产品；乙氧基化的脱水甘露醇酯；蔗糖酯；甲基葡糖苷酯。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的乳化阴离子表面活性剂的实例，可以提及磷酸癸酯、以名称AmphisolTM出售的磷酸鲸蜡酯、硬脂酸柠檬酸甘油酯；硫酸鲸蜡硬脂酯；在名称SensanovTMWR下出售的花生基/山萮基磷酸酯和花生基/山萮基醇组合物；皂，例如硬脂酸钠或硬脂酸三乙醇铵、或盐化氨基酸的N-酰化基衍生物，例如硬脂酰谷氨酸盐。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的乳化阳离子表面活性剂的实例，可以提及氧化胺、季铵盐-82和在专利申请WO 96/00719中描述的表面活性剂，并且主要是其中脂肪链包括至少16个碳原子的那些。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的乳浊剂和/或珠光剂的实例，可以提及棕榈酸钠、硬脂酸钠、羟基硬脂酸钠、棕榈酸镁、硬脂酸镁、羟基硬脂酸镁、乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯以及包含从12至22个碳原子的脂肪醇。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的质地剂的实例，可以提及N-酰基氨基酸衍生物，例如以名称AminohopeTMLL出售的月桂酰赖氨酸、以名称DryfloTM出售的辛烯基淀粉琥珀酸盐、以名称Montanov 14出售的肉豆蔻基聚葡萄糖苷、纤维素纤维、棉纤维、壳聚糖纤维、滑石、绢云母和云母。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的溶剂和助溶剂的实例，可以提及水、有机溶剂(例如二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲醇、碳酸丙烯酯、甘油、双甘油、甘油低聚物、PEG-400、乙二醇、丙二醇、丁二醇、己二醇、二甘醇、木糖醇、赤藓醇、山梨醇)、水溶性醇(如乙醇、异丙醇或丁醇)、以及水和所述有机溶剂的混合物。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的增稠剂和/或胶凝剂的实例，可以提及仅由单糖组成的多糖，如葡聚糖或葡萄糖均聚物、葡甘露聚糖葡聚糖、木葡聚糖、半乳甘露聚糖，其中主D-甘露糖链上的D-半乳糖单元的取代度(DS)是在0与1之间、并且更特别地在1与0.25之间，如来源于肉桂胶(DS＝1/5)、刺槐豆胶(DS＝1/4)、塔拉胶(DS＝1/3)、瓜尔豆胶(DS＝1/2)或葫芦巴胶(DS＝1)的半乳甘露聚糖。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的增稠剂和/或胶凝剂的实例，可以提及由单糖衍生物组成的多糖，如硫酸化的半乳聚糖并且更特别地角叉菜胶和琼脂，乌龙糖(uronans)并且更特别地褐藻胶、海藻酸盐和果胶，单糖和糖醛酸的杂聚物并且更特别地黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶渗出液和刺梧桐树胶渗出液，以及葡糖胺聚糖。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的增稠剂和/或胶凝剂的实例，可以提及纤维素、纤维素衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素)、硅酸盐、淀粉、亲水淀粉衍生物、以及聚氨酯。
作为可以存在于为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)中的稳定剂的实例，可以提及微晶蜡，并且更特别地是地蜡、以及无机盐如氯化钠或氯化镁。
作为可以与为本发明主题的用于局部使用的药物组合物(E1)组合的温泉水或矿泉水的实例，可以提及具有至少300mg/I的矿化的温泉水或矿泉水，特别地是雅漾(Avene)水、维泰尔(Vittel)水、维希盆地(Vichy basin)水、依泉(Uriage)水、理肤泉(La Roche-Posay)水、拉布尔布尔(La Bourboule)水、安亘湖(Enghien-les-Bains)水、圣泉薇莱班(Saint-Gervais-les-Bains)水、内里莱班(Néris-les-Bains)水、阿勒瓦尔莱班(Allevard-les-Bains)水、迪涅(Digne)水、迈济耶尔(Maizières)水、Neyrac-les-Bains水、隆勒索涅(Lons-le-Saunier)水、罗什福尔(Rochefort)水、Saint Christau水、LesFumades水和Tercis-les-Bains水。
通过进行包括以下步骤的制备方法获得为本发明主题且如前所定义的用于局部使用的药物组合物(E1)：
通过以希望的比例混合构成其的全部元素制备脂肪相(A2)的步骤a)。该混合步骤总体上在大于或等于20℃且小于或等于80℃、更特别地大于或等于20℃且小于或等于70℃、并且甚至更特别地大于或等于20℃且小于460℃的温度下进行；其在机械搅拌下以大于或等于50rpm且小于或等于100rpm的中等速度进行；
由构成其的全部元素以希望的比例制备水相(A1)的步骤b)。该混合步骤总体上在大于或等于20℃且小于或等于80℃、更特别地大于或等于20℃且小于或等于60℃、并且甚至更特别地大于或等于20℃且小于40℃的温度下进行；其在机械搅拌下以大于或等于500rpm且小于或等于3000rpm的中等速度进行。特别地，在步骤b)结束时获得的水相(A1)具有在20℃下通过Brookfield LV型粘度计以6rpm速度测量的大于或等于200mPa.s且小于或等于40 000mPa.s、更特别地大于或等于1000mPa.s且小于或等于40 000mPa.s、并且甚至更特别地大于或等于2000mPa.s且小于或等于40 000mPa.s的动态粘度；
步骤c)，在该步骤期间在大于或等于20℃且小于或等于80℃、更特别地大于或等于20℃且小于或等于60℃、并且甚至更特别地大于或等于20℃且小于或等于40℃的温度下在大于或等于50rpm且小于或等于400rpm的中等速度的机械搅拌下将脂肪相(A2)添加到水相(A1)中以获得用于局部使用的药物组合物(E1)。
以下实例阐明本发明，然而不限制本发明。
根据本发明的乳液和对比乳液的制备和评价
1)根据本发明的乳液和对比乳液的制备
通过进行以下方法来制备根据本发明的三种乳液(指示为(F1)至(F3))和四种对比乳液(指示为(F’1)至(F’3))，其成分的质量比例整理于下表1中，聚电解质的质量含量以聚合物固体的百分比示出。
将脂肪相的组分相继引入到烧杯中，混合，并且在80℃的加热步骤之后使其温度达到20℃；使用配备有叶轮型搅拌轴的机械搅拌器以100rpm的速度进行混合。
使用机械搅拌器以2000rpm的速度在室温下在烧杯中混合分散相的成分，并且然后逐渐添加增稠剂。保持搅拌一段时间，这使得可以获得呈均匀凝胶形式的相。在室温和中等搅拌速度(75至300rpm)下，使用配备有锚型轴的搅拌器将脂肪相一次添加到凝胶中。然后将该搅拌持续10分钟，并且无需冷却步骤。
[表1]
Figure BDA0003486484340000281
(1)：LanolTM2681，或椰油酰基辛酸酯/癸酸酯。
(2)：SepineoTMSE 68是用作乳化剂的混合物，每100％其质量包含从78质量％至85质量％的正十六醇和正十八醇的混合物，和从15质量％至22质量％的平均聚合度为1.20的正十六烷基葡糖苷和平均聚合度为1.20的正十八烷基葡糖苷的混合物。
(3)：SepicideTMHB是用作防腐剂的苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸正丙酯的混合物。
(4)：SimalineTMWO或PEG 30二聚羟基硬脂酸酯是乳化表面活性剂。
(5)：SepineoTMP600是用作增稠剂的自可逆反相胶乳，每100％的其质量包含在30质量％与40质量％之间的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠的交联共聚物。
(6)：MontaneTM80是用作油包水型乳化剂的包含脱水山梨醇单油酸酯的组合物。
(7)：PEG-400是具有大约400g.mol-1的分子量的聚乙二醇。
(8)：MontanovTM202是用作乳化剂的混合物，每100％其质量包含从80质量％至90质量％的二十烷醇和二十二醇的混合物，以及从10质量％至20质量％的平均聚合度为1.20的二十烷基多葡糖苷。
(9)FluidanovTM20X是混合物，每100％其质量包含从70质量％至90质量％的2-辛基-1-十二醇和从10质量％至30质量％的2-辛基-1-十二烷基多木糖苷。
(*)可以添加到相应的对比乳液(F’2)和(F’3)中而不会获得防止所述乳液搅拌的胶凝化或者获得具有不均匀外观(继续存在，尽管有制备过程的搅拌阶段)或分散相为脂肪相的形式的乳液的水的最小质量比例。
2根据本发明的乳液(F1)至(F3)和对比乳液(F’1)至(F’3)的特性的证明
2.1根据本发明的乳液(F1)至(F3)和对比乳液(F’1)至(F’3)的外观和粘度的表征。
然后将根据前述过程获得的乳液(F1)至(F3)和(F’1)至(F’3)储存在于25℃温度下调节的隔热气候室中持续3个月。在这三个月的时间段结束时，观察每种制备的乳液的外观(APP)，并且在25℃下，借助粘度计(Brookfield LVT，速度6)测量(按mPa.s)每种乳液的动态粘度(μ)。
还将根据上述过程获得的这些相同乳液(F1)至(F3)和(F’1)至(F’3)的等分试样储存在于45℃温度下调节的隔热气候室中持续三个月。在这三个月的时间段结束时，观察每种制备的乳液的外观(APP)，并且在25℃下，借助粘度计(Brookfield LVT，速度6)测量(按mPa.s)每种乳液的动态粘度(μ)。
2.2根据本发明的乳液(F1)至(F3)和对比乳液(F’1)至(F’3)的方向的表征。
在于25℃温度下调节的隔热气候室中，在将所述乳液储存一天的时间段后，借助来自公司WTW的装备有TetraConTM96电极的LF 196TM牌电导仪，在25℃下测量根据本发明的乳液(F1)至(F3)和乳液(F’1)至(F’3)的电导率(σ)。对于给定的乳液，如果(σ)≤0.5μS.cm-1，则认为该乳液是不导电的，并且因此外相不是基于1,2-丙二醇的相，而是油相。实际上，在25℃下测量的1,2-丙二醇的电导率等于4400μS.cm-1。
对于给定的乳液，如果(σ)>0.5μS.cm-1，则认为该乳液是导电的，并且因此外相不是油相，而是基于1,2-丙二醇或甘油或PEG-400的相。
在25℃下三个月和在45℃下三个月后，在25℃下测量根据本发明的乳液(F1)至(F3)和对比乳液(F’1)至(F’3)的电导率的此相同测量。
2.3根据本发明的乳液(F1)至(F3)和对比乳液(F’1)至(F’3)获得的结果。
将部分2.1和2.2中描述的评价方法应用于根据本发明的乳液(F1)至(F3)和对比乳液(F’1)至(F’3)。所得结果整理于下表2中。
[表2]
Figure BDA0003486484340000311
2.4结果分析
因此，根据本发明的乳液(F1)至(F3)的特征在于：
-在25℃的温度下储存3个月后，其形式的稳定性，分散在油中的基于1,2-丙二醇的类型相的稳定性；在此储存时间段后观察到的外观仍然均匀；
-在45℃的温度下储存3个月后，其形式的稳定性，分散在油中的基于1,2-丙二醇的类型相的稳定性；在此储存时间段后观察到的外观仍然均匀；
包含脱水山梨糖醇单油酸酯作为油包水亲油性表面活性剂的对比乳液(F’1)不能获得其中分散相是基于1,2-丙二醇的相的乳液。
对比乳液(F’2)和(F’3)(也包含脱水山梨糖醇单油酸酯作为亲油性表面活性剂)使得可以获得其中分散相是基于1,2-丙二醇的相的乳液，但最低量的水是必需的。

Claims (20)

1.一种用于局部使用的药物组合物(E1)，其包含分散在连续相(A2)中的胶凝相(A1)，所述药物组合物(E1)包含：
-胶凝相(A1)，其不含添加的水并且包含至少一种抗炎物质(AI)和至少一种二醇，该二醇包含从3至8个碳原子并由以下表示：式(Ia)：
Ra 1-C(Rb 1)(OH)-C(OH)(Rc 1)(Rd 1) (Ia)，
其中基团Ra 1、Rb 1、Rc 1和Rd 1各自彼此独立地表示氢原子或包含从1至5个碳原子的饱和脂肪族基团，或式(Ib)：
Ra 1-C(Rb 1)(OH)-[C(Re 1)(Rf 1)]t-C(OH)(Rc 1)(Rd 1) (Ib)，
其中t等于1、2或3，基团Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1和Rf 1各自彼此独立地表示氢原子或包含从1至5个碳原子的饱和脂肪族基团，应理解，基团Ra 1或Rb 1中的至少一个和/或基团Rc 1或Rd 1中的至少一个不表示氢原子；
-脂肪相(A2)，其包含至少一种油和乳化体系(S)，该乳化体系包含至少一种乳化表面活性剂(S1)和至少一种乳化表面活性剂(S2)的组合。
2.如权利要求1所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该药物组合物每100％其质量包含：
-从60质量％至98质量％的该胶凝相(A1)，和
-从2质量％至40质量％的该脂肪相(A2)。
3.如权利要求1和2中任一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于：
-该乳化表面活性剂(S1)选自由烷基多糖苷组合物、以及烷基多糖苷和脂肪醇组合物组成的组的元素，并且
-该乳化表面活性剂(S2)选自由聚甘油酯、烷氧基化的聚甘油酯、聚二醇聚羟基硬脂酸酯、聚甘油聚羟基硬脂酸酯和烷氧基化的聚甘油聚羟基硬脂酸酯组成的组的元素。
4.如权利要求1至3中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该胶凝相(A1)每100％其质量包含：
-从0.625质量％至10质量％的交联的阴离子聚电解质(AP1)，
-从0.625质量％至5质量％的至少一种抗炎物质(AI)，
-从85质量％至98.75质量％的至少一种二醇，该二醇包含从3至8个碳原子并且或者由如权利要求1中所定义的式(Ia)表示，或者由如权利要求1中所定义的式(Ib)表示。
5.如权利要求1至4中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，所述包含从3至8个碳原子并且或者由式(Ia)或者由式(Ib)表示的二醇选自1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇、2,3-丁二醇、2,3-戊二醇、2,3-己二醇、2,5-己二醇或2-甲基-2,4-戊二醇。
6.如权利要求5所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，所述包含从3至8个碳原子并且或者由式(Ia)或者由式(Ib)表示的二醇选自1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇或2-甲基-2,4-戊二醇。
7.如权利要求1至6中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该交联的阴离子聚电解质(AP1)包含大于或等于25mol％比例的衍生自呈游离酸或部分或完全盐化形式的2-甲基-2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸的单体单元。
8.如权利要求1至7中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该抗炎物质(AI)选自由以下组成的组的元素的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、N,N-二烷基铵盐和N,N,N-三烷基铵盐——其烷基各自包含在1个与4个之间的碳原子：具有式(AIa)的2-[2-(2,6-二氯苯基)氨基苯基]乙酸(CAS号＝15307-86-5)或双氯芬酸：
Figure FDA0003486484330000021
具有式(AIb)的2-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基乙酸(CAS号＝89796-99-6)或乙酰氯芬酸，
Figure FDA0003486484330000031
具有式(AIc1)的呈R对映异构体形式和具有式(AIc2)的呈S对映异构体形式的2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酸(CAS号＝33005-95-7(RS))或噻洛芬酸
Figure FDA0003486484330000032
具有式(AId)的2-[4-(2-甲基丙-2-烯基氨基)苯基]丙酸(CAS号＝39718-89-3)或阿明洛芬，
Figure FDA0003486484330000033
具有式(AIe)的2-(1,8-二乙基-4,9-二氢-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸(CAS号＝41340-25-4)或依托度酸，
Figure FDA0003486484330000034
具有式(AIf1)的呈R对映异构体形式和具有式(AIf2)的呈S对映异构体形式的(±)-2-氟-α-甲基-(1,1’-联苯基)-4-乙酸或氟比洛芬(CAS号＝5104-49-4(RS))：
Figure FDA0003486484330000041
具有式(AIg1)的呈R对映异构体形式和具有式(AIg2)的呈S对映异构体形式的2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸或布洛芬(CAS号＝15687-27-1(RS))：
Figure FDA0003486484330000042
具有式(AIh)的呈S(+)对映异构体形式(CAS号＝22161-81-5)和R(-)对映异构体形式(CAS号＝56105-81-8)和呈外消旋混合物形式(CAS号＝22071-15-4)的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸或酮洛芬，
Figure FDA0003486484330000043
具有式(AIi)的呈S(+)对映异构体形式(CAS号＝22204-53-1)或呈外消旋混合物形式(CAS号＝23981-80-8)的6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸或萘普生：
Figure FDA0003486484330000044
9.如权利要求1至8中一项所述的用于局部使用的药物组合物，其特征在于，该抗炎物质(AI)选自2-[2-(2,6-二氯苯基)氨基苯基]乙酸的钠盐、2-[2-(2,6-二氯苯基)氨基苯基]乙酸的二乙基铵盐、2-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基乙酸的钠盐、2-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基乙酸的二乙基铵盐、2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酸的钠盐、和2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的钠盐。
10.如权利要求1至9中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该脂肪相(A2)每100％其质量包含：
-从1.25质量％至25质量％的乳化体系(S)，每100质量％的所述乳化体系(S)包含：
·从12质量％至88质量％的至少一种乳化表面活性剂(S1)，其选自由烷基多糖苷组合物、烷基多糖苷和脂肪醇的组合物组成的组的元素，和
·从12质量％至88质量％的至少一种乳化表面活性剂(S2)，其选自由聚甘油酯、烷氧基化的聚甘油酯、聚二醇聚羟基硬脂酸酯、聚甘油聚羟基硬脂酸酯和烷氧基化的聚甘油聚羟基硬脂酸酯组成的组的元素；
-从75质量％至98.75质量％的至少一种油和任选地至少一种蜡。
11.如权利要求1至10中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该乳化表面活性剂(S1)由至少一种由式(VII)表示的烷基多糖苷组合物(C1)组成：
R1-O-(G)x-H (VII)
其中x表示1.05与2.5之间的小数，G表示葡糖基或由从α,β-D-吡喃葡萄糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃葡萄糖基，并且R1表示选自由以下组成的组的元素的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正山萮基，所述组合物(C1)由以下组成：由式(VII1)、(VII2)、(VII3)、(VII4)和(VII5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(VII1)
R1-O-(G)2-H(VII2)
R1-O-(G)3-H(VII3)
R1-O-(G)4-H(VII4)
R1-O-(G)5-H(VII5)，
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
-a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
-a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x。
12.如权利要求1至11中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该乳化表面活性剂(S1)由至少一种组合物(C2)组成，该组合物每100％其质量包含：
-从10质量％至50质量％的至少一种由式(VII)表示的烷基多糖苷组合物(C1)：
R1-O-(G)x-H (VII)，
其中x表示1.05与2.5之间的小数，G表示葡糖基或由从α,β-D-吡喃葡萄糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃葡萄糖基，并且R1表示选自由以下组成的组的元素的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正山萮基，所述组合物由以下组成：由式(VII1)、(VII2)、(VII3)、(VII4)和(VII5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H (VII1)
R1-O-(G)2-H (VII2)
R1-O-(G)3-H (VII3)
R1-O-(G)4-H (VII4)
R1-O-(G)5-H (VII5)
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
·a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
·a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x；以及
-从50质量％至90质量％的至少一种具有式(VIII)的脂肪醇：
R”1-OH(VIII)，
其中R”1表示选自由以下组成的组的元素的基团：正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正山萮基，其中R”1可以与R1相同或不同。
13.如权利要求1至10中任一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该乳化表面活性剂(S1)由至少一种由式(IX)表示的烷基多糖苷组合物(C’1)组成：
R1-O-(G)x-H(IX)
其中x表示在1.05与2.5之间的小数，G表示木糖基或由从α,β-D-吡喃木糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃木糖基，并且R1表示2-辛基十二烷基，所述组合物(C’1)由以下组成：由式(IX1)、(IX2)、(IX3)、(IX4)和(IX5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(IX1)
R1-O-(G)2-H(IX2)
R1-O-(G)3-H(IX3)
R1-O-(G)4-H(IX4)
R1-O-(G)5-H(IX5)
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
-a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
-a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x。
14.如权利要求1至10中任一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，所述乳化表面活性剂(S1)由组合物(C’2)组成，该组合物每100％其质量包含：
-从10质量％至50质量％的至少一种由式(X)表示的烷基多糖苷组合物(C’1)：
R1-O-(G)x-H(X)
其中x表示在1.05与2.5之间的小数，G表示木糖基或由从α,β-D-吡喃木糖去除半缩醛羟基获得的α,β-D-吡喃木糖基，并且R1表示2-辛基十二烷基，所述组合物由以下组成：由式(X1)、(X2)、(X3)、(X4)和(X5)表示的化合物的混合物：
R1-O-(G)1-H(X1)
R1-O-(G)2-H(X2)
R1-O-(G)3-H(X3)
R1-O-(G)4-H(X4)
R1-O-(G)5-H(X5)
这些化合物处于相应的摩尔比例a1、a2、a3、a4和a5，使得：
·a1+a2+a3+a4+a5之和等于1，并且
·a1+2a2+3a3+4a4+5a5之和等于x；以及
-从50质量％至90质量％的至少一种具有式(XI)的脂肪醇：
R”’1-OH(XI)，
其中R”’1表示2-辛基十二烷基。
15.如权利要求1至14中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该乳化表面活性剂(S2)由至少一种由式(XIV)表示的聚二醇聚羟基硬脂酸酯组成：
Figure FDA0003486484330000071
其中y2表示大于或等于2且小于或等于50的整数，R4表示氢原子、甲基或乙基，并且Z2表示具有式(XV)的基团：
Figure FDA0003486484330000081
其中y’2表示大于或等于0且小于或等于10、更特别地大于或等于1且小于或等于10的整数，并且Z’2表示：如上所定义的具有式(XV)的基团，其中Z’2与Z2相同或不同；或氢原子。
16.如权利要求1至15中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该乳化表面活性剂(S1)与该乳化表面活性剂(S2)之间的质量比是大于或等于1/4且大于或等于1。
17.如权利要求1至16中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其用于人或动物治疗使用。
18.如权利要求1至16中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其用于减轻和/或消除局部疼痛，关节、肌肉、肌腱或韧带的创伤后炎症，局部形式的软组织风湿病，局部形式的退行性风湿性疾病，过度暴露于日光而引起的光化性角化病，急性偏头痛，与骨转移相关的疼痛，由于恶性淋巴肉芽肿(霍奇金氏淋巴瘤)的发烧，耐多药大肠杆菌、夏-德综合征和糖尿病。
19.如权利要求1至16中一项所述的用于局部使用的药物组合物(E1)，其特征在于，该药物组合物还包含至少一种或多种选自以下的辅助化合物：发泡和/或洗涤剂表面活性剂、增稠和/或胶凝表面活性剂、增稠和/或胶凝剂、稳定剂、成膜化合物、溶剂和助溶剂、水溶助剂、增塑剂、乳浊剂、珠光剂、富脂剂、多价螯合剂、螯合剂、抗氧化剂、香料、精油、防腐剂、调理剂、除臭剂、矿物填料或颜料。
20.一种装置，该装置呈选自以下的形式：罐、泵瓶、擦拭物、面罩、经皮装置、贴片、膏药、敷布、管或喷雾器，所述装置包含如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物。
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