CN114469867A - 一种维生素a乙酸酯速释固体分散体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，所述方法为：按投料量将维生素A乙酸酯晶体与载体、表面活性剂、助流剂、抗氧剂264、球磨珠置于球磨罐中在一定的转速下进行共研磨反应，在高能机械力作用下使维生素A乙酸酯均匀分散在载体中，从而获得维生素A乙酸酯固体分散体产品。本发明具有条件温和，制备简单，成本低等优点，无需溶剂和复杂设备，是一种具有广阔应用前景的制备维生素A固体分散体的方法。

Description

一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法
技术领域
本发明属于营养化学品产品制剂化技术领域，具体涉及一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法。
背景技术
维生素A是与全反式视黄醇（维生素A1）代谢相关的一系列有机脂溶性物质的统称，是人体内功能最多的维生素，参与从胚胎发育到成年的几个基本生理过程，它能够维持正常视觉功能，维护上皮组织细胞的健康和促进免疫球蛋白的合成；维持骨骼正常生长发育和骨细胞的分化（British Journal of Nutrition, 2012, 108(10):1800-1809），促进生长与生殖，抑制病毒增殖和肿瘤生长，是人体生长、发育、生殖和细胞膜的稳定性所必需的一种物质（Journal of Clinical Medicine,2018, 7(9): 258-273）。但作为一种脂溶性维生素，维生素A的水溶性和化学稳定性都十分差（Journal of Controlled Release,2010, 146(3):276-290；Kona Powder and Particle Journal, 2013, 30:144-163），而且具有刺激性，商品常以酯的形式存在于市场，维生素A乙酸酯就是常用的一种形式，探究如何提高其水中的溶解度和稳定性，并增加口服生物利用度一直是众学者探究的问题。
目前市面上常用的方法是将维生素A乙酸酯进行微囊化，制备方法主要包括有喷雾干燥、喷雾冷却、凝聚、脂质体、包结络合等等。喷雾干燥法和冷冻干燥法类似，一个是用热气流雾化，后者是以冷空气雾化，两者能耗高，设备体积较大，喷雾干燥过程中物料在热空气中停留时间长，容易导致维生素A乙酸酯发生降解(CN 110250521)。相分离-凝聚法是将芯材分散在水中，两种具有相反电荷的高分子聚合物作为囊材，在一定条件下，两种囊材相互交联形成复合物，由于复合物的溶解度降低，引起相分离并从溶液中凝聚析出形成微囊(Trends in Food Science & Technology, 2016, 51:76-87)。对于维生素A乙酸酯而言，目前凝聚法所使用的体系比较少，最常使用的是明胶-阿拉伯胶体系，还需要开发新的体系，以及适用的溶剂。对于脂质体而言，常规的制备方法，如反向蒸发法、乳液法、薄膜水化法等依旧还存在一些缺陷，这些缺陷阻碍了它们临床研究的工业规模生产(Chemical Engineering Journal, 2020, 383(3).)。包结法是用环糊精对维生素进行包结，它们具有亲水性，也具有疏水腔，可容纳疏水分子，但成本较贵，或抗氧化性提高效果有限(CN109700769)。
机械化学法因其清洁环保已经被用于绿色合成、高分子化合物提取、共晶的合成和无定形固体分散体等领域。机械球磨技术是在磨机中机械地将物料混合，压榨和压碎的过程，条件温和，制备简便且不需要溶剂和复杂设备。将机械球磨技术用于维生素A乙酸酯固体分散体的制备，可以简化工艺，使制备过程达到降低成本，减少环境污染的目的，目前尚未见采用该技术制备维生素A乙酸酯增溶体系的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种条件温和、工艺简便、且环境友好的维生素A乙酸酯固体分散体的制备方法。
本发明的研究思路为：将维生素A乙酸酯晶体与固体辅料进行共同研磨，在高能机械力的作用下维生素A乙酸酯晶体以高度分散状态均匀分散在辅料中形成一种以固体形式存在的分散系统，即固体分散体。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于所述制备方法为：将维生素A乙酸酯晶体与载体、表面活性剂、助流剂、抗氧剂264及球磨珠置于球磨罐中，再将球磨罐放置于球磨机中，在一定的转速下进行共研磨反应，在高能机械力作用下使维生素A乙酸酯均匀分散在载体中，得到产品维生素A乙酸酯固体分散体。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于以固体分散体总质量为100%计，各成分所占总质量的百分比为：维生素A乙酸酯18%～20%、表面活性剂7%～12%、助流剂0.2%～1.0%、抗氧剂0.5%～1.0%、载体余量。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于载体选自辛烯基琥珀酸淀粉钠、玉米淀粉、大豆蛋白、可溶性淀粉、磷酸酯淀粉、醋酸酯淀粉、PVP-8000或麦芽糊精。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于表面活性剂选自单甘酯、泊洛沙姆、吐温20或蔗糖酯。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于助流剂选自微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于球磨珠为不锈钢球磨珠，其尺寸5～15mm，以球磨罐体积为600 mL计，球磨珠的个数为50～300个，优选为8mm不锈钢球磨珠200个。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于共研磨方式为：研磨30 min为一个周期，间歇5 min，研磨周期为2～10个，优选为4～8个周期。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于转速为80～200rpm，优选为100rpm。
所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于所述制备方法按照如下步骤进行：按投料量，向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体、载体、表面活性剂、抗氧剂264和助流剂，合计30～50g，加入直径8 mm的不锈钢球磨珠200个，在100rpm下进行共研磨反应，研磨30 min为一个周期，间歇5 min，共研磨4～8个周期，球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明采用机械化学球磨技术制备维生素A乙酸酯固体分散体，其有益效主要体现在：
1）本发明利用机械球磨技术，在常温下制备维生素A乙酸酯固体分散体，条件温和，制备简便且无需复杂设备；
2）本发明的机械球磨法制备维生素A乙酸酯固体分散体，只要载体、表面活性剂、助流剂存在下即可，无需加入有机溶剂等，降低生产成本的同时还减轻了环境污染；
3）本发明的维生素A乙酸酯固体分散体具有条件温和、制备工艺简单、成本低等优点，且其无需溶剂和复杂设备，是一种具有广阔应用前景的制备维生素A固体分散体的方法。
附图说明
图1 为灌服不同处方VA乙酸酯后血浆中含量变化曲线图；
图2a为实施例8的维生素A醋酸酯复合物的透射电镜图；
图2b为实施例9的维生素A醋酸酯复合物的透射电镜图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。
本发明限定的投料比：固体分散体各成分所占总质量的百分比为：维生素A乙酸酯18%～20%，表面活性剂7%～12%、助流剂0.2%～1.0%，抗氧剂0.5%～1.0%，载体余量。实施例所采用维生素A乙酸酯原料购自金达威集团，含量为280万IU/g。
实施例1
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体5.5g，水溶性单甘酯2.5g，麦芽糊精22g，微粉硅胶0.06g，抗氧剂264 0.15g，直径15mm的不锈钢球磨珠50个，再将球磨罐放置于球磨机中，在100rpm下研磨5h，30min为一周期，间歇5min，共10个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例2
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体6g，蔗糖酯3g，PVP-800022g，滑石粉0.3g，抗氧剂264 0.3g，直径5mm的不锈钢球磨珠300个，再将球磨罐放置于球磨机中，在80rpm下研磨4h，30min为一周期，间歇5min，共8个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例3
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体5.5g，水溶性单甘酯2.5g，可溶性淀粉22g，硬脂酸镁0.06g，抗氧剂264 0.15g，再将球磨罐放置于球磨机中，直径15mm的不锈钢球磨珠50个左右，在80rpm下研磨1h，30min为一周期，间歇5min，共2个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例4
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体6g，吐温20 3g，玉米淀粉24g，微粉硅胶0.15g，抗氧剂264 0.3g，再将球磨罐放置于球磨机中，直径8mm的不锈钢球磨珠200个，在200rpm下研磨1h，30min为一周期，间歇5min，共2个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例5
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体10g，水溶性单甘酯6g，大豆蛋白33g，滑石粉0.5g，抗氧剂264 0.5g，再将球磨罐放置于球磨机中，直径8mm的不锈钢球磨珠200个，在100rpm下研磨5h，30min为一周期，间歇5min，共10个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例6
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体8g，水溶性单甘酯为3g，玉米淀粉30g，微粉硅胶0.2g，抗氧剂264 0.3g，再将球磨罐放置于球磨机中，直径5mm的不锈钢球磨珠300个左右，在100rpm下研磨4h，30min为一周期，间歇5min，共8个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例7
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体10g，泊洛沙姆6g，辛烯基琥珀酸淀粉钠33g，滑石粉0.5g，抗氧剂264 0.5g，再将球磨罐放置于球磨机中，直径8mm的不锈钢球磨珠200个左右，在100rpm下研磨5h，30min为一周期，间歇5min，共10个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例8
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体6g，水溶性单甘酯3g，玉米淀粉24g，微粉硅胶0.15g，抗氧剂264 0.3g，再将球磨罐放置于球磨机中，直径8mm的不锈钢球磨珠200个左右，在100rpm下研磨4h，30min为一周期，间歇5min，共8个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例9
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体6g，水溶性单甘酯3g，辛烯基琥珀酸淀粉钠24g，微粉硅胶0.15g，抗氧剂264 0.3g，再将球磨罐放置于球磨机中，直径8mm的不锈钢球磨珠200个左右，在100rpm下研磨2h，30min为一周期，间歇5min，共4个周期。球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
实施例10：维生素A乙酸酯浓度测定方法
采用HPLC法测定样品溶液中维生素A乙酸酯的浓度：
1：维生素A乙酸酯标准曲线绘制：
精密称取维生素A乙酸酯标准品（阿拉丁，99%）0.0396g，置50 mL 容量瓶中，加入分析级甲醇溶解，定容至刻度，摇匀，分别精密稀释至198 µg/mL、99 µg/mL、79.2 µg/mL、39.6 µg/mL、7.92µg /mL，0.45 µm滤膜过滤后HPLC检测含量，测定HPLC条件如下：
液相色谱分析条件：
液相柱：ODS – C18 4.6×150 mm
流动相：甲醇：水=97：3
流速：1mL/min
进样量：20 μL
柱温箱：25℃
UV检测波长：325 nm
获得不同浓度维生素A乙酸酯所对应的峰面积，以峰面积对浓度进行线性回归，回归方程为y =2.9515x+1.6594（R²= 0.9998），适用浓度为（0.02μg/mL-200μg/mL）。
使将待测定溶液稀释至标准曲线峰面积范围内并将稀释倍数记为V，使用HPLC测定该溶液的峰面积PA，并按照公式（1）计算待测液中维生素A乙酸酯的浓度c(mg/L)。
c(mg/L)=V×（PA-1.6594）÷2.9515 （1）。
实施例11：实施例固体分散体维生素A乙酸酯溶解度测定
首先通过溶解度对实施例所述维生素A乙酸酯的增溶效果进行评价，具体方法如下：
取所制得的维生素A乙酸酯固体分散体5 g，充分分散于于50ml蒸馏水中，置于37℃、180 rpm水浴摇床中，使其充分溶解24 h达到饱和浓度，饱和溶液使用0.45 µm滤膜过滤后， 采用HPLC测定其峰面积PA，根据公式1计算复合物在水中形成饱和溶液中维生素A乙酸酯的浓度，即其饱和溶解度。实施例1-9所述的维生素A乙酸酯固体分散体其溶解度见表1。
表1.实施例维生素乙酸酯饱和溶解度
Figure DEST_PATH_IMAGE001
由表1的实验数据可知，实施例1-9所述固体分散体均能够提高维生素A乙酸酯的溶解度，其中实施例9固体分散体维生素A乙酸酯的增溶效果最好，24小时饱和溶解度可达1170.75 mg/L,增溶3902倍。
实施例12：实施例维生素A乙酸酯稳定性测定方法
接下来对所制备维生素A乙酸酯的存放稳定性进行表征，具体方法如下：
精确称取50mg实施例1-9，置于100ml容量瓶中，使用甲醇定容并稀释100倍，采用实施例11所述HPLC测定其中维生素A乙酸酯的浓度c0 (mg/L) ,随后称取实施例1-9各5g,置于密封袋中并采用标准铝箔袋包装并密封，将制备的样品标号并放置于药品稳定性考核箱中考察稳定性,稳定箱条件设定为温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%，放置3个月后取出样品，精确称取50mg，置于100ml容量瓶中，使用甲醇定容并稀释100倍，采用实施例11所述HPLC测定其中维生素A乙酸酯的浓度c (mg/L)并按照公式（2）计算实施例中维生素A乙酸酯的保留率Rva%。
R va %=(c/c0)% （2）。
实施例1-9加速老化考核保留率见表2。
表2.实施例维生素A乙酸酯稳定性实验
Figure 525258DEST_PATH_IMAGE002
由表2的实验结论可以看出，实施例1-9所述固体分散体均能够提高维生素A乙酸酯的稳定性，其中实施例8固体分散体表现出最好的增稳效果，综合溶解度，稳定性以及制备过程的损失率，实施例8与9所述固体分散体对维生素A乙酸酯的增溶与增稳效果最优，较维生素A乙酸酯原料药及市售产品的溶解度与稳定性显著提高。
实施例13：实施例生物利用度评价
为了节约成本，本发明只对增溶与增稳效果较好的实施例8和实施例9、市售维生素A乙酸酯分散剂（新和成企业，50万IU/g）在大鼠体内的生物利用度进行测定，实验方案如下，将大鼠在控制温度和相对湿度的条件下进行12小时的明暗循环，给药前让大鼠适应一周时间，自由进食饮水。给药前禁食12h，给药后禁食3h，可自由饮水。分别将不同处方相同剂量的药物（4000IU/kg体重）配成10mL1%的羧甲基纤维素钠水溶液给试验大鼠灌胃，采用平行对照与自身对照相结合，以消除动物的个体差异。
分别于给药前和给药后5min，15min，30min，45min，1h，1.5h，2h，4h，6h，10h，24h从大鼠眼眶取血约1.0mL，置于肝素化离心管中。以3000r/min离心20min，取上层血浆冷冻于-70℃环境中保存待用。
血浆样品在室温避光条件下解冻后，精密移取血浆样品0.5mL于离心管中，并加入1mL甲醇和1mL正己烷涡旋2分钟后于3000 r/min条件下离心15分钟。离心后,移取上清液氮气挥干，并将沉淀重悬于流动相中复溶，采用实施例10所述的方法，得到灌服不同处方VA乙酸酯后血浆中含量变化（如图1），将灌服3种剂型VA制剂后血浆VA乙酸酯浓度测定数值输入DAS 2.0药代动力学分析软件，得到血药浓度的模拟曲线以及各项代谢动力学参数，见表3。
表3：灌服不同处方VA乙酸酯后大鼠血浆药代动力学代谢参数
Figure DEST_PATH_IMAGE003
注：Cmax，最大血药浓度；Tmax，达峰时间；T1/2 (h)，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MRT，平均驻留时间。
表3的实验结论表明：实施例8与9都能够增加维生素A乙酸酯的生物利用度，优于原料与市售VA乙酸酯产品。
实施例14：实施例8与实施例9微观形态
使用透射电镜观察实施例8与实施例9饱和溶液的微观形态，具体方法如下：
取1mg左右样品混合到3mL纯水中，将配置好的溶液用毛细管吸收并反复滴在铜板上，重复5次后干燥铜片，用透射电镜（日本日立公司，HT7700）观察并拍照，检测电压为100kV。
实施例8和实施例9获得的透射电镜谱图见图2a和图2b，从图中可以看出，实施例8（图2a）与9（图2b）中维生素A均与载体形成了纳米微球，实现了增溶与增效。

Claims (9)

1.一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于所述制备方法为：将维生素A乙酸酯晶体与载体、表面活性剂、助流剂、抗氧剂264及球磨珠置于球磨罐中，再将球磨罐放置于球磨机中，在一定的转速下进行共研磨反应，在高能机械力作用下使维生素A乙酸酯均匀分散在载体中，得到产品维生素A乙酸酯固体分散体。
2.根据权利要求1所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于以固体分散体总质量为100%计，各成分所占总质量的百分比为：维生素A乙酸酯18%～20%、表面活性剂7%～12%、助流剂0.2%～1.0%、抗氧剂0.5%～1.0%、载体余量。
3.根据权利要求1所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于载体选自辛烯基琥珀酸淀粉钠、玉米淀粉、大豆蛋白、可溶性淀粉、磷酸酯淀粉、醋酸酯淀粉、PVP-8000或麦芽糊精。
4.根据权利要求1所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于表面活性剂选自单甘酯、泊洛沙姆、吐温20或蔗糖酯。
5.根据权利要求1所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于助流剂选自微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
6.根据权利要求1所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于球磨珠为不锈钢球磨珠，其尺寸5～15mm，以球磨罐体积为600 mL计，球磨珠的个数为50～300个，优选为8mm不锈钢球磨珠200个。
7. 根据权利要求1所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于共研磨方式为：研磨30 min为一个周期，间歇5 min，研磨周期为2～10个，优选为4～8个周期。
8.根据权利要求1所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于转速为80～200rpm，优选为100rpm。
9.根据权利要求1所述的一种维生素A乙酸酯速释固体分散体的制备方法，其特征在于所述制备方法按照如下步骤进行：按投料量，向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入维生素A乙酸酯晶体、载体、表面活性剂、抗氧剂264和助流剂，合计30～50g，加入直径8 mm的不锈钢球磨珠200个，在100rpm下进行共研磨反应，研磨30 min为一个周期，间歇5 min，共研磨4～8个周期，球磨完成后取出复合物粉末，得到维生素A乙酸酯固体分散体。
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