CN114464291A - 一种基于贝叶斯优化的mdi剂量建议系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统，包括指标计算模块、高斯过程学习模块和安全贝叶斯优化模块；指标计算模块将采集的某患者前一天24小时血糖进行记录并分段划分处理，并转化成能够描述血糖管理水平的非对称惩罚指标以及低血糖安全指标；高斯过程学习模块将指标结果和胰岛素剂量作为输入训练得到预测模型，利用预测模型得到剂量对应的预测结果；安全贝叶斯优化模块利用高斯过程学习模块预测得到的非对称惩罚指标预测模型的随机分布计算最大改善期望，并利用低血糖安全指标分布得到安全限制函数，将其作为风险惩罚因子加入改善期望，最后得到安全期望改善值；本发明利用多指标评价糖尿病患者血糖管理水平，逐步取得血糖的最优控制效果。

Description

一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统

技术领域

本发明属于胰岛素剂量调节算法设计的技术领域，具体涉及一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统。

背景技术

胰岛素是人体的血糖代谢调节的重要部分。胰岛素分泌异常或无法发挥功能会导致糖尿病。糖尿病患者需要依靠药物和外源胰岛素治疗。目前多数胰岛素治疗的患者采取每日多次胰岛素注射疗法(Multiple Daily Injection,MDI)维持血糖水平。采用MDI疗法的患者每天注射多针胰岛素，餐前一针速效胰岛素抑制血糖上升，睡前或早晨一针长效胰岛素替代基础胰岛素。这四针胰岛素决定了血糖水平，但在实际调节却有一定难度:胰岛素剂量和人体的生理参数如基础速率、碳水化合物比有关，不同患者间有差异；其次，由于生活环境、习惯不确定影响，患者血糖不断波动；最后，胰岛素剂量调节对安全有严格要求，过量可能导致低血糖危及患者生命，实际医嘱往往偏保守，难以达成最优效果。因此，有必要设计改进MDI剂量算法，保证安全同时改善血糖控制。

随着血糖监控技术进步，尤其是CGM(Continuous Glucose Monitoring)等连续监控出现，胰岛素剂量决策优化也拥有了更多数据支持。因此，充分利用CGM中包含的信息，在保证算法安全调节的同时，针对各个患者优化胰岛素剂量，消除低血糖和高血糖，达成良好血糖管理，在目前具有重要的意义。

目前众多领域尤其是控制科学领域学者也针对MDI剂量调节算法进行了研究，其中应用最为广泛的有批次控制(Run to Run Control，R2R)方法。该方法通过计算当前剂量下血糖与目标血糖误差乘以增益系数作为剂量修正。该算法具有设计简单、便于实施等优点但是对数据利用有限，在环境扰动较大情况下可能出现明显波动，控制效果难以进一步改进，需要采用数据驱动的方法才能取得进一步改善。

国内发表的相关学术成果较少，部分相关专利如下：

公开号为CN 101214373的发明专利公开了一种餐前胰岛素剂量算法，该方法利用碳水化合物比、血糖修正系数，结合食物中碳水化合物含量、进餐前血糖和体内残留活性胰岛素，计算出餐前胰岛素剂量。此专利公开的方法采用的是胰岛素泵疗法，而非基于MDI疗法，且该算法只对餐前胰岛素注射进行了计算，没有涉及基础胰岛素。同时，此专利公开的方法中餐前胰岛素剂量计算仍依赖医生确定碳水化合物比和血糖修正系数，不涉及参数调节，效果难以得到良好保障。

公开号为CN 102369031的发明专利公开了一种长效胰岛素的剂量滴定算法，该方法利用逐步调适的方法对长效胰岛素注射剂量进行调节，即按照预先定义的增加幅度组增加胰岛素剂量，直至血糖达到目标区间或者平均血糖达标。如果患者处于低血糖状态，则按照预先定义的低血糖减少幅度组减少胰岛素。该算法中，幅度组仍然需要根据患者的身体状况确定，同时在算法设计中并未考虑日常生活中环境变化导致的血糖波动的影响。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统，能够利用多指标评价糖尿病患者的血糖管理水平，探索患者血糖管理水平与胰岛素剂量关系，同时逐步取得血糖的最优控制效果。

实现本发明的技术方案如下：

一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统，包括指标计算模块、高斯过程学习模块以及安全贝叶斯优化模块；

所述指标计算模块将所采集的某患者前一天24小时的血糖进行记录并分段划分处理，并转化成能够描述血糖管理水平的非对称惩罚指标以及低血糖安全指标；

所述高斯过程学习模块将指标结果和胰岛素剂量作为输入，训练得到预测模型，进一步利用预测模型得到剂量对应的预测结果；训练得到的预测模型包括非对称惩罚指标预测模型和低血糖安全指标预测模型；

安全贝叶斯优化模块通过设计安全贝叶斯优化提取函数，进一步利用所述高斯过程学习模块预测得到的非对称惩罚指标预测模型的随机分布计算最大改善期望，并利用低血糖安全指标分布得到安全限制函数，将其作为风险惩罚因子加入改善期望，最后得到安全期望改善值。在此基础上在安全约束范围内优化该指标，从而在保证安全的同时取得最优胰岛素剂量。

进一步地，所述非对称惩罚指标为：

其中,k＝1,2,3…代表剂量优化迭代的次数；G_Object为所设定的胰岛素注射后血糖水平目标值，q⁺为设定的正向惩罚值，即针对血糖水平高于目标值的惩罚，q^-为设定的反向惩罚值，即针对血糖水平低于目标值的惩罚；由于在血糖调节中，高血糖和低血糖的风险并不对称，且惩罚项都应为正值，即q^-＞q⁺，q^-,q⁺＞0。

为第k次迭代胰岛素注射后的平均血糖水平，其中BG(j)为早餐后，即G(k)所对应第k次迭代中胰岛素之后作用时段的血糖CGM序列，n为该时间段CGM血糖点的采集个数。

进一步地，所述低血糖安全指标采用低血糖指标(low blood glucose index,LBGI)的形式，低血糖安全指标值越大代表低血糖现象越严重。

进一步地，所述安全期望改善设计如下：

其中，y_min为输出血糖非对称惩罚指标历史数据y＝[y₁,y₂,…,y_N]^T中所包含的最小值，其中

为设计的效用函数(Utility Function)，代表非对称惩罚指标所能获得的最大改善，

为胰岛素剂量值；

代表最大改善期望；由于所述高斯过程学习模块采用高斯过程预测，故预测出的结果符合正态分布，其结果可以转化成如下形式，即:

其中,φ(·)为正态分布概率密度函数，Φ(·)为正态分布累积分布函数；

分别为通过所述高斯过程学习模块预测得到的对应剂量

的血糖非对称惩罚指标分布

的期望和方差，ε＞0为最小接受改善设定值；

为所设计的安全限制函数,为一个0-1二值函数；

分别为通过所述高斯过程学习模块预测得到的对应剂量

的血糖低血糖安全指标分布

的期望和方差，y_SAFETYLIMIT为安全指标限制阈值，即前述低血糖安全指标的阈值，P_SAFETYLIMIT为设定的容许的最大低血糖概率；

为安全条件，

其代表了高斯过程模型预测的输入

导致低血糖风险触发的概率(即

的概率)；安全条件

时，代表

的概率超过了P_SAFETYLIMIT，有较大的安全风险可能，此时

其取值为0；反之若条件不成立，此时可以取到安全期望改善的值。

进一步地，利用历史低血糖数据、给定绝对和相对限制以及预测得到的低血糖安全指标随机分布为胰岛素调节算法剂量调节施加限制，具体为：

绝对安全约束：

相对安全约束：

历史低血糖约束：

绝对安全约束中，x_max、x_min为绝对安全限制上界和下界，分别代表了各段胰岛素注射剂量的最大允许值和最低允许值；相对安全约束中，x_Δmax、x_Δmin则代表了胰岛素剂量同上一次注射之间的最大相对变化值，用来防止单次剂量调节过度引起患者不适反应和调节步长过大带来的未知风险，需要注意的是，x_Δmax＞0，x_Δmin＜0；同时由于，胰岛素剂量向上和向下调节的安全风险的不对称性，故|x_Δmax|＜|x_Δmin|；历史低血糖约束中，x_NOTSAFE代表历史数据中导致了严重血糖的胰岛素剂量值；这利用历史低血糖防止算法，再次向不安全方向调节。

在此基础上为了纠正错误调节设定低血糖纠正约束：

若y_SAFETYLIMIT-y_SAFETY(x_N)＜0，

低血糖纠正约束仅在

时有效，也就是上次迭代对应剂量x_N的数据中出现低血糖现象的时候；

中x代表的是通过高斯过程对低血糖风险预测得到的低血糖概率最低的点；x_ΔSAFE为安全裕量设定值。

通过优化求解得到的

到作为下一次胰岛素剂量的输入建议值，经确认给患者注射后，记录到的新一天的CGM数据作为输入加入到历史数据中，从新经过上述处理、训练、优化步骤，在此基础上给出下一天该段剂量建议结果，如此循环进行。

有益效果：

本发明所提供的方法在保证安全的前提下，为了改善患者MDI疗法下的血糖管理水平，利用多种深度学习领域常用方法，设计了一套新的血糖评价、预测和优化方法：

1.利用非对称指标形式描述了血糖调节中高低血糖影响的差异性，利用低血糖安全指标刻画剂量的安全风险；

2.利用高斯过程学习患者的血糖监测数据和胰岛素数据中蕴含的信息，并利用高斯过程的随机过程本质有效抵抗环境扰动的影响，预测出给定剂量下的非对称惩罚指标和低血糖安全指标随机分布；

3.在此基础上通过贝叶斯优化进行决策，并通过设置风险惩罚因子、多种安全约束等保证安全性，保证算法能够充分利用患者的血糖历史数据，抵抗日常生活中环境波动造成的扰动，在安全范围内给出针对该患者的优化的剂量，并逐步调优，最终达成良好的血糖管理。

附图说明

图1为本发明提供的系统框架图；

图2为本发明提供的控制框架图；

图3为本发明提供的实施步骤流程图；

图4为本发明提供的一患者的血糖曲线原始图；

图5为本发明提供的一患者的血糖曲线改善图；

图6为本发明提供的一患者的血糖指标预测结果图，(a)为非对称惩罚指标示意图，(b)为低血糖安全指标示意图。

具体实施方式

下面结合附图并举实施例，对本发明进行详细描述。

如图1所示，一种基于贝叶斯优化的基于贝叶斯优化的MDI疗法剂量建议系统，包括指标计算模块、高斯过程学习模块以及安全贝叶斯优化模块，总计三部分；同时，本发明中所采用的各项参数都是基于美国FDA认证的UVA/Padova T1DM血糖代谢模拟器仿真调优确定的。

所述优化指标计算模块将采集某患者前一天24小时的血糖记录并分段划分处理，通过计算转化成能够描述血糖管理水平的非对称惩罚指标以及低血糖安全指标；该模块包含数据采集单元、非对称惩罚指标计算单元以及低血糖安全指标单元共三部分。

所述数据采集单元用于采集某患者CGM和胰岛素注射并进行处理。数据采集单元首先将全天CGM按照夜间、早餐餐后、午餐餐后、晚餐餐后时间分段，并与对应的胰岛素注射数据匹配，并在此基础上形成四组基础数据。根据仿真场景设定的睡眠时间22:00和早餐时间8:00、午餐时间12:00、晚餐时间17:00，四组CGM数据的时段分别为[22:00,8:00]，[8:00,12:00]，[12:00,17:00]，[17:00,22:00]。

由于各段数据处理方式相同，为简略下面以早餐段为例说明，不同段参数设置如有不同给出。

所述非对称惩罚指标计算单元用于根据前述数据集计算出用于表征针对该时间段血糖管理水平的非对称惩罚指标，记为y＝J(k)，其计算方法为：

非对称惩罚指标：

J(k)＝max(q⁺×max(G(k)-G_Object,0),q^-×min(G_Object-G(k),0))

其中k＝1,2,3…则各针剂量优化迭代的次数。G_Object为所设定的胰岛素注射后血糖水平目标值，q⁺为设定的正向惩罚值，即针对血糖水平高于目标值的惩罚，q^-为设定的反向惩罚值，即针对血糖水平低于目标值的惩罚。由于在血糖调节中，高血糖和低血糖的风险并不对称，且惩罚项都应为正值，故q^-＞q⁺，q^-,q⁺＞0。在本发明的实例中，针对夜间、早餐餐后、午餐餐后、晚餐餐后时间段的控制目标值G_Object分别为100,120,120,120，正向惩罚值q⁺分别为1,1,1,1,反向惩罚值q^-分别为4,4,4,4。

需要注意的是，对于非对称惩罚指标中平均血糖的计算方式，可以根据各种胰岛素作用效果，以及患者餐后、夜间血糖变化趋势进行一定的调整，比如对于餐后血糖可以仅采用餐后三小时附近时间段的血糖值，来避免餐后血糖峰值的影响。对于夜间血糖采集，可以在整段夜间血糖中裁掉前两个小时的血糖数据，以抵消夜间长效胰岛素响应时间偏慢的问题。

所述低血糖安全指标计算单元用于根据前述数据集计算出用于表示低血糖风险的低血糖安全指标y_SAFETY,其采用低血糖指标(Low blood glucose index,LBGI)的形式，即：

其中，n为该段由CGM采集到的血糖水平样本的个数，F_BG(j)＝min(γ·ln(BG(j)^α-β),0)²，α＝1.084，β＝5.381，γ＝1.509。

由此，将所有总共N天每天对应的数据计算出的非对称惩罚指标y和低血糖安全指标按y_SAFETY顺序分别排列成两个N×1的向量，记为y和y_SAFETY，并将对应段的胰岛素输注数据X作为输入。两者对应组合即可形成针对该段的2个高斯过程非参数化模型(即非对称惩罚指标预测模型、低血糖安全指标预测模型)训练所对应的数据集，即Ω和Ω_SAFETY。

所述高斯过程学习模块是将前述模块生成的各次迭代的非对称惩罚指标y和低血糖安全指标y_SAFETY的计算结果，以及各次迭代各段的胰岛素注射剂量作为输入，从而针对各段的非对称惩罚指标和低血糖安全指标各训练出一个高斯过程非参数化模型，能够根据下一次餐前或者睡前的胰岛素给定剂量，预测得到非对称惩罚指标和低血糖安全指标随机分布(包括均值和方差等)。

所述高斯过程学习模块包含高斯过程模型训练单元和高斯过程模型预测单元；

所述高斯过程模型训练单元用于利用前述过程获得的数据训练集出针对夜间、三餐餐后时间段分别利用最大似然概率法则训练出餐后血糖非对称惩罚指标预测模型和低血糖安全指标预测函数的参数集θ＝{a₀,a₁,v₁,v₂,…v_D}，即：

令

即可取得最优值。i表示的是高斯过程参数在参数集θ中的序号。

进一步地，通过高斯过程模型预测单元对应每一段任意的胰岛素剂量可以得到其对应

的指标的预测随机概率分布：

均值：

方差：

其中，x_k而代表第k次迭代历史输入为一个1×D的向量，包含每次总共D个输入，k＝1,2,…,N，这里D＝1，x_k代表的即胰岛素注射的剂量，X＝[x₁,x₂,…,x_N]^T，

代表需要预测下一次输入取值，y＝[y₁,y₂,…,y_N]^T代表与所有x_k相对应的历史输出序列，

为输入为

时的对应的输出结果预测概率分布。

为本发明中高斯过程所使用的高斯核函数形式，其中x_p,x_q为两组历史输入，x_p,x_q∈{x_k}，k＝1,2,…N，x_pd为对应的第x_p的第d个值(由于D＝1，实际这里就只有一个值)，θ＝{a₀,a₁,v₁,v₂,…v_D}为核函数中的各参数组成的集合，其值需要在高斯过程训练过程中确定。

需要注意的是，虽然由于高斯过程的特性，所述高斯过程学习模块在积累的血糖数据较少情况下仍能够拟合出指标预测结果。但若没有任何历史数据或者历史数据极少的情况下，可以采用试探性调节的方法在几天内积累少量数据，在此之后再采用高斯过程拟合结果。

同时，上述实例中，采用的核函数为高斯核函数的形式，但在其他实例中，针对不同应用场景可以采用其他的核函数形式，以取得更好的学习效果，例如Matérn 5/2核函数。

此外，虽然本实例中应用的是求解最大似然概率的方式解最优化问题，在实际场景中，根据搭载算法的设备计算能力强弱也可以采用其他的方式。

所述安全贝叶斯优化模块包含安全贝叶斯优化函数和安全指标限制单元。

安全贝叶斯优化模块通过设计安全贝叶斯优化提取函数，利用前述高斯过程学习模块预测得到的非对称惩罚指标随机分布计算最大改善期望，同时计算低血糖安全指标分布得到安全限制函数，并将其作为风险惩罚因子加入改善期望，得到安全期望改善，在此基础上通过优化最大化前述安全期望改善，从而在保证安全的同时优化逐步探索和取得最优值，改善患者的血糖管理。所述安全期望改善设计如下：

其中，y_min为输出血糖非对称惩罚指标历史数据y中所包含的最小值，其中

为设计的效用函数(Utility Function)，代表非对称惩罚指标所能获得的最大改善，

为胰岛素剂量值。而

则代表最大改善期望。由于前述指标拟合学习模块采用高斯过程预测，故预测出的结果符合正态分布，其结果可以转化成如下形式，即:

其中,φ(·)为正态分布概率密度函数，Φ(·)为正态分布累积分布函数；

分别为通过所述高斯过程学习模块预测得到的对应剂量

的血糖非对称惩罚指标期望和方差，ε＞0为最小接受改善设定值，在实现中其值可以固定也可以根据血糖水平进行动态调整。P_SAFETYLIMIT的取值本实例中设定为0.8，y_SAFETYLIMIT为1.1。

在此基础上所述安全指标限制单元利用前述安全指标限制，基于历史低血糖数据、给定绝对和相对限制以及预测得到的低血糖安全指标随机分布高斯过程预测模型为剂量调节施加限制，提供了进一步的安全保障。

安全约束包含如下四部分：

绝对安全约束：

相对安全约束：

历史低血糖约束：

低血糖纠正约束：

若y_SAFETYLIMIT-y(x_N)＜0。

x_ΔSAFE在本实例中取值为0.1，x_max、x_min、x_Δmax、x_Δmin的值可以参照历史数据给定。

在此基础上即可得到安全贝叶斯优化问题完整形式：

若y_SAFETYLIMIT-y_SAFETY(x_N)＜0，

通过MATLAB贝叶斯优化求解得到的

到作为下一次胰岛素剂量的输入建议值。如图2所示，新的胰岛素剂量经确认给患者注射后，记录新一天的CGM数据作为输入加入到历史数据中，从新经过上述处理、训练、优化步骤，在此基础上再给出下一次剂量建议结果，如此不断滚动优化，从而逐渐有效改善患者的血糖管理水平。

如图2和图3所示，本发明的总体运行流程如下：

S11：首先检测当前算法数据是否充足，如果充足则向下运行，如果不充足则采用试探性疗法，直接跳转至S41。

S12：对一共N天的CGM采集数据按照时间分为夜间、三餐餐后三段，并对每一小段计算平均血糖。

S13：利用平均血糖对每一小段计算非对称惩罚指标。

S14：利用CGM序列对每一小段计算低血糖安全指标，同时设定历史低血糖阈值。

S15：将共N天的相同分段非对称惩罚指标排列成一个N×1的向量即y_i，相同分段非对称惩罚指标排列成一个N×1的向量即y_SAFETYi，i＝1,2,3,4代表时间分段。y_i与y_SAFETYi同相同时间段的胰岛素注射，将其作为输出与对应段的胰岛素输注数据X_i作为输入配合，形成总计8个数据集Ω_i和Ω_SAFETYi。

S21：利用数据集Ω_i,Ω_SAFETYi作为训练数据集，对每个时间段，非对称惩罚指标、低血糖安全指标分别训练出高斯过程非参数化模型。

S31：针对4个分段，分别利用S21建立的高斯过程非参数化模型计算每个胰岛素剂量

对应的安全贝叶斯优化提取函数的值，最大改善期望利用非对称惩罚指标模型，风险惩罚因子利用低血糖安全指标模型，在此基础上得到安全期望改善。

S32：施加绝对安全约束、相对安全约束、历史低血糖约束。

S33：根据上次迭代低血糖判断是否需要施加低血糖纠正约束。

S34：针对四个分段利用上述提取函数和安全约束，求解最优化问题，得到四个分段的优化计量。

S41：四个MDI胰岛素剂量经过确认后按时注射，同时CGM收集新一天的血糖检测数据。

S42：将收集到的历史数据加入到历史数据集中，跳回S11。

最后，本发明利用UVA/Padova T1DM血糖代谢模拟器对本系统性能进行仿真验证，患者三餐含碳水化合物量为[50,75,75]g。方法预测患者第一段指标非对称惩罚指标和低血糖安全指标如图6(a)、(b)所示，高斯过程模型针对非对称惩罚指标和低血糖安全指标做出了较为精确的预测。图4和图5对比可知，本方法在未导致低血糖的情况下，减少了高血糖时间，降低了平均血糖水平，有效的改善了患者的血糖管理。

本发明提供了一种基于贝叶斯优化的MDI疗法剂量建议系统，通过建立能够表征血糖控制效果的非对称惩罚指标和风险的低血糖安全指标，在此基础上利用深度学习中常用的高斯过程算法，有效发掘患者的血糖监测数据和胰岛素数据中蕴含的信息，针对患者建立起有效数据驱动的胰岛素剂量-非对称惩罚指标预测模型和胰岛素剂量-低血糖安全指标预测模型，进一步将超参数优化中的贝叶斯优化方法引入作为算法剂量建议决策的核心，同时增加安全约束、在贝叶斯优化提取函数中引入风险惩罚因子，从而保障算法的安全性，在此基础上为患者确定安全的优化剂量。给出新的建议剂量注射后，收集患者新的数据，加入到历史数据，对新增数据计算评价指标，并在新的数据集基础上重新训练高斯过程非参数化模型，改善预测效果，在基础上重新进行安全贝叶斯优化，再给出新的胰岛素建议值。如此不断滚动优化，从而逐渐有效改善患者的血糖管理水平。

综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统，其特征在于，包括指标计算模块、高斯过程学习模块以及安全贝叶斯优化模块；

所述指标计算模块将所采集的某患者前一天24小时的血糖进行记录并分段划分处理，并转化成能够描述血糖管理水平的非对称惩罚指标以及低血糖安全指标；

所述高斯过程学习模块将指标结果和胰岛素剂量作为输入，训练得到预测模型，进一步利用预测模型得到剂量对应的预测结果；训练得到的预测模型包括非对称惩罚指标预测模型和低血糖安全指标预测模型；

安全贝叶斯优化模块通过设计安全贝叶斯优化提取函数，进一步利用所述高斯过程学习模块预测得到的非对称惩罚指标预测模型的随机分布计算最大改善期望，并利用低血糖安全指标分布得到安全限制函数，将其作为风险惩罚因子加入改善期望，最后得到安全期望改善值；在此基础上在安全约束范围内优化该指标，从而在保证安全的同时取得最优胰岛素剂量。

2.如权利要求1所述的一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统，其特征在于，所述非对称惩罚指标为：

J(k)＝max(q⁺×max(G(k)-G_Object,0),q^-×min(G_Object-G(k),0))

其中,k＝1,2,3…代表剂量优化迭代的次数；G_Object为所设定的胰岛素注射后血糖水平目标值，q⁺为设定的正向惩罚值，即针对血糖水平高于目标值的惩罚，q^-为设定的反向惩罚值，即针对血糖水平低于目标值的惩罚；由于在血糖调节中，高血糖和低血糖的风险并不对称，且惩罚项都应为正值，即q^-＞q⁺，q^-,q⁺＞0；

为第k次迭代胰岛素注射后的平均血糖水平，其中BG(j)为早餐后，即G(k)所对应第k次迭代中胰岛素之后作用时段的血糖CGM序列，n为该时间段CGM血糖点的采集个数。

3.如权利要求1所述的一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统，其特征在于，所述低血糖安全指标采用低血糖指标(low blood glucose index,LBGI)的形式，低血糖安全指标值越大代表低血糖现象越严重。

4.如权利要求1所述的一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统，其特征在于，所述安全期望改善设计如下：

其中，y_min为输出血糖非对称惩罚指标历史数据y＝[y₁,y₂,…,y_N]^T中所包含的最小值，其中

为设计的效用函数(Utility Function)，代表非对称惩罚指标所能获得的最大改善，

为胰岛素剂量值；

代表最大改善期望；由于所述高斯过程学习模块采用高斯过程预测，故预测出的结果符合正态分布，其结果可以转化成如下形式，即:

其中,φ(·)为正态分布概率密度函数，Φ(·)为正态分布累积分布函数；

分别为通过所述高斯过程学习模块预测得到的对应剂量

的血糖非对称惩罚指标分布

的期望和方差，ε＞0为最小接受改善设定值；

为所设计的安全限制函数,为一个0-1二值函数；

分别为通过所述高斯过程学习模块预测得到的对应剂量

的血糖低血糖安全指标分布

的期望和方差，y_SAFETYLIMIT为安全指标限制阈值，即前述低血糖安全指标的阈值，P_SAFETYLIMIT为设定的容许的最大低血糖概率；

为安全条件，

其代表了高斯过程模型预测的输入

导致低血糖风险触发的概率(即

的概率)；安全条件

时，代表

的概率超过了P_SAFETYLIMIT，有较大的安全风险可能，此时

其取值为0；反之若条件不成立，此时可以取到安全期望改善的值。

5.如权利要求1所述的一种基于贝叶斯优化的MDI剂量建议系统，其特征在于，利用历史低血糖数据、给定绝对和相对限制以及预测得到的低血糖安全指标随机分布为胰岛素调节算法剂量调节施加限制，具体为：

绝对安全约束：

相对安全约束：

历史低血糖约束：

绝对安全约束中，x_max、x_min为绝对安全限制上界和下界，分别代表了各段胰岛素注射剂量的最大允许值和最低允许值；相对安全约束中，x_Δmax、x_Δmin则代表了胰岛素剂量同上一次注射之间的最大相对变化值，用来防止单次剂量调节过度引起患者不适反应和调节步长过大带来的未知风险，需要注意的是，x_Δmax＞0，x_Δmin＜0；同时由于，胰岛素剂量向上和向下调节的安全风险的不对称性，故|x_Δmax|＜|x_Δmin|；历史低血糖约束中，x_NOTSAFE代表历史数据中导致了严重血糖的胰岛素剂量值；这利用历史低血糖防止算法，再次向不安全方向调节；

在此基础上为了纠正错误调节设定低血糖纠正约束：

若y_SAFETYLIMIT-y_SAFETY(x_N)＜0，

低血糖纠正约束仅在

时有效，也就是上次迭代对应剂量x_N的数据中出现低血糖现象的时候；

中x代表的是通过高斯过程对低血糖风险预测得到的低血糖概率最低的点；x_ΔSAFE为安全裕量设定值；

通过优化求解得到的

到作为下一次胰岛素剂量的输入建议值，经确认给患者注射后，记录到的新一天的CGM数据作为输入加入到历史数据中，从新经过上述处理、训练、优化步骤，在此基础上给出下一天该段剂量建议结果，如此循环进行。

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