CN110753967A - 基于患者概况的胰岛素滴定算法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于预测接受笔式每日多次注射的受试者的低血糖风险并调整胰岛素药物剂量大小的装置、系统和方法。本发明提供了用于基于多个带时间戳的血糖(BG)测量值和胰岛素注射剂量大小来计算第一胰岛素剂量大小的第一算法。风险预测模块适于基于机器学习算法，基于所述带时间戳的BG测量值来预测低血糖风险，并计算产生非低血糖状态的第二胰岛素剂量大小。在所述第二剂量大小低于所述第一剂量大小的情况下，将所述第一剂量大小自动地向下调整为所述第二剂量大小，并作为推荐剂量大小传送至所述受试者。

Description

基于患者概况的胰岛素滴定算法

技术领域

本公开总体上涉及一种用于辅助患者管理糖尿病的笔式胰岛素治疗的装置、系统和方法，其中胰岛素注射剂量适于预测的低血糖(或高血糖)风险，该预测基于通过机器学习患者的个性化以及他/他的关于历史血糖水平和注射胰岛素剂量的概况进行的学习。

背景技术

在健康个体中，胰腺β细胞会持续分泌基础胰岛素，以在连续两餐之间长期维持稳定的血糖(BG)水平。同样在健康个体中，存在餐时分泌，其中胰岛素响应于进餐而以初始第一时相峰值迅速释放，然后延长胰岛素分泌，在2-3小时后恢复至基础水平。

胰岛素是一种激素，它与胰岛素受体结合，以通过促进对骨骼肌和脂肪中葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的细胞摄取并通过抑制葡萄糖从肝脏的输出来降低BG水平。在正常健康个体中，生理胰岛素分泌维持正常血糖，这会影响空腹血浆葡萄糖和餐后血浆葡萄糖浓度。在2型糖尿病中，胰岛素分泌受损，并且没有早期餐后响应。对于1型糖尿病患者而言，胰岛素分泌很少甚至完全没有。

通常为患者提供胰岛素药物治疗方案，这些方案的目标是维持所需的空腹或餐时BG目标水平。这些胰岛素药物治疗方案基于为患者提供剂量建议的滴定算法，该算法基于对历史血糖数据(自我监测(SMPG)或连续血糖测量(CGM)数据)的回顾性使用，以计算剂量建议。滴定算法通常基于ADA(美国糖尿病协会)护理建议标准。由于担心低BG水平(低血糖事件)，患者常需要进行滴定。

这种滴定算法的一个实例是2-0-2滴定算法，如果空腹血糖水平过高，建议患者将剂量增加2个单位，或者如果空腹血糖水平处于正常水平，建议继续使用与先前相同的剂量，或者如果空腹血糖水平过低，则将剂量大小减少2个单位。

这些滴定算法通常会得到相当不错的结果，但剂量建议仅基于先前的BG测量数据，即仅以回顾方式起作用，无法预测未来事件。只要患者遵循相同的日常模式，例如注射基础和/或餐时胰岛素的时间、注射的胰岛素量、食物摄入的时间和量、运动的时间和量等，标准滴定算法可能会产生良好的结果并且血糖波动不大，但实际情况通常不是这样。患者通常会在一周中的选定日期改变正常例程。这有许多不同的实例，例如他们吃了一顿低碳水化合物水平的正餐或者在进餐后进行了运动。如果患者不调整餐时注射量，这些类型的改变可能会导致BG水平的变化，继而可能导致发生低血糖事件的风险。每次在低血糖事件后进行调整，BG水平都会上下波动。此外，患者必须从非常不幸的低血糖事件中恢复。

在每天使用注射笔进行基础和餐时胰岛素注射(MDI，每日多次注射)的糖尿病胰岛素治疗中，低血糖事件的风险通常较高。患者可以使用CGM监测BG值，但研究表明，许多特定的2型患者不确定如何基于餐前BG值或变化率(ROC)调整胰岛素剂量，因此如果BG值低或ROC低于每分钟约-2mg/dl，他们会跳过餐时注射。如果他们的ROC高于每分钟+2mg/dl或BG值较高，则他们会将胰岛素剂量增加至可能导致低血糖事件的数量。这些调整可能会导致不必要的BG水平波动，并且可能导致患者的较差依从性和长期并发症，这是非常不幸的。除此之外，许多患者通常不会跟踪这些事件，因此也不会寻求医护专业人士(HCP)的建议。所以，重要的是通过计算与餐时和基础胰岛素注射的给定建议相关的所有可能风险来提供帮助。但是，对于使用CGM并接受笔式每日多次注射的患者，没有通用的滴定实践并且算法都基于BGM，而餐后血糖根本无法测量。

因此，为了帮助接受笔式MDI治疗的患者确定正确的剂量，优选的是使用能够预测低血糖事件风险并提供将使患者保持正常血糖水平的胰岛素剂量的滴定系统/方法。它将显著减少低血糖事件的数量，从而减少BG水平的波动。

用于预测低血糖事件的系统和方法已有所描述。

US 2015/0190098公开了一种适应性咨询控制交互过程，该过程涉及基于算法的生理和行为参数及模式的评估和通信，从而辅助糖尿病患者优化其血糖控制。它提供了一种算法，可根据受试者的胰岛素输注记录追溯计算基于风险的绝缘衰减系数。

US 2014/0350369公开了一种系统和方法，所述系统和方法提供用于基于一段时间内葡萄糖数据的动态葡萄糖曲线来确定血糖风险的葡萄糖报告、基于葡萄糖的中位数和变异性的葡萄糖控制评估以及高葡萄糖变异性指标。它使用统计方法提供滴定指导，以便在更短的时间内达到葡萄糖目标值，降低低血糖的可能性。

US 8,562,587公开了基于CGM的低血糖预防系统(CPHS)，该系统可以利用CGM数据连续评估患者发生低血糖的风险，然后提供两个输出：(I)经由常规疗法或者经由开环或闭环控制施加到被发送到泵的胰岛素速率命令的衰减系数)和/或(2)向患者提供低血糖风险指示的红光/黄光/绿光低血糖警报。

US 6,923,763和US 2017/0068790还公开了用于预测低血糖的系统和方法。

WO2011/157402公开了用于糖尿病患者优化其施用的胰岛素剂量的方法和系统。

上述参考文献均未解决为接受笔式注射的患者提供一种胰岛素滴定系统的问题，该系统可以预测低血糖事件，并将会导致低血糖事件的第一计算胰岛素剂量大小自动地向下调整为较低的第二剂量大小以预防低血糖事件并将其传送至用户，这在发生时无需与用户进行任何交互。

发明内容

本公开满足了本领域中对于提供用于笔式胰岛素治疗的改进胰岛素滴定算法并使得患者BG水平的波动较小的装置、系统和方法的需求，并使低血糖事件的风险最小化。更具体地讲，本发明提供了通过将风险预测器模块添加到标准的基础和餐时滴定算法中来改进胰岛素滴定的装置、系统和方法。风险预测器可以基于学习患者的个体治疗模式来预测低血糖风险，从而将血糖水平低(或高)的未来周期性偏差考虑在内，并提供校正后的胰岛素剂量以预防低血糖事件。

因此，本公开的第一方面提供了用于预测受试者的低血糖风险并相应地调整胰岛素药物剂量大小以预防预测的低血糖事件的装置。该装置包括一个或多个处理器和一个存储器，该存储器存储包括规定的胰岛素药物剂量方案的数据结构，该方案指定基于第一规则的滴定算法以基于第一数据集计算并推荐第一剂量大小作为对当前剂量方案的调整。第一数据集包括在一定的时程内获得的多个血糖(BG)测量值，以及对于多个测量值中的每个相应测量值而言，表示在该时程中何时进行相应测量的对应时间戳。第一数据集还包括在一定的时程内获得的多个注射胰岛素剂量大小，以及对于多个注射剂量中的每个相应注射剂量大小而言，表示在该时程中何时注射相应剂量的对应时间戳以及所注射的胰岛素药物的相应类型戳。第一数据集还包括最小目标空腹和餐后血糖水平(mg/dl)和最大目标空腹和餐后血糖水平(mg/dl)。

数据结构还包括风险预测模块，该风险预测模块适于预测低血糖的风险并指定以下机器学习算法模块；i)使用高斯核和正则化的短期风险预测分类机器学习算法，用于基于来自所述第一数据集的最近至多3小时的BG测量值，计算在从计算风险起至多3小时的时间段内发生低血糖的概率；ii)使用高斯核和正则化的长期风险预测分类机器学习算法，用于基于来自所述第一数据集的最近至多24小时的BG数据，计算在从计算风险起至多24小时的时间段内发生低血糖的概率，iii)受试者的模式识别机器学习算法，用于分析所述第一数据集的所述BG测量值与胰岛素剂量大小数据之间的相关性，并确定预先确定的时间段内的历史高血糖和低血糖事件以及关于这些所述事件中的每一个事件的血糖水平的严重程度。

存储器还存储指令，所述指令在由一个或多个处理器执行时，执行包括以下步骤的方法：

响应于来自所述受试者的请求，计算基础或餐时胰岛素的推荐剂量；

a)用最新的可用数据更新所述第一数据集，

b)按照所述第一数据集中至少最近三天的餐后血糖值的最低加权平均值来计算餐后血糖水平(PPGL)(针对餐时胰岛素剂量请求)，

c)按照所述第一数据集中至少最近三天的每日血糖值的最低加权平均值来计算滴定血糖水平(TGL)(针对基础胰岛素剂量请求)，其中排除在餐后时段确定的血糖值，

d)通过运行所述基于第一规则的滴定算法来计算第一剂量大小，并且其中所述基于第一规则的滴定算法如下计算并推荐第一剂量大小；

■如果所述计算的TGL或PPGL高于空腹或餐后血糖水平的所述最大目标值，则与所述受试者的所述当前剂量方案相比，第一剂量大小较大，或者

■如果所述TGL或PPGL低于空腹或餐后血糖水平的所述最小目标值，则与所述受试者的所述当前剂量方案相比，第一剂量大小减小，

或者

■如果所述平均TGL或PPGL在空腹或餐后血糖水平的所述最小目标值与所述最大目标值之间的范围内，则第一剂量大小等于所述受试者的所述当前剂量方案，

e)采用所述短期风险预测机器学习分类算法

f)采用所述长期风险预测机器学习分类算法

g)采用所述受试者模式识别算法，

h)基于来自所述第一算法、所述短期风险预测算法、所述长期风险预测算法和所述受试者模式识别算法的输入，采用多元线性回归机器学习算法预测产生所述受试者的非低血糖状态的第二剂量大小

如果所述计算出的第二剂量大小低于所述第一剂量大小，那么；

i)将所述第一剂量大小自动地向下调整为所述第二剂量大小，并将所述第二剂量大小传送至所述受试者。

多元线性回归机器学习算法由以下函数定义

h_θ(x)＝θ₀+θ₁x⁽¹⁾+θ₂x⁽²⁾+…+θ_nx⁽ⁿ⁾

其中θ_i是在确定所述第二剂量大小h_θ(x)时计算出的对应于每个输入参数x的权重，并且x⁽ⁱ⁾是根据步骤e)-g)的所述算法的输出值。

采用所述短期风险预测机器学习分类算法的步骤包括：由第一数据集准备在最近15至180分钟的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的特定数据集，并通过具有高斯核和正则化的支持向量机分类器分别运行每个所准备的数据集，以计算指示在15至180分钟之间的未来时间范围内的低血糖风险的所述输出x⁽ⁱ⁾。

所述特定时间间隔可以是15至180分钟内的任何时间间隔，例如最近15分钟、17分钟、20分钟、30分钟、35分钟、45分钟、60分钟或更长时间，例如120分钟、135分钟或更长时间，并且未来时间范围可以是任何未来时间范围，例如15分钟、17分钟、20分钟、30分钟、35分钟、45分钟、60分钟或更长时间，例如120分钟、135分钟或更长时间。

采用所述长期风险预测机器学习分类算法的步骤包括：由第一数据集准备在最近12至24小时的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的数据集，并通过具有高斯核和正则化的支持向量机分类器分别运行每个所准备的数据集，以计算指示在12至24小时之间的未来时间范围内的低血糖风险的所述输出x⁽ⁱ⁾。

长期风险预测算法的所述特定时间间隔可以是最近12至24小时内的任何时间间隔，例如最近12.5小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18.5小时、21小时或更长时间，并且未来时间范围也可以是任何未来时间范围，例如12至24小时，例如最近12.5小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18.5小时、21小时或更长时间，最多24小时。

采用所述受试者模式识别算法的步骤包括：由第一数据集准备在最近15至180分钟的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的数据集，并通过单类支持向量机分类器算法运行每个所准备的数据集，以分析所述数据集的所述BG测量值与所述数据集的对应胰岛素剂量大小数据之间的相关性，并确定所述时间间隔内的高血糖和低血糖事件以及关于这些所述事件中的每一个事件的血糖水平的严重程度。所述特定时间间隔可以是15至180分钟内的任何间隔，例如最近15分钟、17分钟、20分钟、30分钟、35分钟、45分钟、60分钟或更长时间，例如120分钟、135分钟或更长时间。

根据本发明的装置提供了一种改进的滴定算法，其中风险预测模块能够预测如根据基于第一规则的滴定算法所推荐的胰岛素剂量大小是否会导致低血糖(或高血糖)事件，计算更安全的第二剂量大小，并将第一剂量大小向下调整为第二更安全的剂量大小。通过该滴定算法，患者的BG水平波动将会低得多，并且低血糖风险大大降低。

基于第一规则的滴定算法可以是适合于患者的给定治疗方案的任何滴定算法。算法实例示于下表中：

表1

基础滴定算法(2-0-2)

表2

逐步基础滴定算法

表3

成人2型患者的餐时滴定算法

风险预测模块可以计算完整的新的第二剂量大小，也可以任选地计算第一剂量大小的校正值。例如，如果第一剂量大小被计算为20个单位的胰岛素，而实际的更安全的剂量大小为15个单位，则风险预测模块的输出可以是15个单位的剂量大小作为新剂量，也可以是所计算的20个单位的第一剂量的5个单位的校正值。

在一些实施方案中，规定的胰岛素药物方案包括长效基础胰岛素药物剂量方案，其中基于第一规则的滴定算法适于计算基础胰岛素药物剂量的第一剂量大小，并且风险预测模块适于计算产生受试者的非低血糖状态的基础胰岛素第二剂量大小。所述剂量方案可包括作用持续时间在12至24小时之间的单一胰岛素药物，或者共同作用持续时间在12至24小时之间的胰岛素药物混合物。此类长效胰岛素药物的实例包括但不限于InsulinDegludec(由NOVO NORDISK以商品名Tresiba开发)。

在一些实施方案中，规定的胰岛素方案还包括短效餐时胰岛素药物剂量方案，其中第一算法适于计算餐时胰岛素药物剂量的第一剂量大小，并且风险预测模块适于计算产生受试者的非低血糖状态的餐时胰岛素第二剂量大小。所述剂量方案可包括作用持续时间在三至八小时之间的单一胰岛素药物，或者共同作用持续时间在三至八小时之间的胰岛素药物混合物。此类短效胰岛素药物的实例包括但不限于Lispro(HUMALOG，赖脯胰岛素[rDNA来源]注射液，Eli Lilly and Company)和Aspart(NOVOLOG，门冬胰岛素[rDNA来源]注射液，NOVO NORDISK Inc)。

短期风险预测算法可以使用来自所述第一数据集的至少前三天的历史BG数据，但也可以使用更长时间的数据，例如最近四、五甚至七天或更长。可用的数据越多，预测就越精确，但所用数据可能少于前三天，例如仅最近两天或最近一天甚至更少，例如过去12小时或过去6小时或过去4小时。机器学习模型优选地是支持向量机分类器，但替代性地可以基于ARIMA(自回归综合移动平均模型)、K-NN(K最近邻法)方法或其他合适的方法。

长期风险预测算法可以使用来自所述第一数据集的至多前三天的历史数据，但也可以更多，例如前四、五、六、七或更多天。可用的数据越多，预测就越精确，但所用数据可能少于前三天，例如仅最近两天。它优选地基于支持向量机分类器，但替代性地，它可以基于RF(随机森林)和/或K-NN(K最近邻法)或其他合适的方法。

机器学习方法优选地基于分类，但也可以基于回归分析，具体取决于哪种最适合短期和长期风险预测。

第一数据集可包括关于由第一算法计算的所有先前的第一剂量、由风险预测模块计算的第二剂量以及请求剂量建议的时间的时间戳的数据。

在一些实施方案中，可获得第二数据集，该第二数据集包括历史数据集，该历史数据集包含胰岛素敏感系数(ISF)估计值、机体胰岛素(Insulin onboard，IoB)估计值、机体碳水化合物(carbohydrates on board，CoB)估计值中的一个或多个，以及对于相应测量值中的每一个而言，表示在时程中何时进行相应测量的对应时间戳。

计算第二剂量大小的方法包括训练阶段和预测阶段。在训练阶段，识别指示风险预测模块的各个算法模块各自对剂量减少的影响程度的系数(θ_i)。这些系数将用于计算第二剂量大小。识别系数(权重)的步骤包括定义效应系数Z，该效应系数指示来自第一数据集的注射胰岛素剂量对受试者的血糖水平的影响。Z取决于为各种BG水平设置的目标值，此类目标值的实例示于下表中。这些目标值通常由患者的HCP设置，并包含在第一数据集中(最小目标空腹BG水平(FGL2)、最小餐后BG水平(PPL2)、最大目标空腹BG水平(FGH)、最大餐后BG水平(PPH)和低血糖血糖警报水平(FGL1/PPL1)。

剂量指导范围

以下是如何定义Z的实例：

-如果注射并未引起低血糖事件，例如，如果餐后血糖水平(PPBG)高于PPL2(80mg/dl)或空腹血糖水平(FBG)高于FGL2(80mg/dl)，则不应改变剂量(Z＝0)，

-如果BG水平在PPL1和PPL2(餐时)之间或FGL1和FGL2(基础)之间保持一小时，则应通过滴定步骤降低剂量，例如1个单位的餐时胰岛素或2个单位的基础胰岛素(Z＝-1或-2)，并且

-如果BG水平保持低于PPL1或FGL1，则应将剂量降低20％以预防低血糖事件发生。

然后该方法继续计算产生受试者的非低血糖状态的安全剂量Y，所述安全剂量Y被定义为单位胰岛素注射量与Z值之差，例如Y＝20个单位(历史注射胰岛素剂量)-2(Z)＝18。

接着，该方法继续基于来自受试者模式识别算法、短期风险预测算法和长期风险预测算法的输入构建机器学习假设函数h_θ，

h_θi＝θ₀+θ₁x⁽¹⁾+θ₂x⁽²⁾+…+θ_nx⁽ⁿ⁾ (1)

其中θ_i是计算出的系数，并且x是来自算法的输入。

然后该方法继续定义所述第一剂量大小应降低的实际单位数，以预防预测的低血糖事件，该实际单位数是基于最小化模型(平方误差函数)计算的：

其中x是来自受试者模式识别算法、短期风险预测算法和长期风险预测算法的输入，

y是安全剂量大小，并且

m是各个胰岛素注射液的数量。

在预测阶段使用值θ_i的集合来通过上述式(1)计算第二剂量大小。

装置优选地包括无线接收器，并且其中第一数据集的血糖测量值是从固定到受试者的CGM以无线方式获得的，第一数据集的胰岛素剂量数据是从适于与无线接收器通信的一个或多个胰岛素笔以无线方式获得的。该笔可以是耐用的或一次性的注射笔。理论上也可以使用自我监测血糖(SMPG)测量值(采指血)，但实际上患者通常不能足够频繁地进行SMPG测量(通常每天仅1-2次)，这样无法提供充足的数据进行正确的预测计算。

在一些实施方案中，多个葡萄糖测量值中的连续测量值可由CGM装置以15分钟或更短、3分钟或更短或者1分钟或更短的间隔速率从受试者自主获得。

在一些实施方案中，数据结构还包括关于受试者的历史地理位置、心血管活动、食物摄入、日历事件、心率、皮肤温度、皮肤阻抗和/或呼吸的历史数据的数据集，以及对于相应测量中的每一个，表示在时程中何时进行相应测量的对应时间戳。风险预测模块使用该数据集预测低血糖风险。

本发明的第二方面一种系统，所述系统用于辅助受试者治疗糖尿病的系统，并且包括根据第一方面所述的装置，所述装置被集成到在移动装置如移动电话、膝上型计算机或平板电脑上运行的应用程序中，所述应用程序适于在所述移动装置上至少向受试者传送第一和第二剂量大小建议。在一些实施方案中，第一数据集的BG数据和胰岛素注射数据直接从CGM和一个或多个注射笔以无线方式传送至移动装置。移动装置可以是智能电话或平板电脑。

本发明的第三方面提供了用于经由包括一个或多个处理器以及存储数据结构的存储器的计算机系统辅助受试者治疗糖尿病的方法，所述数据结构包括：

-规定的胰岛素药物剂量方案，所述规定的胰岛素药物剂量方案指定基于第一规则的滴定算法以基于第一数据集计算并推荐第一剂量大小作为对当前剂量方案的调整，所述第一数据集包括：

■在一定的时程内获得的多个血糖(BG)测量值，以及对于所述多个测量值中的每个相应测量值而言，表示在所述时程中何时进行相应测量的对应时间戳，

■在一定的时程内获得的多个注射胰岛素剂量大小，以及对于所述多个注射剂量中的每个相应注射剂量大小而言，表示在所述时程中何时注射相应剂量的对应时间戳以及所注射的胰岛素药物的相应类型戳，

■最小目标空腹和餐后血糖水平，

■最大目标空腹和餐后血糖水平，

-风险预测模块，所述风险预测模块包括以下机器学习算法模块：

■使用激活函数的短期风险预测分类机器学习算法，用于基于来自所述第一数据集的最近至多3小时的BG测量值，计算在从计算风险起至多3小时的时间段内发生低血糖的概率，

■使用激活函数的长期风险预测分类机器学习算法，用于基于来自所述第一数据集的最近至多24小时的BG数据，计算在从计算风险起至多24小时的时间段内发生低血糖的概率，

■受试者的模式识别机器学习算法，用于分析所述第一数据集的所述BG测量值与胰岛素剂量大小数据之间的相关性，并确定预先确定的时间段内的历史高血糖和低血糖事件以及关于这些所述事件中的每一个事件的血糖水平的严重程度，

其中所述存储器还存储指令，所述指令在由所述一个或多个处理器执行时，执行包括以下步骤的方法：

响应于来自所述受试者的请求，计算基础或餐时胰岛素的推荐剂量；

a)用最新的可用数据更新所述第一数据集，

b)按照所述第一数据集中至少最近三天的餐后血糖值的最低加权平均值来计算餐后血糖水平(PPGL)(针对餐时胰岛素剂量请求)，

c)按照所述第一数据集中至少最近三天的每日血糖值的最低加权平均值来计算滴定血糖水平(TGL)(针对基础胰岛素剂量请求)，其中排除在餐后时段确定的血糖值，

d)通过运行所述基于第一规则的滴定算法来计算第一剂量大小，并且其中所述基于第一规则的滴定算法如下计算并推荐第一剂量大小；

■如果所述计算的TGL或PPGL高于空腹或餐后血糖水平的所述最大目标值，则与所述受试者的所述当前剂量方案相比，第一剂量大小较大，或者

■如果所述TGL或PPGL低于空腹或餐后血糖水平的所述最小目标值，则与所述受试者的所述当前剂量方案相比，第一剂量大小减小，

或者

■如果所述平均TGL或PPGL在空腹或餐后血糖水平的所述最小目标值与所述最大目标值之间的范围内，则第一剂量大小等于所述受试者的所述当前剂量方案，

e)采用所述短期风险预测机器学习分类算法

f)采用所述长期风险预测机器学习分类算法

g)采用所述受试者模式识别算法，

h)基于来自所述第一算法、所述短期风险预测算法、所述长期风险预测算法和所述受试者模式识别算法的输入，采用多元线性回归机器学习算法预测产生所述受试者的非低血糖状态的第二剂量大小

如果所述计算出的第二剂量大小低于所述第一剂量大小，那么；

i)将所述第一剂量大小自动地向下调整为所述第二剂量大小，并将所述第二剂量大小传送至所述受试者。

多元线性回归机器学习算法由以下函数定义

h_θ(x)＝θ₀+θ₁x⁽¹⁾+θ₂x⁽²⁾+…+θ_nx⁽ⁿ⁾

其中θ_i是在确定所述第二剂量大小h_θ(x)时计算出的对应于每个输入参数x的权重，并且x⁽ⁱ⁾是根据步骤e)-g)的所述算法的输出值。

采用所述短期风险预测机器学习分类算法的步骤包括：由第一数据集准备在最近15至180分钟的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的特定数据集，

并通过具有高斯核和正则化的支持向量机分类器分别运行每个所准备的数据集，以计算指示在15至180分钟之间的未来时间范围内的低血糖风险的所述输出x⁽ⁱ⁾。所述特定时间间隔可以是15至180分钟内的任何时间间隔，例如最近15分钟、17分钟、20分钟、30分钟、35分钟、45分钟、60分钟或更长时间，例如120分钟、135分钟或更长时间，并且未来时间范围可以是任何未来时间范围，例如15分钟、17分钟、20分钟、30分钟、35分钟、45分钟、60分钟或更长时间，例如120分钟、135分钟或更长时间。

采用所述长期风险预测机器学习分类算法的步骤包括：由第一数据集准备在最近12至24小时的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的数据集，并通过具有高斯核和正则化的支持向量机分类器分别运行每个所准备的数据集，以计算指示在12至24小时之间的未来时间范围内的低血糖风险的所述输出x⁽ⁱ⁾。长期风险预测算法的所述特定时间间隔可以是12至24小时内的任何时间间隔，例如最近12.5小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18.5小时、21小时或更长时间，并且未来时间范围也可以是任何未来时间范围，例如12至24小时，例如最近12.5小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18.5小时、21小时或更长时间，最多24小时。

采用所述受试者模式识别算法的步骤包括：由第一数据集准备在最近15至180分钟的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的数据集，并通过单类SVM分类器算法运行每个所准备的数据集，以分析所述数据集的所述BG测量值与所述数据集的对应胰岛素剂量大小数据之间的相关性，并确定所述时间间隔内的高血糖和低血糖事件以及关于这些所述事件中的每一个事件的血糖水平的严重程度。所述特定时间间隔可以是15至180分钟内的任何时间间隔，例如最近15分钟、17分钟、20分钟、30分钟、35分钟、45分钟、60分钟或更长时间，例如120分钟、135分钟或更长时间。

通过如上所述的本发明，基于每个患者的第一数据集(也称为“患者度量数据”)，实时地对每个患者进行风险分层。机器学习模型评估BG测量值，并在例如24小时、15小时、12小时、3小时、2小时、60分钟、30分钟或15分钟的预测范围内生成预测低血糖警告。可遵循患者风险概况所规定的规则，将低血糖警告例如经由移动电话上的应用程序传送至患者。在一些实施方案中，可以在任何浏览器(电话、平板电脑、膝上型计算机/台式计算机)中访问该装置。

该装置用于预测低血糖风险的所有数据都可以经由移动装置、服务器或云访问。

根据本发明的装置、系统和方法建立在机器学习方法的基础上，以根据历史BG水平和胰岛素注射来学习个体患者的模式和行为。如果在特定的一天和/或一天的特定时间预测到低BG值，本发明可以根据标准滴定算法将给定的推荐胰岛素剂量自动地调整为较低的安全剂量大小。这意味着标准滴定算法(第一算法)将不会进入偶然低血糖事件恢复的一环中，因为风险预测模块将在事件发生之前预见这些事件并校正剂量。这将减少低血糖事件的数量，意味着长期并发症更少，并会使患者具有更好的依从性。

应当理解，根据本发明的装置和方法还能够预测高血糖(高BG水平)风险并将第一推荐胰岛素剂量大小调整为第二推荐剂量大小，在这种情况下，为了降低BG水平并预防高血糖事件，第二剂量大小高于第一剂量大小。

附图说明

图1示出了根据本公开的实施方案的包括在装置中的模块的示例性系统拓扑结构，该装置用于预测受试者的低血糖风险并相应地调整胰岛素药物剂量。

图2示出了初始测量的BG水平与根据本发明的用于预测低血糖风险的装置所预测的BG水平的图。

图3a-b分别示出了接受根据第一算法计算的和通过根据本发明的装置/系统/方法计算的基础胰岛素剂量的患者随时间推移的BG水平和相关基础胰岛素注射剂量的数据图。

图4a-b分别示出了接受根据第一算法计算的和通过根据本发明的装置/系统/方法计算的餐时胰岛素剂量的患者随时间推移的BG水平和相关餐时胰岛素注射剂量的数据图。

具体实施方式

本公开依赖于关于数据集的数据采集，该数据集包括在一定的时程内获得的受试者的多个葡萄糖测量值，以及对于所述多个葡萄糖测量值中的每个相应葡萄糖测量值而言，表示在该时程中何时进行相应葡萄糖测量的对应时间戳，所述数据优选地经由受试者佩戴的连续葡萄糖监测装置(CGM)采集。

本公开还依赖于从用于向患者施加推荐剂量的处方胰岛素的一个或多个胰岛素笔进行的数据采集。每个记录包括一个时间戳，该时间戳还指定所注射胰岛素药物的量和所注射胰岛素的类型。通过记录胰岛素的类型，装置接收有关给定胰岛素的特定PK/PD(药代动力学/药效学)概况的信息，该信息用于计算受试者体内的机体胰岛素(IoB)系数，该系数可用于预测BG水平。

现在将详细参考实施方案，其实例在附图中示出。在下面的详细描述中，阐述了更具体的细节以便提供对本公开的更透彻的理解。然而，对于本领域的普通技术人员将显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本公开。在其他情况下，未详细描述众所周知的方法、过程、部件、电路和网络，以免不必要地模糊实施方案的各方面。

还应当理解，尽管在本文中可以使用术语第一、第二等来描述各种元素，但这些元素不应受到这些术语的限制。这些术语仅用于区分一个元素和另一个元素。术语胰岛素笔是指适合于施加离散剂量的胰岛素的注射装置，并且其中注射装置适于记录和传送与剂量有关的数据。

参考图1，示出了根据本发明的装置和方法中包括的模块的示例性系统拓扑结构，其中第一算法100适于为患者计算第一剂量大小的推荐值，所述第一算法基于对在第一数据集110(患者度量数据)中包含的历史BG和胰岛素注射数据的回顾性分析计算剂量大小推荐值。第一数据集中的数据经由无线接收器馈送至装置，其中BG测量值120是从固定到受试者的CGM以无线方式获得的，胰岛素注射数据130是从适于与无线接收器通信的一个或多个胰岛素笔以无线方式获得的。例如，在一些实施方案中，装置通过射频信号无线地接收该数据。在一些实施方案中，此类信号符合802.11(WiFi)、蓝牙或ZigBee标准。在一些实施方案中，CGM和/或胰岛素注射笔包括RFID标签并且与装置通信。在一些实施方案中，第一数据集还包含受试者的生理测量值(例如，来自可佩戴的生理测量装置等)。

葡萄糖传感器可以例如是用于进行受试者的自主血糖测量的得自ABBOTT的FREESTYLE LIBRE CGM(“LIBRE”)。LIBRE允许使用皮肤上的硬币大小的传感器进行免标定的葡萄糖测量，该传感器可经由近场通信或蓝牙或任何其他合适的协议向装置发送至多八小时的数据。葡萄糖传感器的另一个实例是DEXCOM G5。

在一些实施方案中，装置不靠近受试者并且/或者不具有无线能力，或者这种无线能力不能用于采集葡萄糖数据、胰岛素药物注射数据和/或生理测量数据的目的。在此类实施方案中，通信网络可用于传送数据。

为了预测低血糖风险，除第一算法之外，装置还包括风险预测模块140，该风险预测模块从多个单独的算法模块接收输入。一个这样的模块是受试者模式识别算法模块150，其适于分析第一数据集110的BG测量数据与胰岛素注射数据之间的相关性，以便识别预先确定的时间段内的历史高血糖和低血糖事件以及关于这些事件中每一个的BG水平的严重程度。

另一个模块是短期风险预测算法模块160，其能够预测从计算风险起至多2小时的时间段内发生低血糖的风险。该风险预测仅基于第一数据集的BG测量值来计算。然而，也可使用BG测量值之外的其他数据来计算风险。

又一个模块是长期风险预测算法模块170，其能够预测从计算风险起至多24小时的时间段内发生低血糖的风险。该风险预测通过运行机器学习分类算法并且仅基于所述第一数据集的BG测量值来计算。也可使用BG测量值之外的其他数据来计算风险。

基于来自上述模块的输入，采用多元线性回归机器学习算法来预测低血糖风险并计算产生非低血糖状态的第二剂量。如果第二剂量大小低于通过第一算法计算的第一剂量大小，则风险预测模块将该新的第二剂量大小传送至患者。

还可包括另外的间接测量模块180，其包含下列中一项或多项的历史数据集：胰岛素敏感系数(ISF)测量值、机体胰岛素(IoB)测量值、机体碳水化合物(CoB)测量值，以及对于相应测量值中的每一个而言，表示在时程中何时进行相应测量的对应时间戳，所述第二数据集被风险预测模块用于预测低血糖风险。该模块180将数据馈送至风险预测模块140以用于预测风险，并计算产生患者的非低血糖状态的校正胰岛素剂量。

第一数据集还包括BG水平的最小和最大目标值，并且还可包括关于胰岛素与碳水化合物之比的数据，可能还包括体重数据，如图1中的模块190所描绘。

转到图2，将示出在患者中初始测量的BG水平的图200与示出由风险预测模块预测的BG水平的图210进行比较，并且在24小时的时间段内具有15分钟的风险预测时间范围。该预测仅基于历史BG数据，并且可以看出，由于两个图表之间的BG值差异很小，因此风险预测模块能够以非常高的准确度预测BG水平。表示预测值与观察值模型之间差异的常用值是RMSE(均方根误差)值。RMSE值可被视为风险预测模型的性能指标，在所示实例中，对于60-220mg/dl范围内的BG值，RMSE值为2.0309mg/dl，这被认为是非常低的RMSE，表示风险预测模块的性能非常好。

图3a示出了随时间推移的患者BG水平以及相关的基础胰岛素和餐时胰岛素注射剂量大小的数据图(横轴表示时间)。曲线300示出了接受根据第一算法计算并推荐的基础(301、303、305、307)和餐时(302、304、306、308)胰岛素剂量的患者随时间推移的患者BG曲线。图3b示出了相同类型的数据图，但其中曲线310示出了接受根据本发明的装置/系统/方法所计算并推荐的基础胰岛素剂量(301、303、305、307)和餐时胰岛素剂量(302、304、306a、308)的患者随时间推移的患者BG曲线。线320定义BG范围为80-120mg/dl的正常血糖状态，而线330、340定义BG范围分别为70mg/dl和60mg/dl的低血糖状态。

患者可在一周中的选定日期改变他/她的正常例程。造成这种情况的原因很多，例如低碳水化合物餐或餐后运动。这种变化通过餐时注射的变化来表示。从图3a中可以看到，在餐时注射剂量306之后，BG水平突然变化并达到低于70mg/dl，并且患者进入低血糖状态。第一算法不能预测这种周期性偏差，因为它仅以回顾方式起作用。

现在转到图3b，可以看出，避免了BG水平的下降，因为风险预测模块能够基于对患者模式的学习预测低血糖状态。

通过将风险预测模块添加到第一算法中，提供了一种滴定算法，该算法能够预测低血糖事件并以前瞻性方式起作用，自动计算新的较低餐时剂量306a并否决推荐剂量306。由此，患者将注射第二剂量大小306a而不是第一推荐剂量大小306，这样BG水平将不会降至低于70mg/dl(如图所示)。患者保持在正常血糖范围内，不会出现低血糖和由其恢复的情况。患者的BG水平波动较小。

图4a-b示出了与图3a-b相同的模式，这里仅仅是基础剂量调整而不是餐时剂量调整。曲线400示出了接受根据标准胰岛素滴定算法(称为第一算法)计算并推荐的基础(401、403、405、407)和餐时(402、404、406、408)剂量的患者随时间推移的患者BG曲线。图4b示出了相同类型的数据图，但其中曲线410示出了接受根据本发明的装置/方法所计算并推荐的基础胰岛素剂量(401、403a、405、407)和餐时胰岛素剂量(402、404、406、408)的患者随时间推移的患者BG曲线。线420定义BG范围为80-120mg/dl的正常血糖状态，而线430、440定义BG范围分别为70mg/dl和60mg/dl的低血糖状态。

同样，患者可在一周中的选定日期改变他/她的正常例程。从图4a中可以看出，在基础注射403和餐时注射404之后，患者的空腹BG水平降至60mg/dl以下，这意味着在空腹期刚过后的患者处于低血糖状态。这可能是由于患者在特定的晚上或一周中的禁食日进行剧烈的运动或摄入低碳水化合物晚餐。为了避免因注射长效基础胰岛素而引起的低血糖事件，必须在此之前1-2天降低剂量，因此在该实例中，显然需要降低基础胰岛素剂量403以防止第二天早上出现低血糖状态。然而，第一算法不能前瞻性地预测这种周期性偏差，因为它仅以回顾方式起作用。

现在转到图4b和相关的胰岛素注射，已通过根据本发明的风险预测模块预测了图4a中的基础注射剂量403之后的低血糖状态，即，由于风险预测模块前瞻性地且自动地计算新的第二较低基础剂量403a，将该剂量输入第一算法并且因此否决第一推荐剂量403，从而预测和避免了低BG水平。由此，患者将注射第二剂量大小403a而不是第一推荐剂量大小403，这样BG水平将不会降至低于70mg/dl(如图所示)。患者在空腹期间保持在正常血糖范围内。

本发明可被实现为计算机程序产品，其包括嵌入非瞬态计算机可读存储介质中的计算机程序机构。例如，计算机程序产品可包含图1的以任何组合所示的模块。这些模块可以存储在CD-ROM、DVD、磁盘存储产品或任何其他非瞬态计算机可读数据或程序存储产品中。

如对于本领域技术人员而言显而易见的那样，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可对本发明进行许多修改和变化。本文所述的具体实施方案仅作为实例提供。选择和描述上述实施方案是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够通过适于所设想的特定用途的各种修改最好地利用本发明和各种实施方案。本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围的限制。

Claims (15)

1.一种用于预测受试者的低血糖风险并相应地调整胰岛素药物剂量大小以预防预测的低血糖事件的装置，其中所述装置包括一个或多个处理器以及存储器，所述存储器存储数据结构，所述数据结构包括：

-规定的胰岛素药物剂量方案，所述规定的胰岛素药物剂量方案指定基于第一规则的滴定算法以基于第一数据集计算并推荐第一剂量大小作为对当前剂量方案的调整，所述第一数据集包括：

■在一定的时程内获得的多个血糖(BG)测量值，以及对于所述多个测量值中的每个相应测量值而言，表示在所述时程中何时进行相应测量的对应时间戳，

■在一定的时程内获得的多个注射胰岛素剂量大小，以及对于所述多个注射剂量中的每个相应注射剂量大小而言，表示在所述时程中何时注射相应剂量的对应时间戳以及所注射的胰岛素药物的相应类型戳，

■最小目标空腹和餐后血糖水平，

■最大目标空腹和餐后血糖水平，

-风险预测模块，所述风险预测模块包括以下机器学习算法模块：

■使用高斯核和正则化的短期风险预测分类机器学习算法，用于基于来自所述第一数据集的最近至多3小时的BG测量值，计算在从计算风险起至多3小时的时间段内发生低血糖的概率，

■使用高斯核和正则化的长期风险预测分类机器学习算法，用于基于来自所述第一数据集的最近至多24小时的BG数据，计算在从计算风险起至多24小时的时间段内发生低血糖的概率，

■受试者的模式识别机器学习算法，用于分析所述第一数据集的所述BG测量值与胰岛素剂量大小数据之间的相关性，并确定预先确定的时间段内的历史高血糖和低血糖事件以及关于这些所述事件中的每一个事件的血糖水平的严重程度，

其中所述存储器还存储指令，所述指令在由所述一个或多个处理器执行时，执行包括以下步骤的方法：

响应于来自所述受试者的请求，计算基础或餐时胰岛素的推荐剂量；

a)用最新的可用数据更新所述第一数据集，

b)按照所述第一数据集中至少最近三天的餐后血糖值的最低加权平均值来计算餐后血糖水平(PPGL)(针对餐时胰岛素剂量请求)，

c)按照所述第一数据集中至少最近三天的每日血糖值的最低加权平均值来计算滴定血糖水平(TGL)(针对基础胰岛素剂量请求)，其中排除在餐后时段确定的血糖值，

d)通过运行所述基于第一规则的滴定算法来计算第一剂量大小，并且其中所述基于第一规则的滴定算法如下计算并推荐第一剂量大小；

■如果所述计算的TGL或PPGL高于空腹或餐后血糖水平的所述最大目标值，则与所述受试者的所述当前剂量方案相比，第一剂量大小较大，或者

■如果所述TGL或PPGL低于空腹或餐后血糖水平的所述最小目标值，则与所述受试者的所述当前剂量方案相比，第一剂量大小减小，

或者

■如果所述平均TGL或PPGL在空腹或餐后血糖水平的所述最小目标值与所述最大目标值之间的范围内，则第一剂量大小等于所述受试者的所述当前剂量方案，

e)采用所述短期风险预测机器学习分类算法

f)采用所述长期风险预测机器学习分类算法

g)采用所述受试者模式识别算法，

h)基于来自所述第一算法、所述短期风险预测算法、所述长期风险预测算法和所述受试者模式识别算法的输入，采用多元线性回归机器学习算法预测产生所述受试者的非低血糖状态的第二剂量大小

如果所述计算出的第二剂量大小低于所述第一剂量大小，那么；

i)将所述第一剂量大小自动地向下调整为所述第二剂量大小，并将所述第二剂量大小传送至所述受试者。

2.根据权利要求1所述的装置，其中所述多元线性回归机器学习算法由以下函数定义

h_θ(x)＝θ₀+θ₁x⁽¹⁾+θ₂x⁽²⁾+…+θ_nx⁽ⁿ⁾

其中θ_i是在确定所述第二剂量大小h_θ(x)时计算出的对应于每个输入参数x⁽ⁱ⁾的权重，并且x⁽ⁱ⁾是根据步骤e)-g)的所述算法的输出值。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的装置，其中采用所述短期风险预测机器学习分类算法的步骤包括：

●由所述第一数据集准备在最近15至180分钟的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的特定数据集，

●通过具有高斯核和正则化的支持向量机分类器分别运行每个所准备的数据集，以计算指示在15至180分钟之间的未来时间范围内的低血糖风险的所述输出x⁽ⁱ⁾。

4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中采用所述长期风险预测机器学习分类算法的步骤包括：

●由所述第一数据集准备在最近12至24小时的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的数据集，

●通过具有高斯核和正则化的支持向量机分类器分别运行每个所准备的数据集，以计算指示在12至24小时之间的未来时间范围内的低血糖风险的所述输出x⁽ⁱ⁾。

5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中采用所述受试者模式识别算法的步骤包括：

●由所述第一数据集准备在最近15至180分钟的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的数据集，

●通过单类SVM分类器算法运行每个所准备的数据集，以分析所述数据集的所述BG测量值与所述数据集的对应胰岛素剂量大小数据之间的相关性，并确定所述时间间隔内的高血糖和低血糖事件以及关于这些所述事件中的每一个事件的血糖水平的严重程度。

6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述装置还包括无线接收器，并且其中所述第一数据集的所述血糖测量值是从固定到所述受试者的CGM以无线方式获得的，所述第一数据集的所述胰岛素剂量数据是从适于与所述无线接收器通信的一个或多个胰岛素笔以无线方式获得的。

7.根据权利要求6所述的装置，其中所述多个葡萄糖测量值中的连续测量值由所述CGM装置以5分钟或更短、3分钟或更短或者1分钟或更短的间隔速率从所述受试者自主获得。

8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中所述数据结构还包括第二数据集，所述第二数据集包括历史数据集，所述历史数据集包含胰岛素敏感系数(ISF)估计值、机体胰岛素(IoB)估计值、机体碳水化合物(CoB)估计值，所述第二数据集被所述风险预测模块用于预测低血糖风险。

9.一种系统，所述系统用于辅助受试者治疗糖尿病的系统，并且包括根据前述权利要求中任一项所述的装置，所述装置被集成到在移动装置如移动电话、膝上型计算机或平板电脑上运行的应用程序中，所述应用程序适于在所述移动装置上至少向所述受试者传送所述第一和第二剂量大小建议。

10.根据权利要求9所述的系统，其中所述BG数据和胰岛素注射数据分别直接从CGM和一个或多个注射笔以无线方式传送至所述移动装置。

11.一种用于经由包括一个或多个处理器以及存储数据结构的存储器的计算机系统辅助受试者治疗糖尿病的方法，所述数据结构包括：

-规定的胰岛素药物剂量方案，所述规定的胰岛素药物剂量方案指定基于第一规则的滴定算法以基于第一数据集计算并推荐第一剂量大小作为对当前剂量方案的调整，所述第一数据集包括：

■在一定的时程内获得的多个血糖(BG)测量值，以及对于所述多个测量值中的每个相应测量值而言，表示在所述时程中何时进行相应测量的对应时间戳，

■在一定的时程内获得的多个注射胰岛素剂量大小，以及对于所述多个注射剂量中的每个相应注射剂量大小而言，表示在所述时程中何时注射相应剂量的对应时间戳以及所注射的胰岛素药物的相应类型戳，

■最小目标空腹和餐后血糖水平，

■最大目标空腹和餐后血糖水平，

-风险预测模块，所述风险预测模块包括以下机器学习算法模块：

■使用高斯核和正则化的短期风险预测分类机器学习算法，用于基于来自所述第一数据集的最近至多3小时的BG测量值，计算在从计算风险起至多3小时的时间段内发生低血糖的概率，

■使用高斯核和正则化的长期风险预测分类机器学习算法，用于基于来自所述第一数据集的最近至多24小时的BG数据，计算在从计算风险起至多24小时的时间段内发生低血糖的概率，

■受试者的模式识别机器学习算法，用于分析所述第一数据集的所述BG测量值与胰岛素剂量大小数据之间的相关性，并确定预先确定的时间段内的历史高血糖和低血糖事件以及关于这些所述事件中的每一个事件的血糖水平的严重程度，

其中所述存储器还存储指令，所述指令在由所述一个或多个处理器执行时，执行包括以下步骤的方法：

响应于来自所述受试者的请求，计算基础或餐时胰岛素的推荐剂量；

a)用最新的可用数据更新所述第一数据集，

b)按照所述第一数据集中至少最近三天的餐后血糖值的最低加权平均值来计算餐后血糖水平(PPGL)(针对餐时胰岛素剂量请求)，

c)按照所述第一数据集中至少最近三天的每日血糖值的最低加权平均值来计算滴定血糖水平(TGL)(针对基础胰岛素剂量请求)，其中排除在餐后时段确定的血糖值，

d)通过运行所述基于第一规则的滴定算法来计算第一剂量大小，并且其中所述基于第一规则的滴定算法如下计算并推荐第一剂量大小；

■如果所述计算的TGL或PPGL高于空腹或餐后血糖水平的所述最大目标值，则与所述受试者的所述当前剂量方案相比，第一剂量大小较大，或者

■如果所述TGL或PPGL低于空腹或餐后血糖水平的所述最小目标值，则与所述受试者的所述当前剂量方案相比，第一剂量大小减小，

或者

■如果所述平均TGL或PPGL在空腹或餐后血糖水平的所述最小目标值与所述最大目标值之间的范围内，则第一剂量大小等于所述受试者的所述当前剂量方案，

e)采用所述短期风险预测机器学习分类算法

f)采用所述长期风险预测机器学习分类算法

g)采用所述受试者模式识别算法，

h)基于来自所述第一算法、所述短期风险预测算法、所述长期风险预测算法和所述受试者模式识别算法的输入，采用多元线性回归机器学习算法预测产生所述受试者的非低血糖状态的第二剂量大小

如果所述计算出的第二剂量大小低于所述第一剂量大小，那么；

i)将所述第一剂量大小自动地向下调整为所述第二剂量大小，并将所述第二剂量大小传送至所述受试者。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述多元线性回归机器学习算法由以下函数定义

h_θ(x)＝θ₀+θ₁x⁽¹⁾+θ₂x⁽²⁾+…+θ_nx⁽ⁿ⁾

其中θ_i是在确定所述第二剂量大小h_θ(x)时计算出的对应于每个输入参数x的权重，并且x⁽ⁱ⁾是根据步骤e)-g)的所述算法的输出值。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中采用所述短期风险预测机器学习分类算法的步骤包括：

●由所述第一数据集准备在最近15至180分钟的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的特定数据集，

●通过具有高斯核和正则化的支持向量机分类器分别运行每个所准备的数据集，以计算指示在15至180分钟之间的未来时间范围内的低血糖风险的所述输出x⁽ⁱ⁾。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中采用所述长期风险预测机器学习分类算法的步骤包括：

●由所述第一数据集准备在最近12至24小时的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的数据集，

●通过具有高斯核和正则化的支持向量机分类器分别运行每个所准备的数据集，以计算指示在12至24小时之间的未来时间范围内的低血糖风险的所述输出x⁽ⁱ⁾。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中采用所述受试者模式识别算法的步骤包括：

●由所述第一数据集准备在最近15至180分钟的特定时间间隔内获得的历史BG测量值的数据集，

●通过单类SVM分类器算法运行每个所准备的数据集，以分析所述数据集的所述BG测量值与所述数据集的对应胰岛素剂量大小数据之间的相关性，并确定所述时间间隔内的高血糖和低血糖事件以及关于这些所述事件中的每一个事件的血糖水平的严重程度。

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