CN112133439A - 一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统 - Google Patents

一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，利用人工智能方法，同时挖掘患者血糖监测和胰岛素输注数据蕴含的信息，建立符合人体代谢规律的餐后血糖预测模型，运用风险敏感优化控制思想，个体化确定风险敏感系数，并利用贝叶斯优化方法求解优化问题，实现即使在模型预测存在偏差下，仍能确定安全有效的餐前胰岛素剂量，改善餐后血糖管理；由此可见，本发明为改善餐后血糖管理，利用患者历史数据，设计了基于高斯过程学习风险敏感控制的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，该系统充分挖掘患者血糖代谢历史数据的信息，建立餐后血糖预测模型，便于后续实施餐后血糖控制或者用于餐后高低血糖预警。

Description

一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统
技术领域
本发明属于高斯过程和风险敏感控制技术领域，尤其涉及一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统。
背景技术
胰岛素和胰高血糖素共同维持着人体正常血糖水平。糖尿病是由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损导致。当胰岛素完全不分泌时，形成Ⅰ型糖尿病；当胰岛素分泌不足量时，形成Ⅱ型糖尿病。Ⅰ、Ⅱ型糖尿病都可导致低血糖症等急性症状，以及心血管疾病、慢性肾脏病等严重长期并发症。2017年国际糖尿病联盟的统计数据显示，我国患者数量达到1.144亿，成为全世界最多。随着我国现代生活水平的提升，生活节奏的加快，糖尿病慢慢地趋于年轻化。同时我国人口基数大，存在人口老龄化问题，未来糖尿病患者数量势必会继续增加。糖尿病的有效防治已成为我国在卫生健康领域面临的严峻挑战。
目前医疗界没有根治糖尿病的治疗方式，体外补充胰岛素仍是目前控制血糖的有效手段，其中每日多次皮下注射胰岛素(Multiple Daily Injection,MDI)治疗是一种重要治疗手段。MDI治疗方案采用分开注射基础胰岛素和餐时胰岛素的方式，有效改善血糖控制。目前MDI在确定餐前胰岛素剂量时，大多采用简单的比例转换关系。例如患者在用餐前估算将摄入的碳水化合物含量，再除以医师提供的胰岛素与碳水化合物比(CarbohydrateRatio,CR)，得到此次餐时胰岛素剂量。这种方式的餐后血糖管理性能很大程度由CR参数的准确性决定，严重依赖于主治医师的临床治疗水平和患者的经验。同时这种方式往往忽略了对患者血糖代谢规律进行挖掘，没有考虑就餐前血糖情况对餐后血糖的影响。种种原因导致患者餐后血糖调节效果差强人意，个体间存在较大差异。
随着血糖监测设备领域的推进，动态葡萄糖监测技术(Continuous GlucoseMonitoring，CGM)可为患者提供全天的连续血糖监控数据。这些血糖监测数据和胰岛素输注数据为个体化治疗提供大数据支持，但如何挖掘与利用数据反映出来的血糖代谢规律，改善血糖管理仍是一个挑战。因此，将血糖代谢过程存在的个体内/个体间差异考虑进餐前胰岛素剂量的优化设计，建立基于数据驱动的餐前胰岛素剂量个性化控制方法具有重要意义。
据调查与了解，目前公开的现有技术如下：
申请公开号为CN101214373的发明专利公开了一种餐前胰岛素用量控制方法，该方法根据患者过去一定时间段内是否注射常规或速效胰岛素，采用不同的方式，将就餐胰岛素剂量、校正胰岛素剂量和残留的活性胰岛素(IOB)约束进行组合，确定餐前胰岛素用量。然而该专利在确定就餐剂量和校正剂量是仍然采用比例关系，性能严重依赖医生的医疗水平，忽略了对血糖代谢规律的挖掘和利用，难以实时地对剂量进行优化调整。
申请公开号为CN109564775A的发明专利公开了优化餐时胰岛素剂量的系统和方法，提供了一种利用长期方案调整受验者的预期用餐的短效剂量的系统和方法。具体地，该专利从胰岛素笔获得长期方案的数据记录，记录包括指定所注射的剂量和类型(短效和长效，短效对应餐时胰岛素，长效对应基础胰岛素)以及时间戳，接着利用这些数据，基于短效和长效胰岛素的持续时间曲线，计算各自的IOB值，然后求和，用于计算预期用餐的短效剂量。虽然该专利利用胰岛素输注的历史数据对餐时胰岛素剂量进行调整，但忽略了血糖监测数据，难以窥探到患者血糖的变化规律，以及代谢过程间的个体间差异，用于改进剂量决策。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，充分挖掘糖尿病患者的历史数据信息，建立餐后血糖预测模型，运用风险敏感控制思想，实施个体化剂量控制，在保证安全的同时，改善餐后血糖水平。
一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，包括个体化模型学习模块、风险敏感控制模块，贝叶斯优化模块以及安全约束模块；
所述个体化模型学习模块采用高斯过程学习糖尿病患者的血糖代谢规律，得到餐后血糖预测模型；
所述风险敏感控制模块用于根据所述餐后血糖预测模型输出的餐后血糖预测值构建代价函数
Figure BDA0002670110830000031
Figure BDA0002670110830000032
subject to 0≤u≤6
其中，γ为设定的个体化风险敏感系数，P为餐后血糖预测模型输出的餐后血糖预测值构成的向量，其中，餐后血糖预测值为服从高斯分布的随机变量，Pr为设定的餐后血糖参考值构成的向量，Q+为正向惩罚矩阵，Q-为反向惩罚矩阵，T为转置，
Figure BDA0002670110830000033
表示期望，
Figure BDA0002670110830000034
Figure BDA0002670110830000035
其中，
Figure BDA0002670110830000036
为示性函数；
所述贝叶斯优化模块用于解算风险敏感控制模块中的代价函数
Figure BDA0002670110830000041
得到餐前胰岛素剂量的理论值u；
所述安全约束模块采用设定的体内残余活性胰岛素约束项uIOB对餐前胰岛素剂量的理论值u进行修正，得到最终的餐前胰岛素剂量ub，其中，修正方法为：
ub＝u-λuIOB
其中，λ为设定常数。
进一步地，所述个体化模型学习模块包括数据采集单元、数据预处理单元以及训练单元；
所述数据采集单元用于获取糖尿病患者在每日多次皮下注射胰岛素的治疗方式下，时间长度不少于两个星期的血糖和胰岛素历史数据，然后根据所述历史数据提取训练样本，其中，每条训练样本的特征包括糖尿病患者餐前两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值、餐后两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值以及餐前胰岛素剂量注射值；
所述数据预处理单元用于根据每条训练样本分别构建数据集Xn和目标集yn，n＝1,2,…,N，N为餐后两小时内采样得到的血糖值数目，数据集Xn和目标集yn获取方法为：
S11：将餐前N个血糖值进行归一化；
S12：将餐前N个归一化后的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值作为数据集X1，将餐后第一个采样时刻的血糖值减去餐前最后一个采样时刻的血糖值得到的差值作为目标集y1；
S13：将餐前第二个采样时刻开始的N-1个血糖值和餐后第一个采样时刻的血糖值进行归一化；
S14：将步骤S13得到的N个归一化后的血糖值以及餐前胰岛素剂量注射值作为数据集X2，将餐后第二个采样时刻的血糖值减去餐后第一个采样时刻的血糖值得到的差值作为目标集y2；以此类推，直到得到数据集XN和目标集yN；
所述训练单元将每条训练样本对应的数据集X1和目标集y1分别作为基于高斯过程的餐后血糖预测模型的训练输入和训练输出，得到餐后第一个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型M1；将每条训练样本对应的数据集X2和目标集y2分别作为基于高斯过程的餐后血糖预测模型的训练输入和训练输出，得到餐后第二个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型M2；以此类推，得到餐后N个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型MN。
进一步地，所述个体化模型学习模块还包括用于输出餐后血糖预测值的血糖获取单元，且所述血糖获取单元获取餐后血糖预测值的方法为：
S22：重新获取糖尿病患者餐前两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值，并将餐前N个血糖值进行归一化；
S23：将餐前N个归一化后的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值输入所述餐后血糖预测模型M1，得到餐后第一个采样时刻对应的血糖差值，且该血糖差值服从均值为μ1、方差为
Figure BDA0002670110830000051
的高斯分布；
S24：将餐前最后一个采样时刻的血糖值与均值μ1相加，得到餐后第一个采样时刻的血糖预测值，且该血糖预测值服从均值为y1、方差为
Figure BDA0002670110830000052
的高斯分布；
S25：将餐前第二个采样时刻开始的N-1个血糖值与餐后第一个采样时刻的血糖预测值对应的均值y1进行归一化；
S26：将步骤S25得到的归一化后的血糖值、血糖预测值对应的均值y1以及餐前胰岛素剂量注射值代入餐后血糖预测模型M2，得到餐后第二个采样时刻对应的血糖差值，且该血糖差值服从均值为μ2、方差为
Figure BDA0002670110830000061
的高斯分布；
S27：将餐后第一个采样时刻的血糖预测值对应的均值y1与均值μ2相加，得到餐后第二个采样时刻的血糖预测值，且该血糖预测值为服从均值为y2、方差为
Figure BDA0002670110830000062
的高斯分布；以此类推，直到得到餐后第N个采样时刻的血糖预测值对应的均值yN。
进一步地，所述每条训练样本的特征还包括碳水化合物摄入量。
进一步地，所述餐后血糖预测模型包括早餐后血糖预测模型和午晚餐后血糖预测模型；
所述风险敏感控制模块分别根据所述早餐后血糖预测模型和午晚餐后血糖预测模型得到对应的早餐后血糖预测值构建代价函数、午晚餐后血糖预测值构建代价函数；
所述贝叶斯优化模块分别解算早餐后血糖预测值构建代价函数与午晚餐后血糖预测值构建代价函数，得到早餐前胰岛素剂量的理论值u1和午晚餐前胰岛素剂量的理论值u2；
所述安全约束模块采用设定的体内残余活性胰岛素约束项uIOB分别对早餐前胰岛素剂量的理论值u1和午晚餐前胰岛素剂量的理论值u2进行修正，得到最终的早餐前胰岛素剂量ub1和午晚餐前胰岛素剂量ub2。
进一步地，所述示性函数
Figure BDA0002670110830000063
具体为：
分别对比向量P与向量Pr中相同位置上元素的大小，若向量P中的元素大于向量Pr中的元素，则示性函数
Figure BDA0002670110830000071
对应的示性向量在该位置上的元素为1，否则该位置的元素为0；若向量Pr中的元素大于向量P中的元素，则示性函数
Figure BDA0002670110830000072
对应的示性向量在该位置上的元素为1，否则该位置的元素为0。
有益效果：
本发明提供一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，利用人工智能方法，同时挖掘患者血糖监测和胰岛素输注数据蕴含的信息，建立符合人体代谢规律的餐后血糖预测模型，运用风险敏感优化控制思想，个体化确定风险敏感系数，并利用贝叶斯优化方法求解优化问题，实现即使在模型预测存在偏差下，仍能确定安全有效的餐前胰岛素剂量，改善餐后血糖管理；
由此可见，本发明为改善餐后血糖管理，利用患者历史数据，设计了基于高斯过程学习风险敏感控制的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，该系统充分挖掘患者血糖代谢历史数据的信息，建立餐后血糖预测模型，便于后续实施餐后血糖控制或者用于餐后高低血糖预警；同时，还将风险敏感控制思想引入餐后血糖管理，设计餐后血糖风险敏感代价函数，并利用贝叶斯优化和蒙特卡洛法求解，确定胰岛素剂量，实现即使在模型预测存在偏差下，仍有效改善餐后血糖，同时降低低血糖风险；最后，本发明考虑血糖代谢过程存在明显的个体内/个体间差异，利用每个患者的历史数据，建立餐前胰岛素剂量个体化决策系统，预测模型还可以进行实时更新，以改善餐后血糖管理。
附图说明
图1为本发明提供的系统框架图；
图2为本发明提供的系统原理图；
图3为本发明提供的实施步骤流程图；
图4为本发明提供的某一患者的餐后血糖预测结果图；
图5为本发明提供的某一患者的餐后血糖控制结果图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
如图1所示，一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，包括个体化模型学习模块、风险敏感控制模块，贝叶斯优化模块以及安全约束模块；同时，本发明中各参数基于FDA认证的UVA/Padova T1DM血糖代谢模拟器仿真确定的。
所述个体化模型学习模块采用高斯过程学习糖尿病患者的血糖代谢规律，得到餐后血糖预测模型。
所述风险敏感控制模块用于根据所述餐后血糖预测模型输出的餐后血糖预测值构建代价函数
Figure BDA0002670110830000081
Figure BDA0002670110830000082
subject to 0≤u≤6
其中，γ为设定的个体化风险敏感系数，P为餐后血糖预测模型输出的餐后血糖预测值构成的向量，其中，餐后血糖预测值为服从高斯分布的随机变量，Pr为设定的餐后血糖参考值构成的向量，Q+为正向惩罚矩阵，Q-为反向惩罚矩阵，T为转置，
Figure BDA0002670110830000083
表示期望，
Figure BDA0002670110830000084
Figure BDA0002670110830000085
其中，
Figure BDA0002670110830000086
为示性函数。
需要说明的是，所述示性函数
Figure BDA0002670110830000091
的具体操作为：分别对比向量P与向量Pr中相同位置上元素的大小，若向量P中的元素大于向量Pr中的元素，则示性函数
Figure BDA0002670110830000092
对应的示性向量在该位置上的元素为1，否则该位置的元素为0；若向量Pr中的元素大于向量P中的元素，则示性函数
Figure BDA0002670110830000093
对应的示性向量在该位置上的元素为1，否则该位置的元素为0。
所述贝叶斯优化模块用于解算风险敏感控制模块中的代价函数
Figure BDA0002670110830000094
得到餐前胰岛素剂量的理论值u。
所述安全约束模块采用设定的体内残余活性胰岛素约束项uIOB对餐前胰岛素剂量的理论值u进行修正，得到最终的餐前胰岛素剂量ub，其中，修正方法为：
ub＝u-λuIOB
其中，λ为设定常数。
也就是说，如图2所示，本发明设计的系统包括以下步骤：
(1)收集糖尿病患者采用MDI治疗方式的血糖和胰岛素历史数据。选择合适的均值和核函数，设计相应的训练方法，利用这些数据训练高斯过程，建立能根据餐前血糖水平，膳食摄入量和胰岛素输注量预测餐后血糖水平的个体化血糖代谢模型。另外，系统可以每隔一段时间利用新历史数据，重新学习代谢规律，更新预测模型。
(2)利用步骤(1)中建立的预测模型，运用风险敏感控制思想，考虑血糖控制存在的不对称风险，设计餐后血糖风险敏感不对称代价函数，同时确定调整餐后血糖水平的代价项和保证安全性的代价项，调整个体化风险敏感系数，使得即使在模型预测存在偏差下，仍能确定安全有效的餐前胰岛素剂量。
(3)对步骤(2)中确定的代价函数，利用贝叶斯优化和蒙特卡洛法进行求解。由于高斯过程预测的性质，(2)中设计的代价函数具有数学期望的形式，可利用蒙特卡洛法确定代价函数估计值，再结合贝叶斯优化求解代价函数，确定餐前胰岛素剂量u。
(4)对(3)确定的胰岛素剂量施加安全约束，包括最大值和非负限制(0≤u≤umax)，以及IOB约束，其中，IOB采用现有方法估算。记当前用餐时刻，IOB的估算值为uIOB，则最后胰岛素剂量确定为ub＝u-λuIOB。考虑到胰岛素代谢存在个体间差异，λ为个体化安全系数。
需要说明的是，所述餐后血糖预测模型包括早餐后血糖预测模型和午晚餐后血糖预测模型；
所述风险敏感控制模块分别根据所述早餐后血糖预测模型和午晚餐后血糖预测模型得到对应的早餐后血糖预测值构建代价函数、午晚餐后血糖预测值构建代价函数；
所述贝叶斯优化模块分别解算早餐后血糖预测值构建代价函数与午晚餐后血糖预测值构建代价函数，得到早餐前胰岛素剂量的理论值u1和午晚餐前胰岛素剂量的理论值u2；
所述安全约束模块采用设定的体内残余活性胰岛素约束项uIOB分别对早餐前胰岛素剂量的理论值u1和午晚餐前胰岛素剂量的理论值u2进行修正，得到最终的早餐前胰岛素剂量ub1和午晚餐前胰岛素剂量ub2。
此外，考虑到血糖代谢过程存在明显的个体内/个体间差异，利用每个患者的历史数据，建立各自的餐后血糖预测模型，并确定个性化风险敏感系数，甚至有必要个性化设计代价函数，用于各自的餐前胰岛素剂量的确定。随着时间的推移，患者治疗过程产生了新的历史数据，可利用新的数据重新训练高斯过程，适应患者血糖代谢规律的变化。
进一步地，所述个体化模型学习模块包括数据采集单元、数据预处理单元以及训练单元；因此，不管是早餐后血糖预测模型还是午晚餐后血糖预测模型，都可以通过如下方法获取：
所述数据采集单元用于获取糖尿病患者在每日多次皮下注射胰岛素的治疗方式下，时间长度不少于两个星期的血糖和胰岛素历史数据，然后根据所述历史数据提取训练样本，其中，每条训练样本的特征包括糖尿病患者餐前两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值、餐后两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值以及餐前胰岛素剂量注射值。
也就是说，本发明收集糖尿病患者在MDI治疗方式下，时间长度不少于两个星期的血糖和胰岛素历史数据；考虑到患者一般会对饮食进行控制，本发明假设患者每天用餐摄入的碳水化合物含量大致不变，早餐，午餐和晚餐分别摄入55g，75g和75g碳水化合物，并允许正负10g的随机波动，同时餐前胰岛素剂量利用CR系数确定，允许正负30％随机波动，这些数据利用UVA/Padova T1DM仿真器仿真收集得到。
例如，将患者每天的血糖数据按照早餐，午餐和晚餐时刻分别截取，截取的时间窗口为餐前两小时到餐后两小时，时间间隔为15分钟。为此，针对每次用餐，一共采集16个血糖值，另外记录摄入的碳水化合物含量和所输注的胰岛素剂量，将这些数据记为1个样本。午餐和晚餐数据归为同一组，记为A组数据，样本数为N，早餐数据归为另一组，记为B组数据，样本数为M。A，B两组各自90％的数据用作训练集，剩下10％的数据用作测试集。
如图3所示，所述数据预处理单元用于根据每条训练样本分别构建数据集Xn和目标集yn，n＝1,2,…,N，N为餐后两小时内采样得到的血糖值数目，数据集Xn和目标集yn获取方法为：
S11：将餐前N个血糖值进行归一化。
S12：将餐前N个归一化后的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值作为数据集X1，将餐后第一个采样时刻的血糖值减去餐前最后一个采样时刻的血糖值得到的差值作为目标集y1。
S13：将餐前第二个采样时刻开始的N-1个血糖值和餐后第一个采样时刻的血糖值进行归一化。
S14：将步骤S13得到的N个归一化后的血糖值以及餐前胰岛素剂量注射值作为数据集X2，将餐后第二个采样时刻的血糖值减去餐后第一个采样时刻的血糖值得到的差值作为目标集y2；以此类推，直到得到数据集XN和目标集yN。
所述训练单元将每条训练样本对应的数据集X1和目标集y1分别作为基于高斯过程的餐后血糖预测模型的训练输入和训练输出，得到餐后第一个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型M1；将每条训练样本对应的数据集X2和目标集y2分别作为基于高斯过程的餐后血糖预测模型的训练输入和训练输出，得到餐后第二个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型M2；以此类推，得到餐后N个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型MN。
例如，利用A，B两组数据的训练集分别训练高斯过程，得到两个预测餐后血糖水平的模型，分别对应午晚餐和早餐。下面以A组数据为例，高斯过程的均值函数m(x)选为线性函数，即m(x)＝aTx+b，协方差函数选为高斯核函数，具体为
Figure BDA0002670110830000131
式中x＝[GT u]T，G为包括8个餐前血糖值的向量，u为餐前胰岛素剂量，σf是隐函数的方差，σw是测量噪声的方差，δpq为克罗内克δ函数。定义
Figure BDA0002670110830000132
其中li为长度尺度系数。σf，σw和li是需要训练得到的超参数。值得注意的是，这里训练高斯过程时未考虑进膳食信息，这是因为糖尿病患者饮食相对固定，每次摄入的碳水化合物含量大致相同，但只要数据足够充分，可以按照类似的训练方式训练得到包括膳食信息的餐后血糖预测模型。
需要说明的是，在获取以上餐后血糖预测模型时，本发明假设患者每天用餐摄入的碳水化合物含量大致不变，早餐，午餐和晚餐分别摄入55g，75g和75g碳水化合物；但是，实际生活中患者每餐摄入的碳水化合物并非一成不变，所以在每条训练样本的特征中，还可以加入碳水化合物摄入量，则构建数据集Xn时，数据集Xn里的元素则包括N个血糖值、碳水化合物摄入量以及餐前胰岛素剂量注射值，以进一步提高餐后血糖预测模型的准确率。
所述个体化模型学习模块还包括用于输出餐后血糖预测值的血糖获取单元，基于训练好的各个餐后血糖预测模型，血糖获取单元获取餐后血糖预测值，具体方法为：
S22：重新获取糖尿病患者餐前两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值，并将餐前N个血糖值进行归一化。
S23：将餐前N个归一化后的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值输入所述餐后血糖预测模型M1，得到餐后第一个采样时刻对应的血糖差值，且该血糖差值服从均值为μ1、方差为
Figure BDA0002670110830000133
的高斯分布。
S24：将餐前最后一个采样时刻的血糖值与均值μ1相加，得到餐后第一个采样时刻的血糖预测值，且该血糖预测值服从均值为y1、方差为
Figure BDA0002670110830000141
的高斯分布。
S25：将餐前第二个采样时刻开始的N-1个血糖值与餐后第一个采样时刻的血糖预测值对应的均值y1进行归一化。
S26：将步骤S25得到的归一化后的血糖值、血糖预测值对应的均值y1以及餐前胰岛素剂量注射值代入餐后血糖预测模型M2，得到餐后第二个采样时刻对应的血糖差值，且该血糖差值服从均值为μ2、方差为
Figure BDA0002670110830000142
的高斯分布。
S27：将餐后第一个采样时刻的血糖预测值对应的均值y1与均值μ2相加，得到餐后第二个采样时刻的血糖预测值，且该血糖预测值为服从均值为y2、方差为
Figure BDA0002670110830000143
的高斯分布；以此类推，直到得到餐后第N个采样时刻的血糖预测值对应的均值yN。
由此可见，本发明为实现在已知患者餐前两小时8个血糖浓度值和胰岛素输注剂量的条件下，准确地预测餐后两小时血糖水平，本发明采用逐步递推预测的方式，预测餐后两小时内血糖水平的变化。具体地，本发明先预测餐后15分钟的血糖值，首先收集数据集Xn和Y＝[y1,…,yN]，其中Xn的每个元素由餐前两小时的8个血糖值归一化后得到，归一化采用的方法为最小-最大归一化：
Figure BDA0002670110830000144
式中gmax和gmin分别为数据集Xn中血糖的最大值和最小值。目标集Y中每个样本yi由与xi对应的餐后15分钟血糖值减去用餐时刻的血糖值得到。接着利用X和Y，运用最大似然法得到高斯过程的超参数。用于预测时，将已知条件的餐前8个血糖值归一化，利用高斯过程的预测公式得到餐后15分钟血糖差值的均值和方差，接着将用餐时刻的血糖值加上此均值得到餐后15分钟血糖值的预测均值，方差保持不变。当预测餐后30分钟的血糖值时，时间往后推15分钟，此时收集的X中每个样本的G由餐前105分钟到餐后15分钟共8个血糖值归一化得到，Y中每个样本由餐后30分钟的血糖值减去餐后15分钟的血糖值得到。已知条件中也变为餐前105分钟到餐后15分钟的8个血糖值，其中餐后15分钟的血糖值为刚得到的预测均值，胰岛素剂量保持不变，利用同样的方法得到餐后30分钟的预测均值和方差。以此类推，一直预测得到餐后两小时的血糖水平，完成餐后两小时内共八个血糖值的预测。
下面介绍基于风险敏感控制的代价函数
Figure BDA0002670110830000151
的推导过程：
记餐后两小时内8个血糖点的预测值为g1,…,g8，并组成向量P＝[g1,…,g8]T，每个预测值都服从高斯分布，均值和方差由第三步给出。代价函数设计为指数二次型的对数期望形式，具体如下：
Figure BDA0002670110830000152
式中Pr为餐后血糖参考值，Q为惩罚矩阵，γ为个体化风险敏感系数，决定着控制行为对预测不确定性的态度。当γ<0时，倾向于选择减小不确定性的控制；当γ>0时,倾向于选择增大不确定性的控制；当γ＝0时，退化成二次型期望。值得注意的是，血糖控制中存在着不对称风险；虽然长时间的高血糖会引发糖尿病并发症，但即时的严重低血糖会造成患者死亡。因此，在完成餐前胰岛素剂量决策时，达到降低高血糖目的的同时需要特别小心低血糖事件的发生。本实施例，引入不对称代价函数设计，
Figure BDA0002670110830000153
Figure BDA0002670110830000154
是示性函数，P>Pr表示P中元素都大于对应的Pr元素，类似地，
Figure BDA0002670110830000155
Figure BDA0002670110830000161
并且设计Pr＝[120,120,…,120,140]T，Q+＝diag{0.01,0.01,…,0.01,0.15}和Q-＝diag{0.03,0.03,…,0.03,0.45}。这样若将二次型展开，可得到
Figure BDA0002670110830000162
式中
Figure BDA0002670110830000163
Figure BDA0002670110830000164
为调节餐后血糖水平项，0.15×(g8-140)2为安全约束项。通过调整Q可以得到不同的性能项和安全约束项；最后，风险敏感控制设计为：
Figure BDA0002670110830000165
subject to 0≤u≤6；
最后可以利用相应的优化算法确定u。
下面介绍贝叶斯优化模块解算风险敏感控制模块中的代价函数
Figure BDA0002670110830000166
得到餐前胰岛素剂量的理论值u的过程：
针对本发明设计的期望形式的代价函数，利用贝叶斯优化和蒙特卡洛法进行求解。贝叶斯优化采用高斯过程拟合评估的代价函数，高斯过程均值设计为常数0，核函数选择为ARD Matern 5/2，具体形式如下：
Figure BDA0002670110830000167
Figure BDA0002670110830000168
式中xb,p和xb,q表示要胰岛素剂量，σb,f是隐函数的方差，σw是代价函数评估噪声。代价函数的估计值利用蒙特卡洛法获得，具体步骤为，根据要评估的胰岛素剂量x，利用第三步的方法，预测餐后两小时内8个血糖值，确定均值和方差，接着利用蒙特卡洛法，生成500个餐后血糖样本，计算500个样本下代价函数J的均值，即为代价函数的估计值。进一步地，贝叶斯优化的获得函数(Acquisition Function)选用Expected Improvement(EI)，形式如下：
Figure BDA0002670110830000171
式中
Figure BDA0002670110830000172
表示截止到当前，代价函数评估的最小值，y(x)表示利用高斯过程预测的下一次代价函数评估值,其均值为μ(x)和方差为Var(x)。Φ(·)和φ(·)分别表示标准正态分布的分布函数和概率密度函数。这样，下一次要评估的胰岛素剂量由下式决定
Figure BDA0002670110830000173
最后，算法步骤总结如下，首先在胰岛素剂量的可行区间[0,6]中选取6个初始评估点{1,2,3,4,5,6}，并利用蒙特卡洛法估计相应的代价函数值，利用这些数据，训练高斯过程，接着最大化EI得到下一次的评估点，以及对应的代价函数估计值，将新数据加入重新训练高斯过程，重复上述步骤，一直迭代评估直到20步，把最后一次的评估点作为求解结果，即确定的胰岛素剂量。
下面介绍体内残余活性胰岛素约束项uIOB的获取方法：
为保证算法的安全性，对第五步确定的胰岛素剂量施加安全约束，包括最大值和非负限制(0≤u≤umax)，以及体内残余活性胰岛素(IOB)约束。IOB衰减曲线函数为：
Figure BDA0002670110830000174
其中a:＝-0.995，b:＝0.04，c:＝0.84和
Figure BDA0002670110830000175
τ代表胰岛素注射后所经历的时间，T为曲线长度，是血糖浓度的函数，写成
T(g):＝max{min{-g/30+12,8},2}
则T(g)∈[2,8],单位为小时。记gi为当前时刻提供给IOB的血糖浓度值，根据采样周期h将长度为T(gi)的衰减曲线值离散化得对应的向量
Figure BDA0002670110830000181
同时将长度为4小时的衰减曲线作为饭后额外所打的大剂量胰岛素衰减曲线，离散化得到的向量记为
Figure BDA0002670110830000182
Figure BDA0002670110830000183
Figure BDA0002670110830000184
记
Figure BDA0002670110830000185
为一个采样周期内由泵注射入人体内减去基础胰岛素注射量8小时历史数据向量。
Figure BDA0002670110830000186
为餐后补充的大剂量胰岛素的8小时历史数据向量。则IOB的估算值计算如下：
uIOB，i:＝max{Γi-Ψi，0}
Figure BDA0002670110830000187
Γi:＝(gi-Gb)/CF，i
式中下标i代表当前用餐时刻，Gb为设定的血糖目标值，CF,i[mg/dl/U]为血糖浓度转化为胰岛素的校正系数。最后餐前胰岛素剂量确定为ub＝u-λuIOB，λ为某一正值常数，根据每位患者个体化确定。
最后，本发明利用UVA/Padova T1DM血糖代谢模拟器对本系统性能进行仿真验证，针对某一患者，根据步骤一到六，确定某一午餐的胰岛素剂量，餐后血糖控制结果如图5所示，图中图例含义与图4一样，由图5可知，本系统实现的餐后高血糖持续时间短，同时未造成低血糖风险，改善了餐后血糖管理。
综上所述，本发明所设计的系统包括个体化模型学习模块，风险敏感控制模块，贝叶斯优化模块和安全约束模块。个体化模型学习模块利用患者每日多次皮下注射胰岛素MDI治疗的历史数据，运用高斯过程，学习血糖代谢规律，建立餐后血糖预测模型。个体化模型学习模块可每隔一段时间利用新历史数据，重新学习代谢规律，更新预测模型。风险敏感控制模块根据个体化模型学习模块建立的模型，设计风险敏感代价函数，确定个体化风险敏感系数，保证在模型预测存在偏差下，仍有效改善餐后血糖，同时降低低血糖风险。贝叶斯优化模块结合贝叶斯优化方法和蒙特卡洛法，求解设计的风险敏感代价函数，确定餐前胰岛素剂量。安全约束模块对确定的剂量实施一定的安全约束，例如体内残余活性胰岛素(IOB)约束，最大值和非负限制，保证系统安全性。
当然，本发明还可有其他多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当然可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，其特征在于，包括个体化模型学习模块、风险敏感控制模块，贝叶斯优化模块以及安全约束模块；
所述个体化模型学习模块采用高斯过程学习糖尿病患者的血糖代谢规律，得到餐后血糖预测模型；
所述风险敏感控制模块用于根据所述餐后血糖预测模型输出的餐后血糖预测值构建代价函数
Figure FDA0002670110820000011
Figure FDA0002670110820000012
subject to 0≤u≤6
其中，γ为设定的个体化风险敏感系数，P为餐后血糖预测模型输出的餐后血糖预测值构成的向量，其中，餐后血糖预测值为服从高斯分布的随机变量，Pr为设定的餐后血糖参考值构成的向量，Q+为正向惩罚矩阵，Q-为反向惩罚矩阵，T为转置，
Figure FDA0002670110820000013
表示期望，
Figure FDA0002670110820000014
Figure FDA0002670110820000015
其中，
Figure FDA0002670110820000016
为示性函数；
所述贝叶斯优化模块用于解算风险敏感控制模块中的代价函数
Figure FDA0002670110820000017
得到餐前胰岛素剂量的理论值u；
所述安全约束模块采用设定的体内残余活性胰岛素约束项uIOB对餐前胰岛素剂量的理论值u进行修正，得到最终的餐前胰岛素剂量ub，其中，修正方法为：
ub＝u-λuIOB
其中，λ为设定常数。
2.如权利要求1所述的一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，其特征在于，所述个体化模型学习模块包括数据采集单元、数据预处理单元以及训练单元；
所述数据采集单元用于获取糖尿病患者在每日多次皮下注射胰岛素的治疗方式下，时间长度不少于两个星期的血糖和胰岛素历史数据，然后根据所述历史数据提取训练样本，其中，每条训练样本的特征包括糖尿病患者餐前两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值、餐后两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值以及餐前胰岛素剂量注射值；
所述数据预处理单元用于根据每条训练样本分别构建数据集Xn和目标集yn，n＝1，2，...，N，N为餐后两小时内采样得到的血糖值数目，数据集Xn和目标集yn获取方法为：
S11：将餐前N个血糖值进行归一化；
S12：将餐前N个归一化后的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值作为数据集X1，将餐后第一个采样时刻的血糖值减去餐前最后一个采样时刻的血糖值得到的差值作为目标集y1；
S13：将餐前第二个采样时刻开始的N-1个血糖值和餐后第一个采样时刻的血糖值进行归一化；
S14：将步骤S13得到的N个归一化后的血糖值以及餐前胰岛素剂量注射值作为数据集X2，将餐后第二个采样时刻的血糖值减去餐后第一个采样时刻的血糖值得到的差值作为目标集y2；以此类推，直到得到数据集XN和目标集yN；
所述训练单元将每条训练样本对应的数据集X1和目标集y1分别作为基于高斯过程的餐后血糖预测模型的训练输入和训练输出，得到餐后第一个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型M1；将每条训练样本对应的数据集X2和目标集y2分别作为基于高斯过程的餐后血糖预测模型的训练输入和训练输出，得到餐后第二个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型M2；以此类推，得到餐后N个采样时刻的血糖值对应的餐后血糖预测模型MN。
3.如权利要求2所述的一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，其特征在于，所述个体化模型学习模块还包括用于输出餐后血糖预测值的血糖获取单元，且所述血糖获取单元获取餐后血糖预测值的方法为：
S22：重新获取糖尿病患者餐前两小时内每隔设定时间t采样得到的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值，并将餐前N个血糖值进行归一化；
S23：将餐前N个归一化后的血糖值与餐前胰岛素剂量注射值输入所述餐后血糖预测模型M1，得到餐后第一个采样时刻对应的血糖差值，且该血糖差值服从均值为μ1、方差为
Figure FDA0002670110820000031
的高斯分布；
S24：将餐前最后一个采样时刻的血糖值与均值μ1相加，得到餐后第一个采样时刻的血糖预测值，且该血糖预测值服从均值为y1、方差为
Figure FDA0002670110820000032
的高斯分布；
S25：将餐前第二个采样时刻开始的N-1个血糖值与餐后第一个采样时刻的血糖预测值对应的均值y1进行归一化；
S26：将步骤S25得到的归一化后的血糖值、血糖预测值对应的均值y1以及餐前胰岛素剂量注射值代入餐后血糖预测模型M2，得到餐后第二个采样时刻对应的血糖差值，且该血糖差值服从均值为μ2、方差为
Figure FDA0002670110820000033
的高斯分布；
S27：将餐后第一个采样时刻的血糖预测值对应的均值y1与均值μ2相加，得到餐后第二个采样时刻的血糖预测值，且该血糖预测值为服从均值为y2、方差为
Figure FDA0002670110820000041
的高斯分布；以此类推，直到得到餐后第N个采样时刻的血糖预测值对应的均值yN。
4.如权利要求2或3所述的一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，其特征在于，所述每条训练样本的特征还包括碳水化合物摄入量。
5.如权利要求1所述的一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，其特征在于，所述餐后血糖预测模型包括早餐后血糖预测模型和午晚餐后血糖预测模型；
所述风险敏感控制模块分别根据所述早餐后血糖预测模型和午晚餐后血糖预测模型得到对应的早餐后血糖预测值构建代价函数、午晚餐后血糖预测值构建代价函数；
所述贝叶斯优化模块分别解算早餐后血糖预测值构建代价函数与午晚餐后血糖预测值构建代价函数，得到早餐前胰岛素剂量的理论值u1和午晚餐前胰岛素剂量的理论值u2；
所述安全约束模块采用设定的体内残余活性胰岛素约束项uIOB分别对早餐前胰岛素剂量的理论值u1和午晚餐前胰岛素剂量的理论值u2进行修正，得到最终的早餐前胰岛素剂量ub1和午晚餐前胰岛素剂量ub2。
6.如权利要求1所述的一种基于高斯过程的餐前胰岛素剂量个体化决策系统，其特征在于，所述示性函数
Figure FDA0002670110820000042
具体为：
分别对比向量P与向量Pr中相同位置上元素的大小，若向量P中的元素大于向量Pr中的元素，则示性函数II(P＞Pr)对应的示性向量在该位置上的元素为1，否则该位置的元素为0；若向量Pr中的元素大于向量P中的元素，则示性函数II(Pr＞P)对应的示性向量在该位置上的元素为1，否则该位置的元素为0。
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