CN114452393A - Pinch-1蛋白作为靶点在制备治疗肺纤维化的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及PINCH‑1蛋白作为靶点在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，属于生物医药工程技术领域，具体的涉及降低PINCH‑1蛋白表达的物质或者限制PINCH‑1蛋白活性的物质在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，首次发现一个在肺纤维化的调控中起到至关重要作用的靶点蛋白PINCH‑1，通过靶向性药物降低PINCH‑1蛋白表达水平或者限制其活性，可以达到抑制肺成纤维细胞的活化、胶原基质的合成以及肺组织的纤维化的效果，从而能够进行有效的治疗肺纤维化同时降低副作用、提高生存率。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药工程技术领域，更具体地说，涉及一种PINCH-1蛋白作为靶点在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
背景技术
肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。绝大部分肺纤维化病人病因不明 (特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎(IIP)，是间质性肺病中一大类。而特发性间质性肺炎(IIP)中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化(IPF)，是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病。
肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难(自觉气不够用)，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”，可见其具有非常强的致命性，且由于致病机理复杂，导致目前相关治疗效果不佳。
目前最具代表性的是两种已获得FDA批准的特效药物—吡非尼酮和尼达尼布，两者均可有效治疗肺纤维化。但这两种药物具有临床副作用且没有显著提高患者的生存率，其他在研药物也逐步进入临床试验。IPF药物开发存在风险，因此需要寻找新的有效治疗靶点，阐明这些调节过程的分子机制至关重要。
然而，目前临床上仍然缺乏有效的治疗肺纤维化同时降低副作用提高生存率的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种有效的治疗肺纤维化同时降低副作用提高生存率的PINCH-1蛋白作为靶点在治疗肺纤维化中的应用及药物。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
降低PINCH-1蛋白表达的物质或者限制PINCH-1蛋白活性的物质在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
本发明所述的应用，其中，所述药物靶向PINCH-1蛋白。
本发明所述的应用，其中，所述药物在基因水平和/或蛋白水平以PINCH-1 蛋白作为药物靶点。
本发明所述的应用，其中，所述药物包含靶向剂，降低PINCH-1蛋白表达的物质或者限制PINCH-1蛋白活性的物质负载于所述靶向剂上，所述靶向剂靶向PINCH-1蛋白。
本发明所述的应用，其中，所述靶向剂为靶向PINCH-1蛋白的试剂或药物。
本发明所述的应用，其中，所述靶向剂采用AAV病毒、miRNA和聚合物胶束中的至少一种。
本发明所述的应用，其中，限制PINCH-1蛋白活性的物质是针对PINCH-1 蛋白的抗体。
本发明所述的应用，其中，降低PINCH-1蛋白表达的物质是阻碍PINCH-1 蛋白表达或转录的DNA或RNA。
本发明所述的应用，其中，限制PINCH-1蛋白活性的物质是阻碍或抑制 PINCH-1蛋白活化Collagen合成代谢的药物。
针对PINCH-1蛋白的抗体在制备防治肺纤维化的药物中的应用。
siRNA敲除PINCH-1蛋白的载体在制备防治肺纤维化的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明公开了PINCH-1蛋白作为靶点在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，首次发现一个在肺纤维化的调控中起到至关重要作用的靶点蛋白PINCH-1，通过靶向性药物降低PINCH-1蛋白表达水平或者限制其活性，可以达到抑制肺成纤维细胞的活化、胶原基质的合成以及肺组织的纤维化的效果，从而能够进行有效的治疗肺纤维化同时降低副作用、提高生存率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，下面描述中的附图仅仅是本发明的部分实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图：
图1为实验过程中实验组及对照组小鼠新鲜肺组织形态图；
图2-1为对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小鼠使用溶解于PBS溶液的博来霉素诱导肺部纤维化后小鼠肺组织染色结果；
图2-2为对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小使用PBS溶液诱导肺纤维化后小鼠肺组织染色结果；
图2-3为对图2-1与图2-2肺纤维化程度统计结果；
图3-1为对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小鼠使用溶解于PBS溶液的博来霉素诱导肺部纤维化后小鼠肺组织指示蛋白a-SMA染色结果；
图3-2为对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小使用PBS溶液诱导肺纤维化后小鼠肺组织指示蛋白a-SMA染色结果；
图3-3为对肺纤维化小鼠肺组织的IgG染色对照；
图3-4为对图3-1与图3-2肺纤维化程度统计结果；
图4-1为对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小鼠使用溶解于PBS溶液的博来霉素诱导肺部纤维化后小鼠肺组织马森染色结果；
图4-2为对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小使用PBS溶液诱导肺纤维化后小鼠肺组织马森染色结果；
图4-3为对图4-1与图4-2肺纤维化程度统计结果；
图5为人肺纤维化细胞(HLF)TGF-β诱导纤维化后相应蛋白表达水平图；
图6为人肺纤维化细胞(HLF)干扰降低PINCH-1表达水平后相应蛋白的变化。
具体实施方式
为了使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例一，通过体内结合体外实验，共同说明敲除PINCH-1可以有效控制纤维化进程；
验证PINCH-1、α-SMA和Collagen在肺纤维化过程中的作用：以人肺纤维HLF细胞为体外模型，用TGF-β1诱导HLF向肌成纤维细胞分化。HLF细胞系铺满培养皿后，血清饥饿24h。随后利用TGF-β1诱导细胞，通过Western blot分析，发现TGF-β1可促进肺成纤维细胞中PINCH-1、α-SMA和Col1A1 蛋白的表达；
敲除PINCH-1抑制肺纤维化细胞活性及纤维化程度：我们在HLF细胞中敲除PINCH-1，发现PINCH-1敲除组α-SMA和Col1A1的蛋白水平显著降低；
体内实验验证敲除PINCH-1对小鼠体内纤维化发展的影响：构建肺；
组织中特异性敲除PINCH-1基因的肺纤维化小鼠，用免疫组织化学方法检测实验组和对照组小鼠肺组织a-SMA和Collagen的表达情况。用免疫组织化学方法检测发现敲除PINCH-1基因的小鼠肺组织中α-SMA的表达水平明显降低；用马森染色分析亦证明敲除PINCH-1基因的小鼠肺组织中Collagen的表达显著减少；
体外结合体内实验证明，PINCH-1信号通路在肺纤维形成过程中起到至关重要的作用，限制其活性可以抑制肺成纤维细胞的活化、胶原基质的合成以及肺组织的纤维化；
在上述实验中，肺纤维化小鼠模型的构建方法包括步骤：
取PINCH-1fl/fl小鼠与Collagen cre小鼠杂交筛选出PINCH-1fl/fl +Collagen cre纯合个体作为实验对象；
将适龄雄性PINCH-1fl/fl Collagen cre小鼠随机等量分为四组(A、B、C、 D)；
提前用玉米油配制10mg/ml他莫昔芬，其中组A、组C注射100ul玉米油，组B、组D注射他莫昔芬，剂量为100μl/只；持续注射5天，每天注射一次；
实验第六天对小鼠进行麻醉，通过腹腔注射Avertin 20mg/ml麻醉，每 10g体重腹腔注射100μl-150μl Avertin；
取一只EP管，用灭菌PBS溶液溶解稀释博来霉素至0.625U/ml；
确认小鼠完全麻醉后，对组C、组D用100μl移液枪向小鼠鼻腔缓慢滴入博来霉素；每只小鼠间隔5分钟分2次给药，共给药60μl/每只；组A、组B鼻腔滴加等量PBS缓冲液作为对照；
处理好的小鼠标记完毕，观察无恙，放回原位，两周后可对实验小鼠进行取样分析；
肺组织中特异性敲除PINCH-1基因的肺纤维化小鼠模型的构建，为肺纤维化的研究提供了一种比较成熟的体内模型，有利于肺纤维化领域进一步的深入研究；
PINCH1敲除载体构建，本课题中PINCH1共使用两条不同的干扰序列，序列信息分别为：PINCH-1ShP1 5′-GAGGACCTATATGAATGGTTT3′；PINCH-1 ShP2 5′-AAGGTGATGTGGTCTCTGCTC-3′；
其中干扰载体购买于Addgene公司，货号为pLKO.1-TRC cloning vectorPlasmid#10878。
对照组shCON载体为pLKO.1-TRC control Plasmid#10879。通过官网提供标准流程将两条干扰序列分别连接到pLKO.1-TRC cloning vector 载体上，从而获得两条干扰载体shP1、shP2；
在HLF细胞中敲除PINCH-1，具体方法为：
1.慢病毒包装：
步骤1：使用10cm细胞培养皿培养293T细胞至铺满70％-80％
步骤2：每组病毒包装各取两个1.5ml离心管，其中一管加入500ul Opti-MEM培养基，加入20ul lipo3000试剂。另一管加入500ul Opti-MEM培养基，加入20ul p3000试剂，以及10mg目的质粒(shP1/shP2/shCON,每组各准备一管)，7.5mg穿梭质量psPAX2,2.5mg穿梭质粒pMD2.G.室温孵育 10min。
步骤3：步骤2之后将管1试剂混入管2，混匀后室温孵育10min。
步骤4：为293T细胞换上10ml新的培养基并缓慢滴入步骤3孵育后试剂，摇匀后放回培养箱。
步骤5：48小时后收取293T细胞培养基上清，3000转10min离心后，使用0.45um过滤器过滤后获得病毒。293T细胞加入10ml新鲜培养基，可在24 小时后按照上述步骤第二次收取病毒。
2.HLF细胞敲出PINCH1：
a：培养HLF，消化收集计数后重新种入10cm细胞培养皿，每皿加入10ml 新鲜培养基，种入50万细胞，摇匀后放入37摄氏度培养。
b：24小时后，每皿细胞移除5ml培养基，然后其中3皿细胞分别加入5ml hP1/shP2/shCON病毒，同时加入10ul 1000x Polybrane帮助病毒进入细胞。
c：滴加病毒24小时后，移除病毒。加入10ml新鲜培养基，放回培养箱继续培养。
d：换液后24小时，分组收取细胞并计数，将细胞重新种入新10cm细胞培养皿，每皿50万细胞。72小时后收取细胞蛋白样品，通过蛋白质印迹法检测蛋白样品中各蛋白表达量并分析。
需要说明的是，上述实验中针对的时间以及剂量的具体数据，可以根据实际应用进行适应性的调整，基于该种原理的常规调整均属于本申请保护范畴。
实施例二：一种PINCH-1蛋白为靶点的混合药物，药物包含PINCH-1蛋白抑制剂以及靶向剂，PINCH-1蛋白抑制剂负载于靶向剂上，靶向剂靶向PINCH-1 蛋白。
其中PINCH-1蛋白抑制剂为能够抑制PINCH-1蛋白表达量或者蛋白活性的药物或者试剂。靶向剂为靶向PINCH-1蛋白的试剂或药物，在具体实施中，靶向剂可采用AAV病毒(Adeno-associated virus，腺相关病毒)、miRNA(MicroRNA) 和聚合物胶束中的至少一种。
具体的，AAV病毒、miRNA或聚合物胶束作为载体将PINCH-1蛋白抑制剂携带至体内特定的部位，PINCH-1蛋白抑制剂释放抑制体内PINCH-1蛋白的表达或者蛋白活性，从而降低PINCH-1蛋白的表达量或者直接抑制PINCH-1蛋白活性，预防肺纤维化细胞向纤维化发展，从而预防或治疗肺纤维化。
在实施方式中，AAV病毒上还可以携带干扰PINCH-1蛋白基因的小干扰RNA 分子(siRNA)，从而在体内抑制PINCH-1蛋白表达，降低PINCH-1蛋白的表达量。或者以聚合物胶束携带PINCH-1蛋白特异性结合小分子片段，在进入体内后结合PINCH-1蛋白使PINCH-1蛋白失去活性，从而抑制肺纤维化的发生与发展。
实施例三：限制PINCH-1蛋白活性的物质是针对PINCH-1蛋白的抗体。
实施例四：降低PINCH-1蛋白表达的物质是阻碍PINCH-1蛋白表达或转录的DNA或RNA。
实施例五：限制PINCH-1蛋白活性的物质是阻碍或抑制PINCH-1蛋白活化Collagen合成代谢的药物。
实验说明，如图1-6所示：
按照实验设计分组信息如下：
本实验中，他莫昔芬用于诱导敲除PINCH1基因，因为他莫昔芬使用时用玉米油溶解，因此设置组A为组B的对照组用于证明玉米油并不影响PINCH1 基因敲除。
其中A/B均为PBS对照组，以及证明PBS不影响肺纤维化，且实验结果证明A/B组小鼠肺组织无纤维化特征。
图1：实验组及对照组小鼠新鲜肺组织外观图；
如图所示，博来霉素诱导肺纤维化的野生型小鼠组，相对于PBS对照组小鼠肺部实质化明显。而博来霉素诱导肺纤维化的PINCH-1基因敲除组小鼠，相对于博来霉素诱导肺纤维化的野生型小鼠组，肺部出现极少部分实质化且症状缓解。
(图2-1、图2-2以及图2-3)：实验组及对照组小鼠肺组织切片及染色对照及纤维化数据统计图；
图2-1为；对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小鼠使用溶解于PBS溶液的博来霉素诱导肺部纤维化后小鼠肺组织染色结果。博来霉素诱导后野生型小鼠肺组织纤维化严重，PINCH-1基因敲除实验组肺纤维化受到抑制。
图2-2为；对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小使用PBS溶液诱导肺纤维化后小鼠肺组织染色结果。两组小鼠均无肺纤维化，证明PBS对小鼠肺纤维化无影响。
图2-3为；对图2-1与图2-2肺纤维化程度统计结果，说明PINCH-1基因敲除可有效抑制肺纤维化的发生与发展。博来霉素诱导肺纤维化野生型小鼠组相较于PBS对照组，肺部组织实质化纤维化明显加重。而博来霉素诱导肺纤维化PINCH-1敲除组相较于博来霉素诱导肺纤维化野生型小鼠组肺部实质化纤维化有缓解。统计结果也显示敲除PINCH-1后，可有效抑制肺纤维化的发展。
(图3-1、图3-2、图3-3以及图3-4)：实验组及对照组小鼠肺组织切片指示蛋白a-SMA染色数据统计图；
图3-1为；对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小鼠使用溶解于PBS溶液的博来霉素诱导肺部纤维化后小鼠肺组织指示蛋白a-SMA染色结果。博来霉素诱导后野生型小鼠肺组织纤维化严重，PINCH-1基因敲除实验组肺纤维化受到抑制。
图3-2为；对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小使用PBS溶液诱导肺纤维化后小鼠肺组织指示蛋白a-SMA染色结果，两组小鼠均无肺纤维化。
图3-3为；对肺纤维化小鼠肺组织的IgG染色对照，证明图3-1及图3-2 染色结果为特异性结果。
图3-4为；对图3-1与图3-2肺纤维化程度统计结果，说明PINCH-1蛋白敲除可有效抑制肺纤维化的发生与发展。
a-SMA作为肺纤维化指示蛋白，其表达水平和分布可有效指示肺纤维化发生和发展程度。如图所示，博来霉素诱导肺纤维化野生型小鼠组相较于PBS 对照组，肺组织中纤维化标志性蛋白a-SMA表达量明显升高。而博来霉素诱导肺纤维化PINCH-1敲除组相较于博来霉素诱导肺纤维化野生型小鼠组肺组织 a-SMA表达量有所降低。统计结果也显示敲除PINCH-1后，肺纤维化指示蛋白 a-SMA表达水平有所降低，可有效抑制肺纤维化的发展。
(图4-1、图4-2以及图4-3)：实验组及对照组小鼠肺组织切片马森染色数据统计图；
图4-1为；对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小鼠使用溶解于PBS溶液的博来霉素诱导肺部纤维化后小鼠肺组织马森染色结果，PINCH-1基因敲除实验组肺纤维化受到抑制。
图4-2为；对野生型小鼠和PINCH-1基因敲除小使用PBS溶液诱导肺纤维化后小鼠肺组织马森染色结果，两组小鼠均无肺纤维化。
图4-3为；对图4-1与图4-2肺纤维化程度统计结果，说明PINCH-1蛋白敲除可有效抑制肺纤维化的发生与发展。
Collagen作为肺纤维化指示蛋白，其表达水平和分布可有效指示肺纤维化发生和发展程度。马森染色可显示组织中胶原蛋白Collagen的分布及量。如图所示，博来霉素诱导肺纤维化野生型小鼠组相较于PBS对照组，肺组织中纤维化标志性蛋白Collagen表达量明显升高。而博来霉素诱导肺纤维化 PINCH-1敲除组相较于博来霉素诱导肺纤维化野生型小鼠组肺组织Collagen 表达量有所降低。统计结果也显示敲除PINCH-1后，肺纤维化指示蛋白 Collagen表达水平有所降低，肺纤维化的发生和发展受到抑制。
图5：人肺纤维化细胞(HLF)TGF-β诱导纤维化后相应蛋白表达水平图；
实验证明，TGF-β诱导后，PINCH-1及纤维化指示蛋白a-SMA/Collagen 表达水平明显升高，说明PINCH-1蛋白水平和人肺纤维化发生和发展息息相关，可作为蛋白靶点进行预防和治疗肺纤维化。
图6：人肺纤维化细胞(HLF)干扰降低PINCH-1表达水平后相应蛋白的变化；
图6中sh-con为干扰对照实验，证明非特异性干扰并不影响蛋白表达。
Sh-P1、Sh-P2为两条不同干扰序列，用于直接干扰PINCH1蛋白的表达。分两组进行干扰是为了防止单一序列存在脱靶现象，两条序列同时干扰有效证明干扰PINCH1蛋白表达可影响肺纤维化；
实验证明，在干扰人肺纤维化细胞(HLF)中PINCH-1蛋白表达水平使其表达量降低后，肺纤维化指示蛋白collagen表达水平也显著降低，说明 PINCH-1蛋白水平和人肺纤维化发生和发展息息相关，可作为蛋白靶点，降低其表达水平或者抑制其活性可用于预防和治疗肺纤维化。
相关资料说明：
PINCH蛋白(particularly interesting new cysteine-histidinerichprotein)是LIM家族成员,包括PINCH-1[1]和PINCH-2[2]两个成员；
吡非尼酮：吡非尼酮(PFD)，化学名为5-甲基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮，是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。吡非尼酮由日本盐野义于2008年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化(IPF)有一定疗效的药物；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效；同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人I型多发性神经纤维瘤、青少年I型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用；
和尼达尼：布尼达尼布，是一种化学品。化学名称1H-吲哚-6-羧酸,2,3- 二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-。临床上本品用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
本申请实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者试剂盒生产厂家推荐的方法实现。
人肺纤维HLF细胞：购买于ATCC细胞库，:货号为CCD-19LU,CCL-210
PINCH-1fl/fl小鼠来源于吴传跃教授课题组自行构建，具体参照文献：MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY,Apr.2005,p.3056–3062Vol.25,No. 8；
Collagen cre小鼠购买于Jackson laboratory，货号及株系为:B6.Cg-Tg(Col1a1-cre/ERT2)1Crm/J；Strain#:016241；RRID:IMSR_JAX:016241。
Collagen指胶原蛋白蛋白总类包含多种不同的蛋白；
Col1A1为胶原蛋白中一种结构，在无法同时检测所有种类胶原蛋白的情况下，作为代表性蛋白进行使用；
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种PINCH-1蛋白作为靶点在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，其特征在于，降低PINCH-1蛋白表达的物质或者限制PINCH-1蛋白活性的物质在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物靶向PINCH-1蛋白。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物在基因水平和/或蛋白水平以PINCH-1蛋白作为药物靶点。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述药物包含靶向剂，降低PINCH-1蛋白表达的物质或者限制PINCH-1蛋白活性的物质负载于所述靶向剂上，所述靶向剂靶向PINCH-1蛋白。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述靶向剂为靶向PINCH-1蛋白的试剂或药物。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述靶向剂采用AAV病毒、miRNA和聚合物胶束中的至少一种。
7.根据权利要求1-3、5、6任一所述的应用，其特征在于，限制PINCH-1蛋白活性的物质是针对PINCH-1蛋白的抗体或者是阻碍或抑制PINCH-1蛋白活化Collagen合成代谢的药物。
8.根据权利要求1-3、5、6任一所述的应用，其特征在于，降低PINCH-1蛋白表达的物质是阻碍PINCH-1蛋白表达或转录的DNA或RNA。
9.针对PINCH-1蛋白的抗体在制备防治肺纤维化的药物中的应用。
10.siRNA敲除PINCH-1蛋白的载体在制备防治肺纤维化的药物中的应用。
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