CN114409588B - 一种白术内酰胺类新化合物、制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种白术内酰胺类新化合物、制备方法和医药用途。本发明分离得到2种结构新颖的白术内酰胺类化合物，研究发现这2种白术内酰胺类化合物具有抗肾脏损伤、抗神经损伤和抗心血管损伤的作用，这些作用可能与这2种白术内酰胺类化合物具有抑制GSDMD激活的作用有关。因此，这2种白术内酰胺类化合物具备开发成抑制GSDMD激活的药物以及抗肾脏损伤、抗神经损伤或抗心血管损伤的药物的前景。

Description

一种白术内酰胺类新化合物、制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种白术内酰胺类新化合物、制备方法和医药用途。
背景技术
申请人从白术中发现并分离出2种白术内酰胺类新化合物，活性研究显示这2种白术内酰胺类新化合物具有优异的药效，特提出本发明创造。
发明内容
本发明的目的在于提供一种白术内酰胺类新化合物、制备方法和医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种白术内酰胺类新化合物，化学结构式为如下结构式中的一种：
一种制备式Ⅰ化合物的方法，将白术的95％乙醇提取物浓缩得浸膏，浸膏制成水悬液，用乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯萃取物用MCI柱层析分成5个部分X5.1～X5.5，其中：洗脱剂为甲醇水溶液，50％甲醇洗脱4个柱体积，65％甲醇洗脱4个柱体积，薄层跟踪；X5.3部分经硅胶柱色谱分成15个部分X5.3.1～X5.3.15，其中：硅胶为200～300目，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，2:1洗脱2个柱体积，1:1洗脱2个柱体积，薄层跟踪；X5.3.14部分经半制备液相分离得到式Ⅰ化合物，其中：半制备液相的色谱填料为ODS，流动相为65％甲醇，等度洗脱。
一种制备式Ⅱ化合物的方法，将白术的95％乙醇提取物浓缩得浸膏，浸膏制成水悬液，用乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯萃取物用MCI柱层析分成5个部分X5.1～X5.5，其中：洗脱剂为甲醇水溶液，50％甲醇洗脱4个柱体积，65％甲醇洗脱4个柱体积，薄层跟踪；X5.3部分经硅胶柱色谱分成15个部分X5.3.1～X5.3.15，其中：硅胶为200～300目，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，2:1洗脱2个柱体积，1:1洗脱2个柱体积，薄层跟踪；X5.3.9部分经半制备液相分离得到式Ⅱ化合物，其中：半制备液相的色谱填料为ODS，流动相为75％甲醇，等度洗脱。
上述化合物用于制备抑制GSDMD激活的药物的医药用途。
上述化合物用于制备抗肾脏损伤、抗神经损伤或抗心血管损伤的药物的医药用途。
有益效果：
本发明分离得到2种结构新颖的白术内酰胺类化合物，研究发现这2种白术内酰胺类化合物具有抗肾脏损伤、抗神经损伤和抗心血管损伤的作用，这些作用可能与这2种白术内酰胺类化合物具有抑制GSDMD激活的作用有关。因此，这2种白术内酰胺类化合物具备开发成抑制GSDMD激活的药物以及抗肾脏损伤、抗神经损伤或抗心血管损伤的药物的前景。
附图说明
图1为；式Ⅰ化合物的1H-NMR谱图；
图2为；式Ⅰ化合物的13C-NMR谱图；
图3为；式Ⅰ化合物的DEPT135谱图；
图4为；式Ⅰ化合物的1H-1H COSY谱图；
图5为；式Ⅰ化合物的HSQC谱图；
图6为；式Ⅰ化合物的HMBC谱图；
图7为；式Ⅰ化合物的NOESY谱图；
图8为；式Ⅱ化合物的1H-NMR谱图；
图9为；式Ⅱ化合物的13C-NMR谱图；
图10为；式Ⅱ化合物的DEPT135谱图；
图11为；式Ⅱ化合物的1H-1H COSY谱图；
图12为；式Ⅱ化合物的HSQC谱图；
图13为；式Ⅱ化合物的HMBC谱图；
图14为；式Ⅱ化合物的NOESY谱图；
图15中A为肾脏损伤模型中AtractylenolactamA对肾小管细胞LDH释放的抑制作用，B为神经损伤模型中AtractylenolactamA对神经元细胞LDH释放的抑制作用，C为心血管损伤模型中AtractylenolactamA对心血管内皮细胞LDH释放的抑制作用，D为肾脏损伤模型中Atractylenolactam B对肾小管细胞LDH释放的抑制作用，E为神经损伤模型中Atractylenolactam B对神经元细胞LDH释放的抑制作用，F为心血管损伤模型中Atractylenolactam B对心血管内皮细胞LDH释放的抑制作用；其中：C表示对照组，M表示模型组，给药浓度为5、10、20μM；
图16为western blot结果，A为AtractylenolactamA抑制GSDMD激活情况考察结果，B为Atractylenolactam B抑制GSDMD激活情况考察结果；其中：C表示对照组，M表示模型组，给药浓度为5、10、20μM。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。白术为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎。
实施例1：式Ⅰ化合物的分离制备和鉴定
分离制备：
将白术的95％乙醇提取物浓缩得浸膏，浸膏制成水悬液，用乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯萃取物用MCI柱层析分成5个部分X5.1～X5.5，其中：洗脱剂为甲醇水溶液，50％甲醇洗脱4个柱体积，65％甲醇洗脱4个柱体积，薄层跟踪；X5.3部分经硅胶柱色谱分成15个部分X5.3.1～X5.3.15，其中：硅胶为200～300目，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，2:1洗脱2个柱体积，1:1洗脱2个柱体积，薄层跟踪；X5.3.14部分经半制备液相分离得到式Ⅰ化合物，其中：半制备液相的色谱填料为ODS，流动相为65％甲醇，等度洗脱。纯度为95％。
结构鉴定：
白色无定型粉末。HR-ESI-MS显示有阳性离子m/z 288.1586[M+H]+(C17H22NO3的计算值288.1594)，结合1H-NMR和13C-NMR推测其分子式为C17H21NO3，不饱和度为8。1H-NMR(CDCl3,500MHz)谱显示有1个乙酰甲基质子信号[δH 2.15(3H,s)],2个甲基质子信号[δH1.88(3H,s),0.93(3H,s)]，4个亚甲基质子信号[δH 5.05(1H,s),4.79(1H,s),2.65(1H,dd,J＝16.5,3.5Hz),2.52(1H,dd,J＝16.5,13.0Hz),2.03(1H,m),1.71(2H,m),1.69(1H,m)]，3个次甲基质子信号[δH 5.45(1H,s),5.17(1H,m),2.31(1H,dd,J＝13.0,3.5Hz)]；13C-NMR(CDCl3,125MHz)谱显示有17个碳信号，结合HSQC数据确认有1个乙酰甲基碳(δC 21.1)，2个甲基碳(δC 18.5,8.2)，4个亚甲基碳(δC 105.0,37.0,29.0,22.2)，3个次甲基碳(δC 119.1,73.8,47.2)，7个季碳(δC 172.9,170.0,145.9,140.7,135.6,125.4,37.6)，以上NMR数据与白术内酰胺相似，除了化合物XRZ-19有一个乙酰甲基[δH 2.15(3H,s),δC 170.0,21.1]和1个次甲基[δH 5.17(1H,m),δC 73.8]，化合物白术内酰胺没有亚甲基[δH 2.37(1H,dd,J＝14.7,3.3Hz),2.05(1H,m),δC 36.3]，以上表明白术内酰胺发生了乙酰化。对2D 1H-1H COSY和HMBC NMR数据的分析证实了化合物XRZ-19的平面结构。由1H-1H COSY谱中H-3/H2-2之间的相关性和HMBC谱中H-3到C-1'的关键相关性将乙酰基指定为CH-3。在NOESY谱中，由关键交互关系来确定化合物的相对构型，即H-6b/H3-14之间交叉峰表明其共相关系，并指定为β取向，而而在H-6a/H-5和H-6a/H-3之间交叉峰，则显示出α取向。将其命名为白术内酰胺A(Atractylenolactam A)。
图1～7分别为白术内酰胺A的1H-NMR谱图、13C-NMR谱图、DEPT135谱图、1H-1H COSY谱图、HSQC谱图、HMBC谱图、NOESY谱图。
实施例2：式Ⅱ化合物的分离制备和鉴定
分离制备：
将白术的95％乙醇提取物浓缩得浸膏，浸膏制成水悬液，用乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯萃取物用MCI柱层析分成5个部分X5.1～X5.5，其中：洗脱剂为甲醇水溶液，50％甲醇洗脱4个柱体积，65％甲醇洗脱4个柱体积，薄层跟踪；X5.3部分经硅胶柱色谱分成15个部分X5.3.1～X5.3.15，其中：硅胶为200～300目，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，2:1洗脱2个柱体积，1:1洗脱2个柱体积，薄层跟踪；X5.3.9部分经半制备液相分离得到式Ⅱ化合物，其中：半制备液相的色谱填料为ODS，流动相为75％甲醇，等度洗脱。纯度为95％。
结构鉴定：
白色无定型粉末。HR-ESI-MS显示有阳性离子m/z 278.1745[M+H]+(C16H24NO3的计算值278.1751)，结合1H-NMR和13C-NMR推测其分子式为C16H23NO3，不饱和度为6。1H-NMR(CDCl3,500MHz)谱显示有[δH 4.87(1H,s),4.61(1H,s)]为2个烯氢质子信号，3个甲基质子信号[δH 1.86(3H,s),1.02(3H,s),3.11(3H,s)]，4个亚甲基质子信号[δH 2.03(1H,m),1.47(1H,br d,J＝12.7Hz),1.68(2H,m),2.33(1H,br t,J＝12.5Hz),1.97(1H,m),2.17(1H,brt,J＝13.0Hz),2.55(1H,dd,J＝13.0,3.0Hz)，2个次甲基质子信号[δH 2.30(1H,ove),3.54(1H,s)]；13C-NMR(CDCl3,125MHz)谱显示有16个碳信号，结合HSQC数据确认有2个烯碳信号(δC 149.7,106.6)，3个甲基碳(δC 49.6,16.2,8.0)，4个亚甲基碳(δC 36.1,34.8,24.3,22.2)，2个次甲基碳(δC78.7,44.0)，5个季碳(δC 174.5,151.9,130.0,93.2,40.6)。以上NMR数据与taenialactams B相似，除了化合物XRZ-26，有1个羟基[δH3.54(1H,s),δC 78.7]和1个甲基[δH 3.11(3H,s),δC49.6]。对HMBC NMR数据的分析，由H3-14和C-1/C-5/C-9/C-10及H3-1”'/H-9和C-8的相关性可知C-9上的羟基和氮原子上的甲基。NOESY谱中显示，H3-14/H-6b、H3-14/H-9、8-OH/H-9之间的交叉峰表明这些质子是共相的。命名为白术内酰胺B(Atractylenolactam B)。
图8～14分别为白术内酰胺B的1H-NMR谱图、13C-NMR谱图、DEPT135谱图、1H-1H COSY谱图、HSQC谱图、HMBC谱图、NOESY谱图。
实施例3：活性测定
一、实验材料
实验用药品及细胞
Atractylenolactam A和Atractylenolactam B为申请人分离纯化制备所得，其纯度经HPLC检测不低于95％。人肾小管细胞HK-2、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和人心内皮细胞为申请人实验室前期冻存。
实验用试剂
表1-1-1实验用试剂及生产商名称
二、实验方法
1、细胞培养
(1)培养基的配制：用于人肾小管细胞HK-2、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和人血管内皮细胞EA.hy926的培养基是基于DMEM配置而成，所有培养基均含有10％胎牛血清(Fetal Bovine Serum,FBS)、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素。
(2)细胞复苏取冻存在液氮罐中的实验用细胞，置于提前准备好的37℃水浴锅中快速解冻，然后将细胞悬液按照1:9的比例与完全培养基混合，1000rpm，离心5min，弃上清，取适量完全培养基重悬细胞，均匀接种于25cm2培养瓶中。
(3)细胞传代：细胞复苏以后，换液频率为1次/天，待细胞的融合率达到90％时进行传代。首先，弃去原有培养基，并用已经预热的PBS缓冲液2mL荡洗细胞，抽去PBS，加入浓度为0.25％的胰蛋白酶细胞消化液(含有EDTA)1mL，并保证所有细胞均被消化液覆盖，置于细胞培养箱中孵育约2min至细胞间隙变大，培养瓶底部呈现花斑状，即可用2mL的完全培养基进行消化的终止，轻轻吹打，将细胞悬液收集至5mL的离心管中，1000rpm，离心5min，弃上清，用完全培养基重悬细胞，取适量细胞悬液均匀接种于新的25cm2培养瓶中进行培养。
(4)细胞冻存：上述细胞的冻存液按照空白培养基:FBS:DMSO＝7:2:1的体积比进行配制。细胞经多次传代，融合率达到90％时，弃去原有培养基，并用已经预热的PBS缓冲液2mL荡洗细胞，抽去PBS，加入浓度为0.25％的胰蛋白酶细胞消化液(含有EDTA)1mL，并保证所有细胞均被消化液覆盖，置于细胞培养箱中，消化至多数细胞间隙变大，培养瓶底部呈现花斑状，即可用2mL的完全培养基进行消化的终止，轻轻吹打，将细胞悬液收集至5mL的离心管中，1000rpm，离心5min，弃上清，用提前配制的细胞冻存液进行重悬，将细胞悬液分装于冻存管中，然后置于程序性细胞冻存盒中，-80℃条件下放置24h，最后转移至液氮罐中进行长期保存。
2、分组、造模和给药
取Atractylenolactam A和Atractylenolactam B适量，精密称取，用DMSO溶解配制成浓度为20mM的药物储备液，分装后置于-20℃保存。使用高浓度葡萄糖(30mM)诱导HK-2细胞构建肾脏损伤模型、Aβ诱导SH-SY5Y细胞构建神经损伤模型和ox-LDL诱导构建血管内皮细胞EA.hy926损伤模型。在此基础上，使用相应的完全培养基稀释得到0、5、10、20μM四个浓度的药液，抽取原有培养基，并以换液的形式将所配置的药物溶液加入各孔，同时设置含有0.1％DMSO的培养基的孔作为对照组，不含细胞的孔作为空白对照组，药物作用时间为24h。
3、LDH释放水平检测
(1)药物作用结束以后，将96孔板置于离心机中，按照400g的转速离心5min。按照分组，分别取各孔的上清液120μL置于一块新的96孔板中，备用。
(2)LDH工作液的配制首先，根据需要将试剂盒中的10×的INT溶液稀释10倍，配制得到1×INT溶液；接下来按照乳酸溶液:1×INT溶液:酶溶液＝1:1:1的方式配制得到LDH工作液。
(3)样本中LDH检测取准备好的样本，加入现配的LDH工作液60μL/孔，充分混匀后，置于摇床上，40r/min，25℃条件下，避光孵育30min，使用酶标仪在490nm处进行吸光度值的检测，其中各样本组的吸光度值值记为A，相对应的酶活性最大释放组的吸光度值记为AM，空白对照组的吸光度值记为AB，则LDH释放率(％)＝(A-AB)/(AM-AB)×100。
4、western blot
(1)制胶将干净的玻璃板夹紧置于制胶架上，根据需要，按照本节2.2所述的方法配制相应浓度的分离胶，缓慢的注入玻璃板的夹层中，最后注入去离子水以隔绝空气。待分离胶完全凝固以后，充分弃去上层去离子水，加入配制好的浓缩胶，并小心插入梳子，室温，静置。
(2)上样和电泳将胶板置于电泳槽中，缓慢注入1×电泳缓冲液，小心拔取梳子，将已经充分混匀并离心后的蛋白样品轻轻的加入梳孔，上样量为15μg/孔，同时预留样品的左右两边梳孔加入蛋白Marker；采用恒压法，首先55V，35min，然后120V，60min进行电泳。
(3)转膜根据样品上样数量准备硝酸纤维素(NC)膜，按照转膜缓冲液(10×)：甲醇：去离子水＝1:2:7的比例配制1×转膜缓冲液，并按照滤纸、凝胶胶、NC膜、滤纸的顺序置于夹板中夹紧，确保各层间的气泡被充分排出，采用恒流法，350mA，70min进行转膜。
(4)封闭转膜结束以后，将NC膜放入提前配制好的封闭液中，置于脱色摇床上缓慢摇晃，室温封闭2h。
(5)一抗及二抗孵育根据蛋白Marker，将封闭完成的NC膜按照所要检测指标的分子量大小进行裁剪，然后置于相应的一抗稀释液中，4℃条件下，孵育12h；然后回收一抗稀释液，将膜置于摇床上，用TBST洗涤3次，12min/次，然后置于相应的二抗稀释液中，室温孵育2h，用TBST洗涤3次，10min/次。
(6)显影取ECL检测试剂盒的A液和B液，按照1:1的比例充分混匀，将发光液覆盖于待检测的膜上，利用凝胶成像系统进行成像检测，并用图像处理软件Gelpro32对条带进行光密度分析。
5、统计学分析
所有的实验结果均使用GraphPad Prism 5.0软件进行分析，并以均数±标准偏差(mean±SD)的形式表示。其中，两组数据之间均值的比较采用t检验，三组或三组以上数据间均值的比较采用的是one-way ANOVA检验。其中P<0.05表示在统计学上具有显著性差异。
三、实验结果
1、如图15中A-C所示，模型组HK-2细胞、SH-SY5Y细胞、EA.hy926的LDH释放率较对照组显著升高，说明造模成功。与模型组相比，Atractylenolactam A给药组能浓度依赖性的抑制对应损伤模型细胞的LDH释放。
2、如图15中D-F所示，模型组HK-2细胞、SH-SY5Y细胞、EA.hy926的LDH释放率较对照组显著升高，说明造模成功。与模型组相比，Atractylenolactam B给药组能浓度依赖性的抑制对应损伤模型细胞的LDH释放。
3、如图16中A所示，模型组HK-2细胞、SH-SY5Y细胞和EA.hy926中GSDMD-N量较对照组显著升高，GSDMD明显激活，而Atractylenolactam A能有效抑制对应损伤模型细胞中GSDMD的活化；如图16中B所示，模型组HK-2细胞、SH-SY5Y细胞和EA.hy926中GSDMD-N量较对照组显著升高，GSDMD明显激活，而Atractylenolactam B能有效抑制对应损伤模型细胞中GSDMD的活化。
上述研究结果说明，本发明分离得到2种结构新颖的白术内酰胺类化合物具有抗肾脏损伤、抗神经损伤和抗心血管损伤的作用，这些作用可能与这2种白术内酰胺类化合物具有抑制GSDMD激活的作用有关。因此，这2种白术内酰胺类化合物具备开发成抑制GSDMD激活的药物以及抗肾脏损伤、抗神经损伤或抗心血管损伤的药物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (4)

1.一种白术内酰胺类新化合物，其特征在于，化学结构式为如下结构式中的一种：
2.一种制备权利要求1中式Ⅰ化合物的方法，其特征在于：将白术的95％乙醇提取物浓缩得浸膏，浸膏制成水悬液，用乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯萃取物用MCI柱层析分成5个部分X5.1～X5.5，其中：洗脱剂为甲醇水溶液，50％甲醇洗脱4个柱体积，65％甲醇洗脱4个柱体积，薄层跟踪；X5.3部分经硅胶柱色谱分成15个部分X5.3.1～X5.3.15，其中：硅胶为200～300目，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，2:1洗脱2个柱体积，1:1洗脱2个柱体积，薄层跟踪；X5.3.14部分经半制备液相分离得到式Ⅰ化合物，其中：半制备液相的色谱填料为ODS，流动相为65％甲醇，等度洗脱。
3.一种制备权利要求1中式Ⅱ化合物的方法，其特征在于：将白术的95％乙醇提取物浓缩得浸膏，浸膏制成水悬液，用乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯萃取物用MCI柱层析分成5个部分X5.1～X5.5，其中：洗脱剂为甲醇水溶液，50％甲醇洗脱4个柱体积，65％甲醇洗脱4个柱体积，薄层跟踪；X5.3部分经硅胶柱色谱分成15个部分X5.3.1～X5.3.15，其中：硅胶为200～300目，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，2:1洗脱2个柱体积，1:1洗脱2个柱体积，薄层跟踪；X5.3.9部分经半制备液相分离得到式Ⅱ化合物，其中：半制备液相的色谱填料为ODS，流动相为75％甲醇，等度洗脱。
4.权利要求1所述的化合物用于制备抗肾脏损伤、抗神经损伤或抗心血管损伤的药物的医药用途。
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