CN114390948B - 微流控芯片、生产方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据独立权利要求所述的用于将液体组合物分隔成多个等分试样的微流控芯片及其生产方法和用途。

Description

微流控芯片、生产方法及用途
技术领域
本发明涉及根据独立权利要求的用于将液体组合物分隔成多个等分试样的微流控芯片、其生产方法和用途。
背景技术
微流控技术领域在提供用于分隔和处理液体组合物的多个等分试样的解决方案方面正在发展，例如用于进行化学合成和/或化学、生化和/或蛋白质组学分析，更优选地用于进行选自由以下组成的组的生化测定：酶促分析，例如葡萄糖或乳酸测定；DNA分析，例如聚合酶链式反应(PCR)，特别是具有高通量测序的PCR。
此类解决方案涉及所谓的微流控装置，例如包含具有多个隔室的微流控网络的微流控芯片，用于将液体组合物自动分隔成等分试样并在所述多个隔室中处理各个等分试样。
为了减少时间和成本并增加吞吐量，液体组合物的多个等分试样的并行处理是优选的。因此，存在增加隔室数量的需要，以便可以分隔和处理，优选地并行处理更多数量的液体组合物的等分试样。此外，存在增加单位面积的隔室数量(即增加隔室的封装密度)的需要。在这种情况下，更多数量的隔室可以布置在方便尺寸(优选地常规尺寸)的微流控装置/微流控芯片中，例如微型板(微孔板)的尺寸，例如长度为127.76mm±0.5mm，宽度为85.48mm±0.5mm，使得传统制造、储存和处理手段仍然可以使用。这进而导致进一步降低按单位隔室计算的制造和处理成本。
微流控装置技术领域提供了多种解决方案来增加每个微流控装置的隔室数量，例如将微流控通道分支成两个子通道，其中所述子通道分别连接到分隔和处理隔室。为了进一步增加隔室数量，已经建议另外使用多个隔室的串联排布，其中串联排布/串接的隔室随后填充有液体组合物。
在实践中已经发现，隔室的串联排布会遗憾地导致隔室的不均匀填充，即最靠近液体组合物储液器的隔室可能被完全填充，但最远端的隔室可能包含较少的液体组合物。在使用密闭的微流控网络来降低环境污染的风险的情况下，这是特别相关的缺点。
但是，即使在密闭的微流控网络中提供每个串联排布的隔室的相应的合适尺寸的气阱(air trap)作为解决方案，并且因而可以实现所有串联排布的隔室的完全填充，所述串联排布显示出另一个缺点，因为串联排布的隔室仅被随后填充，这意味着液体组合物的多个等分试样的并行处理只能在最后一个被填充后才能开始。
此外，在实践中已经发现，仅对于那些仅包含一种成分或包含两种或更多种成分的均质混合物的待分隔的液体组合物来说，串联排布的隔室似乎表现出具有相同组成的液体组合物的等分试样。
然而，在进行化学合成和/或化学、生化和/或蛋白质组学分析的情况下，待分隔的液体仅由单一成分组成的情况很少。例如，当进行PCR分析时，待分隔的液体组合物通常包含用于运输分离的核酸的载体液体。因此，为了在液体的等分试样中实现相同的组成，必须应用均质化手段来分隔液体组合物的均质混合物。然而，这种附加的预处理步骤增加了生产和处理时间以及成本。
因此，存在通过以下方式减少用于分隔和处理液体组合物的多个等分试样的时间和成本的持续需要：
·增加合适的微流控芯片的用于分隔液体组合物的隔室数量，和/或
·增加微流控芯片的单位表面积和/或体积的用于分隔液体组合物的隔室数量，和/或
·促进均等分隔，即其中分隔的多个等分试样分别具有相同的体积，并且更优选地具有相同的组成。
此外，存在为这种改进的微流控芯片提供简单且有成本效益的生产方法的持续需要。
因此，本发明的目的是提供用于分隔液体组合物的替代和/或改进的微流控芯片，优选地其中：
·增加合适的微流控芯片的用于分隔液体组合物的隔室数量，和/或
·增加微流控芯片的单位表面积和/或体积的用于分隔液体组合物的隔室数量，和/或
·促进均等分隔，即其中分隔的多个等分试样分别具有相同的体积，并且更优选地具有相同的组成，
其中微流控芯片的生产方法优选地是简单的且有成本效益的。
发明内容
本发明的一个或多个问题由独立权利要求的主题(即用于将液体组合物分隔成多个等分试样的微流控芯片、其生产方法和用途)解决。在下文的详细描述和/或附图以及从属权利要求中阐述了优点(优选实施方案)。
相应地，本发明的第一方面涉及用于将液体组合物分隔成多个等分试样的微流控芯片。所述微流控芯片包括以下部分或由以下部分组成：具有流体入口端口的基板，所述流体入口端口可连接到包含液体组合物的储液器，以及与所述流体入口端口连接的密闭的微流控网络。所述微流控网络包括微流控通道，所述微流控通道在第一节点Ji(i＝1)处分支成相应的第一代的两个或更多个下游子通道CGi(i＝1)。第一代的两个或更多个下游子通道中的每一个可以彼此独立地随后在第二节点或进一步的后续一个或多个节点Ji(i＝2、3或更多)处分支成相应的第二代或后续进一步的代的两个或更多个下游子通道CGi(i＝2、3或更多)。各自的最后一代的下游子通道CGL中的每一个连接到用于在操作中处理液体组合物的等分试样的端部封闭的孔隔室(dead-end well compartment)的入口。在给定的节点Jg处，相应的给定代的直接连接的下游子通道CGg连同其后续进一步的代的后续下游子通道CGi(i＝g+1或更多，如果存在)中的每一个及其分别连接的一个或多个端部封闭的孔隔室形成相应的给定代的各自的下游微流控网络子部分MNsubg，所述子部分MNsubg具有各自的体积VMNsubg。
根据第一发明方面，微流控通道至少在节点Ji中的一个处分支成相应的代的三个或更多个下游子通道CGi。这种分隔特别有利于增加隔室数量，优选地增加单位面积的隔室数量。
此外，根据第一发明方面的微流控通道需要以这样的方式设置微流控网络，使得在一个或多个节点Ji中的每一个处，
i)同一给定代的每个下游微流控网络子部分MNsubg的各自的体积VMNsubg与各自的下游微流控网络子部分中包含的端部封闭的孔隔室的总数成正比±5Vol.％，和
ii)对于相应的给定代的每个子通道CGg，在上游连接到给定节点Jg的微流控通道与相应的给定代的连接的子通道CGg之间的平面中的交角αg相同±5°，其中对于不同的节点Ji，交角αi可以不同。
在实践中已经发现，本发明的该要求特别有利于将液体组合物分隔成多个等分试样，其中液体的等分试样分别具有相同的体积和组成，其中涵盖体积和组成的微小偏差，例如±5％，这可能特别是由于本发明的微流控芯片的生产方法的缺陷/不精确所导致的。
与本发明相比，与用于分隔液体的端部开放式或通气式微流控网络相关的现有技术解决方案表明，即使是最小的制造不精确也会导致各个等分试样的体积之间的显著差异。这目前归因于这样一个事实，即液体沿着阻力最小的线流动，因此优选地沿着具有最大截面和最小长度的通道流动，这相应地导致现有技术的微流控网络的相应子部分中的液体体积更大。
然而，本发明的微流控芯片通过使用密闭的微流控网络来抵消这种不均等的液体流动，从而在操作中的液体流动过程中在微流控网络的相应子部分内建立过压压力。给定节点Jg处的过压是微流控网络的给定子部分MNsubg中的压缩气体的函数。换言之，液体组合物在其与微流控网络的连接的子部分的相应气体部分的界面处面临相应的过压。相应地，即使在给定节点处的各个子通道CGg的截面积可能不同，本发明的微流控芯片也有利于均匀的液体分布，因为具有更大截面面积的子通道CGg与相应的给定微流控网络子部分中的更大背压相关，与现有技术的通气式解决方案相比，这减少了进入该子通道的“通常的”流体流动。相应地，压力在微流控网络上趋于平衡的趋势提供了平衡各个等分试样的体积的反馈机制。因此，即使垂直于微流控通道及其子通道的流动方向的维度的合适公差/偏差对于最小的子通道和端部封闭的孔隔室大约高达±10％，各个等分试样的体积偏差降低到可观察的水平以下。
在本发明的背景中，表述“密闭的微流控网络”是指用于本发明的微流控网络仅经由入口端口与环境连接，并且在微流控芯片操作下从入口端口到每个端部封闭的孔隔室保持密闭，并在操作微流控芯片时保持密闭。换言之，微流控网络通常不包括与环境连接的任何其他出口或通气装置，或者仅包括在操作期间可关闭的与环境连接的出口或通气装置。通常，本发明的微流控芯片由合适的液体和气体不可渗透的材料制成。在本申请的详细描述中公开了合适材料的优选实施方案。此外，微流控芯片通常以这样的方式设置，使得微流控网络承受微流控网络内部因微流控芯片的操作而产生的任何过压。换言之，微流控芯片通常被配置为承受微流控网络内部的过压，而微流控芯片的基板材料部分不会破坏、破裂、分离等。作为实例，本发明的微流控芯片包括微流控网络，所述微流控网络在操作期间保持密闭，从而在微流控网络内产生高达10bar的过压。这意味着在操作下，即液体组合物流入端部封闭的孔隔室并产生高达10bar的过压，本发明的微流控芯片可以承受过压并防止释放任何气体和液体至少15分钟，优选地至少30分钟。
在本发明的背景中，表述“同一给定代的每个下游微流控网络子部分MNsubg的各自的体积VMNsubg与各自的下游微流控网络子部分中包含的端部封闭的孔隔室的总数成正比”是指还涵盖与正比例相关的±5Vol.％的微小偏差，这可能特别是由于本发明的微流控芯片的生产方法的缺陷/不精确。
在本发明的背景中，表述“对于相应的给定代的每个子通道CGg，在上游连接到给定节点Jg的微流控通道与相应的给定代的连接的子通道CGg之间的平面中的交角αg相同±5°”是指涵盖相同角度αg的±5°的微小偏差，这可能特别是由于本发明的微流控芯片的生产方法的缺陷/不精确。通常，对于具有对称轴的上游和下游通道，交角αg是在上游连接到给定节点Jg的通道的轴与相应的给定代的连接的子通道CGg的轴之间的平面内测量的。此外，在上游连接到给定节点Jg的通道和/或相应的给定代的连接的子通道CGg不具有对称轴的情况下，交角αg是在上游连接到给定节点Jg的通道与相应的给定代的连接的子通道CGg中的流动方向之间测量的，其中所述流动方向被认为是层流并且排除了微小的湍流。
根据本发明的第二方面，提供了用于生产根据第一方面的本发明的微流控芯片的简单且有成本效益的方法。根据第二方面的本发明的生产方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
a)生产具有平行的上表面和下表面的基部基板，所述基部基板包括如关于第一发明方面所定义的包含至少给定节点Jg的微流控网络，其中微流控通道分支成相应的给定代的三个或更多个下游子通道CGg，
i.将给定代的每个下游子通道CGg分别布置为基部基板的上表面或下表面中的凹部(recess)，
ii.将在上游连接到给定节点Jg的微流控通道布置为垂直于所述基部基板的上表面和下表面的通孔，并在给定节点Jg处将其连接到给定代的每个下游子通道CGg，和
b)至少在包含给定代的下游子通道CGg和在上游连接到给定节点Jg的微流控通道的表面区域中，用涂层材料涂覆步骤a)的基部基板的上表面和下表面，从而形成微流控芯片的密闭的微流控网络。
根据本发明的第三方面，提供了根据第一发明方面的微流控芯片或可根据第二发明方面获得的微流控芯片用于将液体组合物分隔成具有相同体积和组成的多个等分试样并处理所述等分试样的用途。
在上文中公开的本发明的发明方面可以包括如从属权利要求中阐述的或如在以下详细描述和/或附图中公开的优选的发明实施方案的任何可能的(子)组合，只要由此产生的特征组合对于本领域技术人员来说是合理的。
附图说明
本发明的进一步特征和优点将从附图中得出，其中：
图1A表示本发明的微流控芯片的简化的透视俯视图，
图1B表示限定截面平面A-A和F-F的本发明的微流控芯片的简化的俯视图，
图1C表示在将微流控通道分支成三个或更多个子通道的节点区域中，在本发明的微流控芯片的一部分的平面A-A中的简化的截面侧视图，
图1D表示限定截面平面B-B的本发明的微流控芯片的简化的底视图，
图1E表示在端部封闭的孔隔室的区域中，本发明的微流控芯片在平面F-F中的简化的截面侧视图，
图2A表示根据本发明的基部基板的简化的透视俯视图，展示了在基部基板的上表面上布置为凹部和/或通孔的微流控网络的一部分，
图2B表示根据本发明的基部基板的简化的透视底视图，展示了在基部基板的下表面上布置为凹部和/或通孔的微流控网络的一部分，
图2C表示在将微流控通道上游分支成三个或更多个下游子通道的节点的区域中，基部基板的摘取的一部分在平面A-A中的截面的简化的透视俯视图，特别显示了交角α，
图2D表示在将微流控通道上游分支成三个或更多个下游子通道的节点的区域中，基部基板的摘取的一部分在平面A-A中的部分截面的简化的透视俯视图，特别显示了交角α，
图2E表示在端部封闭的孔隔室的区域中，基部基板的一部分的简化的透视俯视图，
图2F表示在节点J2和J3的区域中，微流控芯片的一部分在平面B-B中的简化的截面侧视图。
具体实施方式
如在下文中更详细地阐述的，本发明不同方面的发明人已经发现，本发明的微流控芯片有利于增加端部封闭的孔隔室的数量，并因此有助于增加微流控芯片中液体组合物的分隔的等分试样的数量，优选地，其中微流控芯片的单位表面积和/或体积的端部封闭的孔隔室的数量增加。
如下所示，本发明的微流控芯片尤其可以获得单位表面积的端部封闭的孔隔室的数量的增加，其中端部封闭的孔隔室的百分比为本发明的微流控芯片的单位表面积的约35％或更少，特别是28.5％或更少。按微流控芯片的体积计算，端部封闭的孔隔室相对于本发明的微流控芯片的体积显示约13％或更少、优选地约7％的百分比。这种排布特别适用于进行PCR分析。
该优点尤其是一方面与将微流控通道分支成三个或更多个子通道相关，另一方面与对相应的给定代的各个下游微流控网络子部分MNsubg的体积VMNsubg的要求和对交角α的要求相关。
同时，本发明的微流控芯片有利于将液体组合物分隔成多个等分试样，每个等分试样具有相同的体积和组成，其中涵盖由于制造缺陷导致的体积和组成的微小偏差。
令人惊讶的是，本发明的微流控芯片还有利于将液体组合物分隔成具有相同体积和组成的多个等分试样，以防包含在储液器中的液体组合物不是均质混合的，即特别是在储液器隔室的整个长度上呈现其成分的浓度梯度。该优点进而允许进一步简化包含多于一种成分的液体组合物的分隔，因为液体组合物在分隔之前不需要均质化。这种简化的处理还进一步减少了处理时间和成本。该优点特别涉及本发明的微流控网络的配置，使得在一个或多个节点Ji中的每一个处：i)同一给定代的每个下游微流控网络子部分MNsubg的各自体积VMNsubg与包含在各个下游微流控网络子部分中的端部封闭的孔隔室的总数成正比，和ii)对于相应的给定代的每个子通道CGg，在上游连接到给定节点Jg的微流控通道与相应的给定代的连接的子通道CGg之间的交角αg相同±5°，其中对于不同节点Ji，交角αi可以不同。
换言之，如果微流控芯片中包含的微流控网络包括其中微流控通道分支成三个或更多个子通道而不满足上述项目i)和ii)的发明特征的节点，则液体组合物的分隔不会导致液体组合物的均等分隔，这意味着液体组合物的等分试样在液体组合物的体积和/或组成方面将显著不同。这种行为已经被本发明人识别并且目前归因于液体流动的变化，特别是由于相应的给定代的每个连接的子通道CGg的给定节点Jg处的不同交角αg。换言之，液体组合物的流动阻力似乎(除了其他因素之外，例如流动方向上微流控通道的几何和表面特性)特别受整个流动路径中节点Ji处的交角α的影响。流动路径描述了液体组合物从入口端口流到给定的端部封闭的孔隔室时的微流控路径，因此包括微流控通道的各个部分，所述微流控通道包括其潜在的子通道和给定的端部封闭的孔隔室。
尽管对于液体组合物的等分试样的某些程序，例如为了进行定性分析，这种不均等的填充可能是可以容忍的，但是对于液体组合物的等分试样的其他程序，例如为了定量分析，不均等的分隔可能是不能容忍的。因此，本发明的微流控芯片是特别有益的，因为当进行需要关于液体组合物的分隔的等分试样的体积和/或组成的高精度的程序时，它也适用。
作为本发明所包含的要求i)的实例，如果在上游连接到给定节点的微流控通道连接到同一给定代的三个下游子通道，每个子通道分别连接到相同数量的端部封闭的孔隔室，则同一给定代的三个下游微流控网络子部分MNsubg中的每一个的各自体积VMNsubg相同。
作为本发明还包含的要求i)的替代实例，在上游连接到给定节点的微流控通道连接到同一给定代的两个下游子通道，每个子通道分别连接到不同数量的端部封闭的孔隔室，例如同一给定代的子通道CGg中的一个经由进一步的代的进一步的后续子通道CGg+1连接到三个端部封闭的孔隔室，并且同一给定代的另一个子通道CGg经由进一步的代的进一步的后续子通道CGg+1和CGg+2连接到四个端部封闭的孔隔室。在这种情况下，包括三个端部封闭的孔隔室的同一给定代的微流控网络子部分MNsubg的各自体积VMNsubg是包含四个端部封闭的孔隔室的同一给定代的微流控网络子部分MNsubg的VMNsubg的3/4。
关于项目ii)，在上游连接到给定节点Jg的微流控通道与同一给定代的每个分别连接的下游子通道CGg之间的交角α相同±5°，其中±5°的偏差被认为是微小的。作为其优选实施方案，交角αi<180°，更优选地＝90°±5。通常，交角αi可以针对不同的节点Ji独立选择。然而，优选地，在同一阶的节点Ji处，包括偏差的交角αi相同，优选地，其中在所有节点Ji处，，包括偏差的交角αi相同，更优选地，其中交角αi为90°±5°。
在本发明的背景中，表述“同一阶的节点Ji”是指微流控网络的每个流动路径中的同一代的各个节点。相应地，由于第一节点是所有流动路径共有的，因此只有一个第一阶节点。作为实例，如果微流控节点在第一节点J1处分支成四个子通道CG1，子通道CG1随后在第二节点J2处分别分支成两个子通道CG2，则有四个第二代节点J2，并且因此同一阶。
总之，项目i)的体积要求和项目ii)的交角α要求有利于用具有相同体积和成分的液体组合物的等分试样均等地填充每个端部封闭孔，特别是如果液体组合物呈现浓度梯度。
根据本发明的第一方面的附加或替代的进一步的优选实施方案，每个下游子通道CGg彼此独立地具有：
-水力直径D，定义为D＝4A/p，其中A是子通道的截面面积，p是截面周长，为600μm或更小，优选地在500μm至100μm的范围内，更优选地为300μm至150μm，和
-在两个连续的给定节点Jg和Jg+1之间的流动方向上的流体距离至少为水力直径的三倍，优选地在水力直径的五倍到水力直径的二十五倍的范围内，最优选地为水力直径的十倍到水力直径的二十五倍。
换言之，该关系适用于同一子通道CGg的两个连续的给定节点Jg和Jg+1之间沿流动方向的水力直径和流体距离。水力直径通常被定义为通道的截面面积与其润湿周长的函数。在本发明的背景中，假设通道截面的整个周长完全润湿。因此，润湿周长由通道截面的周长表示。因此，对于具有圆形截面的通道，D等于圆形截面的几何直径。对于具有方形截面的通道，D等于方形截面的边。其他截面的水力直径可以相应地计算。在这种背景下，截面是垂直于整个流动方向的截面，例如截面垂直于通道的纵向对称轴，如果通道具有这样的轴。优选地，连接到同一节点Jg的子通道CGg的水力直径是相同的。该优选实施方案进一步有助于将沿微流控通道的长度呈现一种或多种成分的浓度变化的液体组合物分隔成具有相同组成的等分试样。
在本发明的背景中，表述“附加或替代地进一步的优选实施方案”或“附加或替代地优选实施方案”或“设置该优选实施方案的附加或替代方式”是指除了包括每个本发明方面的任何优选实施方案的本发明主题的特征之外或可替代地，可以组合该优选实施方案中公开的特征或特征组合，只要由此产生的特征组合对于本领域技术人员来说是合理的。
根据本发明的第一方面的附加或替代地优选实施方案，连接到给定节点Jg的相应的给定代的两个或更多个子通道CGg在微流控芯片内被布置在平行于微流控芯片的上表面或下表面的平面中，并且在上游连接到给定节点Jg的微流控通道的至少一部分在微流控芯片内被布置为垂直于相应的给定代的子通道CGg的平面。该实施方案是特别优选的，如果在上游连接到给定节点Jg并垂直于相应的给定代的子通道CGg的平面布置的微流控通道在区段(section)S处进一步向上游弯曲到与相应的给定代的子通道CGg的平面平行并间隔开的平面中。在上文中所述的两个优选实施方案均特别有助于增加单位表面积的端部封闭的孔隔室的数量，即促进端部封闭的孔隔室的密集封装。
作为实例，第一发明方面有利于相对高密度的封装，即例如32个端部封闭的孔隔室的排布，每个隔室具有约4.37mm2的截面表面积，因此，在平行于微流控芯片的上表面或下表面的平面中总共为约140mm2/400mm2(2cm x 2cm)表面积。因此，端部封闭的孔隔室的百分比为本发明的微流控芯片的单位表面积的约35％或更少。按微流控芯片的体积(900mm3)计算，32个端部封闭的孔隔室(107mm3)相对于本发明的微流控芯片的体积具有约13％或更少的百分比。这种排布特别适用于进行PCR分析。
鉴于目前的制造过程，特别是关于注塑成型，密闭的微流控网络优选以这样的方式结合到本发明的微流控芯片中，使得基板在微流控网络周围具有至少0.6μm的壁厚。这种壁厚要求与注塑成型限制有关。目前，较小的壁厚可能导致基板壁不完整。然而，鉴于先进的注塑成型技术或鉴于使用其他制造工艺，这种壁厚限制可能会改变。
根据本发明的第一方面的附加或替代地优选实施方案，本发明的微流控芯片中端部封闭的孔隔室的密集封装可以进一步通过以这样的方式设置微流控通道来改进，即它被设置成平行于微流控芯片的表面从上平面到下平面在一个或多个区段Si(i＝1、2或更多)处改变其排布，反之亦然，而不将微流控通道分支成两个或更多个子通道。区段Si优选地分别设置为垂直于微流控芯片的上表面和下平面布置的区段连接通道SCi，连接平行于微流控通道的上表面和下表面的平面内的微流控通道。该优选特征还有利于增加本发明的微流控芯片的单位表面积和/或体积的端部封闭的孔隔室的数量。
根据本发明的第一方面的另一个附加或替代地优选实施方案，微流控网络包括气体，所述气体将在微流控芯片的操作期间被压缩，并且其中多个端部封闭的孔隔室中的每一个包括处理隔室、压缩隔室和任选的压缩通道，其中端部封闭的孔隔室的入口形成连接到各自的最后一代的下游子通道CGL的处理隔室的入口，其中处理隔室进一步包括出口，所述出口连接到压缩隔室的入口，或者其中如果存在压缩通道，处理隔室的出口连接到压缩通道，压缩通道连接到压缩隔室的入口，优选地其中每个压缩隔室具有相同的体积。
该优选实施方案进一步有助于对端部封闭的孔隔室的优化填充，同时有利于减少处理隔室内的空气量，这可能与处理步骤以及降低过压相关，这导致在微流控芯片的操作过程中的密闭的微流控网络。
本发明的微流控芯片可以有利于处理隔室的排布，处理隔室的百分比为本发明的微流控芯片的单位表面积的约28.5％或更少。按微流控芯片的体积计算，端部封闭的孔隔室相对于本发明的微流控芯片的体积具有约7％的百分比。这种排布特别适用于进行PCR分析。
本发明第一方面的附加或替代的优选实施方案涉及本发明的微流控芯片，其中处理隔室的入口和出口被设置为在操作微流控芯片时，处理隔室可以完全填充液体组合物的等分试样，并且其中压缩隔室被设置为封装各个压缩气体部分。
设置端部封闭的孔隔室的该优选实施方案的一种方式是设置每个压缩隔室的体积，优选地设置压缩隔室和压缩通道的体积之和，使得它等于或大于在填充处理隔室的操作压力下，包含在密闭的微流控网络中的气体总体积除以该网络中压缩隔室的数量。压缩通道的体积可用作用于适应操作压力波动的缓冲。压缩隔室、优选地压缩通道和压缩隔室的这种体积配置尤其降低了在处理之前填充的处理隔室中残留气泡的风险，并且因此优化了液体组合物的等分试样的进一步处理。
设置端部封闭的孔隔室的该优选实施方案的附加或替代方式是设置处理隔室在流动方向上(即，沿着连接处理隔室的入口和出口的线)的维度为等于或大于垂直于流动方向的平面中的最大特征维度。换言之，处理隔室的入口和出口应在处理隔室内具有最长距离。入口和出口之间的这种维度/距离配置也降低了在处理之前填充的处理隔室中残留气泡的风险，并且因此优化了液体组合物的等分试样的进一步处理。
设置端部封闭的孔隔室的该优选实施方案的附加或替代方式是至少在流动方向上(即在微流控芯片的下表面平面中)将所有端部封闭的孔隔室(优选地所有处理隔室)设置为具有圆形化的角的隔室，例如圆形转角的处理隔室，或者替代地设置为圆形隔室，例如在微流控芯片的下表面平面中的具有圆形截面的压缩隔室。优选地，处理隔室的每个圆角的半径等于或大于100μm。这种圆形的/圆形化的配置也特别使得在处理之前将填充的处理隔室中残留气泡的风险最小化，并且因此优化了液体组合物的等分试样的进一步处理。
根据本发明的第一方面的附加或替代的优选实施方案，压缩隔室被设置为在操作微流控芯片时不干扰处理隔室中的液体组合物的处理。设置该优选实施方案的一种方式是将压缩通道和压缩隔室布置在处理方向(特别是检查方向)之外。该实施方案优选地通过在本发明的微流控芯片的下表面的平面中在流动方向上以最长距离布置处理隔室的入口和出口来设置。
根据本发明的第一方面的附加或替代的优选实施方案，处理隔室的内表面的一部分包括不光滑的表面结构，所述不光滑的表面结构被设置为附着所施加的试剂并且被设置为在操作时与等分液体组合物接触，更优选地，其中所述不光滑的表面结构被布置在表面的中心位置，使得至少处理隔室的入口和出口周围的表面区域不包括所述不光滑的表面结构。该优选实施方案降低了所施加的试剂(例如用于进行PCR测定的一种或多种引物)被入口和/或出口的毛细管力转移到处理隔室之外的风险。
如上所述，微流控芯片的基板材料通常适用于生产本发明的密闭的微流控网络，即在微流控芯片的操作过程中通常是液体和气体不可渗透的。作为对比例，PDMS被认为不适合用于生产本发明的密闭的微流控网络，尽管它提供了液体不可渗透的基板，因为由此产生的基板材料是气体可渗透的。根据优选实施方案，基板材料还应当优选不干扰端部封闭的孔隔室中的液体等分试样的处理。根据本发明的第一方面的附加或替代的优选实施方案，基板材料特别有利于端部封闭的孔隔室的热处理和光学处理，例如用电磁波照射，例如在红外线和/或紫外线范围和/或可见范围和/或光学检查中。相应地，基板材料对于各个辐射和/或发射波长是可穿透的，以减少对液体等分试样的处理的负面影响。根据本发明的第一方面的附加或替代的优选实施方案，包含密闭的微流控网络的微流控芯片基板由选自由合适的玻璃和合适的聚合物组成的组的液体和气体不可渗透的材料形成，其中聚合物优选选自由聚碳酸酯、环烯烃共聚物、聚苯乙烯、环烯烃聚合物或聚(甲基丙烯酸甲酯)组成的组。更优选地，基板材料选自聚碳酸酯。
根据本发明的第一方面的附加或替代的优选实施方案，微流控芯片包括具有平行的上表面和下表面的基部基板，其中至少在给定节点Jg处，微流控通道分支成给定代的三个或更多下游子通道CGg，
-给定代的每个下游子通道CGg分别被布置为在基部基板的上表面或下表面中的凹部，并且
-在上游连接到给定节点Jg的微流控通道形成垂直于基部基板的上表面和下表面的通孔并且在给定节点Jg处连接到给定代的每个下游子通道CGg，优选地，其中微流控通道在与给定代的下游子通道CGg相对的基部基板的表面处的区段S处弯曲，使得微流控通道进一步被布置为基部基板的该表面中的凹部，并且
其中至少在包含给定代的下游子通道CGg和在上游连接到给定节点Jg的微流控通道的表面区域中，用涂层材料在上表面和下表面上涂覆所述基部基板，从而形成微流控芯片的密闭的微流控网络。
该优选实施方案促进了根据本发明的第一方面的本发明的微流控芯片的简单且有成本效益的生产。所述基部基板和涂层材料的材料均优选地被设置为不干扰液体组合物的等分试样的处理，优选地对各自的辐射和/或发射波长是可穿透的，以减少对处理液体的等分试样的负面影响，因此有利地选自如上文所述的优选基板材料。更优选地，用于所述基部基板和涂层材料的材料相同，特别是聚碳酸酯、环烯烃共聚物、聚苯乙烯、环烯烃聚合物或聚(甲基丙烯酸甲酯)，更优选地是聚碳酸酯。
当涂覆有涂层材料时，形成微流控通道的凹部的表面通常具有合适的表面端部几何形状以促进流体流动。以下通常适用：越光滑、越疏水和/或越圆，流速就越好。这同样适用于微流控通道的区域中的涂层材料表面。根据优选实施方案，形成贯穿整个微流控网络的微流控通道的凹部的表面特性优选地基本上相同，包括微小偏差。
涂层材料通常以液密和气密的方式施加到基部基板的上表面和下表面，从而形成密闭的微流控网络，优选地以箔或板的形式施加，所述箔或板以合适的厚度使用，以便以气体和流体不可渗透的方式粘合/密封到基部基板上。施加的涂层材料(优选地箔或板)通常被设置为承受在操作过程中累积的过压，优选地，施加的涂层材料(优选地箔或板)在经受≤10bar、优选≤5bar的过压时保持密闭的微流控网络。
为了减少对端部封闭的孔隔室(优选地处理隔室)中的液体等分试样的处理的负面影响，涂层材料也被设置为不干扰处理，例如，涂层材料对于各个辐射和/或发射波长是可穿透的，以便减少对液体等分试样的处理的负面影响，更优选地是由上文更详细阐述的聚合物材料制成的各个可穿透的箔。
根据本发明的第一方面的附加或替代的优选实施方案，多个端部封闭的孔隔室分别被布置为基部基板的下表面中的凹部，优选地，处理隔室和压缩通道分别被布置为基部基板的下表面中的凹部。该优选配置有利于根据本发明的第一方面的本发明的微流控芯片的简单且有成本效益的生产。此外，将处理隔室分别布置为基部基板的下表面中的凹部的优选构造有利于改进处理，例如，在加热/冷却装置被布置为与本发明的微流控芯片的下表面接触的情况下，加热和/或冷却液体的多个等分试样。
为了优化液体流动并减少处理隔室中的残留气体，处理隔室在底视图中在基部基板的下表面的平面中具有圆形形状，优选为环形、椭圆形或具有圆角的有角形状。形状越圆，气阱越少，尤其是存在于处理隔室中的拐角处的气阱。
根据其进一步的优选实施方案，处理隔室和压缩通道的各自的凹部不形成穿过基部基板的通孔。这种优选配置对于处理隔室特别有利，因为它允许将试剂附着到在向上方向限定各凹部的基部基板，更优选地将试剂附着到不光滑结构的区域，该不光滑结构的区域被布置在处理隔室的凹部的中央位置，以便将试剂集中在不光滑结构的区域中，并防止该试剂通过毛细管力传输出处理隔室。
此外或替代地，压缩隔室优选分别垂直于基部基板的上表面和下表面延伸，更优选地，其中压缩隔室分别形成垂直于基部基板的上表面和下表面的通孔。该优选实施方案一方面有利于本发明的微流控芯片的简单且有成本效益的生产，另一方面通过为压缩隔室提供相对于基部基板的上表面或下表面上的表面积的相对大的体积而有利于端部封闭的孔隔室的密集封装。
为了进一步有利于密集封装，压缩通道优选具有合适的小的长度，更优选地压缩通道的长度在至多0.3mm的范围内。替代地，压缩通道不应用于本发明的微流控芯片。在这种情况下，压缩隔室以其入口直接连接到处理隔室的出口。为了进一步帮助处理隔室的完全填充，连接到压缩通道的处理隔室的出口位于从入口到处理隔室的最远端距离处。在处理隔室的圆形截面的情况下，这意味着最远端距离是圆形的直径。在正方形或矩形截面的情况下，这意味着最远端距离是其对角线。
此外或替代地，基部基板优选地至少在包含端部封闭的孔隔室、优选地处理隔室、压缩通道和通孔压缩隔室的表面区域中用涂层材料涂覆在上表面和下表面上，从而形成微流控芯片的密闭的微流控网络。更优选地，涂层材料被设置为不干扰处理，例如，由合适的可穿透的材料制成，更优选地由上文更详细阐述的合适的可穿透的箔或可穿透的板制成。涂层材料可以用任何合适的方法结合到基部基板上，例如用热的方法使用如液压机，或使用溶剂或其他粘合剂。
关于本发明的第一方面公开的所有特征和实施方案可单独组合或与本发明的第二和第三方面中的每一个(包括其优选实施方案中的每一个)分别(子)组合，只要由此产生的特征组合对本领域技术人员来说是合理的。
根据本发明的第二方面，提供了用于生产本发明的微流控芯片的方法。相应地，本发明公开了可通过第二发明方面或其任何优选实施方案的生产方法获得的微流控芯片。
根据本发明的第二方面，本发明的方法包括以下步骤或由以下步骤组成：a)生产具有平行的上表面和下表面的基部基板，所述基部基板包括如关于本发明的第一方面所定义的微流控网络，所述微流控网络包括至少给定节点Jg，在该节点处微流控通道分支成相应的给定代的三个或更多个下游子通道CGg，i.将给定代的每个下游子通道CGg分别布置为基部基板的上表面或下表面中的凹部，
ii.将在上游连接到给定节点Jg的微流控通道布置为垂直于基部基板的上表面和下表面的通孔，并在给定节点Jg处将其连接到给定代的每个下游子通道CGg，优选地，在与给定代的下游子通道CGg相对的基部基板的表面处的区段S处进一步弯曲微流控通道，使得微流控通道进一步被布置为基部基板的该表面中的凹部，并且
b)至少在包含给定代的下游子通道CGg和在上游连接到给定节点Jg的微流控通道的表面区域中，用涂层材料涂覆步骤a)的基部基板的上表面和下表面，从而形成微流控芯片的密闭的微流控网络。
本发明的第二方面是有利的，因为它有利于本发明的微流控芯片的简单且有成本效益的生产。此外，它有利于隔室数量的增加，特别是可获得的微流控芯片的单位表面积和/或体积的端部封闭的孔隔室的数量。此外，由于微流控网络被定义为关于本发明的第一方面所阐述的事实，可获得的微流控芯片还有利于液体组合物的均等分隔，即液体组合物的多个等分试样分别具有相同的体积和组成。
通常，涂层材料以产生密闭的微流控网络的方式被施加到基部基板上，即由此产生的密闭的微流控网络承受微流控网络内部的任何过压，这是由于微流控芯片的操作而基部基板的基板材料部分或涂层材料都没有破坏、破裂、分离等。作为实例，可获得的本发明的微流控芯片包括密闭的微流控网络，所述微流控网络在操作期间保持密闭，从而在微流控网络内产生高达10bar的过压。这意味着在操作下，即液体组合物流入端部封闭的孔隔室并导致高达10bar的过压，本发明的微流控芯片可以承受过压并防止释放任何气体和液体至少15分钟，优选地至少30分钟。
根据附加或替代的优选实施方案，使用液压机或使用溶剂或使用粘合剂将涂层材料热粘合到基部基板上。涂层材料可以是箔或板的合适形式，因此具有合适的厚度以产生密闭的微流控网络。涂层材料优选地由与基部基板相同的材料制成，更优选地由聚碳酸酯制成。
根据本发明的第二方面的附加或替代的优选实施方案，根据步骤a)生产基部基板进一步包括将多个端部封闭的孔隔室分别布置为基部基板的下表面中的凹部，优选地，其中在多个端部封闭的孔隔室分别包括处理隔室、压缩隔室和压缩通道的情况下，处理隔室和压缩通道分别被布置为基部基板的下表面中的凹部。将处理隔室分别布置为基部基板的下表面中的凹部的这种优选配置有利于改进处理，例如在加热/冷却装置被布置为与本发明的微流控芯片的下表面接触的情况下，加热和/或冷却多个液体等分试样。根据进一步的优选实施方案，处理隔室和压缩通道的各自凹部不形成穿过基部基板的通孔。这种优选配置对于处理隔室特别有利，因为它允许将试剂附着到界定各自凹部的基部基板，更优选地将试剂附着到处理隔室的凹部的不光滑结构的区域。
此外或替代地，压缩隔室优选地分别垂直于基部基板的上表面和下表面延伸，更优选地，其中压缩隔室分别形成为垂直于基部基板的上表面和下表面的通孔。这些优选实施方案一方面有利于本发明的微流控芯片或本发明可获得的微流控芯片的简单且有成本效益的生产，另一方面通过为压缩隔室提供相对于基部基板的上表面或下表面上的表面积的较大的体积而有利于端部封闭的孔隔室的密集封装。
此外或替代地，在步骤b)中，涂层材料优选地进一步至少被施加在包含端部封闭的孔隔室、优选处理隔室、压缩通道和通孔压缩隔室的表面区域中，从而形成微流控芯片的密闭的微流控网络。
根据本发明的第二方面的附加或替代的优选实施方案，步骤a)进一步包括聚合物基板的注塑成型，优选地，其中形成微流控芯片的注塑成型的聚合物基板不干扰液体组合物的等分试样的处理，优选地是可穿透的，更优选地选自由聚碳酸酯、环烯烃共聚物、聚苯乙烯、环烯烃聚合物或聚(甲基丙烯酸甲酯)组成的组。
关于本发明的第二方面公开的所有特征和实施方案可单独组合或与本发明的第一和第三方面中的每一个(包括其优选实施方案中的每一个)分别(子)组合，只要由此产生的特征组合对本领域技术人员来说是合理的。
根据本发明的第三方面，本发明的第一方面的微流控芯片或可根据本发明的第二方面获得的微流控芯片用于将液体组合物分隔成多个等分试样并对等分试样进行处理，优选地用于进行化学合成和/或化学或生化分析和/或蛋白质组学分析，更优选地用于进行选自由以下组成的组的生化测定：酶分析，例如葡萄糖或乳酸测定；DNA分析，例如聚合酶链式反应(PCR)，特别是具有高通量测序的PCR。
优选地，本发明的第一方面的微流控芯片或可根据本发明的第二方面获得的微流控芯片用于将液体组合物分隔成多个等分试样，其中每个等分试样填充在上文中更详细公开的各个处理隔室。为了防止处理隔室之间的交叉污染，然后可以通过本领域已知的方式将等分试样彼此分离，例如使用流体不混溶的液体组合物，例如惰性气体、空气、油或其他疏水性流体(在水性液体组合物的情况下)，或不混溶的水性液体(在疏水性液体组合物的情况下)，优选使用与液体组合物不混溶的不可压缩流体，最优选地使用矿物油和/或硅油。
在本发明的第一至第三方面中的任一方面的背景中，微流控芯片可以是可连接的或连接到一个或多个进一步的微流控装置，例如用于预处理液体组合物。因此，进一步的微流控装置可作为单独的微流控基板连接到根据本发明的微流控芯片，或者替代地通过布置在第一方面的或可通过本发明的第二方面获得的微流控芯片的同一基板而连接到根据本发明的微流控芯片。
作为实例，当使用本发明的第一方面的微流控芯片或可通过本发明的第二方面获得的微流控芯片进行PCR测定时，这样的进一步的微流控装置可以优选地有利于核酸的分离。更优选地，连接的/可连接的进一步的微流控装置被设置为通气的微流控装置，例如用于核酸的通气的微流控分离装置。在进一步的微流控装置以通气形式提供的情况下，不会进一步增加在操作期间因此在本发明的第一方面或可通过本发明的第二方面获得的微流控芯片的密闭的微流控网络中建立的过压。
替代地或此外，优选地将液体组合物从连接的或可连接的储液器转移至本发明的第一方面或可通过本发明的第二方面获得的微流控芯片的入口端口，其中储液器具有在垂直于流动方向的平面中的截面，所述截面具有足够小的维度以确保液体组合物的组成通过单独扩散的方式在该平面中的均质化，优选地其中储液器是微流控装置，甚至更优选地是微流控通道或拉长的微流控室。换言之，提供给入口端口的液体组合物可能仅沿流动方向呈现浓度梯度/变化，但在垂直于流动方向的截面区域上是均质的。对于具有纵向对称轴的微流控通道和/或拉长的微流控室，“流动方向”可以由这样的轴线表示。当需要避免在分隔之前对液体组合物的组成进行混合和/或均质化，同时需要获得基本上呈现相同浓度的其每种成分的等分式样时，本发明的第一方面的微流控芯片或可由本发明的第二方面获得的微流控芯片特别有用。
关于本发明的第三方面公开的所有特征和实施方案可单独组合或与本发明的第一和第二方面中的每一个(包括其优选实施方案中的每一个)分别(子)组合，只要由此产生的特征组合是合理的。
附图详述
本发明的进一步特征和优点将参考附图从以下对本发明方面的实施方案的描述中得出。
附图中公开的微流控芯片涉及包含本发明限定的微流控网络的本发明的微流控芯片，适用于分隔液体组合物，优选包含分离的核酸的液体组合物，以进行进一步处理，特别是进行PCR分析。尽管本发明的微流控芯片在下文中以这种配置进行描述，但本发明所涵盖的并且特别是所要求保护的主题所涵盖的其他配置不受以下示例性描述的限制。
在本发明的背景中，特别是在以下描述中提供的维度(特别是距离、体积、浓度和比率)应包括本领域中分别适用于各个维度和/或应用的合适偏差。然而，示出的实施方案尤其不限于给定的实际维度，而是可以具有如上文一般性描述中所述的其他合适的维度范围。
与编号1相关的所有图表示本发明的微流控芯片1作为整体(例如在图1A、1B和1D中)或部分作为截面视图(例如在图1C和1E中)的简化视图。
图1A显示了本发明的微流控芯片1的透视俯视图，该微流控芯片1包括基部基板11，涂层材料以箔形式施加到基部基板的上表面121和基部基板的下表面122，以构建以虚线绘制的密闭的微流控网络2以及可连接到液体组合物的储液器(未示出)的入口端口210。
本发明的微流控芯片1可适于将样品储液器集成为连接或可连接到入口端口210和任选地预处理微流控装置，例如促进核酸分离。在本发明的微流控芯片1用于不同应用的情况下，不同的预处理装置可以连接或集成到本发明的微流控芯片。
基部基板11的材料并且优选地涂层材料121和122的材料通常有利于构建密闭的微流控网络，并且相应地由在上文的一般性描述中更详细地阐述的合适的液体和气体不可渗透的材料形成。
优选地基部基板11并且优选地涂层材料121和122减少对液体组合物的等分试样的处理(特别是通过PCR分析)的干扰。相应地，基部基板11以及涂层材料121和122的材料优选适于承受处理温度并且允许检查，特别是检测反应结果。合适的材料可以选自由合适的玻璃和合适的聚合物组成的组，其中聚合物优选地选自由聚碳酸酯、环烯烃共聚物、聚苯乙烯、环烯烃聚合物或聚(甲基丙烯酸甲酯)组成的组。在当前情况下，聚碳酸酯(特别是高粘度的)用于基部基板11以及涂层材料121和122。
本发明的微流控芯片1的上表面和下表面区域分别以正方形形式表示，但是它也可以具有任何其他形式，例如矩形、圆形、椭圆形等。当前正方形表面积的边长为2cm，产生400mm2的表面积。
本发明的微流控芯片1的厚度通常可以在350μm至14mm的范围内，并且优选地在640μm至6mm的范围内，最优选地在1,200μm和3,500μm之间。在当前情况下，其厚度为2,250μm，因此导致本发明的微流控芯片的体积约为900mm3。
相应地，基部基板11的厚度通常可以在300μm至10mm的范围内，并且优选地在500μm至3mm的范围内。在当前情况下，其厚度约为2mm，因此导致本发明的基部基板的体积约为800mm3。
涂层材料121和122的厚度通常可以在25μm至2mm的范围内，并且优选地在70至500μm的范围内。在当前情况下，厚度为125μm。
入口端口210可以具有任何合适的构造。在当前情况下，入口端口210被设置为基部基板11中的开口，该开口将微流控通道22(虚线)连接到液体组合物的储液器(未示出)。
图1B和1D分别显示了本发明的微流控芯片1透射的俯视图和底视图，这意味着密闭的微流控网络以虚线示出，因为它被布置在基部基板11中并且被涂层材料121和122覆盖。图1B进一步包括截面A-A和F-F的指示线，图1D进一步包括截面B-B的指示线。
相应地，本发明的微流控芯片1包括开口形式的入口端口210，以将微流控通道21连接到液体组合物的储液器(图中未示出)。
微流控通道21布置在平行于微流控通道的上表面的第一平面中，这在图1C中更好地可见。在液体组合物的流动路径的方向上，微流控通道21然后连接到区段S，在那里它经由区段通道SC(由于相对于微流控芯片的表面平面的垂直排布，在图1B和1D中不可见)弯曲到微流控芯片1的第二平面，该第二平面与第一平面间隔开并平行于下表面平面布置。区段通道SC垂直于微流控芯片1的表面布置。这种平面变化进一步特别有助于增加本发明的微流控芯片的单位表面积和/或体积的端部封闭的孔隔室的数量。
微流控通道21在该区段S处不分支成两个或更多个子通道。微流控通道21在流动方向上继续到节点J1，在那里它垂直于第一上平面从第二下平面弯曲并连接到节点J1。在节点J1处，微流控通道分支成相应的第一代CG1的四个下游子通道211。一方面，这种垂直排布有利于进一步帮助增加本发明的微流控芯片的单位表面积和/或体积的端部封闭的孔隔室的数量。另一方面，它有利于为第一代的四个连接的下游子通道中的每一个CG1/211实现相同的交角α。
由于微流控通道21连接到J1的垂直排布，每个子通道CG1的交角α为90°±5％，这在图1C中详细示出。交角α是在节点J1中从微流控通道21的轴线到子通道CG1的轴线测量的。每个子通道CG1包括进一步的第二、第三和第四代的后续连接的子通道CG2、CG3和CG4，所述子通道分别包括八个连接的端部封闭的孔隔室22，相应地形成具有各自的体积VMNsub1的微流控网络的子部分MNsub1。由于四个微流控网络部分MNsub1中的每一个的端部封闭的孔隔室的数量相同(＝8)，因此每个MNsub1具有相同的各自的体积VMNsub1。
在流动方向上，子通道CG1在第一平面中继续并连接到第二节点J2，在那里它分支成两个后续下游子通道CG2，下游子通道CG2也分别布置在第一平面中，直到它们垂直于第一平面弯曲以连接到第三节点J3，所述第三节点J3位于第二下平面中并且将子通道CG2分别分支成两个进一步的后续子通道CG3。在节点J2处，均布置在第一平面中的CG1的轴线和CG2的轴线之间的交角α也约为90°。微流控网络的子部分MNsub2分别具有相同的体积VMNsub2，因为在同一节点J2下游形成的各两个微流控网络部分MNsub2中的每一个的端部封闭的孔隔室的数量相同且等于4。
在节点J3处，垂直于CG3布置的CG2的轴线与布置在第二平面中的CG3的轴线之间的交角α也约为90°。微流控网络的子部分MNsub3分别具有相同的体积VMNsub3，因为在同一节点J3下游形成的各自的两个微流控网络部分MNsub3中的每一个的端部封闭的孔隔室的数量相同且等于2。
各子通道CG3布置在第二下平面中，沿流动方向继续，并连接到同样位于第二平面中的节点J4，该节点J4进一步将每个子通道CG3分支成两个进一步的后续下游子通道CG4，下游子通道CG4也布置在第二平面中。对于两个子通道CG4，在第二平面中在节点J4处子通道CG3和CG4之间的交角α也约为90°。微流控网络的子部分MNsub4分别具有相同的体积VMNsub4，因为在同一节点J4下游形成的各两个微流控网络部分MNsub4中的每一个的端部封闭的孔隔室的数量相同且等于1。
子通道CG4分别表示最后的后续下游子通道CGL，其连接到同样至少部分地布置在第二平面中的端部封闭的孔隔室22。
根据本实施方案，微流控网络2包括镜像反转部分。
通常，子通道211的水力直径具有合适的尺寸，优选地为600μm或更小，优选地它在500μm至100μm的范围内，更优选地为300μm至150μm。在当前情况下，水力直径约为300μm。
如在以上本发明的一般性描述中已经阐述的，两个连续的给定节点JG和JG+1之间在流动方向上的流体距离优选地至少是水力直径的三倍，更优选地在水力直径的五倍至水力直径的二十五倍的范围内，更优选地在水力直径的十倍至水力直径的二十五倍的范围内。
在当前情况下，两个连续的给定节点Jg和Jg+1之间的以下子通道在流动方向上的流体距离如下：
J1和J2之间的CG1的流体长度：7mm，
J2和J3之间的CG2的流体长度：3.4mm，
J3和J4之间的CG3的流体长度：1.7mm。
CG4的流体长度(在当前情况下也是CGL，因为它连接到端部封闭的孔隔室22的入口2211，更具体地连接到处理隔室221的入口2211)可以具有合适的流体长度，优选地在0.3mm至1.5mm的范围内，并且在当前情况下为0.6mm。
垂直于每个子通道的流动方向的高度可以具有任何合适的尺寸，目前约为300μm。
处理隔室221可以具有任何合适的形式，当前在底视图中形成带有圆角的矩形形式，其中入口2211和出口2212分别布置为处理隔室221的对角处的开口，其也形成处理隔室内的最长距离，因为处理隔室垂直于第二平面的高度小于矩形形式的长度。根据本实施方案，处理隔室221的矩形形式具有约2mm的长度和1.8mm的宽度，而高度约为0.5mm。这种构造进一步有助于处理隔室221的最佳填充，特别是减少处理隔室中的残余气体，残余气体可能干扰液体组合物的等分试样的处理。此外，由于选择对角线，因此选择了最长的远端距离，这有助于在填充压缩通道222之前完全填充处理隔室221。根据本实施方案，处理隔室221的矩形形式具有约2mm的长度和1.8mm的宽度，而高度约为0.5mm。已经发现高度约0.5mm(例如0.49mm)并且填充处理隔室的液体组合物的等分试样的柱的相应高度特别有利于液体组合物的等分试样的快速和均匀的热循环，所述热循环是通过加热入射到微流控芯片的上表面上的电磁辐射。
压缩隔室223经由入口2231连接到压缩通道222和处理隔室221的出口2212。它优选地形成圆柱体或具有沿第一平面的方向垂直于第二平面布置的锥形形状，其中在微流控芯片的底视图中，基面形成圆形截面。锥形形状可以在注塑成型后从模具中排出基部基板。
在压缩隔室223形成圆柱体的情况下，基面优选地具有约1mm的直径和约2mm的高度。在形式是锥形的情况下，基面中的一个(优选地布置在第一上平面中的表面)的直径优选地约为0.8mm，倾角约为1°，使得相反平面的基面(优选地第二下平面)分别较小并且其中锥形形状的高度约为2mm。
在本实施方案中，压缩通道222的截面、长度和高度的维度如下：压缩隔室入口处的最窄处的宽度为0.6mm至0.68mm，高度为0.49mm，长度为0.27mm。
节点J1至J4可以具有相同或不同的维度。在上游连接到相应的节点J1至J4并且垂直于相应的第一或第二平面布置的微流控通道可以被设置为圆柱体或者可以具有锥形形状。在当前情况下，所有节点J1至J4具有大致相同的维度。
在圆柱体的情况下，圆柱体的基面的直径约为0.8mm，高度约为2mm。在形式是锥形的情况下，基面中的一个(优选地布置在第一上平面中的表面)的直径约为0.8mm，倾角约为2°，使得相反平面的基面(优选地第二下平面)分别较小，并且其中锥形形状的高度约为2mm。在上游连接到J1并在那里连接到四个下游子通道CG1(在截面视图中仅显示三个)的微流控通道21的这种锥形排布尤其从图1C中的放大视图中可见，图1C表示微流控网络2的摘取的一部分在侧视图中的A-A截面部分。
在图1E中，端部封闭的孔隔室22的排布特别进一步显示在本发明的微流控芯片1的一部分的侧面的简化的截面视图中，该微流控芯片1包括具有下游子通道CG3的截面和相应的端部封闭的孔隔室22的截面的微流控网络2的一部分，该端部封闭的孔隔室22包括连接到压缩通道222的处理隔室221，该压缩通道222连接到压缩隔室223。图1E还显示了分别连接到基部基板11的上涂层材料和下涂层材料(优选地箔121和122)的排布。
如在本发明的一般性描述中所公开的，壁的厚度——由于本发明对注塑成型的制造要求——不小于0.6mm。该壁距离特别在子通道CG3和子部分MNsub3的分别在下游连接的处理隔室221之间实现。同样在不同子部分MNsub3的相邻处理隔室221/压缩隔室223之间，实现了约0.6mm的壁厚度。
与编号2相关的所有图表示基部基板11(作为本发明的微流控芯片1的一部分)作为整体(例如在图2A和2B中)或部分作为截面图(例如在图2B至2E中)的简化视图。
相应地，图2A表示具有上表面的基部基板11的透视俯视图，表示关于图1A至1E的第一上平面和下表面(在图2B中可见)，表示关于图1A至1E的第二下平面。
基部基板11用合适的工艺制造，优选地注塑成型工艺。基部基板11包括作为连接到微流控通道21的开口凹部的入口端口210，该入口端口210被布置为进入上表面的凹部。凹部的特征在说明书的一般部分中以及关于图1A和1E进行了描述。
此外，图2A显示了区段S，其中微流控通道21经由区段通道SC(由于其相对于基部基板的上表面平面的垂直排布，在图2A中不可见)从基部基板11的上表面向下表面弯曲，而没有分支成两个或更多个子通道。微流控通道21被布置为基部基板11的上表面和下表面中的相应的凹部。此外，节点J1被布置在基部基板11的上表面上的其中心处。它连接微流控通道21，所述微流控通道21被布置在基部基板的下表面作为凹部并垂直于表面平面弯曲以便与节点J1(在图2B上可见)连接。J1进一步将微流控通道21分支成四个下游子通道CG1，所述下游子通道CG1分别表示微流控网络的四个全等子部分MNsub1。由于微流控通道21在上游连接到节点J1的垂直排布，在节点J1处测量的从微流控通道21的轴线到四个子通道CG1中的每一个的轴线的交角α分别约为90°。节点J1的交角α尤其在图2C和2D中可见，图2C和2D显示了基部基板11的A-A截面的一部分的放大侧视图，其中显示了微流控通道21垂直于下表面弯曲并在上表面处连接到节点J1，并且显示了各自的子通道CG1。
此外，图2A显示了四个节点J2，所述节点J2分别将子通道CG1中的每一个分支成两个下游子通道CG2，即八个子通道CG2，其中来自同一节点J2的成对的两个子通道CG2分别形成微流控网络的两个全等子部分MNsub2。此外，图2A显示了在上表面平面中测量的节点J2处的CG1的轴线与CG2的轴线之间的交角α。交角α在本实施方案中约为90°。
图2B表示基部基板11的下表面上的透视底视图。它显示了连接到基部基板11的上表面上的微流控通道21的入口端口210(在图2A中可见)。在下表面上，它显示了区段S，其中微流控通道21经由区段通道(在图2B中不可见)从基部基板11的上表面到基部基板11的下表面改变平面。微流控通道21被布置为进入下表面的凹部，并且进一步在流动方向上垂直于下表面弯曲以在上表面上与节点J1(在图2A中可见)连接。
此外，图2B显示了八个节点J3，其分别将八个子通道CG2(在图2A中可见)中的每一个分支成两个下游子通道CG3。由于将上游连接到节点J3的子通道CG2中的每一个的垂直排布，在节点J3处测量的从CG2的轴线到CG3的轴线的交角α约为90°。这种排布尤其从图2F中可见，图2F表示在节点区域J3中的基部基板11的一部分在平面B-B中的简化的截面侧视图，其中子通道CG2被布置在基部基板的上表面中，并且垂直于下表面弯曲为通孔，以连接到布置在基部基板11的下表面上的节点J3，所述节点J3将子通道CG2分支成布置在基部基板11的下表面中的两个子通道CG3，作为各自的凹部。在节点J3处测量的从CG2的轴线到CG3的轴线的交角α约为90°。
此外，图2B显示了十六个子通道CG3中的每一个布置在基部基板11的下表面中，作为连接到十六个节点J4的相应的凹部，其中十六个子通道CG3中的每一个进一步分支成两个子通道CG4，即总共32个子通道CG4。在基部基板的下表面平面中的节点J4处测量的从CG3的轴线到CG4的轴线的交角α约为90°。
子通道CG4中的每一个形成相应的最后的子通道CGL，所述子通道CGL分别连接到端部封闭的孔隔室22，即总共32个端部封闭的孔隔室22。每个端部封闭的孔隔室22包括：通向处理隔室221的入口开口2211，所述入口开口2211被布置为进入基部基板11的下表面的立方体凹部；通向压缩通道222的出口开口2212，所述出口开口2212被布置为进入基部基板的下表面的凹部，并且其中压缩通道222连接到压缩隔室223的入口开口2231，其中压缩隔室223是如上文特别是关于图1B和1D所述的圆柱形或锥形形状。因此，压缩隔室223形成穿过基部基板11的通孔，该通孔连接基部基板的下表面和上表面。
在该实施例中，32个端部封闭的孔隔室22各自具有约4.37mm2的截面表面积，因此，在平行于基部基板11的上表面或下表面的平面中总共为约140mm2/400mm2(2cm x 2cm)表面积。按处理隔室221计算，每400mm2表面积的基部基板11有约115mm2的表面积被处理隔室221覆盖。因此，端部封闭的孔隔室22的百分比为基部基板的单位表面积的约35％或更少，而处理隔室221的表面积的百分比为基部基板的单位表面积的约28.5％。按基部基板的体积(800mm3)计算，32个端部封闭的孔隔室22(107mm3)/32个处理隔室221(57mm3)相对于基部基板11的体积具有约7％或更少的百分比。这种排布特别适用于对多个样品等分试样进行同步PCR分析。
图2E表示以透射方式显示基部基板11的一部分的简化透视图，该基部基板11包括微流控网络2的一部分，子通道CG4的一部分连接到处理隔室221的入口2211，处理隔室221在下表面平面中具有带圆角的立方体形状。圆角降低了保持处理隔室221中的残留气体的风险，保持处理隔室221中的残留气体会对液体组合物等分试样的处理产生负面影响。
处理隔室221经由出口开口2212连接到压缩通道222，处理隔室221和压缩通道222两者分别形成为进入基部基板的下表面的凹部。处理隔室221的凹部在中央位置包括与入口开口2212和出口开口2213分开的不光滑结构的表面2213。压缩通道222连接到压缩隔室223的入口开口2231，该入口开口2231被布置为如上文所述的穿过基部基板11的圆柱形或锥形通孔。
关于附图公开的所有特征可以单独或以任何子组合与本发明的三个方面的特征(包括其优选实施方案的特征)组合，只要由此产生的特征组合对于本领域技术人员来说是合理的。
附图标记
1 本发明的微流控芯片，用于将液体组合物分隔成具有相同体积和组成的多个液体组合物的等分试样
11 基部基板
121 以箔形式施加到基部基板的上表面的涂层材料
122 以箔形式施加到基部基板的下表面的涂层材料
2 密闭的微流控网络
21 微流控通道
210 微流控通道21的入口端口
211 给定代的下游子通道
22 端部封闭的孔隔室
221 处理隔室
2211 处理隔室的入口
2212 处理隔室的出口
2213 处理隔室的不光滑结构
222 压缩通道
223 压缩隔室
2231 压缩隔室的入口
J1 将微流控通道分支成第一代的两个或更多个下游子通道的节点
J2 将微流控通道分支成第二代的两个或更多个下游子通道的节点
J3 将微流控通道分支成第三代的两个或更多个下游子通道的节点
J4 将微流控通道分支成第四代的两个或更多个下游子通道的节点
CG1 第一代的下游子通道
CG2 第二代的下游子通道
CG3 第三代的下游子通道
CG4 第四代的下游子通道
CGL 最后一代的下游子通道
S 在其中微流控通道改变平面而不将微流控通道分支成两个或更多个下游子通道的区段
A 在将微流控通道分支成第一代的四个下游子通道CG1的第一节点J1的区域中的本发明的微流控芯片的截面平面
F 在端部封闭的孔隔室的区域中的本发明的微流控芯片的截面平面
B 在节点J2的区域中的本发明的微流控芯片的截面平面
α 节点Jg处的交角α

Claims (41)

1.一种用于将液体组合物分隔成多个等分试样的微流控芯片(1)，所述微流控芯片包括以下部分或由以下部分组成：具有流体入口端口(210)的基板和连接到所述流体入口端口(210)的密闭的微流控网络(2)，所述流体入口端口能够连接到包含所述液体组合物的储液器，其中所述微流控网络(2)包括微流控通道(21)，所述微流控通道在i＝1的第一节点Ji处分支成相应的第一代的两个或更多个下游子通道CGi(211)，其中i＝1，并且所述第一代的两个或更多个下游子通道(211)中的每一个能够彼此独立地随后在第二节点或进一步的后续一个或多个节点Ji处分支成相应的第二代或后续进一步的代的两个或更多个下游子通道CGi，其中i＝2、3或更多，其中各自的最后一代的下游子通道CGL中的每一个连接到端部封闭的孔隔室(22)的入口，所述端部封闭的孔隔室用于在操作中处理所述液体组合物的等分试样，并且其中在给定的节点Jg处，相应的给定代的直接连接的下游子通道CGg中的每一个连同其后续进一步的代的后续的下游子通道CGi，其中i＝g+1或更多，如果存在，及其分别连接的一个或多个端部封闭的孔隔室(22)形成相应的给定代的各自的下游微流控网络子部分MNsubg，所述子部分MNsubg具有各自的体积VMNsubg，
其特征在于，所述微流控网络(2)被以这样的方式设置，使得在所述一个或多个节点Ji中的每一个处，
i)同一给定代的每个下游微流控网络子部分MNsubg的各自的体积VMNsubg与各自的下游微流控网络子部分中包含的端部封闭的孔隔室的总数成正比±5Vol.％，和
ii)对于相应的给定代的每个子通道CGg，在上游连接到给定节点Jg的微流控通道(21)与相应的给定代的连接的子通道CGg之间的交角αg相同±5°，其中对于不同的节点Ji，交角αi能够相同或不同，
其中所述微流控网络(2)包括气体，所述气体将在微流控芯片(1)的操作期间被压缩，并且其中多个端部封闭的孔隔室(22)中的每一个包括处理隔室(221)、压缩隔室(223)和任选的压缩通道(222)，其中所述端部封闭的孔隔室(22)的入口形成连接到各个最后一代的下游子通道CGL的处理隔室(221)的入口(2211)，其中所述处理隔室(221)进一步包括出口(2212)，所述出口连接到所述压缩隔室(223)的入口(2231)，或者其中在存在所述压缩通道(222)的情况下，所述处理隔室(221)的出口(2212)连接到所述压缩通道(222)，所述压缩通道连接到所述压缩隔室(223)的入口(2231)。
2.根据权利要求1所述的微流控芯片(1)，其中每个压缩隔室(223)具有相同的体积。
3.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中所述微流控通道(21)至少在所述节点Ji中的一个处分支成相应的代的三个或更多个下游子通道CGi。
4.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中在同一阶的节点Ji处，交角αi相同。
5.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中在所有节点Ji处，交角αi相同。
6.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中交角αi为90°±5°。
7.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中每个下游子通道CGg彼此独立地具有：
-水力直径D，定义为D＝4A/p，其中A是各子通道的截面面积，p是截面周长，为600μm或更小，和
-在两个连续的给定节点Jg和Jg+1之间的流动方向上的流体距离至少为水力直径的三倍。
8.根据权利要求7所述的微流控芯片(1)，其中p在500μm至100μm的范围内。
9.根据权利要求7所述的微流控芯片(1)，其中p在300μm至150μm的范围内。
10.根据权利要求7所述的微流控芯片(1)，其中在两个连续的给定节点Jg和Jg+1之间的流动方向上的流体距离在水力直径的五倍到水力直径的二十五倍的范围内。
11.根据权利要求7所述的微流控芯片(1)，其中在两个连续的给定节点Jg和Jg+1之间的流动方向上的流体距离在水力直径的十倍到水力直径的二十五倍的范围内。
12.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中连接到给定节点Jg的相应的给定代的两个或更多个子通道CGg在所述微流控芯片(1)内被布置在平行于所述微流控芯片(1)的上表面或下表面的平面中，并且在上游连接到给定节点Jg的微流控通道(21)的至少一部分在所述微流控芯片(1)内垂直于相应的给定代的子通道CGg的平面布置。
13.根据权利要求12所述的微流控芯片(1)，其中在上游连接到给定节点Jg并垂直于相应的给定代的子通道CGg的平面布置的微流控通道(21)在区段S处进一步向上游弯曲到与相应的给定代的子通道CGg的平面平行并间隔开的平面中。
14.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中所述处理隔室(221)的入口(2211)和出口(2212)被设置为在操作微流控芯片(1)时，所述处理隔室(221)能够完全填充有液体组合物的等分试样，并且其中所述压缩隔室(223)被设置为封装各个压缩气体部分。
15.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中所述压缩隔室(223)被设置为在操作微流控芯片时不干扰处理隔室(221)中的液体组合物的处理。
16.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中所述处理隔室(221)的内表面的一部分包括不光滑的表面结构(2213)，所述不光滑的表面结构被设置为附着所施加的试剂并且被设置为在操作时与等分液体组合物接触。
17.根据权利要求16所述的微流控芯片(1)，其中所述不光滑的表面结构(2213)被布置在所述表面的中心位置，使得至少所述处理隔室的入口(2211)和出口(2212)周围的表面区域不包括所述不光滑的表面结构(2213)。
18.根据权利要求1或2所述的微流控芯片(1)，其中所述微流控芯片(1)包括具有平行的上表面和下表面的基部基板(11)，其中至少在给定节点Jg处，所述微流控通道(21)分支成给定代的三个或更多下游子通道CGg，
-给定代的每个下游子通道CGg被布置为所述基部基板(11)的上表面或下表面中的凹部，和
-在上游连接到给定节点Jg的微流控通道(21)形成垂直于所述基部基板(11)的上表面和下表面的通孔并且在给定节点Jg处连接到给定代的每个下游子通道CGg，和
其中至少在包含给定代的下游子通道CGg和在上游连接到给定节点Jg的微流控通道(21)的表面区域中，用涂层材料在上表面和下表面上涂覆所述基部基板(11)，从而形成所述微流控芯片(1)的密闭的微流控网络(2)。
19.根据权利要求18所述的微流控芯片(1)，其中所述微流控通道(21)在与给定代的下游子通道CGg相对的基部基板(11)的表面上的区段S处弯曲，使得所述微流控通道进一步被布置在所述基部基板(11)的该表面中。
20.根据权利要求18所述的微流控芯片(1)，其中
-所述多个端部封闭的孔隔室(22)分别被布置为所述基部基板(11)的下表面中的凹部；
-所述压缩隔室(223)分别垂直于所述基部基板(11)的上表面和下表面延伸，和
其中至少在包含所述端部封闭的孔隔室(22)的表面区域中，用所述涂层材料在上表面和下表面上涂覆所述基部基板(11)，从而形成所述微流控芯片(1)的密闭的微流控网络(2)。
21.根据权利要求20所述的微流控芯片(1)，其中所述处理隔室(221)和所述压缩通道(222)分别被布置为所述基部基板(11)的下表面中的凹部。
22.根据权利要求20所述的微流控芯片(1)，其中所述压缩隔室(223)分别形成垂直于所述基部基板(11)的上表面和下表面的通孔。
23.根据权利要求20所述的微流控芯片(1)，其中所述表面区域包含处理隔室(221)、压缩通道(222)和通孔压缩隔室(223)。
24.一种用于生产根据权利要求1至23中任一项所述的微流控芯片(1)的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
a)生产具有平行的上表面和下表面的基部基板(11)，所述基部基板进一步包括根据权利要求1-11中任一项所定义的微流控网络(2)，
i.将给定代的每个下游子通道CGg分别布置为所述基部基板的上表面或下表面中的凹部，
ii.将在上游连接到给定节点Jg的微流控通道(21)布置为垂直于所述基部基板的上表面和下表面的通孔，并在给定节点Jg处将所述微流控通道连接到给定代的每个下游子通道CGg，和
b)至少在包含给定代的下游子通道CGg和在上游连接到给定节点Jg的微流控通道(21)的表面区域中，用涂层材料涂覆步骤a)的基部基板(11)的上表面和下表面，从而形成所述微流控芯片(1)的密闭的微流控网络(2)。
25.根据权利要求24所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中在与给定代的下游子通道CGg相对的基部基板(11)的表面处的区段S处进一步弯曲所述微流控通道(21)，使得所述微流控通道被进一步布置为所述基部基板(11)的该表面中的凹部。
26.根据权利要求24或25所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中生产所述基部基板(11)进一步包括，至少在给定节点Jg处，所述微流控通道(21)分支成相应的给定代的三个或更多个下游子通道CGg。
27.根据权利要求24或25所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中根据步骤a)生产所述基部基板(11)进一步包括将所述多个端部封闭的孔隔室(22)分别布置为所述基部基板(11)的下表面中的凹部，并且其中在步骤b)中，所述涂层材料进一步至少被施加在包含所述端部封闭的孔隔室(22)的表面区域中，从而形成所述微流控芯片(1)的密闭的微流控网络(2)。
28.根据权利要求27所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中在所述多个端部封闭的孔隔室(22)分别包括处理隔室(221)、压缩隔室(223)和压缩通道(222)的情况下，所述处理隔室(221)和所述压缩通道(222)分别被布置为所述基部基板(11)的下表面中的凹部，并且其中所述压缩隔室(223)分别垂直于所述基部基板(11)的上表面和下表面延伸。
29.根据权利要求28所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中所述压缩隔室(223)分别形成为垂直于所述基部基板(11)的上表面和下表面的通孔。
30.根据权利要求27所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，所述涂层材料进一步至少被施加在包含所述处理隔室(221)、所述压缩通道(222)和所述通孔压缩隔室(223)的表面区域中，从而形成所述微流控芯片(1)的密闭的微流控网络(2)。
31.根据权利要求24或25所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中步骤a)包括聚合物基板的注塑成型。
32.根据权利要求31所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中形成所述微流控芯片(1)的注塑成型的聚合物基板不干扰液体组合物的等分试样的处理。
33.根据权利要求31所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中所述聚合物基板是能够穿透的。
34.根据权利要求31所述的用于生产微流控芯片(1)的方法，其中所述聚合物基板选自由聚碳酸酯、环烯烃共聚物、聚苯乙烯、环烯烃聚合物或聚(甲基丙烯酸甲酯)组成的组。
35.根据权利要求1至23中任一项所述的微流控芯片(1)的用途，用于将液体组合物分隔成具有相同体积和相同组成的多个等分试样并对所述等分试样进行处理。
36.根据权利要求1至23中任一项所述的微流控芯片(1)的用途，用于进行化学合成和/或化学或生化分析和/或蛋白质组学分析。
37.根据权利要求1至23中任一项所述的微流控芯片(1)的用途，用于进行选自由以下组成的组的生化测定：酶分析；DNA分析。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述酶分析是葡萄糖或乳酸测定。
39.根据权利要求37所述的用途，其中所述DNA分析是聚合酶链式反应。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述聚合酶链式反应是具有高通量测序的聚合酶链式反应。
41.一种用于将液体组合物分隔为多个等分试样的方法，其中所述分隔的等分试样具有相同体积和相同组成，所述方法包括：
提供如权利要求1至23中任一项所述的微流控芯片，
提供包含待分隔的液体组合物的储液器，其中所述储液器经由流体入口端口(210)与所述微流控芯片(1)的微流控网络(2)连接，
通过将液体组合物经由流体入口端口(210)转移到微流控芯片(1)的微流控网络(2)，将液体组合物分成相同体积和相同组成的等分试样，并且向液体组合物施加压力，以分别向端部封闭的孔隔室(22)的处理隔室(221)提供相同体积和相同组成的等分试样。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP1680214S (zh) * 2020-08-21 2021-03-01
JP1680217S (zh) * 2020-08-21 2021-03-01

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214320B1 (en) * 2002-08-08 2007-05-08 Nanostream, Inc. Systems and methods for high throughput sample analysis
EP2388074A1 (en) * 2000-06-28 2011-11-23 3M Innovative Properties Co. Enhanced sample processing devices, systems and methods
KR101619167B1 (ko) * 2015-07-10 2016-05-10 충남대학교산학협력단 세포의 시료감응성 측정을 위한 미세유체칩
CN106190774A (zh) * 2016-07-22 2016-12-07 深圳睿思生命科技有限公司 用于捕获循环肿瘤细胞的微流控芯片及其捕获和鉴定方法
CN206244793U (zh) * 2016-12-12 2017-06-13 齐齐哈尔医学院 一种微流控芯片
WO2017167973A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Dublin Institute Of Technology A biosensor system for use in point-of-care applications and a method for fabricating same
CN108579829A (zh) * 2018-04-25 2018-09-28 合肥工业大学 免泵式微流控芯片及其制备方法和便携式生化分析装置
CN109289951A (zh) * 2018-10-29 2019-02-01 深圳先进技术研究院 液滴分裂微流控芯片及应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020187072A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Nanostream, Inc. Multi-layer microfluidic splitter
US20100240051A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-23 The Johns Hopkins University Device and Method for Preparing and Performing Multiple Polymerase Chain Reactions
CN105689030A (zh) * 2011-02-07 2016-06-22 哈佛学院院长等 分裂液滴的系统和方法
EP3357575B1 (en) * 2017-02-06 2021-03-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Sealable microfluidic chip and method for thermocycling
CN107219360B (zh) * 2017-07-03 2018-04-03 南京岚煜生物科技有限公司 单通道化学发光微流控芯片及其检测方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2388074A1 (en) * 2000-06-28 2011-11-23 3M Innovative Properties Co. Enhanced sample processing devices, systems and methods
US7214320B1 (en) * 2002-08-08 2007-05-08 Nanostream, Inc. Systems and methods for high throughput sample analysis
KR101619167B1 (ko) * 2015-07-10 2016-05-10 충남대학교산학협력단 세포의 시료감응성 측정을 위한 미세유체칩
WO2017167973A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Dublin Institute Of Technology A biosensor system for use in point-of-care applications and a method for fabricating same
CN106190774A (zh) * 2016-07-22 2016-12-07 深圳睿思生命科技有限公司 用于捕获循环肿瘤细胞的微流控芯片及其捕获和鉴定方法
CN206244793U (zh) * 2016-12-12 2017-06-13 齐齐哈尔医学院 一种微流控芯片
CN108579829A (zh) * 2018-04-25 2018-09-28 合肥工业大学 免泵式微流控芯片及其制备方法和便携式生化分析装置
CN109289951A (zh) * 2018-10-29 2019-02-01 深圳先进技术研究院 液滴分裂微流控芯片及应用

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