CN114380795A - 氘代fap抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及FAP抑制剂，具体涉及一种氘代FAP抑制剂及其应用，属于药物化学领域。氘代FAP抑制剂，所述氘代FAP抑制剂为如(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、相应的放射性元素标记物：其中，R1和R2分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、腈基或氟代甲基；R3为氧、硫、氮、氮甲基、亚甲基、氟代甲基、直链或支链或环状C1～C6烷基氨基、直链或支链C1～C6烷氧基、取代芳香基氧基或取代芳香基硫基；R4为放射性组分、金属螯合基团、荧光染料、造影剂中的至少一种。本发明的氘代FAP抑制剂具有治疗或诊断FAP过表达相关疾病的效果。
Description
技术领域
本发明涉及FAP抑制剂，具体涉及一种氘代FAP抑制剂及其应用，属于药物化学领域。
背景技术
肿瘤的生长和扩散不仅取决于癌细胞，还取决于肿瘤组织中的非恶性成分，即肿瘤基质。在有纤维增生反应的肿瘤如乳腺癌、结肠癌和胰腺癌中，基质可能占肿瘤质量的90％以上。基质中，存在大量成纤维细胞，尤其是癌相关成纤维细胞(cancer-associatedfibroblasts,CAFS)，已知其参与肿瘤的生长、迁移和进展。因此，CAFS是一个非常有价值的肿瘤诊断和治疗靶点。CAFS的一个显著特征是成纤维细胞激活蛋白α(FAP)的表达，FAP是一种属于二肽酶 4(DPP4)家族的II型膜结合糖蛋白。FAP具有二肽基肽酶和内肽酶的活性。内肽酶的活性使 FAP与DPP4家族的其它成员区分开来，迄今为止，鉴定出的FAP内肽酶活性底物是I型胶原蛋白，α1-抗胰蛋白酶和几种神经肽。FAP在胚胎发育和组织形成的过程中起着重要作用。 FAP在成人正常组织中的表达水平较低，但在伤口愈合，关节炎，动脉粥样硬化斑块，纤维化和90％以上的上皮癌中高表达。
FAP在许多上皮肿瘤中的CAFS中的高表达与癌症患者预后较差相关，即FAP活性与癌症的发展以及癌细胞的迁移和扩散有关。因此，将FAP用于成像和放射治疗可以被认为是检测和治疗恶性肿瘤的有效策略。
发明内容
本发明的第一个目的是为临床提供一种新型的FAP抑制剂。
为达到本发明的第一个目的，本发明所述的氘代FAP抑制剂为如(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、相应的放射性元素标记物：
其中，R1和R2分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、腈基或氟代甲基；
R3为氧、硫、氮、氮甲基、亚甲基、氟代甲基、直链或支链或环状C1～C6烷基氨基、直链或支链C1～C6烷氧基、取代芳香基氧基或取代芳香基硫基；
R4为放射性组分、金属螯合基团、荧光染料、造影剂中的至少一种；优选R4为
中的一种。
在一种具体实施方式中，所述R1和R2分别独立的选自氢、氘或卤素。
在一种具体实施方式中，R3为氧、硫、氮、氮甲基或亚甲基。
在一种具体实施方式中，所述R4为
中的一种。
在一种具体实施方式中，所述R1和R2分别独立的选自氢或氟。
在一种具体实施方式中，所述R3为氧或氮甲基。
在一种具体实施方式中，所述氘代FAP抑制剂为下列化合物中的至少一种：
本发明的第二个目的是提供一种氘代FAP抑制剂药物组合物。
为达到本发明的第二个目的，所述的氘代FAP抑制剂药物组合物包含上述的氘代FAP抑制剂为活性成分。
在一种具体实施方式中，所述氘代FAP抑制剂为所述化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐或磺酸盐。
本发明的第三个目的是提供上述的氘代FAP抑制剂或上述的氘代FAP抑制剂药物组合物在制备治疗或诊断FAP过表达相关疾病的药物中的应用。
有益效果：
本发明的氘代FAP抑制剂具有治疗或诊断FAP过表达相关疾病的效果，为FAP过表达相关疾病药物的开发提供新的选择。
本发明的基于氘代FAP抑制剂的小分子还可以结合相应放射性元素用于FAP相关疾病的治疗和诊断。
本发明提供氘代FAP抑制剂药峰浓度大、生物利用度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药量，从而降低毒副作用。
此外，本发明的基于氘代FAP抑制剂还可用于治疗和诊断非恶性疾病，例如慢性炎症，动脉粥样硬化，组织重塑和瘢痕疾病。
具体实施方式
为达到本发明的第一个目的，本发明所述的氘代FAP抑制剂为如(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、相应的放射性元素标记物：
其中，R1和R2分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、腈基或氟代甲基；
R3为氧、硫、氮、氮甲基、亚甲基、氟代甲基、直链或支链或环状C1～C6烷基氨基、直链或支链C1～C6烷氧基、取代芳香基氧基或取代芳香基硫基；
R4为放射性组分、金属螯合基团、荧光染料、造影剂中的至少一种；优选R4为
中的一种。
在一种具体实施方式中，所述R1和R2分别独立的选自氢、氘或卤素。
在一种具体实施方式中，R3为氧、硫、氮、氮甲基或亚甲基。
在一种具体实施方式中，所述R4为
中的一种。
在一种具体实施方式中，所述R1和R2分别独立的选自氢或氟。
在一种具体实施方式中，所述R3为氧或氮甲基。
在一种具体实施方式中，所述氘代FAP抑制剂为下列化合物中的至少一种：
本发明的第二个目的是提供一种氘代FAP抑制剂药物组合物。
为达到本发明的第二个目的，所述的氘代FAP抑制剂药物组合物包含上述的氘代FAP抑制剂为活性成分。
在一种具体实施方式中，所述氘代FAP抑制剂为所述化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐或磺酸盐。
本发明的第三个目的是提供上述的氘代FAP抑制剂或上述的氘代FAP抑制剂药物组合物在制备治疗或诊断FAP过表达相关疾病的药物中的应用。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
化合物1的制备
化合物12的合成：
取(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-氰基盐酸盐168mg(1mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，加入 Boc-氘代甘氨酸177mg(1mmol)、N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯456mg(1.2mmol)，室温反应5小时，TLC检测至反应完全。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物溶于10mL二氯甲烷：三氟乙酸＝4:1混合液中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全，浓缩反应液，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到固体136mg，收率：71.3％。MS(ESI):192.21[M+1]+.
化合物1的合成：
取化合物12(190mg，1mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，加入喹啉-4-羧酸(173mg， 1mmol)、N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯456mg(1.2mmol)，室温反应5小时，TLC检测至反应完全。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到固体183mg，收率：53.2％。 MS(ESI):347.21[M+1]+.
实施例2
化合物2的制备
化合物15的合成：
取1-氯-3-溴丙烷(468mg，3mmol)、6-羟基喹啉-4-羧酸(189mg，1mmol)和碳酸铯(653mg，2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃过夜，TLC检测至反应完全。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到固体157mg，收率：59.2％。MS(ESI):266.05[M+1]+.
化合物17的合成：
取N-Boc哌嗪(373mg，2mmol)、化合物15(663mg，2.5mmol)和碘化钾(34mg，0.2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃过夜，TLC检测至反应完全。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到固体590mg，收率：70.8％。MS(ESI):416.19[M+1]+.
化合物18的合成：
取化合物17(415mg，1mmol)、化合物12(191mg，1mmol)、N,N-二异丙基乙胺260 mg(2mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯456mg(1.2mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应5小时，TLC检测至反应完全。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物溶于10mL二氯甲烷：三氟乙酸＝4:1混合液中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全，浓缩反应液，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到固体275mg，收率：56.3％。MS(ESI):489.28[M+1]+.
化合物2的合成：
取化合物18(489mg，1mmol)、化合物19(790mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全。浓缩，使用制备型HPLC纯化得到固体601mg，收率：68.6％。MS(ESI):875.53[M+1]+.
实施例3
化合物3的制备
化合物3的合成：
化合物3的合成类似于与化合物2的合成。取化合物18(489mg，1mmol)、化合物20(637mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全。浓缩，使用制备型HPLC纯化得到固体601mg，收率：68.6％。MS(ESI):774.42[M+1]+.
实施例4
化合物4的制备
化合物4的合成：
化合物4的合成类似于与化合物2的合成。取化合物18(489mg，1mmol)、化合物21(547mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全。浓缩，使用制备型HPLC纯化得到固体331mg，收率：51.4％。MS(ESI):652.30[M+1]+.
实施例5
化合物5的制备
化合物5的合成：
化合物5的合成类似于与化合物2的合成。取化合物18(489mg，1mmol)、化合物22(1230mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全。浓缩，使用制备型HPLC纯化得到固体445mg，收率：38.5％。MS(ESI):1168.29[M+1]+.
实施例6
化合物6的制备
化合物25的合成：
取化合物23(307mg，1mmol)、化合物24(107mg，1.2mmol)、碳酸铯(650mg,2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg,0.05mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(34mg,0.05mmol)加入20mL甲苯中，氮气保护下90℃反应过夜，TLC检测至反应完全，浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到固体 225mg，收率：70.9％。MS(ESI):317.21[M+1]+.
化合物26的合成：
取化合物25(316mg，1mmol)、三乙胺(304mg,3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃滴加甲磺酰氯(150mg，1.3mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温反应5小时，TLC检测至反应完全，浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物复溶于20mL二氯甲烷中，加入Boc酸酐(933mg,5mmol)、碘化钾(166mg,1 mmol)，60℃反应2小时，TLC检测至反应完全，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到固体291mg，收率：60.2％。MS(ESI):485.21 [M+1]+.
化合物27的合成：
取化合物26(485mg，1mmol)溶于10mL二氯甲烷：三氟乙酸＝4：1的混合溶液中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全，浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物复溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入Boc酸酐(330mg,1.5mmol)、三乙胺(304mg,3mmol)，室温反应2小时，TLC检测至反应完全，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。后经硅胶柱层析分离纯化得到固体271mg，收率：63.2％。MS(ESI):429.36[M+1]+.
化合物28的合成：
取化合物27(428mg，1mmol)、化合物12(191mg，1mmol)、N,N-二异丙基乙胺260 mg(2mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯456mg(1.2mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应5小时，TLC检测至反应完全。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩。残留物溶于10mL二氯甲烷：三氟乙酸＝4:1混合液中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全，浓缩反应液，残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和水盐水洗涤，取有机层，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到固体289mg，收率：57.6％。MS(ESI):502.29[M+1]+.
化合物6的合成：
化合物6的合成类似于与化合物2的合成。取化合物28(502mg，1mmol)、化合物19(790mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全。浓缩，使用制备型HPLC纯化得到固体566mg，收率：63.8％。MS(ESI):888.62[M+1]+.
实施例7
化合物7的制备
化合物7的合成：
化合物7的合成类似于与化合物2的合成。取化合物28(502mg，1mmol)、化合物20(637 mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全。浓缩，使用制备型HPLC纯化得到固体522mg，收率：66.3％。MS(ESI):787.49[M+1]+.
实施例8
化合物8的制备
化合物8的合成：
化合物6的合成类似于与化合物2的合成。取化合物28(502mg，1mmol)、化合物21(547mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全。浓缩，使用制备型HPLC纯化得到固体331mg，收率：51.4％。MS(ESI):665.51[M+1]+.
实施例9
化合物9的制备
化合物9的合成：
化合物9的合成类似于与化合物2的合成。取化合物28(502mg，1mmol)、化合物22(1230mg，1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺260mg(2mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应2小时，TLC检测至反应完全。浓缩，使用制备型HPLC纯化得到固体445mg，收率：38.5％。MS(ESI):888.62[M+1]+。
Claims (10)
1.氘代FAP抑制剂，其特征在于，所述氘代FAP抑制剂为如(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、相应的放射性元素标记物：
其中，R1和R2分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、硝基、腈基或氟代甲基；
R3为氧、硫、氮、氮甲基、亚甲基、氟代甲基、直链或支链或环状C1～C6烷基氨基、直链或支链C1～C6烷氧基、取代芳香基氧基或取代芳香基硫基；
R4为放射性组分、金属螯合基团、荧光染料、造影剂中的至少一种；优选R4为
中的一种。
2.根据权利要求1所述的氘代FAP抑制剂，其特征在于，所述R1和R2分别独立的选自氢、氘或卤素。
3.根据权利要求1或2所述的氘代FAP抑制剂，其特征在于，R3为氧、硫、氮、氮甲基或亚甲基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的氘代FAP抑制剂，其特征在于，
所述R4为
中的一种。
5.根据权利要求1～4任一项所述的氘代FAP抑制剂，其特征在于，所述R1和R2分别独立的选自氢或氟。
6.根据权利要求1～5任一项所述的氘代FAP抑制剂，其特征在于，所述R3为氧或氮甲基。
7.根据权利要求1所述的氘代FAP抑制剂，其特征在于，所述氘代FAP抑制剂为下列化合物中的至少一种：
8.氘代FAP抑制剂药物组合物，其特征在于，所述组合物中包含权利要求1～7任一项所述的氘代FAP抑制剂为活性成分。
9.权利要求8所述的氘代FAP抑制剂药物组合物，其特征在于，所述氘代FAP抑制剂为所述化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐或磺酸盐。
10.如权利要求1～7任一项所述的氘代FAP抑制剂或权利要求8或9所述的氘代FAP抑制剂药物组合物在制备治疗或诊断FAP过表达相关疾病的药物中的应用。
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-
2020
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