CN114369131B - 二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于抗菌纳米药物技术领域,具体涉及一种二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物及其制备方法和应用,是在缩合剂存在下,二苯代乙烯苯类荧光增白剂与被修饰材料化学键合而成;所述化学键合为直接缩合,或通过连接臂缩合。本发明所制得的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料对真菌有抗菌活性,具有靶向抗菌作用。本发明制备的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料,可作为抗菌材料应用于真菌的抗菌,同时也可作为载体联合或包载一种或多种抗真菌药物在感染部位的富集,增强药物抗菌活性。
Description
技术领域
本发明属于抗菌纳米药物技术领域,具体涉及一种二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
真菌越来越被认为是引起浅层、侵袭性和弥散性感染的原因。真菌感染诊断困难、可用的抗真菌药物数量有限以及出现耐药菌株通常造成巨大的治疗困难,然后导致高死亡率。在病原真菌种类中,如念珠菌是对人体危害较大的真菌,念珠菌是作为正常菌群寄生于健康人消化道和泌尿生殖系统表面上皮的一种酵母生物。局部或全身免疫系统受损可能导致念珠菌过度生长,导致念珠菌感染,如念珠菌病和念珠菌血症。白色念珠菌是临床环境中最常见的念珠菌种类,导致约50%的念珠菌病病例,总死亡率为43%。白念珠菌的一个显著特征是能够以单细胞芽殖酵母或丝状假菌丝和菌丝形式生长,通过对宿主环境的反应调控形态发生。从酵母到菌丝生长的转变受到其毒性的高度影响。在念珠菌感染中,致病性酵母细胞可以粘附在宿主表面和医疗设备上,形成生物膜,其中含有多糖基质包围的酵母和菌丝的小菌落,呈双层结构排列。生物膜可以保护病原体不受宿主防御、抗生素和传统抗真菌药物的影响。与非生物膜状态下的细胞(浮游细胞)相比,生物膜状态下的白念珠菌细胞对目前的抗真菌药物具有更强的耐药性。然而,过量使用抗真菌药物治疗生物膜可能会对宿主造成严重的副作用,如肾脏或肝脏损害。此外,耳念珠菌、光滑念珠菌等耐多药念珠菌会导致治疗失败。因此,不仅要不断开发具有新作用机制的抗真菌药物,而且要设计有效的途径或载体,提高药物的给药效果。
发明内容
针对以上所述的技术问题,本发明目的在于提供一种二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物及其制备方法和应用,制得的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物具有抗真菌活性,同时可作为载体联合或包载一种或多种抗真菌药物在感染部位的富集,增强药物抗菌活性。
本发明所述的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物,是在缩合剂存在下,二苯代乙烯苯类荧光增白剂与被修饰材料化学键合而成;所述化学键合为直接缩合,或通过连接臂缩合。
本发明所述的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的制备方法,具体包括如下步骤:
(1)分别制备二苯代乙烯苯类荧光增白剂、缩合剂和被修饰材料的溶液;
(2)将被修饰材料溶液加入反应容器,然后再加入缩合剂溶液,活化后加入二苯代乙烯苯类荧光增白剂溶液,室温反应;
(3)将反应液置于透析袋中透析,透析后所得溶液经冷冻干燥,得二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料。
进一步的,二苯代乙烯苯类荧光增白剂为Fluorescent Brightener 28、Fluorescent Brightener 71、Fluorescent Brightener 85、Fluorescent Brightener113、FluorescentBrightener 134、Fluorescent Brightener 210、FluorescentBrightener 220、Fluorescent Brightener 351、 4,4-diamino-2,2-stilbenedisulfonicacid、Pinosylvan monomethyl ether中的一种。更进一步优选,二苯代乙烯苯类荧光增白剂为FluorescentBrightener28(CFW)。
进一步的,缩合剂为EDC、NHS的混合溶液。
进一步的,被修饰材料包括人或兽用药品的药用辅料及消毒用辅料,包括胆固醇类、磷脂类、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温)。
进一步的,活化温度为45-50℃,活化时间为2h;室温反应48h。
作为一个优选的技术方案,本发明所述的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的制备方法,具体包括如下步骤:分别称取胆固醇琥珀酰单酯48.6732mg、EDC40mg、NHS24mg、CFW91.69mg,上述四种原料分别加入1ml无水DMSO溶解。先将胆固醇琥珀酰单酯溶液加入圆底烧瓶,然后将EDC溶液、NHS溶液顺序加入圆底烧瓶,加热45℃,活化2h后,加入CFW,保持45℃反应12h,后将加热关闭,室温反应两天两夜。将反应产物取出,用蒸馏水稀释5倍,置于透析袋中,透析两天两夜。将透析后的产物冷冻干燥,即得二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物CFW-CHSc。
本发明以原料为FluorescentBrightener28(CFW)、胆固醇琥珀酰单酯(被修饰材料)为例,说明本发明所合成二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的机理:二苯代乙烯苯类荧光增白剂CFW具有羟基,胆固醇琥珀酰单酯具有一个羧基,两者之间发生酯化反应,连接在一起,合成二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物CFW-CHSc。选用EDC和NHS作为缩合剂,也是对比之后的选择,具有更小得副反应,反应速率高等特点。
本发明合成的CFW-CHSc,在制备脂质体的过程中,CFW-CHSc的胆固醇端插入磷脂所形成的磷脂双分子层中,磷脂双分子层的亲水层和亲脂层是主要的包载药物的空间,将药物(如伏立康唑)包裹其中,CHS的主要作用就是作为接头,将整个CFW-CHSc嵌入在脂质体上,从而实现纳米颗粒特异性结合含几丁质的真菌细胞壁细胞壁。最终实现载有抗真菌药物(如伏立康唑)的纳米颗粒靶向递送到真菌,降低药物的副作用,大幅度提高药物的生物利用度。CFW-CHSc具备脂溶性的特点,所以赋予其自身与大多数纳米颗粒构建的特性,如脂质体、NLCs和多聚物纳米颗粒等。CFW-CHSc可以应用到多种纳米颗粒的制备,实现其所构建的纳米颗粒的靶向真菌的特性。
本发明所述二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料的应用,作为抗菌材料应用于真菌的抗菌。
进一步的,真菌包括念珠菌、霉菌、新生隐球菌。
进一步的,所述二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料单独作为抗菌材料进行应用。
进一步的,所述二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料联合或包载一种或多种抗真菌药物进行应用。
本发明与现有技术相比,具有如下技术效果。
本发明所制得的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料对真菌有抗菌活性,并能特异性与真菌的细胞壁结合,具有靶向抗菌作用。本发明与非靶向脂质体相比,制得真菌靶向纳米给药系统的给药效率在体外和体内均有很大提高。本发明制备的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料,可作为抗菌材料应用于真菌的抗菌,同时也可作为载体联合或包载一种或多种抗真菌药物在感染部位的富集,增强药物抗菌活性。
附图说明
图1为实施例1产品核磁共振波谱谱图。
图2为实施例2产品核磁共振波谱谱图。
图3为实施例3产品核磁共振波谱谱图。
图4为实施例4产品核磁共振波谱谱图。
图5为实施例5中小鼠内器官CFU数量图;图5中,左图为肝,右图为肾。
图6为实施例6中小鼠脑组织中CFU数量图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案,下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明所述的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的制备方法,具体包括如下步骤:分别称取胆固醇琥珀酰单酯48.6732mg、EDC40mg、NHS24mg、CFW91.69mg,上述四种原料分别加入1ml无水DMSO溶解。先将胆固醇琥珀酰单酯溶液加入圆底烧瓶,然后将EDC溶液、NHS溶液顺序加入圆底烧瓶,加热45℃,活化2h后,加入CFW,保持45℃反应12h,后将加热关闭,室温反应两天两夜。将反应产物取出,用蒸馏水稀释5倍,置于透析袋中,透析两天两夜。将透析后的产物冷冻干燥,即得CFW-CHSc。
将本实施例1制得产物,溶解于氘代二甲基亚砜,于核磁共振波谱仪检测其结构。
所制得产物结构通过1HNMR确定,图1A和图1B分别为CHSc在CDCl3和最终产物在DMSO中的1HNMR谱图。与图1A相比,图1B中还有另外两组峰值:在化学位移δ7.0-8.0ppm出现信号峰,应为CFW中苯环上芳香氢信号,化学位移δ3.6-3.7ppm出现信号峰,应为CFW中亚甲基上氢原子信号,这表明CFW与CHSc缩合得到CFW-CHSc复合物。
实施例2
本发明所述的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的制备方法,具体包括如下步骤:分别称取胆固醇琥珀酰单酯48.6732mg、EDC40mg、NHS24mg、FluorescentBrightener8587.28mg,上述四种原料分别加入1mL无水DMSO溶解。先将胆固醇琥珀酰单酯溶液加入圆底烧瓶中,然后将EDC溶液、NHS溶液顺序加入圆底烧瓶,加热至45°C,活化2h后,加入FluorescentBrightener85溶液,保持该温度下反应12h,后将加热关闭,室温反应48h。将反应液用蒸馏水稀释5倍后,置于透析袋中,透析48h。将透析后的产物冷冻干燥,得到白色粉末28mg。
所制得产物结构通过1HNMR确定,图2A和图2B分别为CHSc在CDCl3和最终产物在DMSO中的1HNMR谱图。与图2A相比,图2B中还有另外两组峰值:在化学位移δ7.0-7.9ppm出现信号峰,应为FluorescentBrightener85中苯环上芳香氢信号,化学位移δ3.5-4.5ppm出现信号峰,应为CFW中亚甲基上氢原子信号,这表明FluorescentBrightener85与CHSc缩合得到FluorescentBrightener85-CHSc复合物。
实施例3
本发明所述的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的制备方法,具体包括如下步骤:分别称取胆固醇琥珀酰单酯48.6732mg、EDC40mg、NHS24mg、FluorescentBrightener220116.5mg,上述四种原料分别加入1mL无水DMSO溶解。先将胆固醇琥珀酰单酯溶液加入圆底烧瓶中,然后将EDC溶液、NHS溶液顺序加入圆底烧瓶,加热至45°C,活化2h后,加入FluorescentBrightener220溶液,保持该温度下反应12h,后将加热关闭,室温反应48h。将反应液用蒸馏水稀释5倍后,置于透析袋中,透析48h。将透析后的产物冷冻干燥,得到白色粉末36mg。
所制得产物结构通过1HNMR确定,图3A和图3B分别为CHSc在CDCl3和最终产物在DMSO中的1HNMR谱图。与图3A相比,图3B中还有另外两组峰值:在化学位移δ6.9-8.3ppm出现信号峰,应为FluorescentBrightener220中苯环上芳香氢信号,化学位移δ3.9-4.5ppm出现信号峰,应为CFW中亚甲基上氢原子信号,这表明FluorescentBrightener220与CHSc缩合得到FluorescentBrightener220-CHSc复合物。
实施例4
本发明所述的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的制备方法,具体包括如下步骤:分别称取胆固醇琥珀酰单酯48.6732mg、EDC40mg、NHS24mg、4,4-diamino-2,2-stilbenedisulfonicacid37.04mg,上述四种原料分别加入1mL无水DMSO溶解。先将胆固醇琥珀酰单酯溶液加入圆底烧瓶中,然后将EDC溶液、NHS溶液顺序加入圆底烧瓶,加热至45°C,活化2h后,加入4,4-diamino-2,2-stilbenedisulfonicacid溶液,保持该温度下反应12h,后将加热关闭,室温反应48h。将反应液用蒸馏水稀释5倍后,置于透析袋中,透析48h。将透析后的产物冷冻干燥,得到白色粉末15mg。
所制得产物结构通过1HNMR确定,图4A和图4B分别为CHSc在CDCl3和最终产物在DMSO中的1HNMR谱图。与图4A相比,图4B中还有另外一组峰值:在化学位移δ6.7-8.1ppm出现信号峰,应为4,4-diamino-2,2-stilbenedisulfonicacid中苯环上芳香氢信号这表明4,4-diamino-2,2-stilbenedisulfonicacid与CHSc缩合得到4,4-diamino-2,2-stilbenedisulfonicacid-CHSc复合物。
实施例5
本实施例评价了所制得所制得二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物及其负载药物的抗白念珠菌活性。
CFW-CHSc-VRC-Liposome制备方法如下:称取磷脂8mg,溶解于200μl,5mg/mL的伏立康唑(VRC)乙醇溶液中。CFW-CHSc溶解于DMSO,浓度为10μg/mL,取50μL逐滴滴入上述溶液中,将得到的混合液,逐滴滴入值750μL的水中,即得CFW-CHSc-VRC-Liposome。
FB220-CHSc-VRC-Liposome制备方法如下:称取磷脂8mg,溶解于200μL,5mg/mL的伏立康唑乙醇溶液中。FluorescentBrightener220-CHSc溶解于DMSO,浓度为10μg/mL,取50μL逐滴滴入上述溶液中,将得到的混合液,逐滴滴入值750μL的水中,即得FB220-CHSc-VRC-Liposome。
VRC-Liposome制备方法如下:称取磷脂8mg,溶解于200μL,5mg/mL的伏立康唑乙醇溶液中,将溶液注入到750μL的水中,即得VRC-Liposome。
为评价CFW-CHSc和FB220-CHSc对体内白念珠菌药物活性的影响,采用腹腔注射方法感染C57BL/6小鼠。挑取单菌落于5mLYPD液体培养基,恒温振荡器30°C,200rpm,过夜培养;取过夜培养的菌液,涡旋,使菌液均匀,将菌液转移至50mL离心管,3000r/min离心5min,去上清;重复上述操作两遍,将菌液重悬于PBS,血细胞计数板计数。将菌液浓度稀释至2×108CFU/mL,感染实验组C57BL/6小鼠,将C57BL/6小鼠分为四组,每组5只,腹腔感染白念珠菌细胞,每只腹腔注射200μL。感染24h后,对照组注射100μL生理盐水,实验组按照2mg/kg伏立康唑的用量分别注射100μL的CFW-CHSc-VRC-Liposome、FB220-CHSc-VRC-Liposome、VRC-Liposome。连续治疗7天后,处死小鼠,取其肝脏肾脏,称重,匀浆后涂布于YPD平板,30°C,培养48h,读取菌落数。
如图5所示,与VRC-Liposome治疗组相比,CFW-CHSc-VRC-Liposome和FB220-CHSc-VRC-Liposome治疗组的肝脏和肾脏中检测到的CFU数量显著降低,例如,肝脏中CFU数量的变化达到了10倍。这些结果表明CFW-CHSc-VRC-Liposome和FB220-CHSc-VRC-Liposome治疗小鼠真菌性腹膜炎的抗真菌活性较VRC-Liposome明显提高。CFW-CHSc-VRC-Liposome和FB220-CHSc-VRC-Liposome的显著抑菌效果可能分别与CFW-CHSc和FB220-CHSc的加入有关。例如CFW-CHSc对白色念珠菌细胞的特异靶向能力,促进了负载VRC的纳米颗粒通过血液循环在感染部位的组织分布量及药物浓度,从而显著提高了CFW-CHSc-VRC-Liposome的抗真菌药物活性。
实施例6
本实施例评价了所制得所制得二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物及其负载药物的抗隐球菌活性。
CFW-CHSc-Keto-Liposome制备方法如下:称取磷脂8mg,溶解于200μL,10mg/mL的酮康唑(Keto)乙醇溶液中。CFW-CHSc溶解于DMSO,浓度为10μg/mL,取50μL逐滴滴入上述溶液中,将得到的混合液,逐滴滴入值750μL的水中,即得,CFW-CHSc-VRC-Liposome。
FB220-CHSc-Keto-Liposome制备方法如上下:称取磷脂8mg,溶解于200μL,10mg/mL的酮康唑乙醇溶液中。FB220220-CHSc溶解于DMSO,浓度为10μg/mL,取50μL逐滴滴入上述溶液中,将得到的混合液,逐滴滴入值750μL的水中,即得,FB220-CHSc-Keto-Liposome。
Keto-Liposome制备方法如下:称取磷脂8mg,溶解于200μL,10mg/mL的酮康唑乙醇溶液中,将溶液注入到750μL的水中,即得Keto-Liposome。
为评价CFW-CHSc和FB220-CHSc对体内新生隐球菌药物活性的影响,采用鼻腔感染的方法感染C57BL/6小鼠,1×105个新生隐球菌细胞。 挑取隐球菌单菌落于5 mL YPD液体培养基中,恒温振荡器30 °C,200 r/min,过夜培养,取过夜的培养的菌液,3000 r/min离心5 min,去上清。重复上述操作两遍,将菌液重悬于PBS,血细胞计数板计数。将菌液稀释至2×106 CFU/mL,感染实验组C57BL/6小鼠,将C57BL/6小鼠分为四组,每组5只,通过鼻腔感染新生隐球菌细胞,每只小鼠鼻腔感染50μL。实验组每只小鼠注射50 μg Keto-liposome、CFW-CHSc-Keto-liposome、FB220-CHSc-Keto-liposome每日一次,连续治疗10天,对照组注射相同剂量的生理盐水。治疗10天后,处死小鼠,取脑组织,称重,匀浆后涂布于YPD平板,30°C,培养48 h,读取菌落数。
如图6所示,添加Keto纳米颗粒制剂组与对照组相比,真菌负担明显降低。值得注意的是,与Keto-Liposome治疗组相比,CFW-CHSc-Keto-Liposome和FB220-CHSc-Keto-liposome治疗组的脑组织中检测到的CFU数量显著降低。这些结果表明,CFW-CHSc-Keto-Liposome和FB220-CHSc-Keto-liposome治疗真菌性脑膜炎的抗真菌效果较Keto-liposome明显提高。CFW-CHSc-Keto-Liposome和FB220-CHSc-Keto-liposome的显著抑菌效果可能分别与CFW-CHSc和FB220-CHSc的加入有关。例如CFW-CHSc对隐球菌细胞的特异靶向能力,促进了负载Keto的纳米颗粒通过血液循环在感染部位的组织分布量及药物浓度,从而显著提高提了CFW-CHSc-Keto-Liposome的抗真菌药物活性。
综上,本发明成功合成了二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料及其修饰的载药制剂,经体内抗白念珠菌和新生隐球菌活性测试,结果显示,与不含本发明材料的载药制剂相比,体内抗真菌治疗效果显著提高。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述,但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下,本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换,而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的制备方法,其特征在于:
具体包括如下步骤:
(1)分别制备二苯代乙烯苯类荧光增白剂、缩合剂和被修饰材料的溶液;
(2)将被修饰材料溶液加入反应容器,然后再加入缩合剂溶液,活化后加入二苯代乙烯苯类荧光增白剂溶液,室温反应;
(3)将反应液置于透析袋中透析,透析后所得溶液经冷冻干燥,得二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料;
二苯代乙烯苯类荧光增白剂为荧光增白剂28、荧光增白剂 85,荧光增白剂 220、4,4'-二氨基二苯乙烯-2,2'-二磺酸中的一种;
缩合剂为EDC、NHS的混合溶液;
被修饰材料为胆固醇琥珀酰单酯。
2.根据权利要求1所述的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物的制备方法,其特征在于:活化温度为45-50℃,活化时间为2h;室温反应48h。
3.一种权利要求1或2所述制备方法制得的二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物
在制备抗菌材料中的应用,其特征在于:所述抗菌材料是抗真菌材料。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于:真菌为念珠菌、霉菌或新生隐球菌。
5.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物单独作为抗菌材料进行应用。
6.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:二苯代乙烯苯类荧光增白剂衍生物材料联合或包载一种或多种抗真菌药物进行应用。
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