CN114366752A - 巴戟天寡糖5聚糖单体Hex5对骨肉瘤的治疗作用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了巴戟天寡糖5聚糖单体在制备人骨肉瘤药物中的应用,所述的骨肉瘤是一类起源于骨间叶细胞的原发性恶性骨肿瘤,也是骨科最常见的原发性恶性肿瘤,占所有骨科原发性恶性肿瘤的44%,该肿瘤恶性程度甚高,预后极差。骨肉瘤由于好发于干骺端,具有较高的肺转移率和复发率,治愈的可能性很小,截肢后3~5年存活率仅为5~20%,患者死亡率高。我们发现了Hex5可特异性杀灭人骨肉瘤细胞(MG‑63细胞株)的作用;Hex5诱导人骨肉瘤MG‑63细胞凋亡的作用机制与其上调Bax/Bcl‑2比率,激活caspase级联反应有关。Hex5为四大南药中药食两用巴戟天寡糖5聚糖单体,与传统的抗癌药相比无毒副作用、特异性高等特点,极有可能成为骨肉瘤治疗的一个极具前景的特异性药。
Description
技术领域
本发明涉及医学领域,特别是涉及巴戟天寡糖5聚糖单体Hex5在骨肉瘤的治疗作用。
背景技术
骨肉瘤是最常见的骨科原发性恶性肿瘤,占所有骨科原发性恶性肿瘤的44%,该瘤恶性程度甚高,预后极差。原发性骨肉瘤在青少年中发病率较高,最常发生在10-20岁,60%骨肉瘤患者年龄在25岁以下。由于骨肉瘤恶性程度非常高,容易出现肺转移,治愈的可能性很小,截肢后3~5年存活率仅为5~20%。
为了研究对骨肉瘤具有良好治疗效果的药物,我们通过对一些药材进行了深入研究,寻找药材中能有效治疗骨肉瘤的有效成分。巴戟天 (Radix morinda officinalis,RMO ), 为茜草科植物( Rubiaceae ), 是我国著名的四大南药之一, 也是出口创汇的名贵药材。具有补肾壮阳, 强筋骨, 祛风湿之功效,毒理实验证明它是一种药食两用的安全药物。
巴戟天寡糖(Morindae officinalis oligosaccharides ,MOO) 是巴戟天醇提物中的主要有效成分,提取于茜草科植物巴戟天(Morinda officinalis How)的干燥根,有大量研究表明,植物寡糖具有多种重要的生理活性,在细胞识别、信息传递、免疫功能调节、促进双歧杆菌生长、抗疲劳、抗自由基、影响内分泌、抗抑郁、抗应激及提高免疫功能、增强学习记忆与抗衰老等方面均具有独特的作用。
巴戟天寡糖5聚糖单体是巴戟天寡糖中的一种,分子式:C30H52O26,分子量:828.72,CAS登录号:59432-60-9,化学名称:蔗果五糖 1F-fructofuranosylnystose,结构式II;缩写Hex5。
基于巴戟天寡糖的生理活性,将其应用于不同的疾病治疗中。我们在对巴戟天寡糖单体促进缺血心肌治疗性血管新生的研究中,意外发现了巴戟天寡糖5聚糖单体(Hex5)对人骨肉瘤细胞(MG-63细胞株)具有非常显著的杀灭及促凋亡作用,并通过多次的反复实验确证了Hex5可特异性杀灭人骨肉瘤细胞(MG-63细胞株)的作用。同时Hex5是由天然药食两用的植物巴戟天中提取的,与传统的抗癌药相比具有无毒副作用、特异性高等特点,也会成为骨肉瘤治疗的一个极具前景的特异性药物。
发明内容
本发明的主要内容是巴戟天寡糖5聚糖单体在制备人骨肉瘤药物中的应用,具体方案为:
巴戟天寡糖5聚糖单体在制备人骨肉瘤药物中的应用;
进一步地,所述巴戟天寡糖5聚糖单体提取于茜草科植物巴戟天的干燥根;
进一步地,所述巴戟天寡糖5聚糖单体的结构为
所述的巴戟天寡糖5聚糖单体对人骨肉瘤细胞有显著的杀灭及促凋亡作用。
进一步地,一种药物制剂,所述药物制剂包含所述的巴戟天寡糖5聚糖单体;所述药物制剂可以治疗人骨肉瘤;
所述药物制剂的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂。
进一步地,本发明提供了一种巴戟天寡糖5聚糖单体的制备方法,包括如下步骤:
1)、将巴戟天提取物溶解于水中,然后冷冻干燥,得到冻结干燥物;
2)、在冻结干燥物中加入吡啶,并在0oC下边搅拌,边加入无水醋酸;
3)、在温室状态下搅拌24h后,减压浓缩,浓缩后得到残留固体;
4)、向步骤3)中的残留固体加入CHCl3,并用饱和苏打水、饱和食盐水清洗;
5)、清洗后用硫酸镁干燥,并通过减压蒸馏去除CHCl3;
6)、对步骤5)所得到的产物通过精制法提纯,所使用的展开溶媒为甲苯/乙酸乙酯溶液,所述的甲苯/乙酸乙酯溶液分5次展开,5次展开的甲苯/乙酸乙酯体积比依次为2 :1、1 : 1、 1 :2、1 : 3、1 : 5,得到乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体;
7)、通过核磁共振检测确定所述步骤6)中的乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体的结构;
8)、乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体的脱乙酰化
将所述步骤6)的乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体溶解于MeOH中,再加入CH3ONa,在室温下搅拌2.5h后,再加入Dowex 50W x 2 [H+]树脂进行中和,把树脂过滤之后,减压去除溶媒,将残留部分溶解到H2O中,通过聚丙烯酰胺凝胶Bio-Gel P-2 Gel进行脱盐,冻结干燥后,获得白色固体;
9)、白色固体经基质辅助激光解析电离飞行时间质谱MALDI-TOF-MS的凝胶过滤后,即得到巴戟天寡糖5聚糖单体Hex5纯品;
所述步骤2)中干燥物的质量与吡啶的质量比为1:11-15,吡啶和无水醋酸的体积比为1:1;
所述步骤8)中,乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体 与MeOH的质量比1:36-42,所述的CH3ONa与所述的乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体的质量比为5-7:1;
所述步骤8)中,所述的聚丙烯酰胺凝胶的使用量为吡啶体积的2-4倍。
进一步地,所述药物制剂,其服用量以巴戟天寡糖5聚糖单体计,所述服用量为0.25g~0.5g/次;0.75g~1.5g/天。
进一步地,本发明通过离体细胞实验系统:人骨肉瘤细胞MG-63细胞株进行了巴戟天寡糖5聚糖单体(Hex5)对人骨肉瘤细胞杀灭及促凋亡作用的研究。
原理
细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序的死亡,研究显示,凋亡是由caspase家族介导的一系列级联放大反应,Caspase家族一般以酶原的形式存在,它的激活是细胞发生凋亡途径中最关键的步骤之一用。caspase-9位于Caspase级联反应的最上游,它的活化能进一步激活下游的caspase-3。caspase-3是Caspase家族中最重要的成员,作为凋亡反应下游的执行蛋白,它能够特异性地裂解大量底物,使细胞发生生化及形态上的改变,并最终导致细胞凋亡”。caspase-3是不同凋亡途径所共同的必经之路,其表达水平可以整体反映凋亡的强弱。
此外,Bcl-2和Bax皆为Bcl-2家族成员,其中Bcl-2是公认最强的抗凋亡因子,而Bax是促凋亡因子。Bcl-2和Bax互相拮抗,其Bax/Bcl-2比率在诱导细胞凋亡中同样起着关键的作用。Bax/Bcl-2比率的升高能激活caspase-9,因此和Caspase家族密切相连,共同促进细胞凋亡。Hex5可以活化 MG-63细胞中的caspase-3和caspase-9蛋白,而且Bax/Bcl-2比率也相应增高,并呈一定的浓度依赖性,并通过caspase家族介导的凋亡途径诱导骨肉瘤细胞凋亡。
通过改变Bax/Bcl-2比率,激活caspase级联反应,通过诱导骨肉瘤细胞凋亡实现人骨肉瘤的治疗。
有益效果
本发明提供了以巴戟天寡糖5聚糖单体(Hex5)的新用途,其对人骨肉瘤细胞(MG-63细胞株)有很好的杀灭及促凋亡作用;同时,MG-63细胞的细胞凋亡率与Hex5存在一定的浓度依赖性,较高浓度的Hex5可以取得较好的治疗效果;Hex5可以实现Bax/Bcl-2 比率的上调,激活caspase级联反应,实现MG-63细胞株的诱导凋亡,为人骨肉瘤的治疗提供了新的治疗方法;同时根据Hex5的凋亡效果确定了Hex5的用药情况,用药摄入量为0.25g~0.5g/次;0.75g~1.5g/天。
本发明采用的巴戟天寡糖5聚糖单体提取于纯天然原料,提取方法简单,化学结构及分子量明确,性质稳定,提取率高,质量可控。
附图说明
图1 12h 与对照组相比Hex5各剂量组MG-63细胞形态学改变;
图2 24h 与对照组相比Hex5各剂量组MG-63细胞形态学;
图3 36h与对照组相比Hex5各剂量组MG-63细胞形态学改变;
图4 12h 与对照组相比Hex5各剂量组MG-63细胞凋亡率测定;
图5 24h Hex5各剂量组与对照组MG-63细胞凋亡率测定;
图6 36h Hex5各剂量组与对照组MG-63细胞凋亡率,其中流式细胞图上第一象限(Q2)和第四象限(Q4)所标注的百分比分别指的是坏死或晚期凋亡细胞占总细胞的比例,和早期凋亡细胞占总细胞比例;
图7 Hex5各剂量组与对照组MG-63细胞凋亡率统计学分析;
图8 Hex5对MG-63细胞凋亡相关蛋白表达的影响。
具体实施方式
本发明中所用的生化试剂、实验动物和细胞等实验材料均可通过市售渠道获得。
实施例1
巴戟天寡糖5聚糖单体(Hex5)的制备:
⑴将10 g巴戟天醇提物水部分溶解于80 ml的H2O中,再使其冻结干燥。
⑵在8.3 g的冻结干燥物中加入100 ml的吡啶,并在0oC的温度下边搅拌,边加入100 ml的无水醋酸。
⑶在温室状态下搅拌24h后,用减压法去除多余的媒介。
⑷残留部分再加入CHCl3,用饱和苏打水、饱和食盐水洗净。
⑸用硫酸镁干燥后,再减压去除CHCl3。
⑹用化合物精制法分别提纯(展开溶媒:甲苯:乙酸乙酯(Toluene : Ethylacetate)= 2 : 1 → 1 : 1 → 1 :2 → 1 : 3 → 1 : 5)。提取出623mg的乙酰化Hex5单体(Hex5 perAc)。
⑺用核磁共振方法确定Hex5 perAc结构。
⑻Hex5 perAc脱乙酰化:
将100 mg的Hex5 perAc溶解于5 mL的MeOH中,再加入18 mg, 0.3eq的CH3Ona。在温室下搅拌2.5h后,再加入Dowex 50W x 2 [H+]进行中和。把树脂过滤之后,减压去除溶媒。将残留部分溶解到H2O中,通过(Bio-Gel P-2 Gel:10 mL)进行脱盐。冻结干燥后,可获得白色固体(57 mg);
⑼将上述白色固体分别进行MALDI-TOF-MS(基质辅助激光解析电离飞行时间质谱)的凝胶过滤后即得到Hex5纯品。
Hex5:纯度 95%以上(NMR);保存 4oC;分子量 828.7183。
实施例2
人骨肉瘤细胞株(MG63)实验:
<1>在人骨肉瘤细胞株(MG-63)的实验系统中,做MG63细胞培养,分为对照组(control)、Hex5不同剂量 (15nmol/L、30nmol/L、45nmol/L)各组。以MG-63细胞形态和细胞凋亡率为主要评价指标,观察HexB对人骨肉瘤细胞的作用。
<2>给药后分别于12h、24h、36h①用倒置显微镜观察各组细胞形态学改变;②采用Annexin-V/PI双染法用流式细胞仪测定各组细胞凋亡率,以观察HexB对人骨肉瘤细胞株(MG-63)的作用。
<3>采用Western blotting方法,用浓度为15nmol/L、30nmol/L、45nmol/L的Hex5作用于MG-63细胞36h后,收集并裂解细胞.提取细胞总蛋白,用BCA法对蛋白进行定量。取等量蛋白样品用12%SDS-PAGE进行电泳,恒压将蛋白转至醋酸纤维膜。室温下将膜在含5%脱脂奶粉的PBS溶液中封闭l h,按照l:500的稀释度各加入一抗,4℃孵育过夜,HRP标记的二抗(1:5000)室温孵育1 h,应用ECL Western boltting检测系统测定caspase-3、caspase-9、Bcl-2和Bax的表达水平。
注:关于Hex5的提取率及临床用药量计算方法:
Hex包括Hex4、Hex5、Hex6,其中Hex4、Hex5、Hex6的提取比率为:1.46;1.29;1.15。
2. 10gMOO中提取Hex4—623mg、Hex5—305mg、Hex6—74mg,考虑提取中的损耗,所以以Hex4提取比率为1,算得Hex5为0.88;Hex6为0.79。
3. 按此比率算得10gMOO中提取Hex5—548.2mg。每1gMOO Hex5—54.82mg。
4. 以往实验大鼠静脉注射MOO用药量:0.7g、1.4g、2.8g/kg。以大剂量换算到人体为2.8g÷7=0.4g/kg×60kg=24g/d=8g/次。
5. Hex5=8g/次×54.82mg =438.6mg/次≈0.5g/次×3=1.5g/
6. 预估临床用量为:0.25g~0.5g/次;0.75g~1.5g/天。
实验结果
1.Hex5对MG-63细胞形态学影响:图1.2.3分别是用Hex5(15nmol/L、30 nmol/L、45nmol/L)作用12、24、36小时后,在倒置相差显微镜下观察MG-63细胞形态学的改变。
如图所见,与control组比较,实验各剂量组均可见大量细胞脱壁、死亡,细胞体积明显缩小,细胞边缘皱缩明显,细胞内出现空泡,细胞增殖减慢,核染色质致密固缩,并可见核碎裂(P<0.05)。坏死脱落细胞数对药物呈现剂量浓度梯度变化,药物浓度越高,坏死脱落细胞的比例越大。结果显示Hex5可有效促进骨肉瘤MG-63细胞坏死脱落。
对MG-63细胞凋亡率的影响:
图4.5.6分别是用Hex5(15nmol/L、30 nmol/L、45 nmol/L)作用12、24、36小时后,采用流式细胞术及annexinV-FITC/PI双染法检测Hex5对MG-63细胞凋亡的影响。
如AnnexinV-FITC/PI双染双变量散点图所见,与control组比较,结果显示随Hex5浓度升高及作用时间延长,早期凋亡率(Q4)和晚期凋亡率(Q2)呈递增趋势;各实验组与control组相比,凋亡率(Q2+Q4)差异显著(P<0.05),且呈浓度依赖性。结果显示Hex5可有效促进骨肉瘤MG-63细胞凋亡,该作用呈现浓度依赖性。
图7为AnnexinV-FITC/PI双染双变量散点图的统计学分析。由图7可以看出,不同时间和不同浓度下Hex5对MG-63细胞的凋亡率有所差异,同一浓度下,作用时间长的细胞凋亡率要高于作用时间短的,但具体差距相对较小,因而选择合适的用药频率以取得良好的人骨肉瘤治疗效果;在相同治疗时间下,在一定浓度范围内,高浓度的Hex5对MG-63细胞的细胞凋亡效果要好于低浓度的Hex5,说明MG-63细胞的细胞凋亡率与Hex5存在一定的浓度依赖性,较高浓度的Hex5可以取得较好的治疗效果。
对MG-63细胞凋亡相关蛋白表达的影响:Western blotting结果(图8)表明,随着氯化两面针碱浓度的增加,在MG-63细胞中,cleaved-cas-pase-3、cleaved.caspase-9和Bax的表达水平逐渐增高,pro.caspase-3、pro-caspase-9和Bcl-2的表达水平逐渐降低,并呈一定的浓度依赖性。
诱导MG-63细胞凋亡机制的探讨:
细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序的死亡,为探讨Hex5诱导MG-63细胞凋产的可能机制,本实验采用Western bloaing方法分析了其对caspase-3、caspase-9、Bcl-2和Bax表达的影响。
结果显示,凋亡是由caspase家族介导的一系列级联放大反应,Caspase家族一般以酶原的形式存在,它的激活是细胞发生凋亡途径中最关键的步骤之一。caspase-9位于Caspase级联反应的最上游,它的活化能进一步激活下游的caspase-3。而caspase-3是Caspase家族中最重要的成员,作为凋亡反应下游的执行蛋白,它能够特异性地裂解大量底物,使细胞发生生化及形态上的改变,并最终导致细胞凋亡。因而caspase-3是不同凋亡途径所共同的必经之路,其表达水平可以整体反映凋亡的强弱。
此外,Bcl-2和Bax皆为Bcl-2家族成员,其中Bcl-2是公认最强的抗凋亡因子,而Bax是促凋亡因子。Bcl-2和Bax互相拮抗,其Bax/Bcl-2比率在诱导细胞凋亡中同样起着关键的作用”。Bax/Bcl-2比率的升高能激活caspase-9,因此和Caspase家族密切相连,共同促进细胞凋亡。我们用不同浓度的Hex5处理MG-63细胞48 h后,发现MG-63细胞中caspase-3和caspase-9蛋白都发生了活化,而且Bax/Bcl-2比率也相应增高,并呈一定的浓度依赖性。由此可见,caspase家族介导的凋亡途径可能在Hex5诱导骨肉瘤细胞凋亡过程中发挥了重要的作用。综上所述,Hex5可诱导人骨肉瘤MG-63细胞凋亡,其诱导凋亡作用与上调Bax/Bcl-2比率,激活caspase级联反应有关。因此,Hex5作为传统四大南药之一巴戟天的单体提取物,在骨肉瘤治疗中可能蕴含着很大潜能,值得进一步研究。
Claims (7)
1.巴戟天寡糖5聚糖单体Hex5对骨肉瘤的治疗作用。
3.一种药物制剂,其特征在于,所述药物组合物的组分包含如权利要求2中所述的巴戟天寡糖5聚糖单体;所述药物制剂可以治疗人骨肉瘤。
4.如权利要求3所述的一种药物制剂,所述药物制剂的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂。
5.如权利要求3所述的一种药物制剂,其服用量以巴戟天寡糖5聚糖单体的含量计算,所述服用量为0.25g~0.5g/次;0.75g~1.5g/天。
6.一种巴戟天寡糖5聚糖单体的制备方法,包括如下步骤:
1)将巴戟天提取物溶解于水中,然后冷冻干燥,得到冻结干燥物;
2)在冻结干燥物中加入吡啶,并在0oC下边搅拌,边加入无水醋酸;
3)在温室状态下搅拌24h后,减压浓缩;
4)向步骤3)中的浓缩后的残留部分加入CHCl3,并用饱和苏打水、饱和食盐水清洗;
5)清洗后用硫酸镁干燥,并通过减压去除CHCl3;
6)对步骤5)所得到的产物通过精制法提纯,所使用的展开溶媒为甲苯/乙酸乙酯溶液,所述的甲苯/乙酸乙酯溶液分5次展开,5次展开的甲苯/乙酸乙酯体积比依次为2 : 1、1 :1、 1 :2、1 : 3、1 : 5,得乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体;
7)通过核磁共振检测确定所述步骤6)中的乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体的结构;
8)乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体的脱乙酰化
将所述步骤6)的乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体溶解于MeOH中,再加入CH3ONa,在室温下搅拌2.5h后,再加入Dowex 50W x 2 [H+]树脂进行中和,把树脂过滤之后,减压去除溶媒,将残留部分溶解到H2O中,通过聚丙烯酰胺凝胶Bio-Gel P-2 Gel进行脱盐,冻结干燥后,获得白色固体;
9)白色固体经基质辅助激光解析电离飞行时间质谱MALDI-TOF-MS的凝胶过滤后,即得到巴戟天寡糖5聚糖单体Hex5纯品。
7.如权利要求6所述的一种巴戟天寡糖5聚糖单体的制备方法,其特征在于,
在步骤2)中,干燥物的质量与吡啶的质量比为1:11-15,吡啶和无水醋酸的体积比为1:1;
在步骤8)中,乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体 与MeOH的质量比1:36-42,所述的CH3ONa与所述的乙酰化巴戟天寡糖5聚糖单体的质量比为5-7:1;
在步骤8)中,所述的聚丙烯酰胺凝胶的使用量为吡啶体积的2-4倍。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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