CN114364369A

CN114364369A - 用于提供节育的系统

Info

Publication number: CN114364369A
Application number: CN202080045272.7A
Authority: CN
Inventors: B·瓦里亚诺
Original assignee: Population Council Corp
Current assignee: Population Council Corp
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2020-06-19
Publication date: 2022-04-15
Also published as: US20200397800A1; US20220054503A1; CA3141077A1; AU2020294780A1; ZA202110288B; US20210290637A1; CL2021003410A1; US20200397801A1; CO2021017509A2; IL289135A; US10940157B2; WO2020257544A1; AR120976A1; US10925882B2; US10918649B2; KR20220027979A; US20200397802A1; BR112021025853A2; JP2022536836A; US11850251B2

Abstract

本公开涉及一种避免怀孕的阴道系统，该阴道系统由醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇构成，并且被配置成用于十三个28天产品使用周期。

Description

用于提供节育的系统

技术领域

本公开涉及一种用于避孕的阴道系统，该阴道系统由孕酮诸如醋酸烯诺孕酮和雌激素诸如乙炔雌二醇构成，其被配置用于十三个28天产品使用周期。

背景技术

在女性群体中，口服避孕使用广泛。但需要记住每日服药以及必须频繁配药的不便可能降低依从性，从而损害其有效性。

将皮下上臂植入物和宫内装置(IUD)用作避孕施用手段被视为克服这些缺点的一种方式，因为它们在超过一年后依然有效。然而，这些装置有其自身的缺点，因为植入物和IUD的插入与移除需要医学专业人员，诸如医生、护士或医师的助手。

阴道环是含有药剂(药物)的环形制品，其可在无需医疗辅助的情况下以简单的方式引入阴道中。例如，

被设计成在单个28天周期中使用。在第21天时扔掉

并且在下一个28天周期开始时插入新环。虽然该产品提供一个月的避孕且无需记住每日服药，但在这一年中仍然需要定期按处方配药。

发明内容

在第一方面，本公开提供了一种用于避孕的可重用阴道系统，包括：有机硅弹性体环主体和两个芯，该芯总共包含约103mg醋酸烯诺孕酮和约17.4mg乙炔雌二醇；

其中该系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量；并且

其中在25℃和60％相对湿度下储存约18个月之后，能够从该系统回收约80％至约90％的乙炔雌二醇。

在第一方面的第一实施方案中，该系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

在第一方面的第二实施方案中，两个芯中的一个芯包含醋酸烯诺孕酮，并且另一个芯包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇。在第一方面的第三实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约60℃至约90℃的温度下固化。在第一方面的第四实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约1％至约2％的相对湿度下固化。在第一方面的第五实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在组装到环主体中之前老化至少30天。

在第一方面的第六实施方案中，有机硅弹性体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1。

在第一方面的第七实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约3ppm至约10ppm的铂浓度。在第一方面的第八实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。在第一方面的第九实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

在第二方面，本公开提供了一种用于避孕的多组分13周期阴道系统，该系统包括：

适于接纳第一含药物芯和第二含药物芯的有机硅弹性体环主体，该环主体包含有机硅弹性体，该有机硅弹性体具有约3ppm至约10ppm的铂浓度；

总共包含约103mg醋酸烯诺孕酮和约17.4mg乙炔雌二醇的第一芯和第二芯；

其中该系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或任一者或两者的生物等效量；并且

在第二方面的第一实施方案中，该系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

在第二方面的第二实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。在第二方面的第三实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

在第二方面的第四实施方案中，有机硅弹性体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1。

在第二方面的第五实施方案中，两个芯中的一个芯包含醋酸烯诺孕酮，并且另一个芯包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇。在第二方面的第六实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约60℃至约90℃的温度下固化。在第二方面的第七实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约1％至约2％的相对湿度下固化。在第二方面的第八实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在组装到环主体中之前老化至少30天。

在第三方面，本公开提供了一种用于避孕的多组分阴道系统，该系统包括：

适于接纳第一含药物芯和第二含药物芯有机硅弹性体环主体，该环主体包含有机硅弹性体，有机硅弹性体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1并且铂浓度为约3ppm至约10ppm；

其中该系统被配置成在多达13个为21天的周期内，释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或任一者或两者的生物等效量；并且

其中在25℃和60％相对湿度下储存约18个月之后，环主体中不超过约10％至约20％的乙炔雌二醇与未反应的含氢硅烷经历氢化硅烷化。

在第三方面的第一实施方案中，该系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

在第三方面的第二实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。在第三方面的第三实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

在第三方面的第四实施方案中，两个芯中的一个芯包含醋酸烯诺孕酮，并且另一个芯包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇。在第三方面的第五实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约60℃至约90℃的温度下固化。在第三方面的第六实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约1％至约2％的相对湿度下固化。在第三方面的第七实施方案中，包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在组装到环主体中之前老化至少30天。

在第四方面，本公开提供了一种用于避孕的可重用13周期阴道系统，包括：有机硅弹性体环主体和两个含药物芯，每个芯包含醋酸烯诺孕酮、乙炔雌二醇或它们的组合；

有机硅弹性体环主体具有约25至约30的肖氏A硬度、约95％的平行于芯的平均疲劳以及约98％的垂直于芯的平均疲劳；

在第四方面的第一实施方案中，该系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

在第四方面的第二实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约95％的平行于芯的平均疲劳。在第四方面的第三实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约98％的垂直于芯的平均疲劳。

在第四方面的第四实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约3ppm至约10ppm的铂浓度。在第四方面的第五实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。在第四方面的第六实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

在第四方面的第七实施方案中，有机硅弹性体环主体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1。

在第五方面，本公开提供了一种用于避孕的多组分13周期阴道系统，该系统包括：

包含一种有机硅弹性体的有机硅弹性体环主体，该有机硅弹性体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1并且铂浓度为约3ppm至约10ppm；

包含第二有机硅弹性体和第三有机硅弹性体的第一芯，第二有机硅弹性体和第三有机硅弹性体浸渍有第一量的醋酸烯诺孕酮颗粒，该醋酸烯诺孕酮颗粒具有以下粒径分布：不超过10微米的D90和不超过5微米的D50；

包含第四有机硅弹性体的第二芯，第四有机硅弹性体浸渍有第二量的醋酸烯诺孕酮颗粒和一定量的乙炔雌二醇颗粒，其中乙炔雌二醇颗粒具有以下粒径分布：100％最大15微米、99％最大12.5微米、95％最大10微米、以及最大40％小于或等于1.3微米；

其中第二有机硅弹性体、第三有机硅弹性体和第四有机硅弹性体总共包含约103mg醋酸烯诺孕酮和约17.4mg乙炔雌二醇；

其中该环系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，释放平均0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均0.013mg/天的乙炔雌二醇或任一者或两者的生物等效量；并且

在第五方面的第一实施方案中，该系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

在第五方面的第二实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。在第五方面的第三实施方案中，有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

在第五方面的第四实施方案中，至少75％的醋酸烯诺孕酮包含醋酸烯诺孕酮多晶形式I。

在第五方面的第五实施方案中，醋酸烯诺孕酮包含至多25％的醋酸烯诺孕酮多晶形式II。

在第五方面的第六实施方案中，第二芯在约60℃至约90℃的温度下固化。在第五方面的第七实施方案中，第二芯在约1％至2％的相对湿度下固化。在第五方面的第八实施方案中，第二芯在组装到环主体中之前老化至少30天。

在第六方面，本公开提供了一种用于避孕的13周期阴道系统，该环系统包括：

有机硅弹性体环主体；

醋酸烯诺孕酮颗粒，该醋酸烯诺孕酮颗粒具有以下粒径分布：不超过10微米的D90；不超过5微米的D50；以及不小于0.6微米的D10；

乙炔雌二醇颗粒，该乙炔雌二醇颗粒具有以下粒径分布：100％最大15微米、99％最大12.5微米、95％最大10微米、以及最大40％小于或等于1.3微米；

其中该系统总共包含约103mg醋酸烯诺孕酮和约17.4mg乙炔雌二醇。

在第六方面的第一实施方案中，至少75％的醋酸烯诺孕酮为醋酸烯诺孕酮多晶形式I。在第六方面的第二实施方案中，至少95％的醋酸烯诺孕酮为醋酸烯诺孕酮多晶形式I。

在第六方面的第三实施方案中，至多25％的醋酸烯诺孕酮为醋酸烯诺孕酮多晶形式II。

附图说明

图1A和图1B是本文公开的阴道系统的图解。

图2是乙炔雌二醇/醋酸烯诺孕酮芯与醋酸烯诺孕酮多晶形式I和II的历史图谱的XRPD比较。

图3是乙炔雌二醇与乙炔雌二醇半水合物和无水乙炔雌二醇的计算图谱的XRPD比较。

图4是形成环主体弹性体的铂催化反应的示意图。

图5是乙炔雌二醇与环主体弹性体的组分之间的反应的示意图。

图6A是17α-乙炔基-¹³C₂-雌二醇(标记为20,21-¹³C₂；99.1％同位素富集度)的¹³C-固态NMR光谱。

图6B是NuSil^TMMED4-4224(部分A:部分B的9:1混合物)的¹³C-固态NMR光谱。

图7A是EE-¹³C₂有机硅样品在溶剂提取之前的¹³C-固态NMR光谱。

图7B是EE-¹³C₂有机硅样品在溶剂提取之后的¹³C-固态NMR光谱。

图8A是用于测量拉伸强度和伸长率的上下试验台的图解。

图8B是示出平行于环芯和垂直于环芯的拉伸测量取向的图解。

图8C示出了装载用于平行于环芯的拉伸强度和伸长率测量的环。

图8D示出了装载用于垂直于环芯的拉伸强度和伸长率测量的环。

图9A是示出平行于环芯和垂直于环芯的压缩测量取向的图解。

图9B是示出压缩试验台的压缩探针器具的图解。

图9C是示出下压缩试验台的图解。

图9D是示出包括尼龙带的下压缩试验台的图解。

图9E示出了装载用于平行于环芯的压缩测量的环。

图9F示出了装载用于垂直于环芯的压缩测量的环。

图10A示出了所识别的NES和EE降解产物的结构。

图10B示出了所识别的NES和EE降解产物的结构。

图10C示出了所识别的NES和EE降解产物的结构。

图10D示出了所识别的NES和EE降解产物的结构。

具体实施方式

除非上下文另外指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指代物。

如本文所用，术语“或”是逻辑析取(即，和/或)，并且不指示排他性析取，除非诸如用术语“任一”、“除非”、“另选地”和具有类似效果的词语来明确指示。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“约”是指所示值的±10％。

术语“生物等效”具有21C.F.R.§320.1(e)中所定义的含义，并且是指在设计良好的研究中的类似条件下，当施用相同摩尔剂量时，药品等效物或药品另选方案中的活性成分或活性部分在药物反应部位处变为可用的速率和程度不存在显著差异。在速率存在有意差异的情况下(例如，在某些缓释剂型中)，如果来自每种产品的活性成分或部分在药物反应部位处变为可用的程度没有显著差异，则可将某些药品等效物或另选方案视为生物等效。这仅适用于当活性成分或部分在药物反应部位处变为可用的速率差异是有意的并且以所建议的标记反映出来，对于在长期使用中达到有效身体药物浓度并非必需，并且被认为对于药物没有医学意义。实际上，如果AUC或C_max的90％置信区间在80.00％至125.00％内，则两种产物被视为生物等效。

如本文所用，术语“相容”是指不同化学组成的两个或更多个项在较长时期诸如约1年内变为彼此反复接触的能力，而不会对在此时间段内变为彼此接触的任何项产生不利影响。在两个或更多个项相容时不会发生的示例性不利影响包括但不限于：两个或更多个项之间的化学反应，这些项中的一个或多个项的脆性增加，这些项中的一个或多个项的撕裂，这些项中的一个或多个项的膨胀或收缩，这些项中的一个或多个项的破裂，这些项中的一个或多个项的硬化，这些项中的一个或多个项的软化，这些项中的一个或多个项的腐蚀，和/或这些项中的一个或多个项的功能性降低，诸如这些项中的一种项的药物释放速率的改变。

如本文所用，短语“累积两小时”是指总共2小时的多个时间段。

如本文所用，术语“天”是指24小时的时期。

如本文所用，术语“伸长率”是一种物质在张力下断裂之前发生的长度增加量。用于测量个体阴道环的伸长率的程序描述于本文的实施例5中。

如本文所用，“乙炔雌二醇”和“EE”是指这样的化合物：具有确定名称“19-去甲-17α-孕烷-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇”，分子式为C₂₀H₂₄O₂，具有以下结构：

该化合物的物理形式是白色至微黄白色晶体粉末。该化合物实际上不溶于水，易溶于醇，并且溶于碱性溶液。在某些实施方案中，EE包含从约181℃至约186℃开始熔融的晶体形式。在一些实施方案中，EE包含从约141℃至约146℃开始熔融的晶体形式。

如本文所用，术语“疲劳”是指由反复施加负载引起的材料弱化。用于测量本公开所述的阴道环的疲劳的程序描述于本文的实施例6中。

如本文所用，短语“第一时期”是指在产品使用周期期间，本文所述的阴道系统处于个体阴道内的21天。

如本文所用，术语“硅氢化反应”是指在不饱和键上催化添加Si-H键。

如本文所用，术语“聚异戊二烯”是指异戊二烯的聚合物，该聚合物具有以下结构：

如本文所用，短语“产品使用周期”是指第一时期和第二时期的组合天数。在本公开的一个实施方案中，本文所述的阴道系统的产品使用周期为28天。

如本文所用，术语“相对湿度”是指存在于空气中的水蒸气的量，表示为相同温度下发生饱和所需的数量的百分比。

如本文所用，术语“生育能力”是指女性生育后代的能力。

如本文所用，短语“室温”是指15℃至30℃的温度。

如本文所用，短语“第二时期”是指在产品使用周期期间，阴道系统处于个体阴道外的5天至7天。第二时期是紧接在第一时期之后的非重叠时期并且是“无剂量”时间间隔。即，在此时期期间，个体未接受SA或EE。

如本文所用，“醋酸烯诺孕酮”、“SA”和“NES”是指这样的化合物：具有确定名称“16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲-孕-4-烯-3,20-二酮”，分子式为C₂₃H₃₀O₄的化合物，具有以下结构：

该化合物的物理形式是白色或黄白色粉末。该化合物微溶于正己烷，可溶于乙酸乙酯和甲醇，并且易溶于丙酮(USP分类)。醋酸烯诺孕酮以商品名

出售。

如本文所用，术语“个体”是指具有生育能力的人类女性。

如本文所用，术语“基本上纯的”是指化合物的纯度大于约90％的多晶形式。这意味着多晶形式不包含大于约10％的任何其它化合物或任何其它形式的化合物。

如本文所用，术语“拉伸强度”是指物质对纵向应力的抗力，测量单位是每单位横截面积的力，测量方式是用给定物质可承受但不会撕裂开的最大负载在长度方向上拉动。用于测量拉伸强度的程序描述于本文的实施例5中。

如本文所用，术语“不可接受的EE突释”是指大于或等于约0.13mg的EE突释(即，大于或等于阴道系统每天释放的EE平均量的约十倍)。

如本文所用，术语“阴道系统”是指一种插入阴道中并且避免怀孕的装置。在本公开的一个实施方案中，阴道系统包括阴道环。在本公开的另一个实施方案中，阴道系统包含孕酮/雌激素组合型激素避孕药(CHC)。在本公开的另一个实施方案中，阴道系统为醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇体系。

在典型的实施方案中，每个阴道系统单独地包装在铝袋中。通常，该袋由层压材料组成，层压材料从外到内包括聚酯、铝箔和聚乙烯。可向患者提供对阴道系统呈惰性的紧凑盒子以储存该系统。

在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含约90mg至约120mg醋酸烯诺孕酮(SA)。在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含约95mg至约115mg SA。在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含约100mg至约110mg SA。在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含约103mg SA。在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含103mg SA。

在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含约10mg至约25mg乙炔雌二醇(EE)。在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含约15mg至约20mg EE。在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含约17.4mg EE。在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含17.4mgEE。

在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包含103mg SA和17.4mg EE。在某些实施方案中，在多达13个产品使用周期(共273天)中的每个产品使用周期的21天期间，该系统可在阴道中释放平均约0.15mg/天的SA和0.013mg/天的EE。每个产品使用周期是28天，包括第一时期的21天和第二时期的7天。通常，阴道系统在第一时期被个体自己插入阴道中并且在第二时期被移除。阴道系统在第一时期被首次插入的这周的这一天，即第1天，是阴道系统变化日。阴道系统在第二时期开始之时被移除的这周的这一天，即第22天，同样称为阴道系统变化日。每个阴道系统被设计成用于多达13个产品使用周期(1年)，然后丢弃。

在一些实施方案中，本文所述的阴道系统可释放平均约0.15mg/天的SA和平均约0.013mg/天的EE或它们的生物等效量。

尽管阴道系统以上述近似速率提供SA和EE，但SA和EE可能按照随时间变化的释放速率扩散到阴道系统中。在某些实施方案中，在给定产品使用周期中的每个初始24至48小时使用期间，SA和EE的每日体外释放速率较高，从而随着在每个产品使用周期中随后的日子里持续使用，实现略低的稳定状态。基于在13个产品使用周期内临床试验中所用的阴道系统中的药物残留量，在此时期内总共释放约41.3mg SA和约3.4mg EE。因此，在13个产品使用周期结束时，约60％的SA和约80％的EE残留在阴道系统中。出于本公开后文所解释的原因，令人惊讶的是，与SA相比，阴道系统需要更大比例量的EE。

阴道系统结构

通常，本文所述的阴道系统是适合插入阴道的适当尺寸和形状的结构。该系统通常包括至少两部分：环主体以及一个或多个芯。这些芯可以适于约束在环内的方式成形。环主体通常由一种或多种聚合材料制备，诸如一种或多种有机硅弹性体，并且一般适于接纳至少一个含药物芯或与其共挤出。至少一个含药物芯可由与环主体相同或不同的聚合材料制备。芯可包含活性成份，诸如EE、SA或它们的组合，这些活性成份溶解、分散(即作为固体)或者溶解并分散在整个至少一个芯中。组合后，经由足以在十三个产品使用周期内提供有效节育的释放速率，环主体和至少一个芯向用户提供活性成份。

在一些实施方案中，在多达13个产品使用周期(共273天)中的每个产品使用周期的21天期间，本公开的阴道系统在阴道中释放平均约0.15mg/天的SA和0.013mg/天的EE。在一些实施方案中，在多达13个产品使用周期(共273天)中的每个产品使用周期的21天期间，该系统在阴道中释放平均约0.15mg/天的SA和0.013mg/天的EE，并且包括一个芯。在其它实施方案中，在多达13个产品使用周期(共273天)中的每个产品使用周期的21天期间，该系统在阴道中释放平均约0.15mg/天的SA和0.013mg/天的EE，并且包括多个芯。在一些实施方案中，在多达13个产品使用周期(共273天)中的每个产品使用周期的21天期间，该系统在阴道中总共释放平均约0.15mg/天的SA和0.03mg/天的EE，并且包括两个、三个或四个芯。在某些实施方案中，在多达13个产品使用周期(共273天)中的每个产品使用周期的21天期间，该系统在阴道中释放平均约0.15mg/天的SA和0.013mg/天的EE，并且包括两个芯。

虽然环主体可被制造成在第一产品使用周期之前不含活性剂，诸如SA或EE，但在某些实施方案中，环主体可被制备成使得其包括SA、EE或两者除芯作为芯的补充或替代，只要在多达13个产品使用周期(共273天)中的每个产品使用周期的21天期间，阴道系统整体在阴道中释放平均约0.15mg/天的SA和0.013mg/天的EE。然而，应当理解，当环主体被制造成不含活性剂时，任一种活性剂或两种活性剂可在第一产品使用周期之前从芯扩散到环主体中。

在某些实施方案中，本公开的阴道系统为环形，具有总(外部)直径、内径和横截面直径。在一些实施方案中，环具有约40mm至约70mm的总(外部)直径。在其它实施方案中，环具有约45mm至约65mm的总直径。在其它实施方案中，环具有约50mm至约60mm的总直径。在其它实施方案中，环具有约53mm至约59mm的总直径。在一些实施方案中，环具有约56mm的总直径。

在某些实施方案中，环具有约25mm至约55mm的内径。在其它实施方案中，环具有约30mm至约50mm的内径。在其它实施方案中，环具有约35mm至约45mm的内径。在一些实施方案中，环具有约40mm的内径。

在某些实施方案中，本公开的阴道系统为环形并且具有约3mm至约10mm的横截面直径。在其它实施方案中，环具有约3.5mm至约9.5mm的横截面直径。在其它实施方案中，环具有约4mm至约9mm的横截面直径。在其它实施方案中，环具有约5mm至约9mm的横截面直径。在其它实施方案中，环具有约6mm至约9mm的横截面直径。在其它实施方案中，环具有约7mm至约9mm的横截面直径。在其它实施方案中，环具有约8mm至约9mm的横截面直径。在一些实施方案中，环具有8.4mm的横截面直径。

阴道系统的尺寸设计是系统设计中的重要组成部分。因为该系统插入女性阴道中，所以阴道系统既不可太大，也不可太小，以免让插入和/或取回更困难。类似地，阴道系统的横截面直径是另一个设计组成部分，其可进行定制以提供最佳药物递送和舒适度，使得系统在美学上不被视为“庞大的”或在阴道内被女性感知到。

阴道系统通常采用环主体的形状，使得并且仅以举例的方式，当环主体为环形时，阴道系统为环形。尽管阴道系统可为环形，但在一些实施方案中，阴道系统可为椭圆形或长椭圆形圆环、波西米亚圆顶(bohemian dome)、柠檬形、“八表面(eight surface)”、椭圆体、心脏表面、球体、圆球形或适合插入个体阴道中的任何其它形状。在一些实施方案中，阴道系统可为圆形或球形。在一些实施方案中，阴道系统可为多边形形状。在一些实施方案中，阴道系统可为矩形、三角形、六边形、五边形、菱形、三棱柱或球形。可选择或使用在不偏离本公开所提供的教导内容的情况下适合插入阴道中以向用户提供最大舒适度的任何形状。

无论其形状如何并且在某些实施方案中，阴道系统包括适于接纳至少一个芯的一条或多条通道。当环主体包括多于一个芯时，适于接纳芯的通道可位于环主体的相对两侧上。在其它实施方案中，适于接纳芯的通道彼此更接近。在一些实施方案中，适于接纳芯的通道在环主体内彼此相邻。在一些实施方案中，适于接纳芯的通道彼此邻接。在一些实施方案中，适于接纳芯的通道均位于环主体的同一半环中。

芯内包含的一种或多种试剂的释放速率受到路径长度的影响，一种或多种试剂必须通过该路径扩散以离开系统而进入个体体内。例如，环主体内的较短扩散路径可提供较高的释放速率，而较长的扩散路径可提供较低的释放速率。因此，除了其它考虑因素之外，芯内包含的一种或多种活性剂的量必须与扩散路径长度平衡。在一些实施方案中，适于接纳芯的通道具有约10mm至约40mm的长度。在其它实施方案中，适于接纳芯的通道具有约15mm至约35mm的长度。在其它实施方案中，适于接纳芯的通道具有约20mm至约35mm的长度。在其它实施方案中，适于接纳芯的通道具有约25mm至约30mm的长度。在其它实施方案中，适于接纳芯的通道具有约27mm的长度。

适于接纳至少一个芯的一条或多条通道可为任何适当的形状。例如，在一些实施方案中，适于接纳芯的一条或多条通道可为孔，诸如适于接纳具有适当形状的圆柱形芯或球形芯的圆柱形孔。在其它实施方案中，一条或多条通道可适于接纳形状设计像矩形棱柱包括例如四角棱柱的一个或多个芯，或形状像锥体、三棱柱、三棱锥、四棱锥、五棱柱、六棱柱、七棱柱或适合于进行制造的任何其它三维形状的一个或多个芯。在一些实施方案中，一条或多条通道可适于接纳为圆盘状的一个或多个芯。在某些实施方案中，一条或多条通道可适于接纳圆柱形芯或形状像矩形棱柱的芯。

在一些实施方案中，适于接纳至少一个芯的一条或多条通道适于接纳具有约1mm至约7mm的直径的圆柱形芯。在其它实施方案中，适于接纳至少一个芯的一条或多条通道适于接纳具有约2mm至约6mm的直径的圆柱形芯。在其它实施方案中，适于接纳至少一个芯的一条或多条通道适于接纳具有约2mm至约5mm的直径的圆柱形芯。在其它实施方案中，适于接纳至少一个芯的一条或多条通道适于接纳具有约2mm至约4mm的直径的圆柱形芯。在其它实施方案中，适于接纳至少一个芯的一条或多条通道适于接纳具有约3mm的直径的圆柱形芯。

在一些实施方案中，芯与环主体弹性体共挤出。在其它实施方案中，芯可通过注塑成型来挤出或形成，可使其固化，并且环主体弹性体以包住芯的方式挤出。

在某些实施方案中，本公开的阴道系统为环形，总直径为56mm并且横截面直径为8.4mm。在一些实施方案中，其包括两条通道，每条通道直径约3mm并且长度约27mm，每条通道适于接纳适当尺寸和形状的含类固醇的芯。此类实施方案的示例在图1A和图1B中示出。

应当理解在某些实施方案中，通道在制备环主体时通过注塑成型或挤出而形成于环中。在其它实施方案中，通道在环主体挤出或注塑成型期间围绕芯形成。

芯

在某些实施方案中，阴道系统包含约50mg至约150mg SA和约5mg至约35mg EE，它们遍布于一个或多个芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约75mg至约125mg SA和约10mg至约25mg EE，它们遍布于一个或多个芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约90mg至约115mg SA和约15mg至约20mg EE，它们遍布于一个或多个芯中。在一些实施方案中，阴道系统包含约103mg SA和约17.4mg EE，它们遍布于一个或多个芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约50mg至约150mg SA和约5mg至约35mg EE，它们遍布于单个芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约75mg至约125mg SA和约10mg至约25mg EE，它们遍布于单个芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约90mg至约115mg SA和约15mg至约20mg EE，它们遍布于单个芯中。在一些实施方案中，阴道系统包含约103mg SA和约17.4mg EE，它们遍布于单个芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约50mg至约150mg SA和约5mg至约35mg EE，它们遍布于多个芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约75mg至约125mg SA和约10mg至约25mg EE，它们遍布于多个芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约90mg至约115mg SA和约15mg至约20mg EE，它们遍布于多个芯中。在一些实施方案中，阴道系统包含约103mg SA和约17.4mg EE，它们遍布于多个芯中。在一些实施方案中，SA遍布于一个芯中并且EE遍布于一个单独的芯中。在一些实施方案中，SA遍布于一个芯中并且EE遍布于多个芯中。在一些实施方案中，SA遍布于多个芯中并且EE遍布于一个单独的芯中。在某些实施方案中，阴道系统包含约50mg至约150mg SA和约5mg至约35mg EE，它们遍布于两个或更多个芯中，即，系统中的每个芯包含SA和EE两者。在某些实施方案中，阴道系统包含约75mg至约125mg SA和约10mg至约25mg EE，它们遍布于两个或更多个芯中，即，系统中的每个芯包含SA和EE两者。在某些实施方案中，阴道系统包含约90mg至约115mg SA和约15mg至约25mg EE，它们遍布于两个或更多个芯中，即，系统中的每个芯包含SA和EE两者。在又一个实施方案中，阴道系统包含约103mg SA和约17.4mg EE，它们各自分布在两个或更多个芯中，即，系统中的每个芯包含SA和EE两者。

在一个具体实施方案中，阴道系统包括共同包含103mg SA和17.4mg EE的两个芯。在一个此类实施方案中，一个芯包含17.4mg EE以及SA载药量的一部分。在此实施方案中，另一个芯包含SA载药量的剩余部分。当然，两个芯可包含这两种活性剂。在一些实施方案中，EE载药量包含在第一芯中，并且SA载药量被分到两个或更多个芯。

在一些实施方案中，阴道系统包含遍布于两个芯中的约103mg SA和遍布于两个芯中仅一个芯中的约17.4mg EE，使得一个芯仅包含SA，而另一个芯包含SA和EE两者。在某些实施方案中，SA以约90:10至约10:90的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，SA以约80:20至约20:80的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，SA以约70:30至约30:70的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，SA以约60:40至约40:60的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，SA以约50:50的比率分布在两个芯之间。在某些实施方案中，SA以约55:45至约45:55的比率分布在两个芯之间。在一些实施方案中，SA以约55:45的比率分布在两个芯之间。

在典型的实施方案中，EE存在于一个芯中并且基本上或完全不存在于第二芯中。然而，在其它实施方案中，EE以约99:1至约1:99的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，EE以约95:5至约5:95的比率分布在两个芯之间。在某些实施方案中，EE以约90:10至约10:90的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，EE以约80:20至约20:80的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，EE以约70:30至约30:70的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，EE以约60:40至约40:60的比率分布在两个芯之间。在其它实施方案中，EE以约50:50的比率分布在两个芯之间。

在一些实施方案中，阴道系统包括第一芯，该第一芯包含按质量计约40％至约60％的SA。在一些实施方案中，第一芯包含按质量计约45％至约55％的SA。在某些实施方案中，第一芯包含按质量计约50％的SA。

在一些实施方案中，第一芯的直径为约1mm至约5mm。在一些实施方案中，第一芯的直径为约2mm至约4mm。在一些实施方案中，第一芯的直径为约3mm。在某些实施方案中，第一芯的长度为约9mm至约13mm。在某些实施方案中，第一芯的长度为约10mm至约12mm。在一些实施方案中，第一芯的长度为约11mm。

在一些实施方案中，阴道系统包括第二芯，该第二芯包含按质量计约30％至约50％的SA。在一些实施方案中，第二芯包含按质量计约35％至约45％的SA。在一些实施方案中，第二芯包含按质量计约40％的SA。在一些实施方案中，第二芯包含按质量计约5％至约20％的EE。在一些实施方案中，第二芯包含按质量计约10％至约14％的EE。在一些实施方案中，第二芯包含按质量计约12％的EE。在一些实施方案中，第二芯的直径为约1mm至约5mm。在一些实施方案中，第二芯的直径为约2mm至约4mm。在一些实施方案中，第二芯的直径为约3mm。在一些实施方案中，第二芯的长度为约16mm至约20mm。在一些实施方案中，第二芯的长度为约17mm至约19mm。在一些实施方案中，第二芯的长度为约18mm。

在某些实施方案中，阴道系统芯包含一种或多种聚合物。在某些实施方案中，阴道系统芯包含选自以下项的一种或多种聚合物：聚苯乙烯、热塑性聚合物(包括但不限于聚(甲基丙烯酸甲酯)、丙烯腈丁二烯苯乙烯、尼龙、聚乳酸、聚苯并咪唑、聚碳酸酯、聚醚砜、聚甲醛、聚醚酮、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚苯醚、聚苯硫醚、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚二氟乙烯和特氟隆)和弹性体(包括但不限于天然和合成聚异戊烯、聚丁乙烯、氯丁二烯、异丁橡胶(包括其卤化衍生物)、苯乙烯-丁二烯、丁腈橡胶(包括其卤化衍生物)、乙烯/丙烯橡胶(包括乙烯和丙烯的熔融共混物和反应器共混物(嵌段共聚物)、氯醇橡胶、聚丙烯酸酯橡胶、有机硅弹性体、氟硅橡胶、含氟弹性体(例如VITON、TECNOFLON、FLUOREL、AFAS和DAI-EL)、全氟弹性体、聚醚嵌段酰胺、氯磺化聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯(“EVA”))。在一些实施方案中，芯包含EVA。在一些实施方案中，芯包含一种或多种弹性体，其中弹性体为有机硅弹性体。在一些实施方案中，芯包含有机硅和其它弹性体的混合物。在一些实施方案中，阴道系统芯包含单一有机硅弹性体。在其它实施方案中，阴道系统芯由多种有机硅弹性体构成。在一些实施方案中，芯中的一个或多个芯包含单一有机硅弹性体，并且芯中的一个或多个芯包含多种有机硅弹性体。

在一些实施方案中，有机硅弹性体包含一种或多种用以增加粘度的试剂。在一些实施方案中，一种或多种用以增加粘度的试剂可为硅藻土、纤维素、滑石粉和/或二氧化硅(例如热解法二氧化硅或胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，用以增加粘度的试剂为硅藻土。

在一些实施方案中，本文所述的阴道系统包括缩合固化型有机硅弹性芯。在一些实施方案中，阴道系统包括加成固化型有机硅弹性芯。在一些实施方案中，阴道系统包括一个或多个缩合固化型有机硅弹性芯和一个或多个缩合固化型有机硅弹性芯。

在一些实施方案中，阴道系统包括第一芯，该第一芯包含一种或多种缩合固化型有机硅弹性体。在一些实施方案中，第一芯包含两种缩合固化型有机硅弹性体。在一些实施方案中，缩合固化型有机硅弹性体中的一者或两者可包含一种或多种用以增加其粘度的试剂。在一些实施方案中，一种或多种用以增加粘度的试剂可为硅藻土、纤维素、滑石粉和/或二氧化硅(例如热解法二氧化硅或胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，用以增加粘度的试剂为硅藻土。

在一些实施方案中，缩合固化型有机硅弹性体可为NuSil^TMMED-6381。在某些实施方案中，此缩合固化型有机硅弹性体可由三种组分来制备：“部分A”、“部分B”和锡催化剂。在一些实施方案中，部分A包含>90％的羟基封端的二甲基硅氧烷和二甲基有机硅(CAS编号70131-67-8)。在一些实施方案中，部分B包含>90％的原硅酸四丙酯(CAS编号682-01-9)。在某些实施方案中，锡催化剂可为二正丁基丁氧基氯化锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二新癸酸二甲基锡、二月桂酸二辛基锡、四甲基锡、二辛基双(2-马来酸乙基己基)锡或辛酸亚锡。在一些实施方案中，锡催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。

在某些实施方案中，缩合固化型有机硅弹性体可为NuSil^TMMED-6382。在某些实施方案中，此缩合固化型有机硅弹性体可由两种组分来制备：“部分A”和锡催化剂。在一些实施方案中，部分A包含硅氧烷、有机硅以及<1％的无定形热解法晶体游离二氧化硅(CAS编号112945-52-5)。在某些实施方案中，锡催化剂可为二正丁基丁氧基氯化锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二新癸酸二甲基锡、二月桂酸二辛基锡、四甲基锡、二辛基双(2-马来酸乙基己基)锡或辛酸亚锡。在一些实施方案中，锡催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。

在另外的实施方案中，缩合固化型有机硅弹性体可为NuSil^TMMED-6603(先前称为DDU-4352)。在某些实施方案中，此缩合固化型有机硅弹性体可由两种组分来制备：“部分A”和锡催化剂。在一些实施方案中，部分A包含硅氧烷和有机硅。在某些实施方案中，锡催化剂可为二正丁基丁氧基氯化锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二新癸酸二甲基锡、二月桂酸二辛基锡、四甲基锡、二辛基双(2-马来酸乙基己基)锡或辛酸亚锡。在一些实施方案中，锡催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。

在另外的实施方案中，缩合固化型有机硅弹性体可为NuSil^TMMED3-6603。在某些实施方案中，此缩合固化型有机硅弹性体可由三种组分来制备：“部分A”、“部分B”和锡催化剂。在一些实施方案中，部分A包含聚二甲基硅氧烷主链。在一些实施方案中，部分B包含交联剂。在某些实施方案中，锡催化剂可为二正丁基丁氧基氯化锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二新癸酸二甲基锡、二月桂酸二辛基锡、四甲基锡、二辛基双(2-马来酸乙基己基)锡或辛酸亚锡。在一些实施方案中，锡催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。

在一些实施方案中，缩合固化型有机硅弹性体可为NuSil^TMMED-6385。在某些实施方案中，此缩合固化型有机硅弹性体可由两种组分来制备：“部分A”和锡催化剂。在一些实施方案中，部分A包含二甲基硅氧烷、二甲基有机硅(CAS编号70131-67-8)、20％至25％的硅藻土(CAS编号68855-54-9)、<5％的硅酸、四丙基酯(CAS编号682-01-9)以及<1％的无定形热解法结晶型游离二氧化硅(CAS编号112945-52-5)。在某些实施方案中，锡催化剂可为二正丁基丁氧基氯化锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二新癸酸二甲基锡、二月桂酸二辛基锡、四甲基锡、二辛基双(2-马来酸乙基己基)锡或辛酸亚锡。在一些实施方案中，锡催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。

在另一些实施方案中，缩合固化型有机硅弹性体可为NuSil^TMMED3-6385。在某些实施方案中，此缩合固化型有机硅弹性体可由三种组分来制备：“部分A”、“部分B”和锡催化剂。在一些实施方案中，部分A包含聚二甲基硅氧烷聚合物主链和硅藻土。在一些实施方案中，部分B包含交联剂。在某些实施方案中，锡催化剂可为二正丁基丁氧基氯化锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二新癸酸二甲基锡、二月桂酸二辛基锡、四甲基锡、二辛基双(2-马来酸乙基己基)锡或辛酸亚锡。在一些实施方案中，锡催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。

聚合物中的每一者均可商购获得并且在一个或多个药物主文件中有所提及。

在某些实施方案中，第一芯的第一有机硅弹性体为NuSil^TMMED-6385。在一些实施方案中，第一芯的第二有机硅弹性体为NuSil^TMMED-6603(先前称为DDU-4352)。在一些实施方案中，锡催化剂为二月桂酸二丁基锡。

在某些实施方案中，第一芯包含均匀分散或分布在包含至少两种缩合固化型有机硅弹性体的有机硅弹性体中的SA。在某些实施方案中，芯可通过如下方式制备：将第一有机硅弹性体和第二有机硅弹性体相组合，添加SA，并且将所得混合物共混。在某些实施方案中，可分批添加SA。充分混合之后，可添加固化剂，并且可将所得混合物进一步共混。在一些实施方案中，固化剂可为锡催化剂。在某些实施方案中，锡催化剂可为二正丁基丁氧基氯化锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二新癸酸二甲基锡、二月桂酸二辛基锡、四甲基锡、二辛基双(2-马来酸乙基己基)锡或辛酸亚锡。在一些实施方案中，锡催化剂为辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。在一些实施方案中，固化剂可为二月桂酸二丁基锡。在一些实施方案中，固化剂为NuSil^TMMED-6603部分B。在一些实施方案中，可将经共混的混合物(也称为前芯混合物)成形为细线并经受固化条件。

在某些实施方案中，前芯混合物可通过注塑成型成形为细线。在一些实施方案中，前芯混合物可通过挤出成形为细线。在某些实施方案中，细线可在约室温至约140℃的温度下固化。在一些实施方案中，细线可在约40℃至约135℃的温度下固化。在某些实施方案中，细线可在约50℃至约130℃的温度下固化。在一些实施方案中，细线可在约55℃至约125℃的温度下固化。在一些实施方案中，细线可在约60℃至约120℃的温度下固化。

在一些实施方案中，细线固化的时间长度随着固化温度降低而增加。在某些实施方案中，可将细线固化约10分钟至约70分钟。在某些实施方案中，可将细线固化约20分钟至约60分钟。在一些实施方案中，可将细线固化约25分钟至约50分钟。在一些实施方案中，可将细线固化约30分钟至约45分钟。在一些实施方案中，可将细线固化约30分钟。在一些实施方案中，可将细线固化约45分钟。在一些实施方案中，可在约120℃下将细线固化约30分钟。在一些实施方案中，可在约60℃下将细线固化约45分钟。

在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少2天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少3天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少4天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少5天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少6天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少7天。在一些实施方案中，固化产物在室温下后固化至少8天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少9天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少10天。

在某些实施方案中，可在后固化之后将细线进行切割，以提供适于提供如本文公开的所需SA和EE释放速率的芯。由于芯长度和直径可影响试剂的释放速率，添加到特定芯中的特定试剂量与该芯的长度和直径之间需要平衡，以确保达到本文所公开的释放速率。在一些实施方案中，可将细线切成约8mm至约14mm的长度。在一些实施方案中，可将细线切成约9mm至约13mm的长度。在一些实施方案中，可将细线切成约10mm至约12mm的长度。在一些实施方案中，可将细线切成约11mm的长度。在一些实施方案中，第一芯的重量可为约70mg至约120mg。在一些实施方案中，第一芯的重量可为约80mg至约100mg。在一些实施方案中，第一芯的重量可为约85mg至约95mg。在一些实施方案中，第一芯的重量为约90mg。

在某些实施方案中，第一芯可包含约25mg至约75mg SA。在一些实施方案中，第一芯可包含约35mg至约65mg SA，在一些实施方案中，第一芯可包含约40mg至约50mg SA。在一些实施方案中，第一芯包含约45mg SA或43mg至47mg SA。

已经发现，醋酸烯诺孕酮以至少两种多晶非溶剂化形式(多晶形式I和多晶形式II)存在。多晶形式I和II可通过本领域已知条件下的结晶来获得(参见变型A和变型B，分别在匈牙利专利HU0004967中)。图2示出了每种多晶形式的XRPD图谱，其将包含EE和SA两者的代表性芯与形式I和形式II中每一者的历史图谱进行比较。

在一些实施方案中，本文所述的阴道系统中所用的SA可为纯的或基本上纯的单一多晶形式，诸如多晶形式I或多晶形式II。然而，在一些实施方案中，本文所述的阴道系统中所用的SA可包括多晶形式的混合物。例如并且在一些实施方案中，SA可包含按重量计约60％至约99％的多晶形式I，剩余部分是其它已知的多晶形式、无定形SA或它们的组合。在一些实施方案中，SA可包含约70％至约99％的多晶形式I。在一些实施方案中，SA可包含约80％至约99％的多晶形式I。所指定的每个百分比均为重量百分比。

在一些实施方案中，包含在阴道系统的每个芯内的SA可包含按重量计约1％至约40％的多晶形式II，剩余部分是其它已知多晶形式、无定形SA或它们的组合。在一些实施方案中，SA可包含约1％至约30％的多晶形式II。在一些实施方案中，SA可包含约1％至约20％的多晶形式II。在一些实施方案中，SA可包含可检测量的多晶形式II，但小于10％多晶形式II。上述所有百分比均为重量百分比。

申请人惊讶地发现，SA粒径对于获得适于挤出和注塑成型的弹性体芯混合物(即，前芯混合物)很重要。如果SA颗粒太大，则所得的前芯混合物太软，因此不适于挤出和/或注塑成型。或者，如果SA粒径太小，则所得的前芯混合物对于挤出和/或注塑成型而言太硬。粒径也影响化合物溶解到芯中的速率，并最终影响SA从系统到患者体内的释放曲线。

在一些实施方案中，本文所述的阴道系统的每个芯内包含的SA可为微粉化的。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得至少95％的颗粒的粒径为约0.1微米至约25微米、约0.1微米至约24微米、约0.1微米至约23微米、约0.1微米至约22微米、约0.1微米至约21微米、或约0.1微米至约20微米。

在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，其中约90％的颗粒的粒径为约0.5微米至约15微米、约0.5微米至约14微米、约0.5微米至约13微米、约0.5微米至约12微米、约0.5微米至约11微米、或约0.5微米至约10微米。

在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，其中约50％的颗粒的粒径为约0.5微米至约10微米、约0.5微米至约9微米、约0.5微米至约8微米、约0.5微米至约7微米、约0.5微米至约6微米、或约0.5微米至约5微米。

在某些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于100微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于90微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于80微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于70微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于60微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于50微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于40微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于30微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于20微米。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有一定粒径分布，使得不少于99％的颗粒小于10微米。

在某些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约100微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约90微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约80微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约70微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约60微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约50微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约40微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约30微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约20微米的D90。在某些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约15微米的D90。在某些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约12微米的D90。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约10微米的D90。在某些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约8微米的D90。在某些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约6微米的D90。

在某些实施方案中，SA可具有小于或等于约75微米的D50。在某些实施方案中，SA可具有小于或等于约65微米的D50。在某些实施方案中，SA可具有小于或等于约55微米的D50。在某些实施方案中，SA可具有小于或等于约45微米的D50。在某些实施方案中，SA可具有小于或等于约35微米的D50。在某些实施方案中，SA可具有小于或等于约25微米的D50。在某些实施方案中，SA可具有小于或等于约15微米的D50。在一些实施方案中，SA可具有小于或等于约10微米的D50。在一些实施方案中，SA可具有小于或等于约8微米的D50。在一些实施方案中，SA可具有小于或等于约5微米的D50。在一些实施方案中，SA可具有小于或等于约3微米的D50。在一些实施方案中，SA可具有小于或等于约2微米的D50。

在某些实施方案中，SA可具有大于或等于约50微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约40微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约30微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约20微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约10微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约5微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约3微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约1微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约0.6微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约0.5微米的D10。在一些实施方案中，SA可具有大于或等于约0.4微米的D10。

在某些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约80微米的D90、小于或等于约45微米的D50、以及大于或等于约10微米的D10。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约40微米的D90、小于或等于约25微米的D50、以及大于或等于约5微米的D10。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约20微米的D90、小于或等于约15微米的D50、以及大于或等于约1微米的D10。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约10微米的D90、小于或等于约5微米的D50、以及大于或等于约0.6微米的D10。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约8微米的D90、小于或等于约3微米的D50、以及大于或等于约0.4微米的D10。在一些实施方案中，每个芯内包含的SA可具有小于或等于约6微米的D90、小于或等于约2微米的D50、以及大于或等于约0.2微米的D10。

在某些实施方案中，阴道系统包括包含SA和EE的第二芯。在一些实施方案中，第二芯包含一种或多种缩合固化型有机硅弹性体。在一些实施方案中，第二芯包含单一缩合固化型有机硅弹性体。在一些实施方案中，缩合固化型有机硅弹性体选自以下项：NuSil^TMMED-6603(先前称为DDU-4352)、NuSil^TMMED3-6603、NuSil^TMMED-6381、NuSil^TMMED-6382和NuSil^TMMED-6385，如本文别处所述。在某些实施方案中，第二芯包含NuSil^TMMED-6603(先前称为DDU-4352)。此材料可商购获得。

在某些实施方案中，第二芯包含单一弹性体、SA和EE。在一些实施方案中，可通过将弹性体和EE共混来制备第二芯。在一些实施方案中，将SA分批添加到共混物中。在一些实施方案中，可在用固化剂处理之前，将包含弹性体、EE和SA的所得混合物分成较小批次。在一些实施方案中，固化剂可为锡催化剂。在一些实施方案中，固化剂可为二月桂酸二丁基锡。在一些实施方案中，固化剂为NuSil^TMMED-6603部分B。在一些实施方案中，可在添加固化剂之后将所得混合物挤出成细线。

申请人惊讶地发现，第二芯固化的温度和相对湿度对于EE在第一产品使用周期第1天的释放速率可能很重要。在固化过程中，更高的固化温度和更高的相对湿度在第1天引起不可接受的EE突释。此效果未见于仅含SA的芯。在某些实施方案中，可在低于约120℃的温度下固化包含EE和SA的细线。在一些实施方案中，可在约室温至约115℃的温度下固化细线。在一些实施方案中，可在约40℃至约110℃的温度下固化细线。在一些实施方案中，可在约50℃至约100℃的温度下固化细线。在一些实施方案中，可在约60℃至约90℃的温度下固化细线。在一些实施方案中，可在约90℃的温度下固化细线。在一些实施方案中，可在约60℃的温度下固化细线。

在一些实施方案中，细线固化的时间长度随着固化温度降低而增加。在某些实施方案中，可将细线固化约5分钟至约60分钟。在一些实施方案中，可将细线固化约25分钟至约50分钟。在一些实施方案中，可将细线固化约30分钟至约45分钟。在一些实施方案中，可将细线固化约30分钟。在一些实施方案中，可在约90℃下将细线固化约10分钟。在一些实施方案中，可在约60℃下将细线固化约15分钟至约20分钟。

在某些实施方案中，可在小于约5％的相对湿度下固化细线。在某些实施方案中，可在小于约4％的相对湿度下固化细线。在一些实施方案中，可在小于约3％的相对湿度下固化细线。在一些实施方案中，可在小于约2％的相对湿度下固化细线。在一些实施方案中，可在约1％至约2％的相对湿度下固化细线。在一些实施方案中，可在约1.8％的相对湿度下固化细线。

在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少2天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少3天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少4天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少5天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少6天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少7天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少8天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少9天。在一些实施方案中，固化产物可在室温下后固化至少10天。

在一些实施方案中，可在后固化时期之后将细线切割以提供芯。在一些实施方案中，可将细线切成约15mm至约21mm的长度。在一些实施方案中，可将细线切成约16mm至约20mm的长度。在一些实施方案中，可将细线切成约17mm至约19mm的长度。在一些实施方案中，将细线切成约18mm的长度。在某些实施方案中，第二芯的重量可为约115mg至约175mg。在某些实施方案中，第二芯的重量可为约125mg至约165mg。在一些实施方案中，第二芯的重量可为约135mg至约155mg。在一些实施方案中，第二芯的重量可为约145mg。

在某些实施方案中，第二芯可包含约40mg至约80mg SA。在某些实施方案中，第二芯可包含约50mg至约70mg SA。在一些实施方案中，第二芯可包含约50mg至约60mg SA。在一些实施方案中，第二芯可包含约55mg至约60mg SA。在一些实施方案中，第二芯可包含约58mg SA或56mg至60mg SA。

在一些实施方案中，第二芯可包含约14mg至约25mg EE。在一些实施方案中，第二芯可包含约15mg至约20mg EE。在一些实施方案中，第二芯可包含约16mg至约19mg EE。在一些实施方案中，第二芯可包含约15mg至约18mg EE。在一些实施方案中，第二芯可包含约16mg至约18mg EE。在一些实施方案中，第二芯可包含约17.4mg EE或17.2mg至17.6mg EE。

EE的晶体形式以及多种晶体EE水合物在文献中是已知的(参见例如Pheasant,R.，“Polymorphism of 17-Ethinylestradiol”，J.Am.Chem.Soc.1950，72(9)，pp 4303-4304和Guguta,C.等人，Cryst.Growth Des.2008，8(3)，pp 823-831，两者均全文以引用方式并入)。图3示出了EE API的XRPD图谱与EE半水合物和无水EE的计算XRPD图谱的比较。在一些实施方案中，第二芯内包含的EE包含一种或多种无水物形式。在一些实施方案中，第二芯内包含的EE包含一种或多种半水合物形式。在一些实施方案中，第二芯内包含的EE包含一种或多种无水物形式以及一种或多种半水合物形式的混合物。在某些实施方案中，第二芯内包含的EE包含从约181℃至约186℃开始熔融的晶体形式。在一些实施方案中，EE包含从约141℃至约146℃开始熔融的晶体形式。在又一个实施方案中，第二芯内包含的EE包含从约181℃至约186℃开始熔融的晶体形式以及从约141℃至约146℃开始熔融的晶体形式的混合物，其中这些晶体形式的比率按重量计在约99:1至约1:99的范围内。

如本文所述，粒径影响化合物溶解到芯中的速率，并最终影响EE从系统到患者体内的释放曲线。在一些实施方案中，阴道系统的第二芯内包含的EE可为微粉化的。在一些实施方案中，第二芯内包含的EE可具有约10微米至约20微米的最大粒径。在一些实施方案中，第二芯内包含的EE可具有约11微米至约19微米的最大粒径。在一些实施方案中，第二芯内包含的EE可具有约12微米至约18微米的最大粒径。在一些实施方案中，第二芯内包含的EE可具有约13微米至约17微米的最大粒径。在一些实施方案中，第二芯内包含的EE可具有约14微米至约16微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有约15微米的最大粒径。

在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约99％的颗粒具有约11微米至约15微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约99％的颗粒具有约12微米至约14微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约99％的颗粒具有约12微米至约13微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约99％的颗粒具有约12.5微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约95％的颗粒具有约8微米至约13微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约95％的颗粒具有约9微米至约12微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约95％的颗粒具有约9微米至约11微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约95％的颗粒具有约10.0微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约50％的颗粒具有约1微米至约4微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约50％的颗粒具有约2微米至约4微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约50％的颗粒具有约3微米的最大粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约40％或更少颗粒具有小于或等于约2微米的粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约40％或更少颗粒具有小于或等于约1.5微米的粒径。在一些实施方案中，EE可具有一定粒径分布，其中约40％或更少颗粒具有小于或等于约1.3微米的粒径。

已经惊讶地发现，在组装到环主体中之后，第二芯的老化影响EE在第1天的初始突释。例如，经证实，较新的芯在第1天提供不可接受的EE突释。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少8天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少10天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少12天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少14天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少16天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少18天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少20天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少21天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少22天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少23天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少24天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少25天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少26天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少27天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少28天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少29天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少30天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少31天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少32天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少33天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少34天。在某些实施方案中，在固化后，一个或多个芯可在组装到环主体中之前储存至少35天。

在某些实施方案中，前芯混合物的成形、所得芯的切割和/或所得芯的储存可在约10℃至约40℃的温度下进行。在某些实施方案中，前芯混合物的成形、所得芯的切割和/或所得芯的储存可在约15℃至约35℃的温度下进行。在某些实施方案中，前芯混合物的成形、所得芯的切割和/或所得芯的储存可在约15℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，前芯混合物的成形、所得芯的切割和/或所得芯的储存可在约20℃至约25℃的温度下进行。

在一些实施方案中，前芯混合物的成形、所得芯的切割和/或所得芯的储存可在大于或等于约10％的相对湿度下进行。在一些实施方案中，前芯混合物的成形、所得芯的切割和/或所得芯的储存可在大于或等于约20％的相对湿度下进行。在一些实施方案中，前芯混合物的成形、所得芯的切割和/或所得芯的储存可在大于或等于约30％的相对湿度下进行。在一些实施方案中，前芯混合物的成形、所得芯的切割和/或所得芯的储存可在大于或等于约40％的相对湿度下进行。

在一些实施方案中，本文所述的阴道系统的芯符合美国药典公约中所概述的指导原则，该文献以引用方式并入本文，具体地讲是USP<905>。

环主体

阴道系统环主体通常包含一种或多种聚合物。在某些实施方案中，环主体包含选自以下项的一种或多种聚合物：聚苯乙烯、热塑性聚合物(包括但不限于聚(甲基丙烯酸甲酯)、丙烯腈丁二烯苯乙烯、尼龙、聚乳酸、聚苯并咪唑、聚碳酸酯、聚醚砜、聚甲醛、聚醚酮、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚苯醚、聚苯硫醚、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚二氟乙烯和特氟隆)和弹性体(包括但不限于天然和合成聚异戊烯、聚丁乙烯、氯丁二烯、异丁橡胶(包括其卤化衍生物)、苯乙烯-丁二烯、丁腈橡胶(包括其卤化衍生物)、乙烯/丙烯橡胶(包括乙烯和丙烯的熔融共混物和反应器共混物(嵌段共聚物)、氯醇橡胶、聚丙烯酸酯橡胶、有机硅弹性体、氟硅橡胶、含氟弹性体(例如VITON、TECNOFLON、FLUOREL、AFAS和DAI-EL)、全氟弹性体、聚醚嵌段酰胺、氯磺化聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯(“EVA”))。在一些实施方案中，环主体包含EVA。在一些实施方案中，环主体包含一种或多种弹性体，其中弹性体为有机硅弹性体。在一些实施方案中，环主体包含有机硅和其它弹性体的混合物。在一些实施方案中，环主体包含单一有机硅弹性体。在其它实施方案中，环主体包含多种有机硅弹性体。在一些实施方案中，环主体包含缩合固化型有机硅弹性体。在其它实施方案中，环主体包含加成固化型有机硅弹性体。

在一些实施方案中，环主体包含有机硅加成固化型弹性体。加成固化型系列有机硅弹性体通常包含乙烯基封端的有机硅聚合物、铂催化剂和硅烷基氢化物交联剂。通常，有机硅加成固化型弹性体作为需要精细地混合以引发固化的两部分体系来供应。也就是说并且在其它实施方案中，加成固化型有机硅弹性体可作为非聚合起始材料与单独的催化剂进行预混合的形式来供应，或以随后以适当比率混合的三个不同组分部分来供应。

在某些实施方案中，环主体包含铂浓度约1ppm至约15ppm的医用级加成固化型有机硅弹性体。在某些实施方案中，环主体包含铂浓度约2ppm至约12ppm的医用级加成固化型有机硅弹性体。在某些实施方案中，环主体包含铂浓度约2ppm至约10ppm的医用级加成固化型有机硅弹性体。在一些实施方案中，加成固化型有机硅弹性体可为包含约2ppm至约10ppm铂的聚硅氧烷弹性体。在一些实施方案中，聚硅氧烷弹性体可为包含约2ppm至约10ppm铂的二氧有机聚硅氧烷弹性体。在一些实施方案中，二氧有机聚硅氧烷弹性体可为包含约2ppm至约10ppm铂的二甲基聚硅氧烷弹性体。如下文将详述，已经惊讶地发现，据信，环主体中铂的浓度在控制阴道系统中EE的释放速率方面发挥作用。高于或低于指定范围的铂浓度可导致EE螯合速率增大，而铂不足可导致释放太多EE，并且伴随的副作用与太多雌二醇相关。

除了具有指定铂浓度之外，加成固化型有机硅弹性体也可包含一种或多种去透明剂、一种或多种颜料、一种或多种抗降解剂、一种或多种填料或它们的组合。

在某些实施方案中，具有指定铂浓度的加成固化型有机硅弹性体可由“部分A”和“部分B”两种组分来制备。在一些实施方案中，第一部分(部分A)包含未固化的乙烯基封端的硅氧烷聚合物和充当固化剂的铂催化剂。在一些实施方案中，第二部分(部分B)包含未固化的乙烯基封端的有机硅聚合物和氢化物交联剂。在某些实施方案中，部分A和部分B内的氢化物交联剂(“氢化物”)与乙烯基封端的聚合物(“乙烯基”)的比率为约1:2至约5:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1.5至约4:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1.5至约3:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1.5至约2:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1.5至约1.5:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1至约1.3:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1至约1.2:1。

已经发现，部分A与部分B的比率越大，经固化的弹性体的拉伸强度和伸长率均越大，且不影响肖氏A硬度。因此，可选择适当的部分A与部分B的比率，以提供具有足够柔性以便于插入及移除并且足够耐用以承受使用时的物理应力的弹性体。在某些实施方案中，环主体弹性体可通过将部分A与部分B以约8:1至约12:1的比率进行混合来制备。在某些实施方案中，加成固化型有机硅弹性体可通过将部分A与部分B以约9:1至约11:1的比率进行混合来制备。在某些实施方案中，加成固化型有机硅弹性体可通过将部分A与部分B以约9.5:1至约10.5:1的比率进行混合来制备。在某些实施方案中，加成固化型有机硅弹性体可通过将部分A与部分B以约10:1的比率进行混合来制备。

在一些实施方案中，具有所示铂浓度的加成固化型有机硅弹性体可为NuSil^TMMED-4870。NuSil^TMMED-4870可通过混合“部分A”和“部分B”两种组分来制备。除了硅氧烷和有机硅之外，此实施方案中的部分A还可包含30％至40％三甲基硅烷基硅烷胺(CAS编号68909-20-6)。在此实施方案中，部分B可包含二甲基硅氧烷和二甲基有机硅，以及30％至40％的三甲基硅烷基硅烷胺(CAS编号689-20-6)和铂催化剂。

在一些实施方案中，具有指定范围内的铂浓度的加成固化型有机硅弹性体可为NuSil^TMDDU-4320。像其它加成固化型有机硅弹性体一样，NuSil^TMDDU-4320可通过将“部分A”和“部分B”两种组分以适当比率进行混合来制备。在此实施方案中，部分A可包含40％至50％的乙烯基封端的二甲基硅氧烷和二甲基有机硅(CAS编号68952-0001)、10％至20％的无定形热解法结晶型游离二氧化硅(CAS编号112945-52-5)、以及<1％的羟基封端的二甲基和甲基-乙烯基硅氧烷和有机硅(CAS编号67923-19-7)。在一些实施方案中，部分B包含40％至50％的乙烯封端的二甲基硅氧烷和二甲基有机硅(CAS编号68952-0001)、30％至40％的乙烯基二甲基硅氧烷基-和三甲基硅氧烷基改性的二氧化硅(CAS编号68988-89-6)、10％至20％的无定形热解法结晶型游离二氧化硅(CAS编号112945-52-5)、<1％的硅酸四乙酯(CAS编号68988-57-8)、<1％的1-乙炔基环己醇(CAS编号78-27-3)、以及<1％的羟基封端的二甲基和甲基-乙烯基硅氧烷和有机硅(CAS编号67923-19-7)。

在一些实施方案中，具有指定范围内的铂浓度的加成固化型有机硅弹性体可为MED4-4224(先前称为DDU-4331)。如上所述，此加成固化型有机硅弹性体可通过将“部分A”和“部分B”两种组分以适当进行混合来制备。在此实施方案中，部分A包含65％至75％的单(乙烯基)封端的二甲基硅氧烷和二甲基有机硅(CAS编号68952-00-1)、15％至20％的无定形气相型结晶型游离二氧化硅(CAS编号112945-52-5)、以及<5％的二氧化钛(CAS编号137463-67-7)。在此实施方案中，部分B包含65％至75％的单(乙烯基)封端的二甲基硅氧烷和二甲基有机硅(CAS编号68952-00-1)、10％至15％的硅氧烷和有机硅(二甲基和甲基)(CAS编号68037-59-2)以及铂催化剂。

在一些实施方案中，有机硅弹性体为NuSil^TMMED4-4224(先前称为DDU-4331)。在一些实施方案中，除上述组分之外，NuSil^TMMED4-4224还包含一种或多种去透明剂。在一些实施方案中，去透明剂为二氧化钛。在一些实施方案中，NuSil^TMMED4-4224包含按重量计约4％的TiO₂。

在一些实施方案中，当加成固化型有机硅弹性体的组分部分进行混合然后成型为环主体并经受固化条件时，可形成环主体。在一些实施方案中，环主体可在约120℃至约180℃的温度下固化。在一些实施方案中，环主体可在约130℃至约170℃的温度下固化。在一些实施方案中，环主体可在约140℃至约160℃的温度下固化。在一些实施方案中，环主体在约145℃至约155℃的温度下固化。在一些实施方案中，可将环主体固化约20秒至约210秒。在一些实施方案中，可将环主体固化约30秒至约200秒。在一些实施方案中，可将环主体固化约40秒至约190秒。在一些实施方案中，可将环主体固化约50秒至约190秒。在一些实施方案中，可将环主体固化约60秒至约180秒。在一些实施方案中，可将环主体固化约180秒。

在某些实施方案中，经固化的弹性体环主体具有约1至约1.5的比重。在一些实施方案中，经固化的弹性体环主体具有约1.05至约1.4的比重。在一些实施方案中，经固化的弹性体环主体具有约1.05至约1.3的比重。在一些实施方案中，经固化的弹性体环主体具有约1.05至约1.25的比重。在一些实施方案中，经固化的弹性体环主体具有约1.05至约1.20的比重。在一些实施方案中，经固化的弹性体环主体具有约1.07至约1.17的比重。在一些实施方案中，经固化的弹性体环主体具有约1.08至约1.11的比重。

在某些实施方案中，可将环主体从模具中取出并且在插入芯中之前使其静置。在一些实施方案中，可将环主体静置在约10℃至约40℃的温度下。在一些实施方案中，可将环主体静置在约15℃至约35℃的温度下。在一些实施方案中，可将环主体静置在约15℃至约30℃的温度下。在一些实施方案中，可将环主体静置在约19℃至约25℃的温度下。在一些实施方案中，可将环主体静置约10天至约45天的时期。在一些实施方案中，可将环主体静置约20天至约40天的时期。在一些实施方案中，将环主体静置约30天。

如本文别处所述，环主体包含适于接纳活性剂浸渍过的芯的一条或多条通道。在某些实施方案中，适于接纳芯的通道可在成型过程中形成于环主体内。或者，也可使用用于在成型过程之后形成通道的任何合适装置。例如并且在一些实施方案中，可通过激光或通过使用适当的切割机构(诸如金属刀片或高压水)来制备通道。在一些实施方案中，可通过打孔来形成通道。在一些实施方案中，可通过钻孔来形成通道。可根据通道布置和尺寸以及其它因素来选择用于将一条或多条通道引入环主体中的适当机构。如本文别处所述，适于接纳芯的一条或多条通道可为孔，诸如适于接纳具有适当形状的圆柱形芯或球形芯的圆柱形孔。在其它实施方案中，一条或多条通道可适于接纳形状设计像矩形棱柱包括例如四角棱柱的一个或多个芯，或形状像锥体、三棱柱、三棱锥、四棱锥、五棱柱、六棱柱、七棱柱或适合于进行制造的任何其它三维形状的一个或多个芯。在一些实施方案中，一条或多条通道可适于接纳为圆盘状的一个或多个芯。在某些实施方案中，一条或多条通道可适于接纳圆柱形芯或形状像矩形棱柱的芯。

固化导致所得环主体发生硬化。在某些实施方案中，经固化的环主体具有介于约350％和约550％之间的平行于芯的平均伸长率。在一些实施方案中，经固化的环主体具有介于约375％和约525％之间的平行于芯的平均伸长率。在一些实施方案中，经固化的环主体具有介于约400％和约500％之间的平行于芯的平均伸长率。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约418％的平行于芯的平均伸长率。在某些实施方案中，经固化的环主体具有介于约350％和约550％之间的垂直于芯的平均伸长率。在一些实施方案中，经固化的环主体具有介于约375％和约525％之间的垂直于芯的平均伸长率。在一些实施方案中，经固化的环主体具有介于约400％和约500％之间的垂直于芯的平均伸长率。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约474％的垂直于芯的平均伸长率。

在某些实施方案中，经固化的环主体具有约9,000N/mm²至约10,000N/mm²的平行于芯的平均拉伸强度。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约9,100N/mm²至约9,750N/mm²的平行于芯的平均拉伸强度。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约9,200N/mm²至约9,500N/mm²的平行于芯的平均拉伸强度。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约9,300N/mm²至约9,400N/mm²的平行于芯的平均拉伸强度。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约9312N/mm²的平行于芯的平均拉伸强度。在某些实施方案中，经固化的环主体具有约10,000N/mm²至约11,000N/mm²的垂直于芯的平均拉伸强度。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约10,100N/mm²至约10,750N/mm²的垂直于芯的平均拉伸强度。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约10,200N/mm²至约10,500N/mm²的垂直于芯的平均拉伸强度。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约10,300N/mm²至约10,400N/mm²的垂直于芯的平均拉伸强度。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约10,369N/mm²的垂直于芯的平均拉伸强度。

在某些实施方案中，经固化的环主体具有介于约80％和约110％之间的平行于芯的平均疲劳。在一些实施方案中，经固化的环主体具有介于约85％和约105％之间的平行于芯的平均疲劳。在一些实施方案中，经固化的环主体具有介于约90％和约100％之间的平行于芯的平均疲劳。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约95％的平行于芯的平均疲劳。在某些实施方案中，经固化的环主体具有介于约80％和约100％之间的垂直于芯的平均疲劳。在一些实施方案中，经固化的环主体具有介于约85％和约100％之间的垂直于芯的平均疲劳。在一些实施方案中，经固化的环主体具有介于约90％和约100％之间的垂直于芯的平均疲劳。在一些实施方案中，经固化的环主体具有约98％的垂直于芯的平均疲劳。

在一些实施方案中，经固化的弹性体具有约10至约50的肖氏A硬度。在一些实施方案中，经固化的弹性体具有约15至约45的肖氏A硬度。在一些实施方案中，经固化的弹性体具有约20至约40的肖氏A硬度。在一些实施方案中，经固化的弹性体具有约25至约35的肖氏A硬度。在一些实施方案中，经固化的弹性体具有约25至约30的肖氏A硬度。

阴道系统的组装

取决于构型，阴道系统可通过将适当数量的经过适当老化的芯插入通道或环主体内适于接纳芯的其它结构中来完成。在一些实施方案中，可添加一种或多种合适的医用粘合剂以将芯固定在环主体中。在一些实施方案中，可在添加芯之前添加医用粘合剂。在一些实施方案中，可在添加芯之后添加医用粘合剂，并且在某些实施方案中，可在添加芯之前和之后添加医用粘合剂。在某些实施方案中，医用粘合剂可为单部分乙酰氧基(烷基三乙酰氧基硅烷)或醇(烷氧基)交联型固化体系。这些单部分粘合剂在存在环境湿度的情况下固化。在一些实施方案中，乙酰氧基固化体系利用锡催化剂，而在其它实施方案中，乙酰氧基固化体系不利用锡催化剂。在其它实施方案中，医用粘合剂可为UV固化(无溶剂)粘合剂。此类粘合剂是本领域已知的并且包括在暴露于200nm至500nm之间的UV辐射时引发交联反应的光引发剂。

医用粘合剂可购自诸如NuSil和Elkem的供应商。在一些实施方案中，所用的医用粘合剂可为NuSil^TMMED-1134，其包含15％至25％的三甲基硅烷胺(CAS编号68909-20-6)和<5％的甲基硅烷三醇三乙酸酯(CAS编号4253-34-3)。在一些实施方案中，通道可用另外的医用粘合剂来密封。在某些实施方案中并且在包含两条通道的环主体中，环可通过如下方式来组装：向每条通道添加医用粘合剂，将一个芯(一般为老化的芯)插入每条通道中，并且在添加该芯之时向通道添加另外的医用粘合剂。

在一些实施方案中，可在约10℃至约35℃的温度下组装环。在一些实施方案中，可在约15℃至约30℃的温度下进行环组装。在某些实施方案中，可在约40％至约95％的相对湿度下进行环组装。在某些实施方案中，可在约45％至约90％的相对湿度下进行环组装。在一些实施方案中，可在约50％至约80％的相对湿度下进行环组装。在一些实施方案中，可在约50％至约75％的相对湿度下进行环组装。在一些实施方案中，可在约50％至约65％的相对湿度下进行环组装。在一些实施方案中，可在约55％的相对湿度下进行环组装。

在一些实施方案中，可通过围绕一个或多个芯挤出环主体来组装阴道系统。

在一些实施方案中，可将所组装的阴道系统在室温下固化约1至约14天的时期。在一些实施方案中，可将所组装的阴道系统在室温下固化约2至约10天的时期。在一些实施方案中，可将所组装的阴道系统固化约3至约7天的时期。

在某些实施方案中，所组装的阴道系统具有约6克至约15克的总重量。在一些实施方案中，所组装的阴道系统具有约6克至约10克的总重量。在一些实施方案中，所组装的阴道系统具有约8克至约10克的总重量。在一些实施方案中，所组装的阴道系统具有约9克的总重量。

在某些实施方案中，所组装的阴道系统可包装到袋中。在一些实施方案中，袋包含铝。在一些实施方案中，可在约10℃至约35℃的温度下包装环。在一些实施方案中，可在约15℃至约30℃的温度下进行包装。在一些实施方案中，可在大于或等于40％的相对湿度下进行包装。在一些实施方案中，可在约40％至约90％的相对湿度下进行包装。在一些实施方案中，可在约50％至约80％的相对湿度下进行包装。在一些实施方案中，可在约50％至约70％的相对湿度下进行包装。在一些实施方案中，可在约55％的相对湿度下进行包装。

在其它实施方案中，可使所包装的阴道系统在约10℃至约35℃的温度下熟化。在某些实施方案中，可使所包装的阴道系统在约15℃至约30℃的温度下熟化。在某些实施方案中，熟化时间可为约15天至约60天。在某些实施方案中，熟化时间可为约25天至约40天。在一些实施方案中，熟化时间可为约28天至约35天。

在一些实施方案中，当EE和SA部分溶于包含它们的芯中，然后从芯中扩散到环主体中并最终从环主体出来并进入患者体内时，本文所述的阴道系统起作用。该系统很复杂，因为必须控制溶解速率，以针对十三个28天产品使用周期中的每个周期递送恰当量的每种试剂。如果试剂在芯中或环主体中的溶解度太高，则释放过多试剂，并且如果EE或SA在芯中或环主体中的溶解度太低，则释放量将不足。环在较长时间段内的稳定性也很重要。即，所选的聚合体系必须与SA和EE两者相容，使得足够量的SA和EE两者保持足够的可用量，以在十三个产品使用周期内提供两种活性剂的所需释放速率，尤其是随着被放置在阴道中阴道系统重复暴露于二十一天时期的热量和湿度。

惊讶地发现，虽然在25℃和60％相对湿度下储存24个月，能够从阴道系统回收的SA的量保持基本恒定，但能够从系统回收的EE的量以时间相关方式减小。这是非常令人惊讶的，因为在组装之前，在对芯的长期稳定性研究期间未观察到类似倾向。实际上，据发现，即使在长期储存之后，也能够从芯回收全部量的EE。

不受特定理论的束缚，据信，随着分散在整个环主体中的铂在系统熟化期间扩散到环主体中，其催化了经固化的环主体弹性体中存在的过量/未反应的含氢硅烷与EE中的乙炔端基之间的反应。由于此过程将EE与环主体弹性体相结合，因此不可用于从环中释放出来，从而导致EE的可回收量随着时间推移而减少。此过程在图4和图5中示意性地示出。例如，图4示出了在催化条件下形成用于制备环主体的示例性加成固化型有机硅弹性体所采用的过程。尽管此过程一般在本文所述的条件下完成，但由铂催化反应所得的有机硅弹性体导致铂催化剂分散在整个弹性体中，并且聚合物主链上存在一定量的未反应的含氢硅烷。不受理论的束缚，据信，这些含氢硅烷随机分散在整个环主体中，铂催化剂也是如此，但由于据信其不连接到聚合物本身而更均匀地分散。EE中的一些溶解于芯中并且一些随着阴道系统的寿命变化而溶解到芯中，并且穿过环主体而从芯中迁移出来。EE中的大部分成功地从环主体迁移到个体的阴道中并且在多个产品使用周期过程中提供EE。然而，一定数量的EE分子与分散在整个环主体中的铂催化剂及含氢硅烷都相互作用，从而得到图5所示的结构。

为了确定环主体弹性体中的氢化物残留量是否会促成此现象，研究了未固化的弹性体的氢化物/乙烯基比率对第6个月和第12个月的第1天的EE体外释放量的影响。结果显示，较高的氢化物/乙烯基比率(>1:1)比较低的氢化物/乙烯基比率(<1:1)提供更低的第1天EE释放量。申请人惊讶地发现氢化物/乙烯基比率<1导致EE“突释”，这在第6个月和第12个月提供不可接受的很高的第1天释放量。或者，约1:1至约1.3:1的氢化物/乙烯基比率在相同时间段内提供可接受的EE释放曲线。

在一些实施方案中，<1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月之后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约25％至约85％。在一些实施方案中，<1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月之后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约25％至约80％。在一些实施方案中，<1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月之后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约30％至约75％。在一些实施方案中，<1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月之后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约35％至约65％。在一些实施方案中，<1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约35％至约60％。在一些实施方案中，<1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约35％至约55％。在一些实施方案中，<1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约35％至约50％。在一些实施方案中，<1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约40％至约45％。

在一些实施方案中，>1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约15％至约25％。在一些实施方案中，>1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约10％至约20％。在一些实施方案中，>1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约5％至约15％。在一些实施方案中，>1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约2％至约19％。在一些实施方案中，>1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约1％至约15％。在一些实施方案中，>1:1的氢化物/乙烯基比率在25℃和60％相对湿度条件下储存六个月后的第1天释放量比储存前的第1天释放量高出约1％至约10％。因此并且出乎意料地，似乎需要对EE进行一定程度的硅氢化反应，以便在十三个产品使用周期过程中实现可接受的EE释放曲线。

而且，惊讶地发现，当使用NuSil^TMMED4-4224时，组分部分A和B的10:1比率必须具有窄范围的氢化物/乙烯基比率才能在整个十三个产品使用周期内获得一致的EE释放量。在某些实施方案中，此氢化物/乙烯基比率可为约1:2至约5:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1.5至约4:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1.5至约3:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1.5至约2:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为约1:1.5至约1.5:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为1:1至1.3:1。在一些实施方案中，氢化物/乙烯基比率为1:1至1.2:1。订购时，通过指定预固化的弹性体中的乙烯基封端的二甲基硅氧烷和二甲基有机硅的量，可调节氢化物与乙烯基的比率。

如前所述，存在促成在每个产品使用周期的第1天从系统释放的EE量的另外因素。EE的粒径影响化合物溶解到芯中的速率，并最终影响药物从系统的释放曲线。此外，惊讶地发现，含EE芯进行固化的温度和相对湿度影响第1天释放的EE量。120℃的固化温度提供不可接受的过多释放量。湿度水平也导致不可预测的效果，因为某些固化温度要求较低的相对湿度以确保可接受的第1天EE释放量。

粒径、芯固化条件以及环主体弹性体中的氢化物/乙烯基比率的组合全都促成在十三个产品使用周期内EE从阴道系统释放的速率，并且还促成系统在较长时间段内的稳定性。因此，必须对这些因素中的每个因素进行协调，以确保在十三个产品使用周期内形成恰当的释放曲线并且确保恰当的长期稳定性。环主体弹性体内的太多氢化物减少系统中可用的EE量，特别是在长期储存之后。相反，芯固化期间的太少氢化物、太高固化温度和太高湿度提供第1天的EE过高突释。

本文公开的阴道系统可重用十三个产品使用周期并且在25℃和60％相对湿度下储存至少18个月足够稳定。在某些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约18个月之后，可从系统回收约80％至约95％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约18个月之后，可从系统回收约81％至约94％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约18个月之后，可从系统回收约82％至约93％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约18个月之后，可从系统回收约83％至约92％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约18个月之后，可从系统回收约84％至约91％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约18个月之后，可从系统回收约85％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。

在某些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月或约18个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在特定实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月、约12个月和/或约18个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约9个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约12个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约15个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约6个月至约18个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约12个月至约15个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约12个月至约18个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约15个月至约18个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在另一些实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约18个月至约24个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在又一个实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约24个月至约30个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。并且在又一个实施方案中，在25℃温度和60％相对湿度下储存约24个月至约36个月之后，可从系统回收约80％至约90％的在制造期间掺入系统中的EE。在具体的或优选的实施方案中，储存18个月之后，可回收足够量的EE，以确保在全部十三个产品使用周期内平均约0.013mg/天的释放量。

尽管据信，EE与未反应的含氢硅烷的反应是造成上文任何指定时间段内大部分EE无法回收的原因，但EE和SA在上述任何时间段内都易于降解。因此，环主体和芯可包含一定量的降解产物，包括但不限于6α-OH-EE、6β-OH-EE、6α-OH-NES、6β-OH-NES、17β-雌二醇、NESST-醇、NES异-ST-醇、6,7-二脱氢-EE及9,11-二脱氢-EE、雌激素、Δ⁶-NES、异-NES、3-烯醇乙酸酯-NES和3-甲氧基-NES。这些化合物的结构示于图10A至图10D中。也就是说并且在某些实施方案中，储存18个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测，但如通过HPLC所测不超过5％(即，液相色谱面积百分比或“LCAP”)。在某些实施方案中，储存18个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过4LCAP。在一些实施方案中，储存18个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过3LCAP。在一些实施方案中，储存18个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过2LCAP。在一些实施方案中，储存18个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过1LCAP。实施例8描述了用于确定降解产物百分比的步骤。

在某些实施方案中，储存24个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过5LCAP。在某些实施方案中，储存24个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过4LCAP。在一些实施方案中，储存24个月之后，EE和SA降解产物的总百分比不超过3LCAP。在一些实施方案中，储存24个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过2LCAP。在一些实施方案中，储存24个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过1LCAP。

在某些实施方案中，储存36个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过5LCAP。在某些实施方案中，储存36个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过4LCAP。在一些实施方案中，储存36个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过3LCAP。在一些实施方案中，储存36个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过2LCAP。在一些实施方案中，储存36个月之后，EE和SA降解产物的总百分比可检测但不超过1LCAP。储存约18个月至约36个月之后，本文所述的实施方案使阴道系统内所含的杂质量最小化。

除了本文所述的阴道环系统的各个方面之外，阴道环系统的另外方面描述于美国专利申请16/265,222中，其全文以引用方式并入本文，包括特别是段落[0006]、[0007]、[0009]-[0016]、[0020]-[0025]、[0027]-[0038]、[0040]、[0062]-[0069]以及其权利要求1至14。

参考下文所示的实施例进一步详述本文所述的阴道系统。提供这些实施例仅仅是出于说明的目的，并且本文所述的实施方案绝不应理解为限于这些实施例。相反，实施方案应被理解为涵盖由于本文所提供的教导内容而变得显而易见的任何和所有变型。

实施例

实施例1：XRPD研究

使用通过Optix长程细焦源产生的Cu辐射的入射光束，用PANalytical X'PertPRO MPD衍射仪来收集XRPD图谱。使用椭圆形梯度多层反射镜将CuKαX射线透过样本聚焦到检测器上。在分析之前，分析有机硅样本(NIST SRM640e)，以验证所观察到的Si 111峰的位置与NIST认证位置一致。通过用剃刀刀片切成薄的圆片来制备芯样品供分析。将样品的样本夹在3μm厚的膜之间并且分析透射几何形状。使用光束截捕器、较短防散射延伸、防散射刀刃最小化空气产生的背景。使用针对入射光束和衍射光束的Soller狭缝最小化由于轴向发散所导致的展宽现象。使用位于距样本240mm处的扫描位置敏感型检测器(X'Celerator)和数据收集器软件v.2.2b来收集衍射图谱。将每个图谱的数据采集参数显示在此报告的数据部分的图像上方，包括反射镜前方的发散狭缝(DS)。在约7°至26°的2θ范围内获得XRPD图谱。

使用未经验证的软件来生成标记有“Image by PatternMatch v3.0.4”的图。

实施例2：制造用于NMR研究的EE-¹³C₂有机硅弹性体样品

MED4-4224(先前称为DDU-4331)由NuSil^TMTechnology LLC(Carpinteria,CA,USA)供应。非微粉化17α-乙烯基-¹³C₂-雌二醇(标记为20,21-¹³C₂；99.1％同位素富集度)(EE-¹³C₂)购自Cambridge Isotope Laboratories,Inc.(Andover,MA,USA)。EE-¹³C₂粒径的减小通过采用研钵和研杵进行手动研磨实现。

在DAC150 FVK-Z Speedmixer^TM(3000rpm，30秒)中，通过精细地混合部分A和部分B(9:1)来制备不含EE的有机硅弹性体混合物。装填有EE-¹³C₂(2％w/w)的有机硅弹性体混合物的制备方式类似，不同之处在于在3000rpm下高速混合更长的60秒，以实现药物粉末分散在有机硅弹性体中。将弹性体混合物倾倒在配有乙酸纤维素释放衬垫和1mm间隔区的玻璃板上。倾倒之后，将第二乙酸释放衬垫和玻璃板放置在顶部，并且压缩混合物以形成薄的粘性膜。将无药性有机硅弹性体样品在150℃的烘箱中固化10分钟。尽管对固化条件进行了调整(最终温度130℃，>20小时)，但由于EE抑制固化反应，装填有EE-¹³C₂的有机硅样品仅部分固化以形成胶状粘稠材料。

实施例3：从经固化的EE-¹³C₂有机硅弹性体样品中溶剂提取EE

为了增加使用¹³C固态NMR来检测任何结合EE的灵敏度，从有机硅弹性体样品中提取未结合的EE馏分。将弹性体样品置于分别标记的玻璃小瓶中。将CDCl₃或丙酮(10mL至40mL，取决于EE装填量)添加到每个提取烧瓶中。将烧瓶密封并储存在环境温度下24小时，伴随手动定期振荡。使用新制体积的溶剂重复此提取方案三次，以确保完全提取未结合的EE。将弹性体样品从溶剂中移除并通过溶剂蒸发法干燥整夜，为¹³C固态NMR分析做准备。

实施例4：含EE-¹³C₂的有机硅弹性体样品的NMR光谱

图7A示出了EE-¹³C₂有机硅样品在溶剂提取之前的¹³C-固态NMR光谱。与¹³C标记的乙炔基基团相关联的化学位移在75ppm和87ppm处可见。在125ppm和153ppm处观察到第二组强烈信号。125ppm和153ppm处的这些信号在EE-¹³C₂或弹性体参考光谱(分别为图6A和图6B)中并未观察到，并且归因于由EE-¹³C₂的乙炔基基团与有机硅弹性体内的含氢硅烷基团之间的氢化硅烷化反应所产生的新形成的亚乙烯基碳(图4)。在丙酮提取之后对EE-¹³C₂以及弹性体材料进行的分析显示，与未结合的EE-¹³C₂相关联的乙炔基信号(75ppm和87ppm)在提取后样品中不再可见(图7B)，从而确认未结合的EE-¹³C₂馏分已成功经由溶剂提取过程被去除。更有趣的是，在125ppm和153ppm处仍可观察到新的亚乙烯基信号，并且当与未提取样品相比时显示出强度降低(图7A)，从而清楚地表明它们无法通过溶剂提取而从有机硅弹性体中去除并且因此必须归因于与EE的结合。因此，图7A和图7B为以下提供了直接证明：EE-¹³C₂的乙炔基基团与加成固化型有机硅弹性体的含氢硅烷基团之间形成不可逆的共价键。

实施例5：拉伸强度和伸长率测试

使用Texture Exponent 32软件程序和50kg(PL/cel5)负荷传感器，在经校准的Stable Micro Systems TA.XTPlus质构分析仪上进行拉伸强度和伸长率测试，该分析仪配有TEXTURE1-1拉伸试验台(图8A)。用于拉伸强度测试的仪器参数示于表1中。

表1：用于拉伸强度和伸长率分析的仪器设置

参数	设置
		T.A.设置	循环直至指定计数(距离)
测试模式	张力
		负荷传感器	50kg
测试速度	8.5mm/秒
		目标模式	距离
距离	400mm
		触发器类型	自动(力)
触发力	10g
		每个环的测量次数	1
样品数量(环)	10
		温度	环境

在测试之前，将不含芯的环主体平衡至室温。对10个环的横截面直径和内径进行测量以用于计算目的。

沿0°线平行于芯通道测量十个环，并且沿90°线垂直于芯通道测量另外十个环(图8B)。开启仪器，根据仪器使用说明书中所述的步骤将50kg负荷传感器安装在仪器上，确保使用正确的螺钉将黑色试验台支架附接到仪器。螺钉长度为至少30mm并且完全进入试验台支架中的埋头孔(图8C)。根据使用说明书中所述的步骤进行力校准和/或日常检查。将上试验台降至恰好在下试验台上方的位置，确保上下试验台对准。根据仪器使用说明书中所述的步骤进行高度校准。

对于平行于芯的测量，根据机器使用说明将单个环置于上下试验台中，其中通道开口指向上方。在上试验台的每一侧上可以看见一个通道开口(图8C)。根据仪器使用说明进行测量并且对剩余的九个环重复该过程。

对于垂直于芯的测量，根据机器使用说明将单个环置于上下试验台中，其中通道开口指向外侧，朝向操作员。在该设置中可以看见两个通道开口(图8D)。根据仪器使用说明进行测量并且对剩余的九个环重复该过程。

根据下式，计算每个环的拉伸强度σ：

σ＝(F×4)÷(2×π×d²)

其中F是断裂力(N)，并且d是针对10个环所测量的环主体的平均横截面直径(mm)。

根据下式，计算环的内周长C_int(nm)：

C_int＝d_i×π

其中d_i是由如本文所述的由10个环所测量的环的平均内径(mm)。

根据下式，计算每个环的断裂伸长率E：

E＝(2l+2r+C_roll-C_int)_÷C_int×100

其中：

l是上下试验台之间的最终距离(mm)；

r是高度校准时滚轮中心的间距(15mm)；

C_roll是滚轮的周长(47mm)；以及

C_int是环的内周长(mm)。

拉伸强度测试结果示于表2中。伸长率实验结果示于表3中。

表2：拉伸强度测试结果

表3：伸长率测试结果

实施例6：疲劳测试

在经校准的Stable Micro Systems TA.XTPlus质构分析仪上进行压缩力、疲劳和密封完整性测试，该分析仪配有具有9mm狭缝的TEXTURE1-2压缩试验台以及具有202mm×4.8mm尼龙带的下压缩试验台(图9A、图9B和图9C)。除了Texture Exponent 32软件之外，还使用5kg(PL/CEL5)负荷传感器、75mm(SMS P/75)压缩探针和重型平台(HDP/90)。用于压缩分析的仪器参数示于表4中。

表4：用于压缩分析的仪器设置

参数	设置
		T.A.设置	循环直至指定计数(距离)
测试模式	压缩
		负荷传感器	5kg
测试速度	40.0mm/秒
		预测试速度	2.0mm/秒
目标模式	距离
		距离	30.0mm
触发力	0.1N
		每个环的测量次数	1000
样品数量(环)	10
		力限值	10N
力范围	50N
		温度	环境

在测试前至少三小时，将不含芯的环主体平衡至室温。沿0°线平行于芯通道测量十个环，并且沿90°线垂直于芯通道测量另外十个环(图9D)。开启仪器，将5kg负荷传感器安装到仪器上。根据仪器使用说明书安装压缩试验台。根据仪器使用说明书进行校准和/或日常检查。将压缩探针降至恰好在下试验台上方，以确保探针器具和下试验台中的狭缝对准。或者，调整重型平台以确保对准。

对于平行于芯的测量，如图9E所示安装单个环并固定，其中通道开口指向上方并且环装配在狭缝中。环由带固定，但可以旋转。在压缩探针的每一侧上可以看见一个通道开口。环垂直于试验台安装，这一点十分重要。将压缩板小心地降至恰好在环上方，而不会压到环。进行测量并且对剩余的九个环重复该过程。

对于垂直于芯的测量，如图9F所示安装单个环，其中通道开口指向外侧并且环装配在狭缝中。环由带固定，但可以旋转。在该设置中可以看见两个通道开口。环垂直于试验台安装，这一点十分重要。将压缩探针小心地降至恰好在环上方，而不会压到环。进行测量并且对剩余的九个环重复该过程。

对于每组十个环，计算第1次压缩和第1000次压缩的平均力，以牛顿(N)为单位。

根据下式，计算每个环由于循环负载而导致的疲劳(压缩力的系列百分比)ΔF_c：

ΔF_c＝100×F₁₀₀₀÷F₁

其中F₁是第1次压缩的压缩力，并且F₁₀₀₀是第1000次压缩的压缩力。

没有记录到对测试环的密封完整性有何影响。

疲劳测试实验结果示于表5中。

表5：疲劳测试结果

实施例7：用以确定储存任何时间段后的可回收的EE和NES的提取程序

溶液：

·稀释剂：甲醇/水58/42v/v

·在称重前干燥NES和EE(100℃至105℃，3小时)

·EE原液：溶解25.0mg EE并用甲醇稀释至250.0mL(一式两份，EE¹和EE²)

·NES原液：溶解50.0mg NES并用甲醇稀释至100.0mL(一式两份，NES₁和NES₂)

·标准溶液：

·S1：用稀释剂将5.0mL NES1和4.0mL EE1稀释至50.0mL

·S2：用稀释剂将6.0mL NES₂和5.0mL EE₂稀释至50.0mL

·S3：用稀释剂将8.0mL NES1和7.0mL EE1稀释至50.0mL

·S4：用稀释剂将10.0mL NES₂和9.0mL EE₂稀释至50.0mL

·系统适用性溶液(SST溶液)：用稀释剂将5.0mL丙酮+7.0mL NES1+6.0mL EE1稀释至50.0mL。

提取程序：

·将环切成8片并纵向划分每个片，然后转移到锥形烧瓶中。

·将140mL丙酮(在添加丙酮之前和之后记录烧瓶重量)添加到烧瓶中。然后盖住烧瓶。

·将烧瓶以180rpm振荡24小时(提取后记录重量)。

·用稀释剂(测试溶液)将2.5mL提取介质稀释至25.0mL，随后拖拉样品用于HPLC分析。

液相色谱

柱

·分析柱：Discovery C8，5μm，150mm×4.6mm(Supelco)

·前置柱：Supelguard，Discovery C8，5μm，20mm×4.0mm(Supelco)

·固定相：封端型C8(5μm粒径)USP L7

·温度：30℃

·流动相：甲醇/水58/42，等度洗脱

·流速：1.2mL/分钟

·检测(测定)：NES UV 240nm，EE UV 280nm

·检测(同一性)：PDA(光电二极管阵列检测器)扫描220nm至310nm，NES 240nm，EE280nm

·注射：20μL

·运行时间：15分钟

系统适用性：SST溶液

·面积精度(n＝5)：RSD(％)≤2.0

·峰拖尾(T)：0.8≤t≤1.5

·空注射：无干扰峰

·保留时间：EE约7分钟，NES约9分钟

·测定结果：报告三个不同环的平均值并表示为mg EE/环和mg NES/环。

·含量一致性结果：计算十个不同环的平均值。根据美国药典公约中所概述的指导原则进行带备注或不带备注的报告，该文献以引用方式并入本文，具体地讲是USP<905>。

·同一性结果：如果测试溶液和标准溶液中的保留时间与测定中的保留时间匹配，并且测试溶液中的EE/NES的UV光谱与PDA库匹配，则报告无需带备注，否则需带备注。

实施例8：SA和EE降解产物的测定

参考

·乙炔雌二醇(EE)，工作参考标准

·

(NES)，工作参考标准

·17β-雌二醇(图10B所示的结构)

·雌激素雌二醇(图10D所示的结构)

·Δ6-奈甾酮雌二醇(图10D所示的结构)

·NES ST-醇雌二醇(图10C所示的结构)

试剂

·甲醇，HPLC级

·丙酮，p.a.

·水，经纯化的·乙腈，梯度级

溶液

·在称重前干燥NES和EE(100℃至105℃，3小时)

·NES原液：溶解75.0mg NES并用甲醇稀释至50.0mL(一式两份，SSA1和SSA2)

·EE原液：溶解15.0mg EE并用甲醇稀释至50.0mL(一式两份，SSB1和SSB2)

·标准溶液：

·S5：用甲醇将5.0mL SSA1和5.0mL SSB1稀释至50.0mL

·S4：用甲醇将7.0mL S5稀释至10.0mL

·S3：用甲醇将2.5mL SSA2和2.5mL SSB2稀释至50.0mL

·S2：用甲醇将5.0mL S5稀释至50.0mL

·S1：用甲醇将5.0mL S3稀释至50.0mL

·NES最小面积原液：用甲醇将2.5mL SSA1稀释至50.0mL(R1)。

·EE最小面积原液：用甲醇将2.5mL SSB1稀释至50.0mL(R2)。

·NES/EE最小面积溶液：用甲醇将1.0mL R1+5.0mL R2稀释至100.0mL。254nm处的最小峰面积：NES面积。280nm处的最小峰面积：EE面积。

·系统适用性溶液：

·SST1：溶解15.0mg 17β-雌二醇并用甲醇稀释至50.0mL

·SST2：溶解15.0mg雌激素并用甲醇稀释至50.0mL

·SST3：溶解15.0mgΔ6-奈甾酮并用甲醇稀释至10.0mL

·SST4：溶解15.0mg NES ST-醇并用甲醇稀释至10.0mL

·SST溶液：将2.5mL SSA2+5.0mL SSB2+5.0mL SST1+5.0mL SST2+2.5mL SST3+2.5mL SST4用甲醇稀释至50.0mL。

提取程序

·将环切成8片并纵向划分每个片，然后转移到锥形烧瓶中。

·添加70mL丙酮(之前和之后记录重量)，盖住锥形烧瓶。

·以180rpm振荡24小时(提取后记录重量)。

·将10.0mL提取介质转移到试管中并蒸发至干燥。

·溶解于1.0mL甲醇中。当获得澄清上层相时，转移至LC小瓶中(测试溶液)

液相色谱

柱

·分析柱：SUNFIRE^TMC18，5μm，250mm×4.6mm(Waters)

·前置柱：SUNFIRE^TMC18，5μm，20mm×4.6mm(Waters)

·固定相：反相封端型C18，

(5μm)，USP L1

·温度：35℃

·流动相A：乙腈，B：水

时间(分钟)	流动相A(％v/v)	流动相B(％v/v)
			0	34	66
20	34	66
			23	42	58
30	42	58
			35	55	45
40	55	45
			51	90	10
70	90	10
			75	34	66
85	34	66

·流速：1mL/分钟

·检测(UV)：NES 254nm，EE 280nm

·检测(PDA)：扫描220nm至310nm

·注射：10μL

·样品温度：2℃至8℃

·运行时间：85分钟

·系统适用性：SST溶液

·分辨率

·≥2.0，在280nm处介于17β-雌二醇与NES ST-醇之间

·≥1.5，在280nm处介于EE与雌激素之间

·≥4.0，在254nm处介于Δ6-奈甾酮与NES之间

·峰拖尾(T)：0.8≤t≤1.5

·面积精度(n＝5)：对于254nm处的NES峰，RSD(％)≤3.0；对于280nm处的EE峰，≤3.0

应理解的是，是具体实施方式部分，而不是发明内容部分和说明书摘要部分，旨在用于解释权利要求书。发明内容部分和说明书摘要部分可以给出发明人设想的本公开的一个或多个但不是全部示例性实施方案，因此不旨在以任何方式限制本公开和所附的权利要求书。

上文已经借助于阐释具体功能的实施方式及其关系的功能性构建块描述了本公开。出于描述的方便性，本文随意地限定这些功能性构建块的边界。只要能恰当地执行具体功能以及其关系，也可限定另选的边界。

对具体实施方案的以上描述将充分揭示本公开的一般性质，使得他人可通过应用本技术领域的知识在不脱离本公开总体构思的情况下容易地针对各种应用对这些具体实施方案进行修改和/或调整，而无需过度实验。因此，基于本文给出的教导和指导，此类调整和修改旨在落入所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本文的措辞或术语是出于描述的目的而不是限制的目的，使得本说明书的术语或措辞应由本领域的技术人员按照所述教导和指导来解释。

在不脱离本公开的一般性概念并且没有过度实验的情况下，本公开的广度和范围不应受到针对这类特定实施方案的各种应用场景易于作出的任何修改和/或调整的限制。因此，基于本文给出的教导和指导，此类调整和修改旨在落入所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本文的措辞或术语是出于描述的目的而不是限制的目的，使得本说明书的术语或措辞应由本领域的技术人员按照所述教导和指导来解释。

本公开的宽度和范围不应受任何上述示例性实施方案限制，而应仅按照所附权利要求书和它们的等同物来限定。

Claims

1.一种用于避孕的可重用阴道系统，包括：有机硅弹性体环主体和两个芯，所述芯总共包含约103mg醋酸烯诺孕酮和约17.4mg乙炔雌二醇；

其中所述系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量；并且

其中在25℃和60％相对湿度下储存约18个月之后，能够从所述系统回收约80％至约90％的所述乙炔雌二醇。

2.根据权利要求1所述的阴道系统，其中所述系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

3.根据权利要求1所述的阴道系统，其中所述两个芯中的一个芯包含醋酸烯诺孕酮，并且另一个芯包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇。

4.根据权利要求3所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约60℃至约90℃的温度下固化。

5.根据权利要求4所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约1％至约2％的相对湿度下固化。

6.根据权利要求3所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在组装到所述环主体中之前老化至少30天。

7.根据权利要求1所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1。

8.根据权利要求1所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约3ppm至约10ppm的铂浓度。

9.根据权利要求1所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。

10.根据权利要求1所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

11.一种用于避孕的多组分13周期阴道系统，所述系统包括：

a)适于接纳第一含药物芯和第二含药物芯的有机硅弹性体环主体，所述环主体包含有机硅弹性体，所述有机硅弹性体具有约3ppm至约10ppm的铂浓度；

b)第一芯和第二芯，所述第一芯和第二芯总共包含约103mg醋酸烯诺孕酮和约17.4mg乙炔雌二醇；

其中所述系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或任一者或两者的生物等效量；并且

12.根据权利要求11所述的阴道系统，其中所述系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

13.根据权利要求11所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。

14.根据权利要求11所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

15.根据权利要求11所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1。

16.根据权利要求11所述的阴道系统，其中所述两个芯中的一个芯包含醋酸烯诺孕酮，并且另一个芯包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇。

17.根据权利要求16所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约60℃至约90℃的温度下固化。

18.根据权利要求17所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约1％至约2％的相对湿度下固化。

19.根据权利要求16所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在组装到所述环主体中之前老化至少30天。

20.一种用于避孕的多组分阴道系统，所述系统包括：

a)适于接纳第一含药物芯和第二含药物芯的有机硅弹性体环主体，所述环主体包含有机硅弹性体，所述有机硅弹性体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1并且铂浓度为约3ppm至约10ppm；

其中所述系统被配置成在多达13个为21天的周期内，释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或任一者或两者的生物等效量；并且

其中在25℃和60％相对湿度下储存约18个月之后，所述环主体中不超过约10％至约20％的乙炔雌二醇与未反应的含氢硅烷经历氢化硅烷化。

21.根据权利要求20所述的阴道系统，其中所述系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

22.根据权利要求21所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。

23.根据权利要求21所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

24.根据权利要求21所述的阴道系统，其中所述两个芯中的一个芯包含醋酸烯诺孕酮，并且另一个芯包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇。

25.根据权利要求24所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约60℃至约90℃的温度下固化。

26.根据权利要求25所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在约1％至约2％的相对湿度下固化。

27.根据权利要求24所述的阴道系统，其中所述包含醋酸烯诺孕酮和乙炔雌二醇的芯在组装到所述环主体中之前老化至少30天。

28.一种用于避孕的可重用13周期阴道系统，包括：有机硅弹性体环主体和两个含药物芯，每个芯包含醋酸烯诺孕酮、乙炔雌二醇或它们的组合；

所述有机硅弹性体环主体具有约25至约30的肖氏A硬度、约95％的平行于芯的平均疲劳以及约98％的垂直于芯的平均疲劳；

29.根据权利要求28所述的阴道系统，其中所述系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

30.根据权利要求28所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约95％的平行于所述芯的平均疲劳。

31.根据权利要求28所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约98％的垂直于所述芯的平均疲劳。

32.根据权利要求28所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约3ppm至约10ppm的铂浓度。

33.根据权利要求28所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。

34.根据权利要求28所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

35.根据权利要求28所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1。

36.一种用于避孕的多组分13周期阴道系统，所述系统包括：

a)包含有机硅弹性体的有机硅弹性体环主体，所述有机硅弹性体的氢化物/乙烯基比率在固化之前为约1:1至约1.3:1并且铂浓度为约3ppm至约10ppm；

b)包含第二有机硅弹性体和第三有机硅弹性体的第一芯，所述第二有机硅弹性体和所述第三有机硅弹性体浸渍有第一量的醋酸烯诺孕酮颗粒，所述醋酸烯诺孕酮颗粒具有以下粒径分布：不超过10微米的D90和不超过5微米的D50；

c)包含第四有机硅弹性体的第二芯，所述第四有机硅弹性体浸渍有第二量的醋酸烯诺孕酮颗粒和一定量的乙炔雌二醇颗粒，其中所述乙炔雌二醇颗粒具有以下粒径分布：100％最大15微米、99％最大12.5微米、95％最大10微米、以及最大40％小于或等于1.3微米；

其中所述第二有机硅弹性体、所述第三有机硅弹性体和所述第四有机硅弹性体总共包含约103mg醋酸烯诺孕酮和约17.4mg乙炔雌二醇；

其中所述环系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，释放平均0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均0.013mg/天的乙炔雌二醇或任一者或两者的生物等效量；并且

37.根据权利要求36所述的阴道系统，其中所述系统被配置成在多达13个各自为21天的周期内，在对其有需要的女性个体的阴道中释放平均约0.15mg/天的醋酸烯诺孕酮和平均约0.013mg/天的乙炔雌二醇或它们的生物等效量。

38.根据权利要求36所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约4ppm至约9ppm的铂浓度。

39.根据权利要求36所述的阴道系统，其中所述有机硅弹性体环主体具有约5ppm至约8ppm的铂浓度。

40.根据权利要求36所述的阴道系统，其中至少75％的所述醋酸烯诺孕酮包含醋酸烯诺孕酮多晶形式I。

41.根据权利要求36所述的阴道系统，其中所述醋酸烯诺孕酮包含至多25％的醋酸烯诺孕酮多晶形式II。

42.根据权利要求36所述的阴道系统，其中所述第二芯在约60℃至约90℃的温度下固化。

43.根据权利要求42所述的阴道系统，其中所述第二芯在约1％至2％的相对湿度下固化。

44.根据权利要求36所述的阴道系统，其中所述第二芯在组装到所述环主体中之前老化至少30天。

45.一种用于避孕的13周期阴道系统，所述环系统包括：

a)有机硅弹性体环主体；

b)醋酸烯诺孕酮颗粒，所述醋酸烯诺孕酮颗粒具有以下粒径分布：不超过10微米的D90；不超过5微米的D50；以及不小于0.6微米的D10；

c)乙炔雌二醇颗粒，所述乙炔雌二醇颗粒具有以下粒径分布：100％最大15微米、99％最大12.5微米、95％最大10微米、以及最大40％小于或等于1.3微米；

其中所述系统总共包含约103mg醋酸烯诺孕酮和约17.4mg乙炔雌二醇。

46.根据权利要求40所述的阴道系统，其中至少75％的所述醋酸烯诺孕酮为醋酸烯诺孕酮多晶形式I。

47.根据权利要求40所述的阴道系统，其中至少95％的所述醋酸烯诺孕酮为醋酸烯诺孕酮多晶形式I。

48.根据权利要求41所述的阴道系统，其中至多25％的所述醋酸烯诺孕酮为醋酸烯诺孕酮多晶形式II。