CN114349748A - 一种吲唑衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗JAK介导疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗JAK介导疾病的药物中的应用。
背景技术
哮喘是一种以气道内炎症、同时气道对各种过敏原的反应性增加为特点的慢性呼吸道疾病，这种疾病使得患者的气道发生退化、纤维化、过度反应及重塑，从而导致呼吸气流受限。全球约有3亿人患有哮喘，到2025年预计将会增加1亿患者。目前大多数患者可以通过吸入皮质类固醇，结合使用白三烯或长效β激动剂来控制哮喘症状，但仍存在一些病人不能用以上方法进行缓解，同时这类患者具有很高的发病率和死亡率。
细胞因子是一类由白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等组成的胞外信号分子，它们一般通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应，调控免疫应答。许多细胞因子的水平在哮喘炎症的病理中具有很重要的作用，例如抗体靶向白细胞介素IL-5和IL-13的方法在治疗严重哮喘患者过程中具有较好的疗效。另外，越来越多的临床病理学研究表明，有许多细胞因子与哮喘治疗相关，比如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-11、IL-13、IL-23、IL-31、IL-27、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、干扰素γ(IFNγ)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，这些细胞因子的信号受到Janus家族(JAKs)酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子家族(STATs)转录因子调控。
Janus家族(JAKs)由四个成员组成，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。细胞因子通过结合JAK中的受体引发受体的二聚，促使JAK激酶酪氨酸残基的磷酸化，从而使得JAK激活。相反，磷酸化的JAKs激酶进一步结合和磷酸化多种STAT蛋白，诱导其发生二聚、细胞核内溶化，直接调节基因的转录和激活下游疾病信号因子。除哮喘病症以外，JAK介导的细胞因子与其它呼吸疾病有关，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、间质性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎。
由于每个成员均能够调节至少1个与哮喘相关的细胞因子，因此发展一种新型泛JAKs抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型泛JAKs抑制剂化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，经研究表明，其具有良好JAK1、JAK2和JAK3抑制活性。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
在某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；在某些实施方案中，R1各自独立地选自H、F、OH、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；在某些实施方案中，R2各自独立地选自H、F、OH、CF3、甲基或甲氧基；在某些实施方案中，R1各自独立地选自H、F、OH、乙基；
在某些实施方案中，R3选自H、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基或3至13元杂环，所述烷基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；在某些实施方案中，R3选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
在某些实施方案中，R4选自-Y-R4a，其中Y选自键、C1-4亚烷基或-C(＝O)-或者-C(＝O)-C1-4亚烷基-；R4a选自3至13元碳环或3至13元杂环，所述碳环选自螺环烷基、桥环烷基、并环烷基或单环烷基，杂环选自杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环，所述的螺环烷基、桥环烷基、并环烷基、单环烷基、杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C3-8杂环基、C1-4烷氧基、-C(＝O)R4b或-C(＝O)C1-4亚烷基-R4b的取代基所取代，所述的杂环、杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R4b选自C6-10芳基、C3-6环烷基或C3-8杂环基，所述芳基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Y选自键或C1-4亚烷基；在某些实施方案中，Y选自键或亚甲基；
在某些实施方案中，R4a选自3至10元杂环，所述杂环选自杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环，所述的杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环、杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R4a选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环已基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环已基、环已基并氧杂环丁基、环已基并氧杂环戊基、环已基并氧杂环已基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环戊基、氮杂环已基并氧杂环丁基、氮杂环已基并氧杂环戊基、氮杂环已基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺氧杂环已基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环已基、环已基螺氧杂环丁基、环已基螺氧杂环戊基、环已基螺氧杂环已基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环已基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环已基、氮杂环已基螺氧杂环丁基、氮杂环已基螺氧杂环戊基、氮杂环已基螺氧杂环已基、哌啶螺氧杂环丁基、哌啶螺氧杂环戊基、哌啶螺氧杂环己基、吡唑、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或
当被取代时，任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R4选自
在某些实施方案中，m选自0、1、2、3或4；在某些实施方案中，m选自3；
在某些实施方案中，n选自0、1、2或3；在某些实施方案中，n选自1；
在某些实施方案中，r选自1、2或3；在某些实施方案中，r选自1。
作为本发明的第一个实施方案，通式(I)所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1、R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3选自H、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基或3至13元杂环，所述烷基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4选自-Y-R4a；
Y选自键、C1-4亚烷基或-C(＝O)-或者-C(＝O)-C1-4亚烷基-；
R4a选自3至13元碳环或3至13元杂环，所述碳环选自螺环烷基、桥环烷基、并环烷基或单环烷基，杂环选自杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环，所述的螺环烷基、桥环烷基、并环烷基、单环烷基、杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C3-8杂环基、C1-4烷氧基、-C(＝O)R4b或-C(＝O)C1-4亚烷基-R4b的取代基所取代，所述的杂环、杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4b选自C6-10芳基、C3-6环烷基或C3-8杂环基，所述芳基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
r选自1、2或3。
作为本发明的第二个实施方案，通式(I)所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自H、F、OH、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R2选自H、F、OH、CF3、甲基或甲氧基；
R3选自H、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基或3至13元杂环，所述烷基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4选自-Y-R4a；
Y选自键、C1-4亚烷基或-C(＝O)-或者-C(＝O)-C1-4亚烷基-；
R4a选自3至13元碳环或3至13元杂环，所述碳环选自螺环烷基、桥环烷基、并环烷基或单环烷基，杂环选自杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环，所述的螺环烷基、桥环烷基、并环烷基、单环烷基、杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C3-8杂环基、C1-4烷氧基、-C(＝O)R4b或-C(＝O)C1-4亚烷基-R4b的取代基所取代，所述的杂环、杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4b选自C6-10芳基、C3-6环烷基或C3-8杂环基，所述芳基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
r选自1、2或3。
作为本发明的第三个实施方案，通式(I)所述的化合物选自通式(Ia)所述的化合物，
R1选自H、F；
R3选自H、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基或3至13元杂环，所述烷基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4选自-Y-R4a；
Y选自键或C1-4亚烷基；
R4a选自3至10元杂环，所述杂环选自杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环，所述的杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环、杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
作为本发明的第四个实施方案，通式(I)所述的化合物选自通式(Ia)所述的化合物，其中
R1选自H、F；
R3选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R4选自-Y-R4a；Y选自键或亚甲基；
R4a选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环已基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环已基、环已基并氧杂环丁基、环已基并氧杂环戊基、环已基并氧杂环已基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环戊基、氮杂环已基并氧杂环丁基、氮杂环已基并氧杂环戊基、氮杂环已基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺氧杂环已基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环已基、环已基螺氧杂环丁基、环已基螺氧杂环戊基、环已基螺氧杂环已基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环已基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环已基、氮杂环已基螺氧杂环丁基、氮杂环已基螺氧杂环戊基、氮杂环已基螺氧杂环已基、哌啶螺氧杂环丁基、哌啶螺氧杂环戊基、哌啶螺氧杂环己基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或
当被取代时，任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
作为本发明的第五个实施方案，通式(I)所述的化合物选自通式(Ia)所述的化合物，其中
R1选自H、F；
R3选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R4选自
本发明涉及通式(I)的某些实施方案中，R1、R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)的某些实施方案中，R2各自独立地选自H、F、OH、CF3、甲基或甲氧基。
本发明涉及通式(I)的某些实施方案中，m选自0、1、2、3或4。
本发明涉及通式(I)的某些实施方案中，m选自3。
本发明涉及通式(I)的某些实施方案中，n选自0、1、2或3。
本发明涉及通式(I)的某些实施方案中，n选自1。
本发明涉及通式(I)的某些实施方案中，r选自1、2或3。
本发明涉及通式(I)的某些实施方案中，r选自1。
本发明涉及通式(I)、(Ia)的某些实施方案中，R1各自独立地选自H、F、OH、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)的某些实施方案中，R1各自独立地选自H、F。
本发明涉及通式(I)、(Ia)的某些实施方案中，R4选自-Y-R4a；
Y选自键或C1-4亚烷基；
R4a选自3至10元杂环，所述杂环选自杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环，所述的杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环、杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
本发明涉及通式(I)、(Ia)的某些实施方案中，R3选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明涉及通式(I)、(Ia)的某些实施方案中，R4选自-Y-R4a；Y选自键或亚甲基；R4a选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环已基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环已基、环已基并氧杂环丁基、环已基并氧杂环戊基、环已基并氧杂环已基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环戊基、氮杂环已基并氧杂环丁基、氮杂环已基并氧杂环戊基、氮杂环已基并氧杂环已基、哌啶并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺氧杂环已基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环已基、环已基螺氧杂环丁基、环已基螺氧杂环戊基、环已基螺氧杂环已基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环已基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环已基、氮杂环已基螺氧杂环丁基、氮杂环已基螺氧杂环戊基、氮杂环已基螺氧杂环已基、哌啶螺氧杂环丁基、哌啶螺氧杂环戊基、哌啶螺氧杂环己基、吡唑、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或
当被取代时，任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明涉及通式(I)、(Ia)的某些实施方案中，R4选自
本发明涉及通式(Ia)的某些实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。本发明所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
在某些具体实施方式中，所述的药学上可接受的盐选自L-酒石酸盐。
本发明中通式(I)与(I’)表示的化合物为互变异构体，无其它说明，在所述R1,R2,R3,R4,m,n,r相同的情况下，属于同一个化合物。
本发明中通式(Ia)与(Ia’)表示的化合物为互变异构体，无其它说明，在所述R1,R3,R4相同的情况下，属于同一个化合物。
本发明中通式(I)、(Ia)中的四氢咪唑并吡啶部分的咪唑部分以互变异构体形式存在：
根据IUPAC命名法，互变异构体咪唑部分原子产生不同编号：2-(1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(结构A)与2-(1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(结构B)。可以理解的是，尽管本发明化合物以特定形式示出或命名，但是本发明还包括其互变异构体。本发明涉及一种本发明所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗JAK介导疾病的药物中的应用，优选用于制备哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、间质性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、脊髓纤维化、癌症、银屑病、类风湿关节炎、脱发、红斑狼疮或硬皮病的药物中的应用。
本发明实施例化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶具有显著的JAK抑制活性，例如，在本发明所述的一种或多种测定中，具有小于1μM，优选小于10nM的对JAK1激酶的抑制活性，和/或具有小于1μM的对JAK2激酶的抑制活性，和/或具有小于1μM，优选小于10nM的对JAK3激酶的抑制活性。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“环烷基”是指3至15个碳原子的直链或支链饱和环状脂肪族烃基，优选为3至8个碳原子的环烷基。非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义与本定义一致。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳二键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷氧基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环、并环或者螺环。其中，非芳香环任选为单环时也称为单环烷基；任选为桥环时也称为桥环烷基；任选为并环时也称为并环烷基；任选为螺环时也称为螺环烷基。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环或萘环。所述的碳环可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的碳环或碳环基，其定义与本定义一致。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，其中芳香环也称为芳香杂环，非芳香环也称为非芳香杂环。芳香杂环或者非芳香杂环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，其中双环或三环体系可以是螺环、并环或桥环，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”：是指化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且能迅速地相互转换，处于一种动态平衡。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本发明通式(I)化合物可由有机合成领域技术人员通过下述方法制备：
通式(Z-1)化合物与通式(Z-2)化合物发生还原胺化或亲核取代反应得到对应通式(Z-3)化合物，通式(Z-3)化合物通过氢化脱除苄基、酸性条件下脱除叔丁基或碱性条件下水解酯基得到对应通式(Z-4)化合物，通式(Z-4)化合物与通式(Z-5)化合物进行缩合反应得到通式(I)化合物。其中X选自甲基、乙基、叔丁基或苄基，优选叔丁基或苄基；Z选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
以下实施例中所用的5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐根据专利WO2018204238方法制得。
以下实施例中所用简称对应下述物质：
DCE:1,2-二氯乙烷；
DCM:二氯甲烷；
DMF:N,N'-二甲基甲酰胺；
HATU:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIPEA:N,N'-二异丙基乙胺。
TFA：三乙胺
THF：四氢呋喃
实施例1：
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酮(化合物1)
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]ethanone
第一步：2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸叔丁酯(1b)
tert-butyl 2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]acetate
将肌氨酸叔丁酯盐酸盐(1a)(1.0g，5.50mmol)溶于20mL DCE中，加入3-氧杂环丁酮(0.79g,11.0mmol)和1mL乙酸，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g，16.5mmol)，室温搅拌20h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用30mL DCM萃取三次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸叔丁酯(1b)(0.6g，收率：54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74–4.67(m,2H),4.67–4.61(m,2H),4.06–3.95(m,1H),3.23–3.12(m,2H),2.45–2.39(m,3H),1.46(s,9H).
LCMS m/z＝202.3[M+1]+
第二步：2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸(1c)的三氟乙酸盐
2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]acetic acid trifluoroacetate
将2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸叔丁酯(1b)(300mg,1.49mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应20h。将反应液减压浓缩，得到粗品2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸(1c)的三氟乙酸盐(0.39g)。
LCMS m/z＝146.3[M+1]+
第三步：1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酮(化合物1)
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]ethanone
将上述粗品2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酸(1c)的三氟乙酸盐(0.39g)溶于10mL DMF中，再依次加入HATU(0.76g,2.0mmol)、DIPEA(0.66g,5.1mmol)和5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(470mg)，室温反应16h。然后向反应液中加入氢氧化锂一水合物(0.27g,6.43mmol)，升温至65℃，搅拌3h。将反应液冷却到室温，减压浓缩，用2N盐酸溶液调pH至8，加入100mL水，析出大量固体，过滤，所得固体用100mL甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:10的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％，洗脱时间15min)，将所得制备液减压浓缩，然后用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至9，水相用100mL甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:10的混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酮(化合物1)(40mg，从化合物1b算两步收率：5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),6.95(d,1H),6.89(d,1H),6.82(d,1H),4.81–
4.60(m,6H),4.00–3.93(m,2H),3.84–3.74(m,1H),3.38–3.31(m,2H),2.98–2.74(m,2H),2.54(q,2H),2.29–2.22(m,3H),1.07(t,3H).
LCMS m/z＝523.2[M+1]+
实施例1-1：
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酮的L-酒石酸盐(化合物1-1)
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]ethanone L-tartrate
将1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酮(化合物1)(40mg,0.077mmol)和L-酒石酸(11.5mg,0.077mmol)溶于1mL四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。再向该反应液中逐滴加入20mL乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]乙酮的L-酒石酸盐(化合物1-1)(32mg，产率：62％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27–7.24(m,1H),6.95(d,1H),6.89(d,1H),6.87–6.81(m,1H),4.81–4.63(m,6H),4.47(s,2H),4.02–3.82(m,3H),3.48–3.42(m,2H),3.01–2.76(m,2H),2.54(q,2H),2.33(s,3H),1.07(t,3H).
LCMS m/z＝523.2[M+1]+
实施例2：
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙-1-酮(化合物2)
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(methyl(tetrahydrofuran-3-yl)amino)ethan-1-one
第一步：N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)甘氨酸叔丁酯(2b)
tert-butyl N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)glycinate
将N-甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐(2a)(1.0g，7.27mmol)溶于20mL THF中，加入碳酸钾(2.01g,14.54mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.013g,10.32mmol)，室温搅拌12h。向反应液加入50mL水，并用100mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:50-1:1)，得N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)甘氨酸叔丁酯(2b)(0.6g，收率：38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98–3.90(m,1H),3.87–3.71(m,2H),3.68–3.61(m,1H),3.43–3.32(m,1H),3.25–3.10(m,2H),2.38(s,3H),2.08–1.98(m,1H),1.91–1.80(m,1H),1.47(s,9H).
LCMS m/z＝216.3[M+1]+
第二步：N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)甘氨酸(2c)的三氟乙酸盐
N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)glycine trifluoroacetate
将N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)甘氨酸叔丁酯(2b)(600mg,2.79mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应20h。将反应液减压浓缩，得到粗品N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)甘氨酸(2c)的三氟乙酸盐(0.78g)。
LCMS m/z＝160.3[M+1]+
第三步：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙-1-酮(化合物2)
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(methyl(tetrahydrofuran-3-yl)amino)ethan-1-one
将粗品N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)甘氨酸(2c)的三氟乙酸盐(0.40g)溶于10mLDMF中，再依次加入HATU(0.76g,2.0mmol)、DIPEA(0.66g,5.1mmol)和5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(470mg)，室温反应16h。然后向反应液中加入氢氧化锂一水合物(0.27g,6.43mmol)，升温至65℃，搅拌3h。将反应液冷却到室温，减压浓缩，用2N盐酸溶液调pH约8，加入100mL水，析出大量固体，过滤，所得固体用100mL甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:10的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％，洗脱时间15min)，将所得制备液减压浓缩，然后用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至9，水相用100mL甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:10的混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙-1-酮(化合物2)(50mg，从化合物2b算两步收率：7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),6.94(d,1H),6.89(d,1H),6.82(d,1H),4.79–4.66(m,2H),4.02–3.90(m,3H),3.86–3.67(m,3H),3.57–3.32(m,3H),2.94–2.75(m,2H),2.54(q,2H),2.37–2.27(m,3H),2.16–2.03(m,1H),2.00–1.88(m,1H),1.07(t,3H).
LCMS m/z＝537.3[M+1]+
实施例2-1：
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙-1-酮L-酒石酸盐(化合物2-1)
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(methyl(tetrahydrofuran-3-yl)amino)ethan-1-one L-tartrate
将1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙-1-酮(化合物2)(40mg,0.075mmol)和L-酒石酸(11.2mg,0.075mmol)溶于1mL四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。向反应液中逐滴加入20mL乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙-1-酮L-酒石酸盐(化合物2-1)(35mg，产率：68％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),6.95(d,1H),6.89(d,1H),6.84(d,1H),4.78–4.61(m,2H),4.45(s,2H),4.12–3.66(m,9H),2.98–2.78(m,2H),2.70–2.61(m,3H),2.54(q,2H),2.35–2.21(m,1H),2.19–2.06(m,1H),1.07(t,3H).
LCMS m/z＝537.2[M+1]+
实施例3：
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙-1-酮(化合物3)
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)ethan-1-one
第一步：N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酸叔丁酯(3a)
tert-butyl N-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)glycinate
将肌氨酸叔丁酯盐酸盐(1a)(1.0g，5.50mmol)溶于20mL DCE中，加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.65g,16.5mmol)和0.83mL乙酸，室温搅拌1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g，16.5mmol)，室温搅拌19h。向反应体系中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用30mL DCM萃取三次，有机相用50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)，得N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酸叔丁酯(3a)(0.7g，收率：56％)。
LCMS m/z＝230.3[M+1]+
第二步：N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酸(3b)的三氟乙酸盐
N-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)glycine trifluoroacetate
将N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酸叔丁酯(3a)(600mg,2.62mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸，室温反应20h。将反应液减压浓缩，得到粗品N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酸(3b)的三氟乙酸盐(0.81g)。
LCMS m/z＝174.1[M+1]+
第三步：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙-1-酮(化合物3)
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)ethan-1-one
将上述粗品N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酸(3b)的三氟乙酸盐(0.81g)溶于15mL DMF中，再依次加入HATU(1.33g,3.50mmol)、DIPEA(1.16g,8.97mmol)和5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(821mg)，室温反应16h。然后向反应液中加入氢氧化锂一水合物(0.47g,11.19mmol)，升温至65℃，搅拌3h。将反应液冷却到常温，减压浓缩，用2N盐酸溶液调节pH至8，加入150mL水，析出大量固体，过滤，所得固体用100mL甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:10的混合溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过Pre-HPLC(仪器及制备柱：采用Glison GX-281制备液相，制备柱型号是Sunfire C18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％TFA)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％，洗脱时间15min)，将所得制备液减压浓缩，然后用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至9，水相用100mL甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:10的混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙-1-酮(化合物3)(302mg，从化合物3a算两步收率：21％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),6.98–6.91(m,1H),6.89(d,1H),6.82(d,1H),6.80–6.65(m,2H),4.04–3.90(m,4H),3.58–3.48(m,2H),3.45–3.32(m,2H),2.94–2.65(m,3H),2.54(q,2H),2.38–2.29(m,3H),1.86–1.52(m,4H),1.10–1.02(m,3H).
LCMS m/z＝551.1[M+1]+
实施例3-1：
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙-1-酮L-酒石酸盐(化合物3-1)
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)ethan-1-one L-tartrate
将1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙-1-酮(化合物3)(50mg,0.091mmol)和L-酒石酸(13.5mg,0.090mmol)溶于1mL四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。再向该反应液中逐滴加入20mL乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙-1-酮L-酒石酸盐(化合物3-1)(25mg，产率：30％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27–7.23(m,1H),6.95(d,1H),6.89(d,1H),6.87–6.80(m,1H),4.78–4.59(m,2H),4.40(s,5H),4.20(s,2H),4.10–4.00(m,3H),3.89–3.80(m,1H),3.50–3.34(m,3H),2.98–2.74(m,5H),2.54(q,2H),2.01–1.73(m,4H),1.07(t,3H).
LCMS m/z＝551.1[M+1]+
生物测试例
测试例1：对JAK1、JAK2、JAK3激酶的抑制活性
采用Cisbio公司的HTRF KinEASE-TK kit(货号：62TK0PEC)进行检测，具体方法如下所示：
用1x kinase buffer稀释化合物，使其为终浓度的2.5倍；分别将酶JAK1、JAK2与JAK3(Carna；08-144、08-045与08-046)稀释成15μg/mL、0.185μg/mL、1.665μg/mL；将ATP分别稀释成19.6μM(JAK1)、19.8μM(JAK2)、7.15μM(JAK3)；将TK Substrate-biotin储存液稀释成10μM。
用1x kinase buffer进行10μL激酶反应：实施例化合物或4μL+TK Substrate-biotin 2μL+JAK酶2μL+ATP 2μL，混匀并室温孵育2小时(JAK1)或30分钟(JAK2与JAK3)后，加入5μL Streptavidin-XL665(500nM)和5μL TK Antibody-cryptate(1x)，继续室温孵育1小时。酶标仪(PHERAstar FSX)测定665nm与620nm荧光值。根据式(1)计算信号比值Ratio，使用origin 9.2计算和分析IC50。
Ratio＝[Signal 665]/[Signal 620]*104 (式1)
本发明化合物JAK1、JAK2、JAK3激酶的抑制活性通过以上的实验进行测定。
表1.化合物对JAK1、JAK2及JAK3激酶的抑制活性
| 序号 | 化合物 | JAK1(nM) | JAK2(nM) | JAK3(nM) |
| 1 | 化合物1-1 | 4.58 | 0.17 | 1.01 |
| 2 | 化合物2-1 | 2.00 | 0.25 | 4.56 |
| 3 | 化合物3-1 | 1.07 | 0.091 | 0.12 |
结论：本发明化合物对JAK1、JAK2和JAK3激酶均具有显著抑制活性，IC50均小于1μM。
测试例2：IL-13诱导小鼠肺组织中p-STAT6表达实验
购自北京维通利华实验动物技术有限公司的雄性Balb/C小鼠(18-22g)于实验环境中适应至少3天。实验当天，用异氟烷麻醉动物。溶媒(10％DMSO+10％1,3-丙二醇+80％生理盐水)或待测化合物(50μL/只)按所需剂量通过气管内给药方式给予麻醉后的动物。待动物恢复后，将其放回饲养笼中。于给药1小时后，将动物再次麻醉，通过气管内给药方式以50μL/只给予溶媒或0.03μg的IL-13(R&D,Cat#413-ML-025)。待动物恢复后，将其放回饲养笼中。给予IL-13(Thermo,Cat#700247)1小时后，收集小鼠肺组织，使用wes仪器(ProteinSimple)检测p-STAT6表达水平。待测化合物药效采用对p-STAT6表达的抑制率(％)表示，正常组(不给予待测化合物与IL-13)的抑制率为100％，溶媒组(只给予IL-13)的抑制率为0％。
表2.200μg剂量下化合物对IL-13诱导小鼠肺组织中p-STAT6表达的抑制率
结论：运用本发明技术所合成的化合物在200μg剂量下对IL-13诱导小鼠肺组织中p-STAT6表达具有抑制作用。
运用本发明技术所合成的化合物1-1在200μg剂量下对IL-13诱导小鼠肺组织中p-STAT6表达的抑制率＞90％。
测试例3：小鼠肺血比实验
3.1.试验动物：BALB/c小鼠，～25g，雄性，10-12周龄，30只，购于成都达硕实验动物有限公司。
3.2.试验方案：
I.T.吸入给药
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.10mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点：5min,15min,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h和24h。分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。
给药组组织样本采集时间点：5min,0.5h,1h,4h以及24h。动物放血干净安乐死后取肺组织，生理盐水清洗干净后用50％甲醇按m/v＝1:8比例匀浆后-80°冰箱保存待分析。
3.3.本发明化合物测得肺血比结果见下表3。
表3.测试化合物小鼠肺血比的结果
结论：运用本发明技术所合成的化合物1-1具有显著的小鼠肺血比。
Claims (10)
1.一种通式(I)所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1、R2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、CF3、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3选自H、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基或3至13元杂环，所述烷基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4选自-Y-R4a；
Y选自键、C1-4亚烷基或-C(＝O)-或者-C(＝O)-C1-4亚烷基-；
R4a选自3至13元碳环或3至13元杂环，所述碳环选自螺环烷基、桥环烷基、并环烷基或单环烷基，杂环选自杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环，所述的螺环烷基、桥环烷基、并环烷基、单环烷基、杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环任选地进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C3-8杂环基、C1-4烷氧基、-C(＝O)R4b或-C(＝O)C1-4亚烷基-R4b的取代基所取代，所述的杂环、杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4b选自C6-10芳基、C3-6环烷基或C3-8杂环基，所述芳基、环烷基或杂环基任选地进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
r选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自H、F、OH、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R2选自H、F、OH、CF3、甲基或甲氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中通式(I)所述的化合物选自通式(Ia)所述的化合物，
R1选自H、F；
R4选自-Y-R4a；
Y选自键或C1-4亚烷基；
R4a选自3至10元杂环，所述杂环选自杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环，所述的杂螺环、杂桥环、杂并环、杂单环任选地进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环、杂螺环、杂桥环、杂并环或杂单环含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R4选自-Y-R4a；
Y选自键或亚甲基；
R4a选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环己基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环己基、环己基并氧杂环丁基、环己基并氧杂环戊基、环己基并氧杂环己基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环己基、哌啶并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环己基、哌啶并氧杂环戊基、氮杂环己基并氧杂环丁基、氮杂环己基并氧杂环戊基、氮杂环己基并氧杂环己基、哌啶并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺氧杂环己基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环己基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺氧杂环戊基、环己基螺氧杂环己基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环己基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环己基、氮杂环己基螺氧杂环丁基、氮杂环己基螺氧杂环戊基、氮杂环己基螺氧杂环己基、哌啶螺氧杂环丁基、哌啶螺氧杂环戊基、哌啶螺氧杂环己基、吡唑、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或
当被取代时，任选地进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、oxo、CF3、NH2、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4选自
6.根据权利要求5所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
7.根据权利要求6所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述的药学上可接受的盐选自L-酒石酸盐。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其互变异构体、立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或权利要求8所述的组合物在用于制备治疗JAK介导疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、间质性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、脊髓纤维化、癌症、银屑病、类风湿关节炎、脱发、红斑狼疮或硬皮病。
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