CN114344462A - 用于癌症治疗的检查点抑制剂和全细胞分枝杆菌 - Google Patents

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Abstract

用于在意欲进行检查点抑制疗法的患者中治疗、减轻、抑制或控制瘤性疾病的免疫调节剂，所述检查点抑制疗法选自针对CTLA‑4、PD‑1、PD‑L1及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段，其与免疫调节剂的给予同时、分别或顺序进行。所述免疫调节剂包含全细胞分枝杆菌，例如牝牛分枝杆菌或奥布分枝杆菌。

Description

用于癌症治疗的检查点抑制剂和全细胞分枝杆菌
本申请是申请日为2016年6月24日、申请号为201680041523.8、名称为“用于癌症治疗的检查点抑制剂和全细胞分枝杆菌”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及癌症治疗领域。具体而言，本发明涉及预防、治疗或抑制受试者中肿瘤和/或转移灶的发展的方法。
背景技术
在患有晚期癌症的人类中，抗肿瘤免疫通常由于促炎和抗炎、免疫刺激和免疫抑制信号的严格调控的相互影响而无效。例如，抗炎信号的丧失导致慢性炎症和延长的增殖信号传导。有趣的是，在肿瘤部位产生促进和抑制肿瘤细胞增殖的细胞因子。这些不同过程的效应之间的不平衡导致肿瘤发生。
迄今为止，尝试开发用于癌症的有效免疫疗法的主要障碍是无法破坏癌症部位的免疫抑制并恢复正常的免疫反应性网络。免疫疗法的生理学途径是使免疫反应性正常化，以使例如内源性肿瘤抗原将被识别，并且将发展出针对肿瘤细胞的有效的溶细胞性应答。尽管曾经不清楚是否存在肿瘤免疫监视，但现在认为免疫系统持续监测和清除新转化的细胞。因此，癌细胞可响应免疫压力而改变其表型，以逃避攻击(免疫编辑)并上调抑制信号的表达。原发肿瘤和转移灶通过免疫编辑和其他破坏性的过程维持它们自身的存活。
抗肿瘤免疫破坏的主要机制之一被称为“T细胞衰竭”，其由长期暴露于抗原引起，并且以抑制性受体的上调为表征。这些抑制性受体充当免疫检查点，以防止不受控制的免疫反应。
PD-1和共抑制性受体例如细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减剂(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称为检查点调节剂。它们作为分子“收费站(tollbooth)”发挥作用，允许细胞外信息决定细胞周期进程和其他细胞内信号传导过程是否应该进行。
除了通过TCR的特异性抗原识别之外，T细胞激活通过共刺激受体提供的正和负信号的平衡来调节。这些表面蛋白通常是TNF受体或B7超家族的成员。针对激活共刺激分子的激动性抗体和针对负性共刺激分子的阻断性抗体可增强T细胞刺激以促进肿瘤毁灭。
程序性细胞死亡蛋白1(PD-1或CD279)是一种55-kD 1型跨膜蛋白，是T细胞共刺激受体的CD28家族的成员，所述T细胞共刺激受体包括免疫球蛋白超家族成员CD28、CTLA-4、诱导型共刺激剂(ICOS)和BTLA。PD-1在活化的T细胞和B细胞上高度表达。在记忆T细胞亚群上也可检测到不同表达水平的PD-1表达。已经鉴定了两种PD-1特异性配体：程序性死亡配体1(PD-L1，也称为B7-H1或CD274)和PD-L2(也称为B7-DC或CD273)。已证明PD-L1和PD-L2在小鼠和人系统中与PD-1结合后均下调T细胞活化(Okazaki等人,Int Immunol.,2007；19:813-824)。PD-1与其在抗原呈递细胞(APC)和树突细胞(DC)上表达的配体PD-L1和PD-L2的相互作用传递负性调节刺激以下调活化的T细胞免疫应答。PD-1的阻断抑制这种负信号并放大T细胞应答。
许多研究表明，癌症微环境操纵PD-L1-/PD-1信号通路，而且PD-L1表达的诱导与针对癌症的免疫应答的抑制相关，因而允许癌症进展和转移。基于多种原因，PD-L1/PD-1信号传导通路是癌症免疫逃避的主要机制。首先，并且最重要的是，该通路涉及存在于外周中的活化T效应细胞的免疫应答的负调节。其次，PD-L1在癌症微环境中被上调，而PD-1在活化的肿瘤浸润T细胞上也被上调，这因此可能加剧抑制的恶性循环。第三，这条通路通过双向信号传导复杂地参与先天和适应性免疫调节。这些因素使得PD-1/PD-L1复合物成为一个中心点，癌症可以通过该中心点操纵免疫应答并促进其自身进展。
临床试验中被测试的第一个免疫检查点抑制剂是伊匹单抗(ipilimumab)(Yervoy，Bristol-Myers Squibb)，一种CTLA-4mAb。CTLA-4属于受体的免疫球蛋白超家族，所述超家族还包括PD-1、BTLA、TIM-3和T细胞激活(VISTA)的V结构域免疫球蛋白抑制剂。
抗CTLA-4mAb是一种强大的检查点抑制剂，其消除初始
Figure BDA0003462640830000031
细胞和抗原刺激过的细胞(antigen-experienced cell)的“破坏”。治疗增强CD8+T细胞的抗肿瘤功能，增加CD8+T细胞与Foxp3+调节性T细胞的比例，并且抑制调节性T细胞的抑制功能。抗CTLA-4mAb治疗的主要缺点是失去自我衰退能力的过度活跃的免疫系统的靶向作用导致产生自身免疫毒性。据报道，用伊匹单抗治疗的患者中，最高达25％的患者发生严重的3-4级不良事件/自身免疫型副作用，包括皮炎、小肠结肠炎、肝炎、内分泌疾病(包括垂体炎、甲状腺炎和肾上腺炎)、关节炎、葡萄膜炎、肾炎和无菌性脑膜炎。与抗CTLA-4经历相反，抗PD-1治疗似乎被更好的耐受，并诱导相对较低比率的自身免疫型副作用。
TIM-3已经被鉴定为由耗竭的CD8+T细胞表达的另一种重要的抑制性受体。在小鼠癌症模型中，已经证明功能最失调的肿瘤浸润CD8+T细胞实际上共表达PD-1和TIM-3。
LAG-3是最近鉴定的另一种抑制性受体，其作用是限制效应T细胞功能并增强调节性T细胞的抑制活性。最近已经揭示PD-1和LAG-3在小鼠中由肿瘤浸润T细胞广泛共表达，而且PD-1和LAG-3的联合阻断在小鼠癌症模型中引起有效的协同抗肿瘤免疫应答。
可以将PD-1通路阻断与疫苗或其他免疫调节性抗体组合以改善治疗功效(Hirano,F.等人,Cancer Res.,65(3):1089-1096(2005)；Li,B.等人,Clin.Cancer Res.,15:1507-1509(2009)；以及Curran,M.A.等人,Proc.Natl.Acad.Set,107(9):4275-4280(2010))。
目前，针对PD-1及其配体PD-L1的拮抗性mAb处于癌症治疗的不同发展阶段，最近的人体试验已经在患有晚期难治性疾病的癌症患者中显示出有希望的结果。
第一个阻断B7-H1/PD-1通路的进入I期临床试验的药剂是纳武单抗(Nivolumab)(MDX-1106/BMS-936558/ONO-4538)，一种由Bristol-Myers Squibb开发的全人IgG4抗PD-1mAb。正在进行临床评估的另一种PD-1mAb是CT-011，一种由CureTech Ltd.开发的PD-1特异性人源化IgG1 mAb。其他药剂包括兰利珠单抗(Lambrolizumab)(MK-3475-Merck)，人源化单克隆IgG4 PD-1抗体；BMS-936559(全人IgG4 PD-L1抗体)和Roche的MPDL3280A(靶向PD-L1通路的人单克隆抗体)。
在患有BRAF野生型黑色素瘤的患者中比较纳武单抗和伊匹单抗联合治疗与伊匹单抗单独治疗的II期研究的结果显示，联合治疗的客观响应率为61％、单独治疗的客观响应率为11％，完全响应的患者分别为22％和0％。联合组中有54％的患者报告3或4级的治疗相关不良事件，伊匹单抗组中有24％的患者。纳武单抗组中有7.7％的患者发生导致研究药物中止的任何级的治疗相关不良事件，纳武单抗+伊匹单抗组中有36.4％的患者，伊匹单抗组中有14.8％的患者。
因此，本发明的一个目的是治疗癌症的组合疗法，其包含免疫调节剂和阻断检查点抑制剂，有望引起有效并持久的免疫应答。
本发明的另一目的是用于治疗癌症的组合疗法，其包含免疫调节剂和阻断检查点抑制剂，有望减少治疗相关的不良事件。
发明内容
本发明提供了通过给予与全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌协同作用的检查点抑制剂来治疗和/或预防癌症和/或转移灶的建立的有效方法。
在本发明的第一方面，有用于意欲接受检查点抑制疗法的患者中的癌症的治疗、减轻、抑制或控制的免疫调节剂，其中所述检查点抑制疗法包括给予选自以下的阻断剂：针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段，其中所述免疫调节剂包含全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌，并且其中所述免疫调节剂的给予与所述检查点抑制疗法的给予同时、分别或顺序进行，任选地，其中所述检查点抑制疗法包括给予亚治疗量和/或持续时间的所述阻断剂。
在本发明的第二方面，有在受试者中治疗、减轻、抑制或控制瘤形成、肿瘤或癌症的方法，其中所述方法包括向所述受试者同时、分别或顺序给予(i)检查点抑制剂，其选自针对CTLA-4、PD-1、PD-L1，PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段，和(ii)免疫调节剂，其中所述方法产生相对于检查点抑制剂或免疫调节剂的单独给予的增强的治疗功效，并且其中所述免疫调节剂包含全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌，任选地，其中所述方法包括给予亚治疗量的所述检查点抑制剂。
因此，本发明提供了检查点抑制剂疗法与包括给予免疫调节剂的特定类型的免疫疗法的组合疗法。发明人已经发现这两种疗法的组合具有协同性，超过了单独使用的每种疗法的简单叠加的效果。
附图说明
参照以下附图描述本发明，其中：
图1示出了在胰腺癌的异种移植模型(皮下注射KPC细胞)中，与或不与检查点抑制剂(抗-PD-L1 mAb)共同给予的热灭活奥布分枝杆菌(Mycobacterium obuense)(NCTC13365)制品的效果。
图2同上，不同之处在于共同给予的检查点抑制剂是抗PD-1mAb。
图3示出了在对照小鼠(红色)、仅接受抗CTLA-4治疗的小鼠(蓝色)或接受由IMM-101和抗CTLA-4组成的联合治疗的小鼠(绿色)中，浸润肿瘤的CD3+CD8+细胞和FoxP3 Treg细胞的比率。本发明人发现在该组中有显著增加(方差分析p<0.05)。
具体实施方式
本发明提供了在受试者中治疗、减轻、抑制或控制瘤形成、肿瘤或癌症的方法，其包括给予免疫调节剂和检查点抑制剂。它基于以下发现：免疫调节剂(全细胞热灭活分枝杆菌)与针对PD-L1、PD-1、CTLA-4、PD-L2、CAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO的检查点抑制剂的组合给予产生协同性的抗肿瘤活性和/或比免疫调节剂或检查点抑制剂的单独给予产生更有效的抗肿瘤活性。
优选用于本发明的检查点抑制剂为针对PD-L1、PD-1或CTLA-4的检查点抑制剂。例如，所述抑制剂可针对PD-L1。
为了更容易理解本发明，首先定义某些术语。另外的定义在整个详细描述中阐述。
“检查点抑制剂”是作用于TNF受体或B7超家族成员的表面蛋白质的试剂，其包括与选自以下的负性共刺激分子结合的试剂：CTLA-4、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3和/或它们各自的配体(包括PD-L1)(Mellman等人，同上文)。“阻断剂”是与上述共刺激分子和/或它们各自的配体结合的试剂。“检查点抑制剂”和“阻断剂”在全文中可互换使用。所述抑制剂优选为靶向表面蛋白上的抗原位点的抗体或抗原结合分子。例如，所述抑制剂是靶向PD-L1、或PD-1或CTLA-4上的抗原位点的抗体。
如根据本发明所定义的免疫调节剂是刺激先天免疫和1型免疫的组分，所述先天免疫和1型免疫包括Th1和巨噬细胞活化及细胞毒性细胞活性、以及经免疫调节机制独立地下调不适当的抗Th2应答。
术语“肿瘤”、“癌症”和“瘤形成”可互换使用，是指其生长、增殖或存活大于正常对应细胞的生长、增殖或存活的细胞或细胞群，例如细胞增殖或分化障碍。通常，所述生长不受控制。术语“恶性”是指侵入邻近组织。术语“转移”是指在受试者中肿瘤、癌症或瘤形成向其他部位、位置或区域的扩散或传播，其中所述部位、位置或区域不同于原发性肿瘤或癌症。
术语“程序性死亡1”、“程序性细胞死亡1”、“蛋白质PD-1”、“PD-1”和“PD1”可互换使用，并包括人PD-1的变体、同源体、物种同系物，以及与PD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的PD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
术语“CD27”和“CD27抗原”可互换使用，包括人CD27的变体、同源体、物种同系物，以及与CD27具有至少一个共同表位的类似物(参见例如Hendriks(2000)Nat Immunol.171(5):433-40)。
术语“B7-H3”和“CD276”可互换使用，并且包括人B7-H3的变体、同源体、物种同系物，以及与B7-H3具有至少一个共同表位的类似物(参见例如Wilcox等人,(2012)Eur.J.Haematology；88:465-475)。
术语“B7-H4”和“VTCN1”可互换使用，并且包括人B7-H4的变体、同源体、物种同系物，以及与B7-H4具有至少一个共同表位的类似物(Wilcox，同上文)。
术语“A2AR”和“腺苷A2A受体”可互换使用，并且包括人A2AR的变体、同源体、物种同源物，以及与A2AR具有至少一个共同表位的类似物。
术语“IDO”和“吲哚胺2,3-双加氧酶”可互换使用，并且包括人IDO的变体、同源体、物种同系物，以及与IDO具有至少一个共同表位的类似物。
术语“细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4”、“CTLA-4”、“CTLA4”和“CTLA-4抗原”(参见例如Mu rata,Am.J.Pathol.(1999)155:453-460)可互换使用，并且包括人CTLA-4的变体、同源体、物种同系物，以及与CTLA-4具有至少一个共同表位的类似物(参见例如Balzano(1992)Int.J.Cancer Suppl.7:28-32)。完整的CTLA-4核酸序列可以在GenBank登录号L15006下找到。
本文使用的“亚治疗剂量”意指当单独给予用于治疗癌症时，比治疗性化合物(例如抗体)的常规或典型剂量更低或治疗持续时间更短的治疗性化合物的剂量或治疗持续时间。
术语“治疗有效量”被定义为检查点抑制剂与免疫调节剂组合的量，其优选带来疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或预防疾病折磨造成的损害或残疾。术语“有效量”或“药学上有效量”是指足以提供所期望的生物学或治疗结果的药剂的量。该结果可以是疾病的征象、症状或原因中的一种或多种的减少、改善、缓解、减轻、延迟和/或缓和，或生物系统的任何其他所期望的改变。就癌症而言，有效量可以包含足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(例如抑制肿瘤生长)或预防或延缓其它不想要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延迟癌症或肿瘤的发展、或延长存活或诱导癌症或肿瘤稳定的量。
在一些实施方案中，治疗有效量是足以预防或延迟复发的量。治疗有效量可以在一次或多次给予中给予。治疗有效量的药物或组合可带来以下的一种或多种：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延迟、减慢并优选阻止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(即减慢至一定程度并且优选阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。
例如，为了治疗肿瘤，“治疗有效剂量”可相对于基线测量结果诱导肿瘤缩小至少约5％，例如至少约10％、或约20％、或约60％或更多。基线测量结果可来自未经治疗的受试者。
治疗有效量的治疗性化合物可以在受试者中减小肿瘤大小、或者减轻症状。本领域普通技术人员将能够基于例如受试者的身体尺寸、受试者症状的严重程度以及所选择的特定组合物或给药途径等因素来确定这样的量。
术语“免疫应答”是指例如淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞和由上述细胞或肝脏产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用，所述作用导致癌细胞的选择性损伤、破坏或从人体清除。
如本文所提及的术语“抗体”包括完整抗体和其任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”)或单链。
本文使用的术语抗体的“抗原结合部分”(或简称“抗体部分”)是指保留特异性结合至受体及其配体(例如PD-1)的能力的抗体的一个或多个片段，其包括：(i)Fab片段、(ii)F(ab')2片段、(iii)由VH和CHI结构域组成的Fd片段、(iv)Fv片段、(v)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,Nature,341:544-546(1989))、和(vi)分离的互补决定区(CDR)。单链抗体也意图包括在术语抗体的“抗原结合部分”内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并且以与完整抗体相同的方式进行片段的实用性筛选。
本文使用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单分子组合物的抗体分子的制品。单克隆抗体组合物对特定表位呈现出单一的结合特异性和亲和力。
本文使用的术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区均源自人种系免疫球蛋白序列。
术语“人源化抗体”旨在指其中来源于另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。可在人框架序列内进行另外的框架区修饰。
除了抗体之外，其他生物分子也可用作检查点抑制剂，包括对适当靶标具有结合亲和力的肽。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(therapy)”是指以治愈、痊愈，减轻、缓解、改变、补救、缓和、改善或影响病症(例如疾病)、病症的症状，或预防或延迟疾病的症状、并发症、生化征象的发作，或者以统计学上显著的方式阻止或抑制疾病、病症或障碍的进一步发展为目的的活性剂。
本文使用的术语“受试者”旨在包括人类和非人类动物。优选的受试者包括需要增强免疫应答的人类患者。所述方法特别适用于治疗具有可通过增强T细胞介导的免疫应答来治疗的障碍的人类患者。在一个具体的实施方案中，所述方法特别适合于在体内治疗癌细胞。
本文使用的术语“并行给予”或“并行地”或“同时”意指给予在同一天进行。术语“顺序给予”或“顺序地”或“分别”意指给予在不同的日子进行。
如本文所定义，“同时”给予包括免疫调节剂和包含检查点抑制剂疗法的药剂或程序的给予在约2小时或约1小时内或更少的时间内、甚至更优选在同一时间。
如本文所定义，“分别”给予包括免疫调节剂和包含检查点抑制剂疗法的药剂或程序的给予间隔多于约12小时或约8小时、或约6小时或约4小时或约2小时。
如本文所定义，“顺序”给予包括免疫调节剂和化学治疗剂各自以多个等分试样和/或剂量给予和/或分开给予。免疫调节剂可在检查点抑制剂的给予之前和/或之后给予至患者。或者，免疫调节剂在用检查点抑制剂治疗后继续施用于患者。
替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指这些替代方案中的任一个、两个或它们的任何组合。本文使用的不定冠词“一”或“一个”应理解为是指任何记载或列举的组分中的“一个或多个”。
本文使用的“约”意指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的限制。例如，“约”可意指本领域的每次操作在1个或多于1个标准偏差内。或者，“约”可意指最高达20％的范围。当在本申请和权利要求中提供特定值时，除非另有说明，“约”的含义应被假定为在该特定值的可接受误差范围内。
在本发明的一方面，免疫调节剂包含全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌。用于本发明的分枝杆菌物种的实例包括牝牛分枝杆菌(M.vaccae)、抗热分枝杆菌(M.thermoresistibile)、微黄分枝杆菌(M.flavescens)、杜氏分枝杆菌(M.duvalii)、草分枝杆菌(M.phlei)、奥布分枝杆菌(M.obuense)、副偶发分枝杆菌(M.parafortuitum)、泥炭藓分枝杆菌(M.sphagni)、爱知分枝杆菌(M.aichiense)、罗得西亚分枝杆菌(M.rhodesiae)、新金色分枝杆菌(M.neoaurum)、楚布分枝杆菌(M.chubuense)、东海分枝杆菌(M.tokaiense)、科莫斯分枝杆菌(M.komossense)、金色分枝杆菌(M.aurum)、M.w、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、海分枝杆菌(M.marinum)、猿分枝杆菌(M.simiae)、胃分枝杆菌(M.gastri)、无色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、土分枝杆菌(M.terrae)、次要分枝杆菌(M.triviale)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、石蜡分枝杆菌(M.paraffinicum)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、鸟型分枝杆菌(M.avium)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、迪氏分枝杆菌(M.diernhoferi)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、蛇分枝杆菌(M.thamnopheos)、微黄分枝杆菌、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、龟分枝杆菌(M.chelonei)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鼠麻风分枝杆菌(M.lepraemurium)及它们的组合。
优选地，全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌选自：牝牛分枝杆菌、奥布分枝杆菌、副偶发分枝杆菌、金色分枝杆菌、M.indicus pranii、草分枝杆菌及其组合。更优选地，全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌是未经加工(rough)的变体。给予至患者的分枝杆菌的量足以在患者中引起保护性免疫应答，使得患者的免疫系统能够对癌症或肿瘤产生有效的免疫应答。在本发明的某些实施方案中，提供了一种容纳装置，其包含用于本发明的有效量的热灭活分枝杆菌，其通常可以是103至1011个生物体、优选104至1010个生物体、更优选106至1010个生物体，甚至更优选106至109个生物体。用于本发明的热灭活分枝杆菌的有效量可以是103至1011个生物体、优选104至1010个生物体，更优选106至1011个生物体、甚至更优选106至109个生物体。用于本发明的热灭活分枝杆菌的量最优选为107至109个细胞或生物体。通常，根据本发明的组合物可以以108至109个细胞的剂量给予，用于人类和动物。或者，剂量为0.01mg至1mg或0.1mg至1mg生物体，以悬浮液或干制品形式存在。
特别优选牝牛分枝杆菌和奥布分枝杆菌。
牝牛分枝杆菌和奥布分枝杆菌在宿主中诱导复杂的免疫应答。用这些制品治疗将刺激先天免疫和1型免疫，包括Th1和巨噬细胞活化及细胞毒性细胞活性。它们还经免疫调节机制独立地下调不适当的Th2应答。这恢复了免疫系统的健康平衡。
本发明可用于治疗瘤性疾病，例如实体或非实体癌症。本文使用的“治疗”包括预防、减少、控制和/或抑制瘤性疾病。这些疾病包括肉瘤、癌、腺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤或白血病。示例性的癌症包括例如癌，肉瘤、腺癌、黑色素瘤、神经(胚细胞瘤、神经胶质瘤)、间皮瘤和网状内皮、淋巴或造血系统瘤性疾病(例如骨髓瘤、淋巴瘤或白血病)。在特定方面，瘤、肿瘤或癌症包括肺腺癌、肺癌、弥漫性或间质性胃癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、食管癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢腺癌、肾上腺腺癌、子宫内膜腺癌或子宫腺癌。
瘤形成、肿瘤和癌症包括良性、恶性、转移性和非转移性类型，包括瘤形成、肿瘤或癌症的任何阶段(I、II、III、IV或V)或等级(G1、G2、G3等)，或正在进展、恶化、稳定或缓解中的瘤形成、肿瘤、癌症或转移灶。可根据本发明治疗的癌症包括但不限于：膀胱癌、血液癌、骨骼癌、骨髓癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、食道癌、胃癌、齿龈癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、舌癌或子宫癌。优选地，所述癌症选自：前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤、头颈癌、皮肤癌和软组织肉瘤和/或其他形式的癌症。所述肿瘤可能是转移性的或恶性的肿瘤。
更优选地，所述癌症是胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或前列腺癌a。
在本发明的一个实施方案中，检查点抑制剂疗法——其包括给予选自以下的阻断剂与全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌的组合：针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段——被用于减少或抑制原发性肿瘤或癌症转移至其他部位、或在远离原发性肿瘤或癌症的其他部位形成或建立转移性肿瘤或癌症，从而抑制或减少肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。优选地，所述阻断剂针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合。最优选地，所述阻断剂针对PD-L1。
在本发明的其他实施方案中，提供了用于治疗癌症的组合疗法，其包括免疫调节剂和检查点抑制剂，其中所述检查点抑制疗法包括给予选自以下的阻断剂：针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段，其中所述免疫调节剂包含全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌，其有望引起有效且持久的免疫应答，具有增强的治疗益处和更易控制的毒性。优选地，所述阻断剂针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合。最优选地，所述阻断剂针对PD-L1。
在本发明的其他实施方案中，提供了用于治疗癌症的组合疗法，其包括免疫调节剂和检查点抑制剂，所述免疫调节剂(i)刺激先天免疫和1型免疫，包括Th1和巨噬细胞活化及细胞毒性细胞活性，和(ii)经免疫调节机制独立地下调不适当的Th2应答；任选地，其中所述免疫调节剂是选自牝牛分枝杆菌和奥布分枝杆菌的全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌。
在本发明的一个实施方案中，提供了通过使用与全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌协同作用的检查点抑制剂来治疗癌症和/或预防转移灶的建立的方法，所述检查点抑制剂选自针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段。优选地，所使用的检查点抑制剂针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合。最优选地，所述阻断剂针对PD-L1。
在其他实施方案中，本发明的方法包括以下中的一种或多种：1)降低或抑制可能或确实发展转移灶的肿瘤或癌细胞的生长、增殖、迁移或侵袭，2)减少或抑制从原发性肿瘤或癌症至不同于原发性肿瘤或癌症的一个或多个其他部位、位置或区域而产生的转移灶的形成或建立；3)在转移灶已经形成或已经建立之后，减少或抑制不同于原发性肿瘤或癌症的一个或多个其他部位、位置或区域处的转移灶的生长或增殖，4)在转移灶已经形成或建立之后，减少或抑制其他转移灶的形成或建立，5)延长的总生存期，6)延长的无进展生存期，或7)疾病稳定。
在本发明的一个实施方案中，检查点抑制剂与全细胞热灭活的非致病性分枝杆菌的联合疗法的给予提供了在给定受试者的病症中的可检测或可测量的改善——例如缓解或减轻与细胞增殖性或细胞过度增殖性障碍、瘤形成、肿瘤或癌症或转移灶的存在相关的一种或多种不良(物理)症状或后果——即治疗益处或有益效果，所述检查点抑制剂选自针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段。
优选地，所述阻断剂针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合。最优选地，所述阻断剂针对PD-L1。
治疗益处或有益效果是病症或病理学中的任何客观或主观的、短暂的、暂时的或长期的改善，或者与细胞增殖或细胞过度增殖性障碍(例如瘤形成、肿瘤或癌症或转移)相关或由其引起的不良症状的发作、严重程度、持续时间或频率的减轻。这可带来改善的存活。例如，当存在一种或多种相关病理学、不良症状或并发症的严重程度、持续时间或频率的递增的或部分减少，或细胞增殖或细胞过度增殖性障碍(例如瘤形成、肿瘤或癌症或转移)的生理学、生物化学或细胞表现或特征的一种或多种的抑制或逆转时，则达到了根据本发明的治疗方法的令人满意的临床终点。因此，治疗益处或改善可以是但不限于破坏靶增殖细胞(例如瘤形成、肿瘤或癌症或转移)或消融一种或多种、大多数或所有与细胞增殖或细胞过度增殖性障碍(例如瘤形成、肿瘤或癌症或转移)相关或由其引起的病理学、不良症状或并发症。然而，治疗益处或改善不一定是治愈或完全破坏所有靶增殖细胞(例如瘤形成、肿瘤或癌症、或转移)，或消除所有与细胞增殖或细胞过度增殖性障碍(例如瘤形成、肿瘤或癌症或转移)相关或由其引起的病理学、不良症状或并发症。例如，通过抑制肿瘤或癌症的进展或恶化来部分地破坏肿瘤或癌细胞团块、或稳定肿瘤或癌症质量、大小或细胞数目，可降低死亡率并延长预期寿命，即使仅有数天、数周或数月，即使存留肿瘤或癌症质量、大小或细胞的部分或大块。
治疗益处的具体的非限制性实例包括：瘤形成、肿瘤或癌症、或转移灶体积(大小或细胞质量)或细胞数目的减少，抑制或预防瘤形成、肿瘤或癌症体积的增加(例如稳定化)，减缓或抑制瘤形成、肿瘤或癌症的进展、恶化或转移，或抑制瘤形成、肿瘤或癌症的增殖、生长或转移。
在本发明的一个实施方案中，检查点抑制剂与全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌的组合疗法的给予提供了可检测或可测量的改善或根据irRC的总体响应(如来自时间点响应评估和基于肿瘤负荷)，其包括以下中的一种或多种：(i)irCR-所有病变完全消失，无论是否可测量，且无新的病变(通过重复的、从首次记录日起不少于4周的连续评估而确认)；(ii)irPR-相对于基线的肿瘤负荷降低≥50％(在首次记录后至少4周后通过连续评估而确认)，所述检查点抑制剂选自针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段。优选地，所使用的检查点抑制剂针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合。
一项发明方法可能不会立即生效。例如，治疗后可能增加瘤形成、肿瘤或癌细胞数量或质量，但是随着时间的推移，在给定受试者中可随后发生肿瘤细胞质量、大小或细胞数目的最终稳定或减少。
可被抑制、减轻、减少、延迟或预防的其他与瘤形成、肿瘤、癌症和转移灶相关的不良症状和并发症包括例如恶心、食欲不振、嗜睡、疼痛和不适。因此，与细胞过度增殖性障碍相关或由其引起的不良症状或并发症的严重程度、持续时间或频率的部分或完全降低或减轻，受试者生活质量和/或健康状况的改善(如增加的精力、食欲、心理健康)，都是治疗益处的具体的非限制性实例。
因此，治疗益处或改善还可包括所治疗的受试者的生活质量的主观改善。在一个另外的实施方案中，方法延长或延伸受试者的寿命(生存期)。在其他实施方案中，方法改善受试者的生活质量。
在一个最优选的实施方案中，检查点抑制剂与全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌的组合疗法的给予导致选自以下中的一种或多种的疾病状态和进展的一种或多种标志物的临床相关的改善：(i)：总生存期，(ii)：无进展生存期，(iii)：总体响应率，(iv)：转移性疾病的减少，(v)：肿瘤抗原(例如碳水化合物抗原19.9(CA19.9)和癌胚抗原(CEA)或其他取决于肿瘤的抗原)的循环水平，(vii)：营养状态(体重、食欲、血清白蛋白)，(viii)疼痛控制或镇痛剂使用，(ix)：CRP/白蛋白比率，所述检查点抑制剂选自针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段。优选地，所给予的检查点抑制剂针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合。
用非致病性的热灭活全细胞牝牛分枝杆菌和奥布分枝杆菌治疗产生更复杂的免疫，不仅包括先天免疫和1型免疫的发展，还包括更有效地恢复适当免疫功能的免疫调节。
在另一个优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予亚治疗量和/或持续时间的阻断剂，所述阻断剂选自针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段。优选地，所述检查点抑制疗法包括给予亚治疗量的阻断剂，所述阻断剂针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，所述阻断剂选自针对PD-1和/或PD-L1的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂(其选自针对PD-1和/或PD-L1的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段)，同时、分别或顺序地进行针对CTLA-4的阻断性抗体或其抗原结合片段的给予。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其中所述阻断剂是选自以下的抗体：伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗(pembrolizumab)、azetolizumab、替西木单抗(tremelimumab)(如WO2006/101692中所记载的)、MEDI-0680(Astra Zeneca)、MDX-1105(Medarex)、MEDI-4736(Medimmune,Inc.)或MSB001078C(Merck KGaA)及其组合。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其中所述阻断剂是选自以下的抗体：伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、azetolizumab、替西木单抗及其组合。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其中所述阻断剂是派姆单抗(如WO2012/135408中所记载的)，并且其中所述患者具有与所述癌症相关的错配修复缺陷肿瘤和/或在至少10％、或20％、或30％、或40％、或50％或更多的肿瘤细胞中表现出PD-L1表达，如使用SP142免疫组织化学抗体测定法测量的。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其中所述阻断剂是伊匹单抗(如美国专利No.9868388、8962804和8809562中所记载的)，并且以2mg/mg或更小的剂量每三周静脉内给予一次，任选地最多四次输注。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其中所述阻断剂是纳武单抗(Humab ref：5C4，如US 8,004,449中所记载的)，并以至少3或5或10mg/mg或更大的剂量每四周静脉内给予一次，任选地，其中所述患者在至少1％、5％或10％或更多的肿瘤细胞中表现出PD-L1表达，如使用SP142免疫组织化学抗体测定法测量的。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其中所述阻断剂为azetolizumab(来自US 8217149的序列21)，并且以至少10或15mg/kg或更大的剂量每三周静脉内给予一次，任选地，其中所述患者在至少1％、5％或10％或更多的肿瘤细胞和/或选自B细胞和NK细胞的肿瘤浸润免疫细胞中表现出PD-L1表达，如使用SP142免疫组织化学抗体测定法测量的。
在另一个优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其选自针对PD-L2的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂(其选自针对PD-L2的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段)，同时、分别或顺序地进行针对CTLA-4的阻断性抗体或其抗原结合片段的给予。
在其他优选的实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其中所述阻断剂是选自以下的抗体：AMP-224(Amplimmune,Inc)、BMS-986016或MGA-271及其组合。
AMP-224(也称为B7-DCIg)是WO2010/027827和WO2011/066342中记载的PD-L2-Fc融合可溶性受体。
BMS-986016是从表达人免疫球蛋白基因的免疫转基因小鼠中分离出的人LAG-3特异性全人抗体。它被表达为IgG4同种型抗体，其包括减弱Fc受体结合的稳定化铰链突变(S228P)，以降低或消除抗体或补体介导的靶细胞杀死的可能性。BMS-986016的重链和轻链氨基酸序列在WO2015/042246的SEQ ID NO:17和18中提供。
在另一个实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予BMS-986016，其以约20mg至约8000mg的剂量每两周静脉内给予一次，任选地最多四十八次输注。
在其他实施方案中，所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，其中所述阻断剂是特异性结合B7-H3的抗体，例如MGA271(a-B7-H3人源化单克隆抗体，Macrogenics,Inc.)或美国专利申请公开号2012-0294796中记载的其他抗体，其内容通过引用的方式纳入本文；或吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，例如D-I-甲基-色氨酸(Lunate)和美国专利号7,799,776中记载的其他化合物，其内容通过引用的方式纳入本文。
在整个说明书中使用的术语“组合”意指包括检查点抑制剂的给予与全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌的给予同时、分别或顺序进行。因此，检查点抑制剂和全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌可以在相同或分开的药物制剂中存在，并且在相同的时间或不同的时间给予。
因此，全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌和检查点抑制剂可以作为分开的药物提供，用于同时给予或在不同的时间给予。
优选地，全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌和检查点抑制剂作为分开的药物提供，用于在不同时间给予。当分开并在不同的时间给予时，可以首先给予全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌或检查点抑制剂；然而，适于在给予检查点抑制剂后给予全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌。另外，两者可以在同一天或不同的日子给予，并且可以在治疗周期期间使用相同的时间表或不同的时间表给予。
在本发明的一个实施方案中，治疗周期由每天、每周、每两周或每月给予一次全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌，同时每周给予一次检查点抑制剂组成。或者，在给予检查点抑制剂之前和/或之后给予全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌。
在本发明的另一个实施方案中，在给予检查点抑制剂之前和之后将全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌给予至患者。即，在一个实施方案中，在所述检查点抑制剂之前和之后将全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌给予至患者。
剂量延迟和/或剂量减少和时间表调整根据所需根据个体患者对治疗的耐受性进行。
或者，检查点抑制剂的给予可以与有效量的全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌的给予同时进行。
全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌可以经肠胃外、口服、舌下、鼻腔或肺部途径给予至患者。在一个优选的实施方案中，免疫调节剂经选自以下的肠胃外途径给予：皮下、真皮内、真皮下、腹膜内、静脉内和囊内注射。或者，经肠胃外途径给予可包括所述非致病性的热灭活分枝杆菌和/或阻断剂的瘤内注射。
待接受本发明的检查点抑制疗法的受试者可以同时、分别或顺序进行全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌的给予。
在本发明的一方面，全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌的有效量可以作为单一剂量给予。或者，全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌的有效量可以以多次(重复)剂量给予，例如两次或更多次、三次或更多次、四次或更多次、五次或更多次、十次或更多次、或者二十或更多次重复剂量。全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌可以在检查点抑制疗法之前约4周至约1天给予，例如约4周至1周、或约3周至1周、或约3周至2周。可以以单剂量或多剂量进行给予。
在本发明的一个优选实施方案中，存在全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌与检查点抑制剂的组合用于治疗瘤性疾病，所述检查点抑制剂选自针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段，其中在给予检查点抑制剂之前、同时和/或之后将所述分枝杆菌给予至受试者。优选地，分枝杆菌与针对PD-1、PD-L1或CTLA-4及其组合的检查点抑制剂组合用于治疗瘤性疾病。
在本发明的另一个优选的实施方案中是在受试者中治疗、减轻、抑制或控制瘤形成、肿瘤或癌症的方法，其中所述方法包括向受试者同时、分别或顺序给予(i)检查点抑制剂，其选自针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-H6、A2AR或IDO及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段，和(ii)免疫调节剂，其中所述方法产生相对于检查点抑制剂或免疫调节剂的单独给予增强的治疗功效，并且其中所述免疫调节剂包含全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌，并且任选地，其中所述方法包括给予亚治疗量的所述检查点抑制剂。
优选地，所述检查点抑制剂针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合。最优选地，所述阻断剂针对PD-L1。
在本发明的另一个优选的实施方案中是在受试者中治疗、减轻、抑制或控制瘤形成、肿瘤或癌症的方法，其中所述方法包括向受试者同时、分别或顺序给予(i)检查点抑制剂，(ii)免疫调节剂，优选全细胞热灭活分枝杆菌，其中所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，所述阻断剂选自针对PD-1和/或PD-L1的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段。
在本发明的又一个优选的实施方案中是在受试者中治疗、减轻、抑制或控制瘤形成、肿瘤或癌症的方法，其中所述方法包括向受试者同时、分别或顺序给予(i)检查点抑制剂，和(ii)全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌，其中所述检查点抑制疗法包括给予阻断剂，所述阻断剂选自针对CTLA-4、PD-1或PD-1及其组合的抗体或其抗原结合片段，其中所述检查点抑制疗法包括给予亚治疗量和/或持续时间的所述阻断性抗体或其抗原结合片段。
在本发明的又一个实施方案中是在受试者中治疗、减轻、抑制或控制瘤形成、肿瘤或癌症的方法，其中所述方法包括向受试者同时、分别或顺序给予(i)两种或更多种检查点抑制剂，和(ii)全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌，其中所述检查点抑制疗法包括给予两种或更多种阻断剂，所述阻断剂选自针对CTLA-4、PD-1或PD-L1及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段，其中所述检查点抑制疗法任选地包括给予亚治疗量和/或持续时间的任一种阻断剂。
在本发明的一个实施方案中，全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌可以是以剂型给予至患者的药物的形式。
在某些情况下，根据本发明的容器可以是小瓶、安瓿、注射器、胶囊、片剂或管。在一些情况下，可以将分枝杆菌冻干并配制用于在给药之前重新悬浮。然而，在其他情况下，将分枝杆菌悬浮于一定体积的药学上可接受的液体中。在一些最优选的实施方案中，提供了一种容器，其包含悬浮于药学上可接受的载体中的单一单位剂量的分枝杆菌，其中所述单位剂量包含约1×106至约1×1010个生物体。在一些非常具体的实施方案中，包含悬浮的分枝杆菌的液体以约0.1ml至10ml、或约0.3ml至2ml或约0.5ml至2ml的体积提供。前述组合物为本文所述的免疫治疗应用提供了理想的单位。
在本发明的方法和/或组合物的上下文中讨论的实施方案可以相对于本文描述的任何其他方法或组合物使用。因此，涉及一种方法或组合物的实施方案也可以应用于本发明的其他方法和组合物。
在一些情况下，将全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌给予至受试者上或受试者中的特定部位。例如，本发明的分枝杆菌组合物(例如特别是包含奥布分枝杆菌的那些)可以邻近肿瘤或邻近淋巴结(例如引流肿瘤周围组织的那些)给予。因此，在某些情况下，分枝杆菌组合物的部位给予可以在后颈部、扁桃体、腋窝、腹股沟、前颈部、下颌下部、颏下或锁骨上的淋巴结附近。
全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌可以在患者中存在癌症或肿瘤的持续时间内给予，或直到癌症已经消退或稳定为止。如果癌症或肿瘤已经消退或稳定，也可将全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌继续给予至患者。
本发明的分枝杆菌组合物将包含有效量的通常分散于药学上可接受的载体中的分枝杆菌。短语“药学上或药理学上可接受的”是指当给予至动物(例如人，如果合适)时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物。鉴于本公开内容，含有分枝杆菌的药物组合物的制品将是本领域技术人员已知的，如由Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Printing Company,1990所示例的。而且，对于动物(例如人类)给药，应理解的是制品应符合无菌性、产热原性、一般安全性和纯度标准。如本文所述的药理学上可接受的载体的具体实例是硼酸盐缓冲液或无菌盐水溶液(0.9％NaCl)。
本文使用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等诸如此类的材料及其组合，如本领域普通技术人员已知的(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。
在一个优选的实施方案中，经选自以下的肠胃外途径给予全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌：皮下、真皮内、真皮下、腹膜内、静脉内和囊内注射。真皮内注射能够将完整部分的分枝杆菌组合物递送至免疫监视可接近的真皮层，并因此能够在局部淋巴结处选择抗癌免疫应答并促进免疫细胞增殖。
尽管在本发明的高度优选的实施方案中，通过直接真皮内注射给予分枝杆菌组合物，但是也考虑在一些情况下可以使用其它给药方法。因此，在某些情况下，可以通过注射、输注、连续输注、静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病灶内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、肌内、腹膜内、皮下、结膜下、囊内、粘膜、心包内、眶内、眼内、口内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、局部(topically)、局部(locally)、吸入(例如气雾剂吸入)、经导管、经灌洗或经其他方法或前述的任何组合给予本发明的全细胞非致病性的热灭活分枝杆菌，如本领域普通技术人员已知的(参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990)。
通过引用的方式将上述说明书中提到的所有出版物纳入本文。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的所描述的方法和系统的各种修饰和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。尽管已经结合具体的优选实施方案描述了本发明，但是应理解，所要求保护的本发明不应该不适当地限于这些具体实施方案。实际上，对于生物化学和免疫学或相关领域的技术人员来说显而易见的用于实施本发明的所述模式的各种修饰意欲在以下权利要求的范围内。
参照以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1
用从KPC小鼠获得的来自胰腺癌细胞系的105个细胞在侧腹皮下注射成年C57BL/6小鼠(Hingorani等人,Cancer Cell,2005,7:469-48)。这些鼠胰腺癌细胞在Kras、p53和Pdx-Cre中携带突变(Hingorani等人,Cancer Cell,2005,7:469-48)。
当注射的肿瘤细胞已经成长为可触及的肿瘤(第0天)时，使小鼠不经治疗或接受以下治疗：
1)0.1mg奥布分枝杆菌NTCT 13365/只小鼠，在5天的时间内在交替的日子在颈背部和尾部基部交替地进行皮下注射，在研究长度上间歇2天；
2)每周一次腹膜内注射10mg/kg抗PDL-1mAb或10mg/kg抗PD-1mAb；
3)以上述用于单独使用的两种化合物的剂量和时间表，组合抗PDL-1或10mg/kg抗PD-1mAb和奥布分枝杆菌NTCT 13365。
在整个研究过程中监测肿瘤生长，以确定所给予的治疗是否具有减小肿瘤大小和改善存活前景的作用。
图1中显示的数据证明，接受抗-PDL-1和奥布分枝杆菌NTCT 13365的治疗组合的小鼠表现出肿瘤大小的持续减小并且似乎控制了肿瘤。与接受任一单独治疗的小鼠相比，该肿瘤大小的减小更为显著。未经治疗的小鼠的肿瘤生长不受控制，并很快死于疾病。
实施例2
在携带皮下B16-F10肿瘤的C57BL/6小鼠中研究了使用IMM-101和检查点抑制剂的组合治疗的效果。
将小鼠在D0移植。将小鼠在D1随机分组，单独地在D1、D3、D5、D7、D9、D11、D13和D15(存活小鼠的一半)或D16(存活小鼠的一半)(Q2Dx8)以0.1mg/只小鼠总共接受8次IMM-101的SC注射或单独地以10mg/kg总共接受4次抗PD1或抗CTLA4的IP注射(每周两次，连续两周，在D1、D5、D8和D12：TWx2)或两者组合。在第15和16天，将所有存活小鼠的一半在最后一次治疗后杀死(terminate)。通过FACS分析对肿瘤免疫浸润细胞和脾脏免疫细胞(CD3+CD8+细胞与FoxP3 Treg细胞的比例)表征进行定量(图3)。

Claims (16)

1.免疫调节剂和阻断剂的组合在制备用于治疗、减轻、抑制或控制患者的癌症的药物中的用途，其中所述阻断剂选自MEDI-4736、MSB001078C、BMS-986016、MGA-271、MEDI-0680及其组合，其中所述免疫调节剂包含全细胞非致病性的热灭活奥布分枝杆菌，并且其中所述免疫调节剂的给予与所述阻断剂的给予同时、分别或顺序进行。
2.权利要求1的用途，其中所述阻断剂是MGA-271，并且其中所述患者具有与所述癌症有关的错配修复缺陷肿瘤和/或在至少10％、或20％、或30％、或40％、或50％或更多的肿瘤细胞中表现出PD-L1表达，如使用SP142免疫组织化学抗体测定法测量的。
3.权利要求1的用途，其中所述阻断剂是BMS-986016，将所述BMS-986016以约20mg至约8000mg的剂量每两周静脉内给予一次，任选地，其中所述患者在至少1％、5％或10％或更多的肿瘤细胞和/或选自B细胞和NK细胞的肿瘤浸润免疫细胞中表现出PD-L1表达，如使用SP142免疫组织化学抗体测定法测量的。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述癌症选自：前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、脑癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤、头颈癌、皮肤癌和软组织肉瘤。
5.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述癌症选自黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌或卵巢癌。
6.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述癌症是转移性的。
7.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述非致病性的热灭活奥布分枝杆菌和/或阻断剂经肠胃外、口服、舌下、鼻腔或肺部途径给予。
8.权利要求7的用途，其中所述肠胃外途径选自：皮下、真皮内、真皮下、腹膜内或静脉内，任选地，其中所述肠胃外途径包括瘤内注射或邻近肿瘤或邻近淋巴结给予。
9.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述免疫调节剂的给予在所述阻断剂的给予之前或之后，任选地，其中所述免疫调节剂以两次或更多次、三次或更多次、四次或更多次、五次或更多次、十次或更多次、或者二十或更多次重复剂量给予。
10.权利要求1的用途，其中所述用途产生相对于所述阻断剂或免疫调节剂的单独给予增强的治疗功效。
11.权利要求10的用途，其中每剂量所给予的非致病性的热灭活奥布分枝杆菌的量是107至109个细胞。
12.权利要求10的用途，其中每剂量所给予的非致病性的热灭活奥布分枝杆菌的量是0.1mg至1mg。
13.权利要求10的用途，其中增强的治疗功效通过增加的总生存时间来测量。
14.权利要求10的用途，其中增强的治疗功效通过增加的无进展生存期来测量。
15.权利要求10的用途，其中增强的治疗功效通过肿瘤大小的减少或稳定来测量。
16.权利要求10的用途，其中增强的治疗功效通过改善的总体响应率和/或提高的生活质量来测量。
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