CN114317738B - 用于检测胃癌淋巴结节转移相关的甲基化生物标记物或其组合及应用 - Google Patents

用于检测胃癌淋巴结节转移相关的甲基化生物标记物或其组合及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及检测胃癌淋巴结转移与非转移的甲基化生物标记物或其组合以及应用，所述甲基化生物标记物选自chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441和chr8:16884489中的至少一种。本发明筛选到合适的DNA甲基化生物标记物，用来检测胃癌淋巴结转移与非转移，所述DNA甲基化生物标记物能够实现精准预测的目的。本发明开发的新的所述DNA甲基化标志物，可用于鉴别早期胃癌淋巴结转移与否，可辅助临床准确诊断和指导治疗，也开始用于实验室做技术研究。

Description

用于检测胃癌淋巴结节转移相关的甲基化生物标记物或其组 合及应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及用于检测胃癌淋巴结节转移相关的甲基化生物标记物或其组合及应用。
背景技术
胃癌(Gastric cancer,GC)是一种恶性肿瘤，也是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。根据2020年全球癌症统计数据资料显示，胃癌的发病率和死亡率分别居第五位和第三位,男性发病率是女性的两倍。在中国，胃癌发病率正逐年升高，且趋于年轻化，其发生率和死亡率分别跃居到第二位和第三位,居消化系统恶性肿瘤首位，患胃癌数量几乎占据全球胃癌数量的一半。胃癌作为一种高侵袭性的异质性恶性肿瘤，仍然是一个全球性的健康问题。
在临床上，由于胃癌发病比较隐匿，早期临床症状不明显，绝大多数胃癌患者发现时已处于进展期，错过了最佳治疗时机，5年总生存率不到30％。近年来，随着我国胃癌诊疗水平的提高，早期胃癌检出率不断提高，占所有胃癌比例的20％。与进展期胃癌对比，早期胃癌预后良好，5年生存率达90％以上，其中无淋巴结转移者5年生存率接近95％。尽管我国早期胃癌检出率远低于日本(70％)和韩国(50％)，但是基于我国人口总数和胃癌的高发病率，我国早期胃癌病例的绝对数值仍很大。早期胃癌的传统治疗方式为D1或D2根治性切除手术，但手术的创伤较大，尤其对于没有淋巴结转移的患者，手术增加了创伤却不能使患者额外获益。早期胃癌的淋巴结转移率在10％～42％，平均15％，也就是说，大约80％～85％的患者没有必要进行淋巴结清扫。随着内镜微创技术的发展，ESD已成为治疗早期胃癌的新选择，而无淋巴结转移是内镜治疗的重要前提。
早期胃癌(early gastric cancer,ECG)是肿瘤侵入黏膜层或黏膜下层，不论是否有淋巴结转移(lymph node metastasis，LNM)的一类肿瘤。目前，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成为治疗早期胃癌的新选择，与传统手术相比，ESD具有创伤小、术后生活质量高等优点，而无淋巴结转移是内镜治疗的重要前提。超声内镜、计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET-CT)等，对早期胃癌淋巴结状态的评估准确性有限。有研究报道，在接受根治性手术的早期胃癌患者中，淋巴结转移的发生率在5％-10％之间，这表明，如果能够准确评估ESD下淋巴结状态，那么90％以上的手术都有可能避免。DNA甲基化发生在肿瘤的早期阶段，且具有组织特异性，是追踪早期肿瘤信号的最佳选择之一。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种检测胃癌淋巴结转移与非转移的DNA甲基化生物标记物或其组合。
检测胃癌淋巴结转移与非转移的甲基化生物标记物或其组合，所述甲基化生物标记物选自chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441和chr8:16884489中的至少一个。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物包括chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441和chr8:16884489的组合。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物在上述4种的基础上，还包括chr7:71801447、chr20:59828473、chr4:20254852、chr16:86542314、chr2:99439396、chr12:107713297、chr21:22370447、chr14:48145305、chr16:22825741、chr2:210636540、chr7:330023、chr10:129535510、chr6:85473377、chr5:2749179、chr6:118228600、chr13:113765062、chr16:55358704、chr19:57352008、chr19:12876993、chr20:59827184、chr17:6617301、chr7:47092638、chr12:52644274、chr5:163754234、chr1:2980508、chr20:61638536、chr1:9054472、chr10:15032997、chr11:460694、chr12:6729752、chr15:21968071、chr19:40421554、chr19:46388022、chr19:46388316、chr19:55593563、chr2:115420396、chr20:61472147、chr5:140799056、chr7:98971536、chr8:144790192、chr8:70602390、chr1:53387866、chr13:50707693、chr16:31487303、chr19:4054950、chr19:46388262、chr19:46388329、chr20:43726625、chr20:54579248、chr20:57429986、chr7:156720659、chr7:56242574、chr8:144790031、chr8:144790060、chr8:144790218、chr8:145621935中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物包括chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物包括chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物包括chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物包括chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、chr7:156720659。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物包括chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、chr7:156720659、chr8:144790060、chr15:21968071、chr7:71801447、chr1:53387866、chr7:47092638、chr20:59828473、chr19:46388022、chr11:460694、chr8:144790218、chr19:46388316。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物包括chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、chr7:156720659、chr8:144790060、chr15:21968071、chr7:71801447、chr1:53387866、chr7:47092638、chr20:59828473、chr19:46388022、chr11:460694、chr8:144790218、chr19:46388316、chr2:115420396、chr13:50707693、chr20:57429986、chr19:46388262、chr5:140799056、chr20:61472147、chr19:57352008、chr20:54579248、chr19:40421554、chr20:43726625。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物包括chr7:71801447、chr20:59828473、chr4:20254852、chr16:86542314、chr2:99439396、chr12:107713297、chr21:22370447、chr14:48145305、chr16:22825741、chr2:210636540、chr7:330023、chr10:129535510、chr6:85473377、chr5:2749179、chr6:118228600、chr13:113765062、chr16:55358704、chr19:57352008、chr19:12876993、chr20:59827184、chr17:6617301、chr7:47092638、chr12:52644274、chr5:163754234、chr1:2980508、chr20:61638536、chr1:9054472、chr10:15032997、chr11:460694、chr12:6729752、chr15:21968071、chr19:40421554、chr19:46388022、chr19:46388316、chr19:55593563、chr2:115420396、chr20:61472147、chr5:140799056、chr7:98971536、chr8:144790192、chr8:70602390、chr1:53387866、chr13:50707693、chr16:31487303、chr19:4054950、chr19:46388262、chr19:46388329、chr20:43726625、chr20:54579248、chr20:57429986、chr7:156720659、chr7:56242574、chr8:144790031、chr8:144790060、chr8:144790218、chr8:145621935。
在其中一些实施例中，所述甲基化生物标记物组合除了包括有chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441和chr8:16884489的组合，还包括除上述4种之外的上述60种标记物的任意组合，而且还包括本发明说明书中表1.2中除上述60种之外的任意至少一种甲基化生物标记物。进一步地，所述甲基化生物标记物组合包括表1.2中共1366种。
本发明的另一目的是提供上述甲基化生物标记物或其组合，和/或检测其甲基化水平的试剂在制备胃癌淋巴结转移与非转移的检测试剂盒中的应用。
本发明的另一目的是提供一种检测胃癌淋巴结转移与非转移的试剂盒。
一种检测胃癌淋巴结转移与非转移的试剂盒，包括检测上述任意一项所述甲基化生物标记物或其组合的试剂。
在其中一些实施例中，所述检测采用应用荧光定量PCR(qPCR)、甲基化特异性PCR(MSP)、数字PCR(ddPCR)、DNA甲基化芯片、靶向DNA甲基化测序、全基因组甲基化测序(WGBS)、或DNA甲基化质谱(MassArray)的方法。
本发明的另一目的是提供一种胃癌淋巴结转移与非转移的检测方法，包括以下步骤：
对待检测样本进行DNA提取；
对提取的DNA样本进行亚硫酸氢盐处理，得到转化后的DNA；
进行上述甲基化生物标记物或其组合的甲基化水平的检测。
在其中一些实施例中，采用荧光定量PCR(qPCR)、甲基化特异性PCR(MSP)、数字PCR(ddPCR)、DNA甲基化芯片、靶向DNA甲基化测序、全基因组甲基化测序(WGBS)、DNA甲基化质谱(MassArray)方法进行检测。
在其中一些实施例中，所述待检测样本为液体活检样本，例如所述液体活检样本为组织、血浆、体液。
本发明筛选到合适的DNA甲基化生物标记物，用来检测胃癌淋巴结转移与非转移，所述DNA甲基化生物标记物能够实现精准预测的目的。本发明开发的新的所述DNA甲基化标志物，可用于鉴别早期胃癌淋巴结转移与否，可辅助临床准确诊断和指导治疗，也开始用于实验室做技术研究。
附图说明
图1：实施例1中1366marker在胃癌淋巴结转移和非转移之间的甲基化水平上的差异heatmap图。
图2：实施例1中60个marker在胃癌淋巴结转移和非转移之间的甲基化水平上的差异heatmap图。
图3：实施例1中4个marker的对于胃癌淋巴结转移的检测的ROC曲线图。
图4：实施例2中4个、10个、20个、30个、40个、50个、60个marker对于胃癌淋巴结转移的检测的ROC曲线图。
图5：实施例4中，针对10个胃癌FFPE样本的1366marker的在胃癌淋巴结转移和非转移之间的甲基化水平上的差异heatmap图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
定义为了便于理解本技术，下面定义了一些术语和短语。
如本发明所用，术语“核酸检测”是指确定目标核酸的核苷酸组成的任何方法。核酸检测测定包括但不限于DNA测序方法、探针杂交方法。
术语“样品模板”是指来源于样品的用于分析“靶”(下文定义)的存在的核酸。相比之下，“背景模板”用于指样品模板以外的核酸，其可能存在或可能不存在于样品中。背景模板通常是无意的。这可能是遗留的结果，或者可能是由于试图从样品中纯化走的核酸污染物的存在。例如，来自生物体的待检测核酸以外的核酸可以作为测试样品的背景存在。
如本文所用，“甲基化”是指胞嘧啶位置C5或N4的胞嘧啶甲基化，腺嘌呤的N6位点或其他类型的核酸甲基化。体外扩增的DNA通常是未甲基化的，因为通常体外DNA扩增方法不能保留扩增模板的甲基化模式。然而，“未甲基化DNA”或“甲基化DNA”也可以分别指原始模板未甲基化或甲基化的扩增DNA。
因此，如本文所用，“甲基化核苷酸”或“甲基化核苷酸碱基”是指在核苷酸碱基上存在甲基部分，其中甲基部分不存在于公认的典型核苷酸碱基中。例如，胞嘧啶在其嘧啶环上不包含甲基部分，但是5-甲基胞嘧啶在其嘧啶环的5位包含甲基部分。因此，胞嘧啶不是甲基化核苷酸，5-甲基胞嘧啶是甲基化核苷酸。在另一个实例中，胸腺嘧啶在其嘧啶环的5位含有甲基部分；然而，为了本文的目的，当存在于DNA中时不认为胸腺嘧啶是甲基化核苷酸，因为胸腺嘧啶是DNA的典型核苷酸碱基。
甲基化状态可任选地由“甲基化值”表示或指示(例如，表示甲基化频率、分数、比例、百分比等)。甲基化值可以例如在用甲基化依赖性限制酶限制性消化之后定量存在的完整核酸的量，或者通过比较亚硫酸氢盐反应后的扩增谱，或者通过比较亚硫酸氢盐处理和未处理的核酸的序列来产生。因此，诸如甲基化值的值代表甲基化状态，因此可用作基因座的多个拷贝中甲基化状态的定量指标。共甲基化程度由多于一个甲基化位点的甲基化状态表示或指示，在一段甲基化区域内，当多于一个甲基化位点的甲基化状态均为甲基化时定义为共甲基化。
术语“甲基化测定”或“甲基化水平或甲基化程度检测”是指用于确定核酸序列内的一个或多个CpG二核苷酸序列的甲基化状态的任何测定。
如本文所用，术语“亚硫酸氢盐试剂”是指在一些实施方案中包含亚硫酸氢盐(bisulfite)、亚硫酸氢盐(disulfite)、亚硫酸氢盐(hydrogen sulfite)或其组合的试剂，经过亚硫酸氢盐试剂处理的DNA，其未经过甲基化的胞嘧啶核苷酸将转化为尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶及其他碱基维持不变，因此可以区分例如CpG二核苷酸序列中的甲基化和未甲基化胞苷。
实施例1生物标记物(marker)筛选
1、样本来源：
样本需符合以下要求：1)诊断为T1期的早期胃癌患者；2)无远处转移或无家族史；3)未进行新辅助治疗；4)淋巴瘤、多发肿瘤、残端癌和上皮内瘤变的病例排除；5)至少由三个胃肠病理学专家评估肿瘤的分期和淋巴结转移状态等情况。12对胃癌淋巴结转移的癌与癌旁以及11对胃癌非淋巴结转移的癌与癌旁，共46例样本，均为新鲜冰冻组织样本，样本临床信息表1.1所示：
Figure BDA0003320111360000071
Figure BDA0003320111360000081
2、实验、数据分析及生物标记物(marker)筛选：
将上述样本，对新鲜冰冻组织或者FFPE样本进行建库，流程和步骤如下：
1、组织DNA提取及甲基化建库
1.1、组织DNA的提取。
上述胃癌组织样本DNA的提取步骤按照QIAGEN公司的DNeasy Blood&Tissue Kit操作说明进行；
1.2、转化
将提取的组织DNA(50ng)进行亚硫酸氢盐转化，使DNA中未发生甲基化的胞嘧啶脱氨基转变成尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶保持不变，得到亚硫酸氢盐转化后的DNA，转化具体操作按照Zymo Research的EZ DNA Methylation-Lightning Kit说明书进行。
1.3、末端修复
将上述转化后的17ul样本加入以下试剂进行反应：
组分 体积(μl)
转化后样本 17
MEB1缓冲液 2
MEE2酶 1
总体积 20
置于PCR仪中按照以下程序进行反应：
37℃ 30min
95℃ 5min
热盖 105℃
当PCR反应第二步(95℃)达到5min时，立即将样本从PCR仪中取出，直接插入冰中，放置2min以上再进行下一步操作。
1.4连接I
配制如下反应液：
Figure BDA0003320111360000082
Figure BDA0003320111360000091
置于PCR仪中按照以下程序进行反应：
37℃ 30min
95℃ 5min
10℃ hold
热盖 105℃
1.5扩增I
配制如下反应液
组分 单个用量(μl)
上一步反应产物 40
H2O 35
MAB2缓冲液 20
MAR1试剂 2
MAR2试剂 2
MAE3酶 1
反应混合体积 40
置于PCR仪中按照以下程序进行反应：
Figure BDA0003320111360000092
1.6纯化I：
加入166ul 1:6倍稀释的Agencourt AMPure Beads(需提前于室温平衡半小时)的对扩增I反应后的产物进行纯化，用21μl EB进行洗脱，纯化具体步骤如下：
取上一步反应产物并进行离心，每个样本加入166μl 1:6倍稀释的Agencourt AMPure Beads，用移液器吹打混匀。室温孵育5min。离心，置于磁力架上静置5min。吸去上清。加入200μl 80％EtOH，静置30s，吸走乙醇，重复一次后，离心，将PCR管置于磁力架上，吸走剩余乙醇，开盖干燥磁珠2-3min，注意不要过干。加入21μl EB进行洗脱，用移液器充分吹打混匀，室温静置3min。离心，将PCR管置于磁力架上，静置3min。吸取20μl上清于新的PCR管中。
1.7连接II
配制如下反应液：
组分 体积(μl)
上一步反应体积 20
H<sub>2</sub>O 4
MSB1缓冲液 8
MSR1试剂 2
MSR5试剂 2
MSE1酶 2
MSE5酶 2
总体积 40
置于PCR仪中按照以下程序进行反应
温度 时间 循环数
37℃ 30min 1
95℃ 5min 1
10℃ Hold 1
1.8Indexing PCR(扩增产物文库构建):
配制如下反应液：
组分 体积(μl)
上一步反应体积 40
H<sub>2</sub>O 6
2X KAPA HiFi Hot Start Ready Mix 8
I5接头引物 2
I7接头引物 2
总体积 100
置于PCR仪中按照以下程序进行反应
Figure BDA0003320111360000101
1.9纯化II
加入Agencourt AM Pure Beads(需提前于室温平衡半小时)对Indexing PCR反应后的产物进行纯化，用41μl EB进行洗脱，纯化具体步骤如下：
取上一步反应产物并进行离心，每个样本加入71μl未稀释的Agencourt AM PureBeads，用移液器吹打混匀。室温孵育5min。离心，置于磁力架上静置5min。吸去上清。加入200μl 80％EtOH，静置30s，吸走乙醇，重复步骤一次后，离心，将PCR管置于磁力架上，吸走剩余乙醇。开盖干燥磁珠2-3min，注意不要过干。加入41μl EB进行洗脱，用移液器充分吹打混匀，室温静置3min。离心，将PCR管置于磁力架上，静置3min。吸取20μl上清于新的PCR管中。Qubit定量：取1μl用Qubit dsDNA HS Assay Kit对文库进行定量。
2、通过对已建库后的样本进行寡核苷酸探针捕获富集，得到特定区域的上机终文库。杂交捕获试剂盒为IDT公司的xGen Lockdown Reagents，具体按照说明书进行操作。
3、采用Illumina公司的测序仪对杂交捕获后的样本进行测序，得到测序结果。
4、下机数据的分析：
对测序仪的下机原始数据，进行常规的生物信息学分析处理，先通过fastp过滤低质量(QC低，长度短、太多N等)的读长(reads)，然后去除reads双端的adapter、共有序列、PolyA/T，得到理想的插入片段序列(target区间)，使用bismark将这些reads比对hg19对应的位置后，根据UMI对reads进行去重，得到每份样本被探针捕获得到的真实reads数据(bamfile)，对bam文件进行统计和分析，得到甲基化数据，用于后续的数据再分析。
5、对原始测序数据进行了相关清理及处理分析，并基于对reads读数来确定每一个位点甲基化胞嘧啶的百分比(β值)；对两组样本进行比较分析，筛选到1366个生物标记物(marker)，这1366个生物标记物(marker)在12对胃癌淋巴结转移的癌与癌旁和11对胃癌非淋巴结转移的癌与癌旁的heatmap图，请参见如下图1，可以看出这些生物标记物(marker)在胃癌淋巴结转移和非转移之间存在显著性的甲基化水平上的差异。
6、通过对这1366个甲基化生物标记物(marker)的基因注释信息，以及在12对胃癌淋巴结转移的癌与癌旁和11对胃癌淋巴非结转移的癌与癌旁每个甲基化生物标记物(marker)的auc如下表1.2所示，其中单生物标记物(marker)AUC大于0.6的有1342个，大于0.7有1207，大于0.8有691个，大于0.9有46个，显示这些生物标记物(marker)均具有良好的区分胃癌淋巴结转移与非转移的能力。
表1.2 1366个甲基化及其AUC值
Figure BDA0003320111360000121
Figure BDA0003320111360000131
Figure BDA0003320111360000141
Figure BDA0003320111360000151
Figure BDA0003320111360000161
Figure BDA0003320111360000171
Figure BDA0003320111360000181
Figure BDA0003320111360000191
Figure BDA0003320111360000201
Figure BDA0003320111360000211
Figure BDA0003320111360000221
Figure BDA0003320111360000231
Figure BDA0003320111360000241
Figure BDA0003320111360000251
Figure BDA0003320111360000261
Figure BDA0003320111360000271
Figure BDA0003320111360000281
Figure BDA0003320111360000291
Figure BDA0003320111360000301
Figure BDA0003320111360000311
Figure BDA0003320111360000321
Figure BDA0003320111360000331
Figure BDA0003320111360000341
Figure BDA0003320111360000351
Figure BDA0003320111360000361
Figure BDA0003320111360000371
Figure BDA0003320111360000381
Figure BDA0003320111360000391
Figure BDA0003320111360000401
7、我们通过上述12对胃癌淋巴结转移的癌与癌旁与11对胃癌非淋巴结转移的癌与癌旁按照甲基化水平差异从大到小以及fdr从小到大排序，从1366个生物标记物(marker)里面挑选出来60个生物标记物(marker)用于后续的建模；这60个生物标记物(marker)在46个样本里面的heatmap图，请参见图2：这60个生物标记物(marker)是chr7:71801447、chr20:59828473、chr4:20254852、chr16:86542314、chr2:99439396、chr12:107713297、chr21:22370447、chr14:48145305、chr16:22825741、chr2:210636540、chr7:330023、chr10:129535510、chr6:85473377、chr5:2749179、chr6:118228600、chr8:16884489、chr13:113765062、chr8:81789921、chr16:55358704、chr8:81811441、chr19:57352008、chr19:12876993、chr20:59827184、chr17:6617301、chr7:47092638、chr12:52644274、chr12:42873140、chr5:163754234、chr1:2980508、chr20:61638536、chr1:9054472、chr10:15032997、chr11:460694、chr12:6729752、chr15:21968071、chr19:40421554、chr19:46388022、chr19:46388316、chr19:55593563、chr2:115420396、chr20:61472147、chr5:140799056、chr7:98971536、chr8:144790192、chr8:70602390、chr1:53387866、chr13:50707693、chr16:31487303、chr19:4054950、chr19:46388262、chr19:46388329、chr20:43726625、chr20:54579248、chr20:57429986、chr7:156720659、chr7:56242574、chr8:144790031、chr8:144790060、chr8:144790218、chr8:145621935；其中chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441和chr8:16884489整体表现最好，AUC分别为0.987689393939394、0.96780303030303、0.964962121212121和0.916666666666667，其AUC参见图3。
实施例2
用实施例1所述12对胃癌淋巴结转移的癌与癌旁与11对胃癌非淋巴结转移的癌与癌旁，一共46个样本，用实施例1所筛选的60个生物标记物(marker)建模，将这48个样本按照7:3的比例切分100次，利用随机森林(Random Forest)建模，每一次切分里利用随机森林(Random Forest)在train集合里面建模，用该模型在test集合里面计算每个样本的风险得分，风险得分对比标准诊断得到该甲基化区域组合的判别灵敏度、特异性、AUC、NPV以及PPV等。具体分配：在4marker(chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441和chr8:16884489)的基础上随机选择marker，分别是4marker(chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr8:16884489)、10marker(chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600)、20marker(chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031)、30marker(chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、chr7:156720659)、40marker(chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、chr7:156720659、chr8:144790060、chr15:21968071、chr7:71801447、chr1:53387866、chr7:47092638、chr20:59828473、chr19:46388022、chr11:460694、chr8:144790218、chr19:46388316)、50marker(chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、chr7:156720659、chr8:144790060、chr15:21968071、chr7:71801447、chr1:53387866、chr7:47092638、chr20:59828473、chr19:46388022、chr11:460694、chr8:144790218、chr19:46388316、chr2:115420396、chr13:50707693、chr20:57429986、chr19:46388262、chr5:140799056、chr20:61472147、chr19:57352008、chr20:54579248、chr19:40421554、chr20:43726625)、60marker的AUC图，以及在不同的marker数目下的AUC、SP、SE、ACC、PPV、NPV等如下表，从表中可以看出在不同的marker数的情况下，AUC均在0.99以上，以及SP、SE、ACC、PPV、NPV也均在0.97以上，说明这些marker或者marker的组合均具有良好的区分胃癌淋巴结转移和非转移的能力，可以作为生物标记物用于后续的研究，参见图4。
Figure BDA0003320111360000421
实施例3
在实施例1筛选到的60个生物标记物(marker)的基础上，再从1366个生物标记物(marker)里面，除开60之外的1306个生物标记物(marker)里面，随机选择生物标记物(marker)与60个生物标记物(marker)组合成100生物标记物(marker)(chr1:2980508、chr1:9054472、chr1:53387866、chr10:15032997、chr10:129535510、chr11:460694、chr12:6729752、chr12:42873140、chr12:52644274、chr12:107713297、chr13:50707693、chr13:113765062、chr14:48145305、chr15:21968071、chr16:22825741、chr16:31487303、chr16:55358704、chr16:86542314、chr17:6617301、chr19:4054950、chr19:12876993、chr19:40421554、chr19:46388022、chr19:46388262、chr19:46388316、chr19:46388329、chr19:55593563、chr19:57352008、chr2:99439396、chr2:115420396、chr2:210636540、chr20:43726625、chr20:54579248、chr20:57429986、chr20:59827184、chr20:59828473、chr20:61472147、chr20:61638536、chr21:22370447、chr4:20254852、chr5:2749179、chr5:140799056、chr5:163754234、chr6:85473377、chr6:118228600、chr7:330023、chr7:47092638、chr7:56242574、chr7:71801447、chr7:98971536、chr7:156720659、chr8:16884489、chr8:70602390、chr8:81789921、chr8:81811441、chr8:144790031、chr8:144790060、chr8:144790192、chr8:144790218、chr8:145621935、chr9:137720844、chr16:27149887、chr11:67804157、chr4:8216099、chr16:27149886、chr9:78594608、chr3:174095188、chr1:8943835、chr16:83875187、chr1:84976011、chr11:5499050、chr15:101869604、chr4:190529353、chr18:43909995、chr9:136580547、chr9:91538730、chr17:76894409、chr5:33942805、chr1:8908212、chr12:42873141、chr5:167847507、chr14:100759047、chr13:113721698、chr11:76782117、chr8:2031600、chr16:50113774、chr19:49520503、chr11:67804156、chr8:2031536、chr21:45246325、chr19:49520502、chr12:42873073、chr5:77581175、chr5:172754702、chr12:26317171、chr11:888957、chr8:81789920、chr17:45398759、chr19:50848024、chr13:98654065)、300生物标记物(marker)(chr1:2980508、chr1:9054472、chr1:53387866、chr10:15032997、chr10:129535510、chr11:460694、chr12:6729752、chr12:42873140、chr12:52644274、chr12:107713297、chr13:50707693、chr13:113765062、chr14:48145305、chr15:21968071、chr16:22825741、chr16:31487303、chr16:55358704、chr16:86542314、chr17:6617301、chr19:4054950、chr19:12876993、chr19:40421554、chr19:46388022、chr19:46388262、chr19:46388316、chr19:46388329、chr19:55593563、chr19:57352008、chr2:99439396、chr2:115420396、chr2:210636540、chr20:43726625、chr20:54579248、chr20:57429986、chr20:59827184、chr20:59828473、chr20:61472147、chr20:61638536、chr21:22370447、chr4:20254852、chr5:2749179、chr5:140799056、chr5:163754234、chr6:85473377、chr6:118228600、chr7:330023、chr7:47092638、chr7:56242574、chr7:71801447、chr7:98971536、chr7:156720659、chr8:16884489、chr8:70602390、chr8:81789921、chr8:81811441、chr8:144790031、chr8:144790060、chr8:144790192、chr8:144790218、chr8:145621935、chr9:137720844、chr16:27149887、chr11:67804157、chr4:8216099、chr16:27149886、chr9:78594608、chr3:174095188、chr1:8943835、chr16:83875187、chr1:84976011、chr11:5499050、chr15:101869604、chr4:190529353、chr18:43909995、chr9:136580547、chr9:91538730、chr17:76894409、chr5:33942805、chr1:8908212、chr12:42873141、chr5:167847507、chr14:100759047、chr13:113721698、chr11:76782117、chr8:2031600、chr16:50113774、chr19:49520503、chr11:67804156、chr8:2031536、chr21:45246325、chr19:49520502、chr12:42873073、chr5:77581175、chr5:172754702、chr12:26317171、chr11:888957、chr8:81789920、chr17:45398759、chr19:50848024、chr13:98654065、chr10:94350680、chr18:14474510、chr18:73122598、chr19:4835629、chr19:5825819、chr8:143922789、chr5:141027225、chr1:182305083、chr16:24386374、chr1:228494790、chr11:1665309、chr11:67570640、chr17:76894410、chr7:100823635、chr7:75803133、chr1:1913580、chr10:105824333、chr10:94350681、chr1:6269028、chr1:90189775、chr1:8943836、chr1:6269032、chr13:111143100、chr8:41166805、chr14:92859398、chr14:58041994、chr9:96716744、chr8:53852560、chr7:75803132、chr1:8908749、chr10:94310910、chr7:50778697、chr8:2216198、chr17:74585456、chr3:126708459、chr9:23821304、chr10:23460252、chr8:66555817、chr1:1912392、chr4:110348477、chr1:228482010、chr19:53861300、chr16:83875385、chr14:100126054、chr7:103969761、chr18:31286480、chr2:134024338、chr10:125732302、chr3:101843330、chr18:9722307、chr11:87940173、chr3:39543575、chr1:8908750、chr10:129191329、chr18:56940525、chr13:49794913、chr11:32355273、chr19:899568、chr17:80989930、chr5:155108270、chr7:644418、chr17:39597601、chr19:53861301、chr2:210636470、chr1:172874992、chr7:127115955、chr5:140615982、chr6:148891603、chr1:31189195、chr20:61637441、chr15:68944551、chr5:178004122、chr1:12223451、chr15:22958152、chr19:4835628、chr3:123009386、chr20:52802172、chr7:9444054、chr16:896631、chr13:113684918、chr19:56349120、chr8:53852501、chr3:8809151、chr19:39552150、chr11:125791018、chr3:152553401、chr9:137138178、chr1:7887247、chr12:113914196、chr3:96533126、chr3:126708460、chr7:44185230、chr19:58867730、chr12:78755113、chr1:85882870、chr8:63161561、chr1:90077184、chr5:170735586、chr2:119915478、chr13:28498352、chr8:41166725、chr9:131899472、chr1:6268898、chr8:70623597、chr1:12223482、chr7:25157229、chr7:50724130、chr10:13491573、chr19:40006695、chr18:76733427、chr7:50746971、chr10:125425975、chr7:50724129、chr8:87081771、chr3:48632467、chr11:1769809、chr5:140615992、chr14:75078651、chr21:46520840、chr7:50745308、chr19:1456938、chr20:61751785、chr10:13491574、chr9:91538549、chr17:17628075、chr19:50848025、chr6:167490998、chr8:109095576、chr1:7887248、chr5:2739440、chr3:96533133、chr1:85882871、chr7:7561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Forest)建模，每一次切分里利用随机森林(Random Forest)在train集合里面建模，用该模型在test集合里面计算每个样本的风险得分，风险得分对比标准诊断得到该甲基化区域组合的判别灵敏度、特异性、AUC、NPV以及PPV等。
如下表所示；显示在不同的生物标记物(marker)数的情况下，AUC均在0.999以上，说明这些生物标记物(marker)或者生物标记物(marker)的组合均具有良好的区分胃癌淋巴结转移和非转移的能力；
Figure BDA0003320111360000751
实施例4
在10个胃癌FFPE样本中，其中3个转移，7个非转移样本中，由于样本比较少，不能做建模分析，主要分析了1366生物标记物(marker)的在转移和非转移上面的heatmap图，以及筛选到的60生物标记物(marker)中的单生物标记物(marker)的AUC，heatmap及单生物标记物(marker)AUC；从heatmap图(图5)上面可以看出转移和非转移的生物标记物(marker)存在差异，60个生物标记物(marker)的单生物标记物(marker)AUC也可以看出这些生物标记物(marker)存在显著差异，其中AUC大于0.9的有3个，AUC大于0.7的有16个，即在新的样本中这些生物标记物(marker)也显示出良好的区分性能，可以作为区分胃癌转移和非转移的甲基化标记物。
Figure BDA0003320111360000752
Figure BDA0003320111360000761
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (1)

1.甲基化生物标记物组合或检测所述甲基化生物标记物组合的甲基化水平的试剂在制备胃癌淋巴结转移与非转移的检测试剂盒中的应用，其中所述甲基化生物标记物组合为：
（1）chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441和chr8:16884489的组合；或
（2）chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、和chr6:118228600的组合；或
（3）chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、和chr8:144790031的组合；或
（4）chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、和chr7:156720659的组合；或
（5）chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、chr7:156720659、chr8:144790060、chr15:21968071、chr7:71801447、chr1:53387866、chr7:47092638、chr20:59828473、chr19:46388022、chr11:460694、chr8:144790218、chr19:46388316的组合；或
（6）chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr5:163754234、chr8:16884489、chr10:129535510、chr2:210636540、chr4:20254852、chr14:48145305、chr6:118228600、chr17:6617301、chr5:2749179、chr21:22370447、chr19:12876993、chr1:2980508、chr16:86542314、chr16:22825741、chr20:59827184、chr2:99439396、chr8:144790031、chr13:113765062、chr6:85473377、chr7:330023、chr16:55358704、chr8:144790192、chr8:145621935、chr7:56242574、chr12:107713297、chr20:61638536、chr7:156720659、chr8:144790060、chr15:21968071、chr7:71801447、chr1:53387866、 chr7:47092638、chr20:59828473、chr19:46388022、chr11:460694、chr8:144790218、chr19:46388316、chr2:115420396、chr13:50707693、chr20:57429986、chr19:46388262、chr5:140799056、chr20:61472147、chr19:57352008、chr20:54579248、chr19:40421554、chr20:43726625的组合；或
（7）chr12:42873140、chr8:81789921、chr8:81811441、chr8:16884489、chr7:71801447、chr20:59828473、chr4:20254852、chr16:86542314、chr2:99439396、chr12:107713297、chr21:22370447、chr14:48145305、chr16:22825741、chr2:210636540、chr7:330023、chr10:129535510、chr6:85473377、chr5:2749179、chr6:118228600、chr13:113765062、chr16:55358704、chr19:57352008、chr19:12876993、chr20:59827184、chr17:6617301、chr7:47092638、chr12:52644274、chr5:163754234、chr1:2980508、chr20:61638536、chr1:9054472、chr10:15032997、chr11:460694、chr12:6729752、chr15:21968071、chr19:40421554、chr19:46388022、chr19:46388316、chr19:55593563、chr2:115420396、chr20:61472147、chr5:140799056、chr7:98971536、chr8:144790192、chr8:70602390、chr1:53387866、chr13:50707693、chr16:31487303、chr19:4054950、chr19:46388262、chr19:46388329、chr20:43726625、chr20:54579248、chr20:57429986、chr7:156720659、chr7:56242574、chr8:144790031、chr8:144790060、chr8:144790218、chr8:145621935的组合；或
（8）上述第（1）项的标记物组合并且包括chr7:71801447、chr20:59828473、chr4:20254852、chr16:86542314、chr2:99439396、chr12:107713297、chr21:22370447、chr14:48145305、chr16:22825741、chr2:210636540、chr7:330023、chr10:129535510、chr6:85473377、chr5:2749179、chr6:118228600、chr13:113765062、chr16:55358704、chr19:57352008、chr19:12876993、chr20:59827184、chr17:6617301、chr7:47092638、chr12:52644274、chr5:163754234、chr1:2980508、chr20:61638536、chr1:9054472、chr10:15032997、chr11:460694、chr12:6729752、chr15:21968071、chr19:40421554、chr19:46388022、chr19:46388316、chr19:55593563、chr2:115420396、chr20:61472147、chr5:140799056、chr7:98971536、chr8:144790192、chr8:70602390、chr1:53387866、chr13:50707693、chr16:31487303、chr19:4054950、chr19:46388262、chr19:46388329、chr20:43726625、chr20:54579248、chr20:57429986、chr7:156720659、chr7:56242574、chr8:144790031、chr8:144790060、chr8:144790218、chr8:145621935中的至少一种；或
（9）上述第（2）-（8）项中任意一项标记物组合并包括说明书表1.2中任意至少一种甲基化生物标记物；或
（10）说明书表1.2中1366种甲基化生物标记物的组合；
上述标记物的位置为比对hg19对应的位置。
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