CN114306329B - 四氢噻唑类衍生物用于制备放射核素内污染促排和防护药物中的应用 - Google Patents
四氢噻唑类衍生物用于制备放射核素内污染促排和防护药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种四氢噻唑类化合物和/或其衍生物在制备预防或治疗放射性核素内照射造成损伤的药物中的应用，所述四氢噻唑类化合物的母核2位碳上具有各自独立的两个取代基，分别选自：氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、杂环基、取代杂环基、吡咯基、取代吡咯基、哌啶基、取代哌啶基、巯基、取代巯基、腈基、取代腈基、酰基、取代酰基、酰胺基、取代酰胺基、磺酰基、取代磺酰基、磺酰胺基、取代磺酰胺基。本发明成功开发了一种对放射性核素造成内照射损伤具有防治作用新药。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体公开了四氢噻唑类衍生物及其药用组合物和应用，尤其是该类化合物在预防和治疗放射性核素内照射对人体损伤的药物中的应用。
背景技术
随着核能和核科学技术的飞速发展，放射性核素的应用日益广泛，其中，锕系核素铀、钍是核工业中重要的核燃料，铀还是原子弹的装料，贫铀可用于制备军用武器等等。研究显示，核反应堆核燃料裂变反应中可产生大量裂变产物，其中铈-144是核裂变产物中产额较高的一种核素，是核反应堆事故发生后对人员产生内照射的主要核素之一。一旦放射性核素进入人体造成内污染，将对人体健康产生严重危害，例如，铀及其化合物对机体既产生化学损害又产生辐射损伤，肾脏是铀化学毒性的靶器官，严重的可导致肾功能衰竭；其次是骨骼，晚期可诱发骨肿瘤；钍和铈-144在体内主要滞留于网状内皮系统，如肝和骨髓等，其次为骨和肾，可诱发肝脏肿瘤、白血病和骨肉瘤等。使用螯合剂类药物加速体内放射性核素的排出是主要的治疗措施。Tatiana等人(Health Phys.2010；98(1):53)报道了氨基硫醇类化合物L-谷胱甘肽和L-半胱氨酸能够促进大鼠体内的60Co排出，具有放射性内污染防护作用。2000年Rencova等人(INT.J.Radiat.Biol.2000,76(10):1409.)也报道了2，3-二巯基丁二酸及其衍生物对210Po的动员和排毒作用。同时有研究表明巯基类化合物对镉、汞、镁等重金属的中毒有防护和促排的作用。然而，研究还显示，螯合剂类药物在加速放射性核素自体内排出的同时，也对机体产生毒副作用，其主要原因在于：螯合剂往往能与体内的金属离子相结合使之排出体外，因此，临床应用可能会引起机体内生理水平的Ca、Zn、Mg和Mn等二价金属离子的耗竭，从而影响核酸和蛋白质的合成、生物体的新陈代谢等生理功能而产生相应靶器官的毒副作用。
有文献报道报道一种二甲基四氢噻唑盐酸盐对急性电离辐射造成的损伤具有明显的预防作用，特别是在接受X射线、γ射线之前使用，但对放射性核素内照射的生物效应的保护作用未曾探究。放射性核素内照射损伤，是由放射性核素衰变释放出α射线和β射线，引起生物体内极高能量的局部吸收，致使内照射产生特异的生物学效应。α射线是一种带电粒子流，由于带电，它所到之处很容易引起电离。α射线有很强的电离本领，对人体内组织破坏能力较大。β射线是高速运动的电子流，贯穿能力很强。X射线和γ射线的性质大致相同，是不带电波长短的电磁波。因此，放射性核素内照射中射程短，穿透力低的α、β射线损伤类型明显区别于X射线和γ射线造成的外照射损伤。放射性核素在体内长时间持续作用，新旧反应或损伤与修复同时并存。靶器官损伤明显，如骨髓、网状内皮系统、肝、肾、甲状腺等。另外，某些放射性核素本身的放射性虽很弱，但具有很强的化学毒性，如铀对机体的损伤就是以化学毒性为主。此外，内污染还可能造成远期效应，对人体健康产生更为深远的危害。因此，对放射性核素内照射的防治最重要的是加速放射性核素的排除和保护机体生物酶和蛋白质大分子。开发毒性较低、口服生物利用度高的、对放射性核素造成内照射损伤具有明显的预防和治疗作用的药物，在应对核事故或核战争、以及医疗应急救治中具有重大意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中对放射性核素造成内照射损伤具有防治作用的药物的开发不足，提供一种高效、低毒、使用灵活方便的新药。
本发明提供了如下的技术方案：
一种具有通式I的四氢噻唑类化合物和/或其衍生物在制备预防或治疗放射性核素内照射造成损伤的药物中的应用，
其中，R1和R2各自独立地选自：氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、杂环基、取代杂环基、吡咯基、取代吡咯基、哌啶基、取代哌啶基、巯基、取代巯基、腈基、取代腈基、酰基、取代酰基、酰胺基、取代酰胺基、磺酰基、取代磺酰基、磺酰胺基、取代磺酰胺基。
优选的，所述R1和R2各自独立地为C10以内的取代基。
更优选的，所述R1和R2各自独立地为：
C7以内的烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、芳基、单取代芳基；
或者
未取代或C6以下取代的巯基、腈基、酰基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；
或者
未取代、单取代、或双取代的3-7元杂环基团。
本发明还提供了一种用于预防或治疗放射性核素内照射造成损伤的药物，包含上述具有通式I的四氢噻唑类化合物和/或其衍生物。
其中，所述四氢噻唑类衍生物包括与下述无机酸或有机酸形成的药学上可接受的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、琥珀酸、萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸。
其中，所述损伤包括对骨、血液、胃肠、肝肾的至少一个部位产生的损伤。进一步，所述损伤包括：造血障碍、骨髓抑制、骨质疏松、骨坏死、病理性骨折、胃肠道毒性、肾毒性、肝毒性、放射性肝损伤中的至少一种。
其中，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物对放射性核素内照射造成的损伤的用途包括以下至少一个方面的具体用途：
1)促进放射性核素随尿液排出；
2)降低放射性核素在骨组织、血液、肝组织、肾组织、胃组织或肠组织中的存留；
3)降低血液中肌酐、尿素含量；
4)降低组织炎性细胞侵润数量；
5)降低肝肾组织纤维化；
6)促进血管细胞、纤维细胞、骨髓细胞再生；
7)促进小肠绒毛和黏膜修复；
8)缓解外周血白细胞降低、血红蛋白流失和血小板减少；
9)缓解肝脏氧化应激；
10)提高肝脏SOD、GSH-Px的水平、降低肝脏MDA的水平；
11)促进细胞增殖，减轻DNA损伤。
其中，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物的有效剂量为10mg/m2-2000 mg/m2。
其中，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物的施用时间为接触放射性核素前或接触放射性核素后3日内，优选为1日内。
其中，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物以单一或组合形式进行应用，组合形式包括加入一种或多种药剂学上可接受的媒介载体、辅剂、助剂或稀释剂。
其中，所述四氢噻唑类化合物和/或其衍生物可以制成不同的剂型，包括：注射剂、乳剂、纳米颗粒、片剂、胶囊、丸剂、吸入剂、凝胶剂、粉剂、栓剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻剂或喷雾剂。
其中，所述放射性核素包括但不限于放射性锕系元素钚、放射性核素铀、放射性核素锶、非金属放射性核素碘、非金属放射性核素氚中的至少一种。
其中，所述放射性核素内照射包括以α射线、β射线、二次电子及俄歇电子中至少一种产生的内照射。
其中，所述放射性核素进入生物体内的方式包括经呼吸道、消化道、伤口、皮肤、黏膜中的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有的优点和积极效果是：本发明发现了四氢噻唑类化合物对放射性核素造成内照射损伤具有明显的预防和治疗作用。该类化合物在体内开环后产生的巯基可与放射性核素形成亲水的络合物后，促使其排出体内，从而切断放射性核素在体内的循环途径，减少靶器官的蓄积剂量，从而发挥保护作用。同时,四氢噻唑类化合物能够减少放射性核素引起的氧化应激反应，从而发挥细胞保护能力。与传统的促排药(如“促排灵注射液”)比较，该类化合物毒性较低，口服生物利用度高，能够发挥促排和防护双重效应。因此在救治核战争、核恐怖袭击以及医源性内照射都具有较好的应用前景。
附图说明
图1为四氢噻唑衍生物对239Pu的促排效果。其中，A为尿钚排出率，B为肝钚存留率，C为骨钚存留率。
图2为四氢噻唑衍生物(DTTZ)对放射性铀损伤的肾保护和促排结果。其中，A为肌酐含量、B为尿素含量、C为肾铀含量。
图3为四氢噻唑衍生物(DTTZ)肾组织、骨髓组织和小肠组织的硝酸铀酰损伤病理切片。
图4为四氢噻唑衍生物(DTTZ)对硝酸铀酰铀造成的造血系统损伤的保护作用。其中，A为白细胞数、B为红细胞数、C为血红蛋白含量、D为血小板含量。
图5为四氢噻唑衍生物(DTTZ)对放射性铀造成的肝脏氧化应激的保护作用。其中，A为SOD水平、B为MDA水平、C为GSH-Px水平。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
本发明所采用的四氢噻唑类化合物结构通式如下：
其中，R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、杂环基、取代杂环基、吡咯基、取代吡咯基、哌啶基、取代哌啶基、巯基、取代巯基、腈基、取代腈基、酰基、取代酰基、酰胺基、取代酰胺基、磺酰基、取代磺酰基、磺酰胺基、取代磺酰胺基。
上述四氢噻唑类化合物的衍生物及其药学上可接受的盐，包括与下述无机酸或有机酸形成的盐：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、琥珀酸、萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸。
所述四氢噻唑类化合物及其衍生物可以经由不同的给药方式和途径，作为有效成分之一，对不同方式导致的放射性核素内照射造成的损伤起到预防、治疗和保护作用。不同的给药方式包括采用单一或组合用药、采用纯药或制剂用药等不同方式进行给药。不同的给药途径包括以药物、保健品、化妆品等不同形式，通过口服、外用、注射、吸入等不同方式使药物进入体内。不同方式导致的放射性核素内照射包括经呼吸道、消化道、伤口、皮肤、黏膜等进入体内，并以α射线、β射线、二次电子及俄歇电子等作用产生损伤的内照射。造成的损伤包括对骨、血液、胃肠、肝肾等部位产生的损伤，并由此可能导致的疾病。
下面选用具有代表性的不同的四氢噻唑类化合物及其衍生物作为具体实施例进行实验验证及分析。
实施实例一四氢噻唑衍生物对放射性锕系元素钚的促排效果研究
大鼠随机分组后，用柠檬酸239Pu腹腔注射染毒(3.1μCi/鼠)，大鼠染毒后1h分三组分别灌胃给药三种四氢噻唑衍生物：2-对羟基苄基四氢噻唑盐酸盐(HBTZ)，2，2-二甲基四氢噻唑盐酸盐(DTTZ)和2-异丙基四氢噻唑盐酸盐(IPTZ)250mg/kg，对照组为等体积生理盐水。24h后尿钚排出量，骨钚存留率和肝钚存留率与同条件的钙促排灵(Ca-DTPA)进行比较。Ca-DTPA在过去数十年中一直作为核污染应急药物使用，是美国FDA批准的能够治疗遭到钚等三种放射性元素辐射损伤的重要药物之一。
图1结果表明，三种四氢噻唑衍生物对239Pu在骨组织和肝脏均有一定的排出效果，其中DTTZ盐酸盐对肝钚的排出和尿钚的排出与Ca-DTPA相当，三种衍生物中，DTTZ的效果最为显著。
大鼠给药剂量250mg/kg，根据徐叔云主编的《药理实验方法学》中大鼠与人类等效剂量比值(6.3/1)推算，临床有效剂量为40mg/kg,根据体表面积(60kg标准人体的体表面积按照1.62m2计算)可以换算为临床有效剂量为1472mg/m2,人体最大耐受剂量的经验推断可以以实验有效剂量的1.5倍为限，可以设定临床有效剂量上限为2000mg/m2，以10mg/m2-2000mg/m2为佳。
实施实例二2’2-二甲基四氢噻唑盐酸盐(DTTZ)对硝酸铀酰污染防护和促排实验
C57BL/6J小鼠适应性饲养2-3天，40只小鼠随机分为4组(每组10只)，分别为空白对照组、染毒组、给药组(DTTZ组)和NaHCO3组。染毒组，给药组和NaHCO3组的小鼠分别腹腔注射硝酸铀酰染毒0.5mg U/kg，给药组在注射硝酸铀酰染毒前30min及后1h内灌胃给药0.2mL2，2-二甲基四氢噻唑盐酸盐(250mg/kg)或500uL 5％ NaHCO3水溶液，每天一次，连续4天。空白对照组仅腹腔注射0.2mL生理盐水。染毒4天后，检测血常规、收集小鼠血清，检测血清肾功能，取骨髓、肠组织和肾组织进行病理切片；取肝组织检测肝脏SOD(图5A),MDA(图5B),GSH-Px(图5C)等氧化应激指标；取肾组织检测铀含量。
图2结果表明，染毒后，给药组与染毒组比较肌酐(图2A)和尿素(图2B)含量有显著差异，提示对肾脏有显著保护作用。肾铀(图2C)含量检测结果表明，给药组肾铀含量显著低于染毒组和NaHCO3组，说明肾促排效果显著。
如图3所示，肾组织切片观察发现，染毒组肾小管不规则炎性细胞浸润较多，纤维化较严重；给药组能够显著减少炎性细胞的侵润数量和减轻肾组织纤维化程度。骨髓切片观察发现，染毒组小鼠骨髓红细胞缺失，DTTZ给药组中，可以观察到血管细胞、纤维细胞、骨髓细胞开始再生。肠道组织切片观察发现，染毒组小鼠小肠绒毛短细，排列紊乱，上皮小间隙扩张，DTTZ给药组小鼠肠黏膜形态排列规则，连续性完成，无充血及明显断裂现象。组织切片进一步证明了DTTZ给药能够促进骨髓、内脏和胃肠组织的修复和再生，细胞活性和新陈代谢等生理功能具有明显改善，毒副作用小。
如图4所示，外周血计数结果表明：DTTZ给药组能够显著缓解放射性内照射造成的外周血白细胞降低(图4A)，红细胞数量虽然变化不明显，但同样缓解了血红蛋白流失(图4C)和血小板(图4D)减少，NaHCO3处理对内照射造成的造血系统损伤没有明显的保护作用。说明四氢噻唑衍生物能够改善放射性内照射的造血损伤。
如图5所示，肝脏氧化应激相关指标检测结果表明：DTTZ给药组能够显著降低染毒后的MDA(图5B)的水平，同时提高肝脏SOD(图5A)和GSH-Px(图5C)的水平，对硝酸铀酰造成的肝脏损伤有保护作用。
实施实例三2’2-二甲基四氢噻唑盐酸盐(DTTZ)对放射性核素锶的促排和防护效果比较
大鼠适应性饲养2-3天，随机分组，分别为空白对照组、染毒组、给药组。染毒组和给药组分别肌肉注射10KBq/鼠的89SrCl2溶液，其中给药组灌胃给药DTTZ盐酸盐(250mg/kg)，给药后测量不同时间点股骨中放射性锶含量，此外，将大鼠给药后放入代谢笼中，分时间收集尿液，并测量尿液中的放射性锶排除率和蛋白含量。
表1提供了分别在染毒前预防性给药和染毒后不同时间点给药对放射性锶的促排效果，结果表明染毒前预防性给药和染毒后24h内的给药都能够显著促进锶的尿液排出，48h后给药的效果与对照组无显著性差异。股骨中放射性锶含量在染毒前0.5h预防性给药及染毒后1h内给药能够显著减少骨内放射性锶的沉积，对于超过24h后的放射性锶的骨沉积效果与对照组差异不显著。
表2提供了在染毒前0.5h并且在染毒后1小时两次给药DTTZ盐酸盐的尿蛋白结果，通过对距染毒时间不同时间点排出的尿液中的尿蛋白含量进行检测，结果表明，DTTZ能够显著减少放射性锶造成的尿蛋白增加，在染毒后48h及72h与对照组有显著差异。
表1.DTTZ盐酸盐在不同给药时间促排放射性锶的效果
| 给药距染毒时间 | 24h尿锶排出率(％) | 24h骨锶含量(DPM/g×105) |
| -0.5h | 23.345±1.834** | 32.947±6.498*** |
| 1 | 40.280±4.142**** | 26.567±4.573*** |
| 24 | 16.467±3.278* | 56.467±9.435 |
| 48 | 8.342±1.833 | 55.834±1.290 |
| 对照组 | 9.567±1.476 | 62.347±6.475 |
表2.DTTZ盐酸盐对蛋白尿中蛋白排出的效果
实施实例四四氢噻唑衍生物对放射性核素235铀诱发的人肠上皮细胞HIEC-6增殖抑制和DNA断裂损伤的保护作用
为了验证通式化合物四氢噻唑衍生物的母核在放射性核素内照射方面的决定作用，本发明进一步选取了多种不同结构类型的化合物进行保护验证。具体化合物包括：
取对数生长期人肠上皮细胞HIEC-6细胞，根据实验要求分为不同组别：对照组，染毒组和染毒+给药组。HIEC-6细胞培养液中加入235UO2F2原液(终浓度为156.4Bq/100μL)工作液，孵育24h，内照射累积剂量为128mGy/24h。其中染毒+给药组中，加入不同四氢噻唑衍生物(10μmol/L)24h后，收集细胞，利用免疫荧光染色方法检测细胞γ-H2AX水平，MTT比色法检测细胞增殖抑制率。
表3结果表明，染毒后24h，HIEC-6细胞的增殖显著受到抑制，而不同结构类型的四氢噻唑衍生物都表现出不同程度的细胞保护作用，降低了染毒细胞的增殖抑制率。其中a类结构类型的衍生物以母核2位碳上的烷基取代为主，作用效果最佳，均能够显著减少放射性铀235染毒后的细胞增殖抑制，并且作用效果随取代基主链长度增加而递减。b类结构类型的衍生物以母核2位碳上的含杂元素的取代基团为主，如酰基、酰胺基等，也能够发挥明显的细胞增殖抑制作用，但随着取代基复杂程度增加，作用效果略有降低。c类结构类型的衍生物以母核2位碳上具有环状取代基为主，由于环状取代基复杂程度更高，减弱了母核地位，因此作用效果相对更小一些(与母核具有相同结构的杂环取代基c-2除外)。从上面的结果可以看出，具有相同通式结构化合物的四氢噻唑类化合物均能够发挥对放射性核素内照射损伤的防护和治疗作用，但随着取代基团的长度增加以及复杂化，母核影响降低，会造成通式化合物作用效果大小的变化。因此，取代基团以C10以内为佳；更优选为C7以内的烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、芳基、单取代芳基，未取代或C6以下取代的巯基、腈基、酰基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，未取代、单取代、或双取代的3-7元杂环基团。
免疫荧光染色结果表明(表4)：染毒后24h收集细胞进行γ-H2AX免疫荧光染色，细胞平均阳性焦点率显著增加，四氢噻唑衍生物能够不同程度减少γ-H2AX的阳性焦点发生率，减少放射性U235造成的细胞DNA断裂，表现出细胞保护作用。通式化合物整体作用效果的变化趋势与表3基本相同。
表3.四氢噻唑衍生物对染毒后HIEC-6细胞增殖抑制率的影响
表4.四氢噻唑衍生物对染毒后HIEC-6的DNA断裂的影响
本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.四氢噻唑类化合物在制备内照射损伤中促进放射性核素排出的药物中的应用，所述四氢噻唑类化合物为2-对羟基苄基四氢噻唑盐酸盐，2’2-二甲基四氢噻唑盐酸盐或2-异丙基四氢噻唑盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述损伤包括对骨、血液、胃肠、肝肾的至少一个部位产生的损伤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述损伤包括：造血障碍、骨髓抑制、骨质疏松、骨坏死、病理性骨折、胃肠道毒性、肾毒性、肝毒性、放射性肝损伤中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物在制备内照射损伤中促进放射性核素排出的药物中的应用包括以下至少一个方面的具体用途：
1）促进放射性核素随尿液排出；
2）降低放射性核素在骨组织、血液、肝组织、肾组织、胃组织或肠组织中的存留。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物的有效剂量为10mg/m2-2000 mg/m2。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物的施用时间为接触放射性核素前或接触放射性核素后3日内。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物的施用时间为接触放射性核素前或接触放射性核素后1日内。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物以单一或组合形式进行应用，组合形式包括加入一种或多种药剂学上可接受的媒介载体、辅剂或助剂。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述四氢噻唑类化合物可以制成：注射剂、乳剂、纳米颗粒、片剂、胶囊、丸剂、吸入剂、凝胶剂、粉剂、栓剂、悬乳液、或喷雾剂。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述放射性核素包括放射性金属锕系元素钚、放射性核素铀、放射性核素锶、非金属放射性核素碘、非金属放射性核素氚中的至少一种；所述内照射包括以α射线、β射线、二次电子及俄歇电子中至少一种产生的内照射；所述放射性核素进入生物体内的方式包括经呼吸道、消化道、伤口、皮肤、黏膜中的至少一种。
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