CN114306283B - 一种复合微粒及其制备方法和应用 - Google Patents
一种复合微粒及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114306283B CN114306283B CN202210009655.XA CN202210009655A CN114306283B CN 114306283 B CN114306283 B CN 114306283B CN 202210009655 A CN202210009655 A CN 202210009655A CN 114306283 B CN114306283 B CN 114306283B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- molecular polymer
- drug
- microspheres
- heparin
- composite
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Abstract
本发明属于医药技术领域,具体提供一种复合微粒及其制备方法和应用,该复合微粒包括载药微粒和包裹所述载药微粒的包覆层,所述载药微粒包括表面修饰有肝素的高分子聚合物微球,所述肝素可逆共价结合有多肽药物。本发明通过肝素与多肽药物之间的可逆非共价结合为多肽药物提供吸附力,使得多肽药物较稳定地被限定在高分子聚合物微球表面特定区域,不容易快速扩散到体液中,从而减缓多肽药物的释放速度,达到缓释的目的。同时,在复合微球的最外层设置一包覆层,利用包覆层对负载多肽药物的载药微粒进行包裹,避免多肽药物与体液接触被酶降解从而失活的现象,达到对多肽药物的活性保留目的,且可以避免肝素对人体的负面影响。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种复合微粒及其制备方法和应用。
背景技术
骨形态发生蛋白-2(Bone Morphogenetic Protein-2,BMP-2)是已知具有最强骨诱导作用的生长因子,参与调控骨愈合的启动以及后续的各个阶段,其在局部的浓度及活性直接影响到骨折愈合的效果。BMP-2在体内的半衰期短,易降解,难以在局部保持有效浓度,所以必须借助合适的载体,以便在局部缓慢释放、发挥作用。目前临床使用的BMP-2产品均由BMP-2和明胶海绵载体构成,明胶海绵对BMP-2的吸附有限,且明胶海绵在体内会很快被胶原酶降解,导致BMP-2在短时间内被快速释放或降解。因此为维持体内局部有效浓度则需要使用大剂量BMP-2产品,价格极为昂贵且副作用多。基于此,大量研究致力于寻找对BMP-2具有更好控释效果的载体。
目前常用的生长因子载体材料可大致分为三类:天然高分子材料,如胶原、海藻酸盐、壳聚糖等;合成高分子材料,如PLA、PLGA、PCL等;陶瓷类材料,如磷酸三钙、羟基磷灰石等。天然高分子材料生物相容性好,但其体内降解性能不稳定,导致所负载的生长因子容易扩散到体液中,难以在骨缺损局部发挥作用。合成高分子材料可以使包裹在内的BMP-2随着合成高分子材料的降解而释放到周围,但合成高分子材料包裹生长因子的过程往往需要高温条件、有机溶剂等,影响BMP-2的蛋白活性。陶瓷类材料,如羟基磷灰石或磷酸三钙,可通过吸附作用,将BMP-2结合到其表面,但是这种结合多为表面物理吸附,无法实现理想的缓释效果。因此,单一材料构建的载体很难实现理想的BMP-2的缓释。
发明内容
本发明的目的在于解决现有多肽药物,如BMP-2在短时间内被快速释放的问题,提供一种复合微粒,可以有效控制多肽药物在体内的缓释,减缓多肽药物的释放速度。
同时,本发明还提供所述复合微粒的制备方法和应用。
具体地,本发明采取如下的技术方案:
本发明的第一方面是提供一种复合微粒,所述复合微粒包括载药微粒和包裹所述载药微粒的包覆层,所述载药微粒包括表面修饰有肝素的高分子聚合物微球,所述肝素可逆共价结合有多肽药物。
根据本发明第一方面的复合微球,至少具有如下有益效果:
本发明通过肝素与多肽药物之间的可逆非共价结合为多肽药物提供吸附力,使得多肽药物较稳定地被限定在高分子聚合物微球表面特定区域,不容易快速扩散到体液中,从而减缓多肽药物的释放速度,达到缓释的目的。同时,在复合微球的最外层设置一包覆层,利用包覆层对负载多肽药物的载药微粒进行包裹,避免多肽药物与体液接触被酶降解从而失活的现象,达到对多肽药物的活性保留目的,且可以避免肝素对人体的负面影响。
进一步,所述包覆层具有多孔结构,所述包覆层的孔隙不大于5nm。载药微粒表面的多肽药物可通过包覆层的孔隙缓慢地扩散到周围液态环境中,实现理想的缓释效果。
进一步,所述包覆层包括胶原、壳聚糖、海藻酸盐中的至少一种,优选包括海藻酸盐,更优选非水溶性海藻酸盐,例如海藻酸钙。
进一步,所述高分子聚合物微球包括聚乳酸微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球、聚己内酯微球中的至少一种。
进一步,所述多肽药物包括索马杜林、诺雷德、促胰液素、亮丙瑞林、雨蛙素、比伐卢定、加压素、伐普肽、普兰林肽、促肾上腺皮质激素、杆菌肽、胰岛素、表皮生长因子、转化生长因子、成纤细胞生长因子、血小板来源增殖因子、骨肉瘤来源生长因子、生长激素释放抑制因子、皮质醇、甲状腺素、神经生长因子、白细胞介素类生长因子、红细胞生长素、骨诱导生长因子(例如BMP-2、BMP-5、BMP-6、BMP-7等)中的至少一种。进一步,所述多肽药物与表面修饰有肝素的高分子聚合物微球的质量比为0.001~0.01:1。
进一步,所述复合微粒的粒径为100~200μm,所述高分子聚合物微球的粒径为5~20μm。
本发明的第二方面是提供所述复合微粒的制备方法,包括以下步骤:
(1)在高分子聚合物微球表面修饰肝素,得到肝素化高分子聚合物微球;
(2)将多肽药物与所述肝素化高分子聚合物微球混合,反应得到载药微粒;
(3)在所述载药微粒的表面覆盖包覆层,得到所述复合微粒。
进一步,步骤(1)中,所述高分子聚合物微球由高分子聚合物依次经溶剂挥发法、梯度离心法制得。更具体地,所述高分子聚合物微球的制备方法为:将高分子聚合物加入有机溶剂中,搅拌后得到悬浊液;对所述悬浊液进行梯度离心,得到高分子聚合物微球。在制备过程中,高速搅拌后得到的悬浊液中的颗粒粒径不一,再经过梯度离心,可得到粒径均一的高分子聚合物微球。
进一步,所述高分子聚合物和所述有机溶剂的质量体积比为1%~5%,优选约3%[本发明中,质量体积比指的是高分子聚合物的质量(mg)与有机溶剂的体积(mL)之比,例如,质量体积比为1%可以理解为100mL有机溶剂中溶解有1mg高分子聚合物]。
进一步,所述搅拌的速度为5000~20000r/min,优选约8000r/min;搅拌的时间为1~5min,优选约2min;所述梯度离心具体为,依次采用4000~6000r/min、900~1200r/min、500~700r/min的转速进行离心,优选依次采用5000r/min、1000r/min、600r/min的转速进行离心;每次离心的时间为3~10min,优选约5min。
通过对高分子聚合物的浓度、搅拌速度、时间和梯度离心参数进行优选,可以得到粒径分布在5~20μm的高分子聚合物微球,以利于负载到复合微球中。
进一步,所述有机溶剂可采用本领域通用的有机溶剂,只要能溶解高分子聚合物并不破坏高分子聚合物的结构,不产生副作用即可,例如二氯甲烷。所述搅拌在乳化剂存在下进行。所述乳化剂可采用本领域通用的乳化剂,只要能起到乳化作用,且不与高分子聚合物反应,不产生副作用即可,例如聚乙烯醇。
进一步,步骤(1)中,所述在高分子聚合物微球表面修饰肝素的方法是:在高分子聚合物微球表面引入氨基,得到氨基化高分子聚合物微球;将所述氨基化高分子聚合物微球与肝素混合,反应得到肝素化高分子聚合物微球。肝素一般难以直接接枝在高分子聚合物微球的表面,通过与氨基连接可明显提高肝素在高分子聚合物微球表面的接枝率。所述氨基化高分子聚合物微球表面的肝素密度可达为2~6μg/mg。所述氨基化高分子聚合物微球与肝素反应的温度为10~50℃,优选20~30℃;反应的时间为10~24h,优选约16h。
进一步,所述在高分子聚合物微球表面引入氨基的步骤包括:将高分子聚合物微球与多巴胺混合,反应得到氨基化高分子聚合物微球。所述高分子聚合物微球与多巴胺的质量比为1~10:1,优选3~6:1。所述高分子聚合物微球与多巴胺的反应温度为10~50℃,优选20~35℃,反应的时间为0.5~20h,优选5~15h,更优选约10h。反应在pH为7~10,优选pH为7.5~9,避光条件下进行。所述多巴胺以多巴胺溶液的形式加入高分子聚合物微球中,所述多巴胺溶液的浓度为1~5mg/mL。
进一步,所述多巴胺溶液中还加入乙二胺。传统的多巴胺涂层技术难以在聚乳酸微球表面提供足够多的氨基,因此本发明在加入多巴胺溶液对聚乳酸微球表面进行氨基修饰的同时引入乙二胺,使得聚乳酸微球表面富集的氨基数量明显增加,从而有利于后续肝素的枝接。所述多巴胺与乙二胺的质量比为5~10:1,所述乙二胺的浓度为0~2.2mg/mL,优选0.3mg/mL。
进一步,将所述氨基化高分子聚合物微球与肝素之前,还包括对所述肝素进行活化的步骤。所述活化的方法为,将肝素与活化试剂混合。所述活化试剂包括EDC、DCC、NHS中的至少一种,优选包括EDC和NHS的组合。肝素与活化试剂的比例,EDC和NHS的比例可根据本领域的常规手段确定,对此不作特殊限定。
进一步,步骤(2)中,所述多肽药物与肝素化高分子聚合物微球的质量比为0.001~0.01:1。所述肽药物与肝素化高分子聚合物微球的反应温度为10~50℃,优选20~35℃,反应时间为0.5~3h。
进一步,步骤(3)中,在所述载药微粒的表面覆盖包覆层的方法可根据需要选择乳液法、静电喷雾法或其他包覆方法,只要能在载药微粒的表面形成包覆层,并不影响载药微粒的结构、多肽药物的活性即可。例如,采用静电喷雾技术时,操作参数可设为:推注泵速度0.1~2mm/min,电压8~30kV。更具体地,当以海藻酸盐,例如海藻酸钙为包覆层时,在所述载药微粒的表面覆盖包覆层的方法为,将所述载药微粒分散在海藻酸钠溶液中,使载药微粒的表面覆盖上海藻酸钠,然后使用喷雾技术将氯化钙溶液喷到载药微粒表面的海藻酸钠上,使海藻酸钠与氯化钙反应形成海藻酸钙包覆层。所述海藻酸钠溶液的质量浓度为0.5%~5%,优选1%~3%,更优选约1.5%。所述氯化钙溶液的质量浓度为1%~5%,更优选约2%。
本发明的第三方面是提供一种药物组合物,所述药物组合物含有上述复合微球。
进一步,所述药物组合物还可根据需要含有药用辅料,例如填充剂、赋性剂、溶剂、助溶剂、乳化剂、防腐剂、吸收剂、崩解剂等。
本发明的第四方面提供所述复合微球在制备骨修复药物(如骨折治疗药物)或骨修复支架中的应用,所述复合微球中的多肽药物包括骨诱导生长因子。所述骨诱导生长因子包括BMP-2、BMP-5、BMP-6、BMP-7中的至少一种。
相对于现有技术,本发明具有如下有益效果:
本发明将多肽药物局限在高分子聚合物微球表面特定区域,通过肝素与多肽药物之间的可逆非共价结合为多肽药物提供吸附力,使得多肽药物不容易快速扩散到体液中,减少多肽药物的早期大量扩散,实现缓释的效果;同时利用包覆层对负载多肽药物的载药微粒进行包裹,避免多肽药物与体液接触被酶降解从而失活的现象,达到对多肽药物的活性保留目的;且包覆层具有丰富的直径小于5nm的微孔隙,当复合微粒进入体内后,多肽药物小分子可缓慢经包覆层的微孔隙扩散到周围液态环境中,实现理想的缓释效果。此外,肝素自身对骨修复有负向调控作用,利用包覆层对含有肝素的载药微粒进行包覆,还能使肝素无法与体液环境直接接触,避免肝素对成骨的负面影响,减少副作用。
在制备过程中,由于传统的多巴胺涂层技术难以在高分子聚合物微球表面提供足够多的氨基,因此本发明在加入多巴胺溶液对高分子聚合物微球表面进行氨基修饰的同时引入乙二胺,使得高分子聚合物微球表面富集的氨基数量明显增加,从而有利于后续肝素的枝接。
附图说明
图1为实施例1中可控释BMP-2的复合微粒的制备流程示意图;
图2为实施例1中可控释BMP-2的复合微粒的光学显微镜图;
图3为实施例1中可控释BMP-2的复合微粒的扫描电镜图;
图4为实施例1的可控释BMP-2的复合微粒的缓释结果;
图5为对比例1的复合微粒的缓释结果。
具体实施方式
以下实施例提供一种可控释BMP-2的复合微粒,包括包覆层,包覆层内包裹有若干载药微粒,载药微粒包括表面修饰有肝素的高分子聚合物微球,其中肝素可逆共价结合有BMP-2。
请参看图1,该可控释BMP-2的复合微粒的制备方法包括以下步骤:先通过引入多巴胺、乙二胺使聚乳酸微球表面富集氨基,然后肝素与氨基结合而枝接到聚乳酸微球表面,得到肝素化聚乳酸微球,接着使BMP-2与聚乳酸微球表面的肝素可逆结合形成载药微粒,最后再采用静电喷雾技术使海藻酸钙将载药微粒包裹在内,形成最终的可控释BMP-2的复合微粒。
以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。以下实施例中所用的原料,如无特殊说明,均可从常规商业途径得到;所采用的工艺,如无特殊说明,均采用本领域的常规工艺,本发明所提及的室温或常温指的是25±5℃。
实施例1
一种可控释BMP-2的复合微粒,其制备方法包括以下步骤:
(1)将聚乳酸溶解于现配的二氯甲烷中制成聚乳酸/二氯甲烷溶液,其中聚乳酸与二氯甲烷的质量体积比为3%。然后将该聚乳酸/二氯甲烷溶液逐滴加入1%聚乙烯醇溶液中,以8000r/min的速度进行高速搅拌2min,制得粒径不一的聚乳酸悬浮液。接着依次以5000r/min、1000r/min、600r/min的离心速度,每次5min的离心时间对聚乳酸悬浮液进行梯度离心,获得粒径为5~20μm的聚乳酸微球。将聚乳酸微球冷冻干燥备用。
取100mg聚乳酸微球冻干粉,重悬于Tris缓冲液(pH=8.5)中,加入10mL 2mg/mL的多巴胺和0.3mg/mL乙二胺,避光反应使得聚乳酸微球表面富集氨基。然后加入50mg EDC和20mg NHS活化的100mg 10mg/mL肝素溶液,在室温下反应,使得肝素通过氨基枝接在聚乳酸微球表面。最后离心收集沉淀得到肝素化聚乳酸微球,将沉淀冷冻干燥72h备用。
(2)在室温下将25μg的BMP-2溶液和5mg肝素化聚乳酸微球混合反应1h使得BMP-2与肝素化聚乳酸微球表面的肝素可逆共价结合形成载药微粒,并得到悬浮液,然后将该悬浮液加入质量浓度为1.5%的海藻酸溶液中混匀。最后利用静电喷雾技术制备复合微粒,具体地,在静电喷雾装置中,设置推注泵速度0.8mm/min(2.5mL注射器),电压20kV,氯化钙质量浓度为2%,使海藻酸与氯化钙反应形成海藻酸钙并将载药微粒包裹在内形成可控释BMP-2的复合微粒。
对上述制得的可控释BMP-2的复合微粒进行光学观察,如图2的光学显微镜(40X)图所示,本发明所制得的可控释BMP-2的复合微粒形态圆整、粒径均匀(粒径分布在100~200μm之间,平均直径约150μm)、分散度高,每个复合微粒包括包覆层(即海藻酸钙)以及包覆在包覆层内的若干微粒,即载药微粒,每颗载药微粒又具有核壳结构,包括内部的微球(即聚乳酸微球)和涂覆该微球表面的修饰层。同时图3的复合微粒的扫描电镜图反映,复合微粒中的包覆层紧紧将载药微粒包裹其中,极少载药微粒分布在包覆层的表面。
为检测复合微球控释BMP-2效果,将复合微球浸没于PBS溶液(pH=7.4)中,在固定时间点收集缓释液,并通过ELISA试剂检测缓释量,收集28天,结果图4。从图中可以看出,复合微球对BMP-2具有良好的缓释效果,早期释放比例较低,在1天左右仅释放30%左右,而经过28天后,BMP-2的累积释放量也仅有60%左右。
对比例1
本对比例提供一种复合微球,与实施例1的区别在于没有引入肝素。
具体地,本对比例的复合微球的制备方法包括如下步骤:
(1)将聚乳酸溶解于现配的二氯甲烷中制成聚乳酸/二氯甲烷溶液,其中聚乳酸与二氯甲烷的质量体积比为3%。然后将该聚乳酸/二氯甲烷溶液逐滴加入1%聚乙烯醇溶液中,以8000r/min的速度进行高速搅拌2min,制得粒径不一的聚乳酸悬浮液。接着依次以5000r/min、1000r/min、600r/min的离心速度,每次5min的离心时间对聚乳酸悬浮液进行梯度离心,获得粒径为5~20μm的聚乳酸微球。将聚乳酸微球冷冻干燥备用。
(2)在室温下将25μg的BMP-2溶液和5mg聚乳酸微球混合反应1h,得到悬浮液,然后将该悬浮液加入质量浓度为1.5%的海藻酸溶液中混匀。最后利用静电喷雾技术制备复合微粒,具体地,在静电喷雾装置中,设置推注泵速度0.8mm/min(2.5mL注射器),电压20kV,氯化钙质量浓度为2%,使海藻酸与氯化钙反应形成海藻酸钙并将载药微粒包裹在内形成复合微粒。
采用与实施例1同样方式收集缓释液,检测复合微球控释BMP-2效果,释放结果如图5所示,其早期释放比例高,1天的释放量接近50%,远高于实施例1,同时28天后的累计释放量也明显提高,缓释效能远低于实施例1的复合微粒。对比例1和实施例1的复合微球对BMP-2的控释效果反映,通过肝素与BMP-2之间的可逆非共价结合为多肽药物提供吸附力,使得多肽药物较稳定地被限定在高分子聚合物微球表面特定区域,不容易快速扩散到体液中,从而减缓多肽药物的释放速度,达到缓释的目的。
另外,将BMP-2替换为其他的多肽药物,例如索马杜林、诺雷德、促胰液素、亮丙瑞林、雨蛙素、比伐卢定、加压素、伐普肽、普兰林肽、促肾上腺皮质激素、杆菌肽、胰岛素、表皮生长因子、转化生长因子、成纤细胞生长因子、血小板来源增殖因子、骨肉瘤来源生长因子、生长激素释放抑制因子、皮质醇、甲状腺素、神经生长因子、白细胞介素类生长因子、红细胞生长素、BMP-5、BMP-6、BMP-7等,也具有类似的缓释效果,使得此类复合微球可直接、或者与合适的药用辅料制成各种药物组合物后应用于相应疾病的治疗。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种复合微粒,其特征在于:所述复合微粒包括载药微粒和包裹所述载药微粒的包覆层,所述载药微粒包括表面修饰有肝素的高分子聚合物微球,所述肝素可逆共价结合有多肽药物;所述多肽药物为BMP-2;
所述包覆层具有多孔结构,所述包覆层的孔隙不大于5nm;
所述包覆层包括胶原、壳聚糖、海藻酸盐中的至少一种;
所述高分子聚合物微球包括聚乳酸微球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球、聚己内酯微球中的至少一种;
所述多肽药物与表面修饰有肝素的高分子聚合物微球的质量比为0.001~0.01:1;
所述复合微粒由包括如下步骤的制备方法制备得到:
(1)在高分子聚合物微球表面修饰肝素,得到肝素化高分子聚合物微球;
(2)将多肽药物与所述肝素化高分子聚合物微球混合,反应得到载药微粒;
(3)在所述载药微粒的表面覆盖包覆层,得到所述复合微粒;
步骤(1)中,所述在高分子聚合物微球表面修饰肝素的方法是:在高分子聚合物微球表面引入氨基,得到氨基化高分子聚合物微球;将所述氨基化高分子聚合物微球与肝素混合,反应得到肝素化高分子聚合物微球;
所述在高分子聚合物微球表面引入氨基的步骤包括:将高分子聚合物微球与多巴胺混合,反应得到氨基化高分子聚合物微球;所述高分子聚合物微球与多巴胺的质量比为1~10:1;所述多巴胺溶液中还加入乙二胺;所述多巴胺与乙二胺的质量比为5~10:1;
所述载药微粒的表面覆盖包裹层的方法为静电喷雾法。
2.权利要求1所述复合微粒的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)在高分子聚合物微球表面修饰肝素,得到肝素化高分子聚合物微球;
(2)将多肽药物与所述肝素化高分子聚合物微球混合,反应得到载药微粒;
(3)在所述载药微粒的表面覆盖包覆层,得到所述复合微粒。
3.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述高分子聚合物微球由高分子聚合物依次经溶剂挥发法、梯度离心法制得。
4.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述在高分子聚合物微球表面修饰肝素的方法是:在高分子聚合物微球表面引入氨基,得到氨基化高分子聚合物微球;将所述氨基化高分子聚合物微球与肝素混合,反应得到肝素化高分子聚合物微球。
5.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述多肽药物与肝素化高分子聚合物微球的反应温度为10~50℃。
6.一种药物组合物,其特征在于:所述药物组合物含有权利要求1所述复合微粒。
7.权利要求1所述复合微粒在制备骨修复药物或骨修复支架中的应用,所述复合微粒中的多肽药物为BMP-2。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210009655.XA CN114306283B (zh) | 2022-01-05 | 2022-01-05 | 一种复合微粒及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210009655.XA CN114306283B (zh) | 2022-01-05 | 2022-01-05 | 一种复合微粒及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114306283A CN114306283A (zh) | 2022-04-12 |
CN114306283B true CN114306283B (zh) | 2023-03-21 |
Family
ID=81024330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210009655.XA Active CN114306283B (zh) | 2022-01-05 | 2022-01-05 | 一种复合微粒及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114306283B (zh) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6596262B2 (en) * | 2001-02-15 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Modulated release particles for aerosol delivery |
CN1720989A (zh) * | 2004-07-15 | 2006-01-18 | 深圳市清华源兴生物医药科技有限公司 | 一种表皮生长因子缓释微球及其制备方法与应用 |
KR101270161B1 (ko) * | 2010-04-26 | 2013-05-31 | 한국과학기술연구원 | 코어-쉘 구조의 성장인자 전달체, 그의 제조방법 및 세포 분화 또는 증식을 위한 그의 용도 |
JP5911871B2 (ja) * | 2010-08-31 | 2016-04-27 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 架橋多糖ビーズおよびその生物医学的使用 |
CN103495205B (zh) * | 2013-09-17 | 2015-04-01 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种可注射的镶嵌含药微粒的多孔复合微球制剂及其制备方法 |
CN105534952B (zh) * | 2016-01-08 | 2018-09-21 | 福建师范大学 | 一种核壳结构复合多孔微球的制备方法 |
CN107158481B (zh) * | 2017-05-22 | 2019-12-24 | 淮阴工学院 | 在生物材料表面制备载肝素及Cu2+的介孔硅纳米颗粒涂层的方法 |
CN109602725B (zh) * | 2018-12-10 | 2021-06-04 | 广州润虹医药科技股份有限公司 | 一种生长因子缓释微球及其制备方法 |
-
2022
- 2022-01-05 CN CN202210009655.XA patent/CN114306283B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Hyaluronic acid-based hydrogels functionalized with heparin that support controlled release of bioactive BMP-2;Gajadhar Bhakta等;《Biomaterials》;20120930;第33卷(第26期);6113-6122 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114306283A (zh) | 2022-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Liao et al. | Controlled release from fibers of polyelectrolyte complexes | |
Pritchard et al. | Silk fibroin biomaterials for controlled release drug delivery | |
Jaklenec et al. | Sequential release of bioactive IGF-I and TGF-β1 from PLGA microsphere-based scaffolds | |
JP5941081B2 (ja) | 絹に基づく薬物送達システム | |
Wang et al. | Silk coatings on PLGA and alginate microspheres for protein delivery | |
US8568769B2 (en) | Particle-containing complex porous materials | |
Burt et al. | Controlled delivery of taxol from microspheres composed of a blend of ethylene-vinyl acetate copolymer and poly (d, l-lactic acid) | |
KR100442931B1 (ko) | 수용성 펩티드의 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
US20110263018A1 (en) | Core-shell structured delivery system for growth factors, a preparation method thereof, and use thereof for the differentiation or proliferation of cells | |
KR20130019150A (ko) | 생리활성물질 함유 미세입자를 포함하는 약물전달계가 고정화된 고분자 생체 재료의 제조방법 | |
Patel et al. | Potential application of PLGA microsphere for tissue engineering | |
CA2609891A1 (en) | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture | |
FR2658432A1 (fr) | Microspheres pour la liberation controlee des substances hydrosolubles et procede de preparation. | |
WO1993007861A1 (en) | Preparation and uses of multi-phase microspheres | |
Li et al. | Functional microspheres for tissue regeneration | |
EP1904090A2 (en) | Bone morphogenetic protein formulations | |
EP1793764A2 (en) | Growth factor encapsulation system for enhancing bone formation | |
CN113633826A (zh) | 一种含有高活性促骨生长因子的骨修复生物材料及用途 | |
CN114306283B (zh) | 一种复合微粒及其制备方法和应用 | |
US9314503B2 (en) | Sustained release systems and preparation method thereof | |
Martins et al. | Delivery Systems Made of Natural‐Origin Polymers for Tissue Engineering and Regenerative Medicine Applications | |
Bari | Silk-sericin Micro-drug Delivery Systems | |
CN116446059A (zh) | 一种复合载药纤维膜的制备方法和药物洗脱腔静脉滤器 | |
CN117547514A (zh) | 一种智能可控释复合微球及其制备方法和应用 | |
CN117679372A (zh) | 一种控释复合微球及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |