CN114295601A - 一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，包括生物连接介质层、周期性一维光栅阵列层、生物配体层、生物受体层；所述周期性一维光栅阵列分布在所述生物连接介质衬底层之上；所述生物配体层只附着在所述生物连接介质层之上并根据待检测物的大小调控生物配体层的厚度；所述生物受体层只与所述生物配体层特异性免疫结合。使表面拉曼增强因子最为理想、待检测物质刚好可以位于近场增强最强烈的区域，以此显著提高待测受体对局域近场的利用率，以此来满足不同待测样品的定制化表面拉曼增强的需求，从而提高传感灵敏度实现生物分子的定制化高性能传感。
Description
技术领域
本发明涉及表面增强拉曼技术和生物分子特异性免疫检测技术领域，具体为一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构。
背景技术
由于表面拉曼增强(SERS)效应对吸附在纳米结构上的待分析物具有高灵敏回应和指纹谱识别等特性，SERS光谱技术已广泛应用于物理化学、材料科学、临床医学以及生物科学等领域，如毒品检测、药品分析、单分子检测等。为了提高SERS的近场增强因子，研究者已经采取了很多手段，如使用表面等离激元增强近场；尖端效应产生局域热点；核壳复合结构以及金属-介质复合基底等。但研究者忽略了激励光源对拉曼增强因子的增强作用,我们的研究表明，通过打破结构相对于垂直入射光源的对称性，可以触发准BIC，从而形成高局域近场。
此外，SERS存在重复性差的问题，这是因为待检测物的随机分布特性，其很难每次都位于场最局域的位置。因此，本项目首次提出SERS特异性免疫检测的概念，是指通过免疫标记的方法，利用抗体捕获和识别抗原，进行信号分子标记或是酶联标记的形式，将检测物每次都能位于理想的位置并通过连续体束缚态显著提升场增强因子从而放大拉曼增强信号。
特别的，针对一些脑部疾病，如阿尔茨海默症、脑卒中、帕金森等，由于血脑屏障的存在，其血液标志物的浓度在pg/mL甚至fg/mL级别，因此需要超灵敏的单分子检测手段。表面拉曼增强所用的纳米阵列的光学空间近场特性与相应的结构尺寸、几何形状密切相关，可通过尖端效应、局域表面等离激元共振、瑞利散射等物理机制显著增强近场的局域能力，以提升生物传感性能。然而，医学实时检测广泛依赖于目标生物分子与中间生物识别素的特异性免疫结合(例如抗体/抗原特异性结合，RNA与DNA的特异性结合等)，以及分子的特殊基团与界面的相互作用、生物分子与金属的键合方式等。如常规的肿瘤标志物糖类抗原19-9分子量为10kDa，而免疫球蛋白的分子量为900kDa，且其传感需借助中间生物配体的生物特异性捕获。因此尽管表面拉曼的近场增强因子理想，但研究者忽略了其近场空间利用的有效性，这严重影响实际的生物传感性能。表面拉曼增强机制研究仍需充分关注生物分子自身属性与中间生物配体的影响，以提高纳米尺度下的增强近场的利用率，从而更进一步实现生物分子的高灵敏、精准传感。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，旨在解决对于不同尺寸的检测物质，实现表面拉曼增强场空间的高性能利用。在对于不同的待检测物质，定制化生物抗体层厚度以及器件相对于入射光源的角度，从而打破光源对于结构的对称性触发准BIC,并将待检测物质置于局域场最强烈位置，从而达到最佳表面拉曼增强的场空间利用率的目的。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，包括生物连接介质层、周期性一维光栅阵列层、生物配体层、生物受体层；所述周期性一维光栅阵列分布在所述生物连接介质衬底层之上；所述生物配体层只附着在所述生物连接介质层之上并根据待检测物的大小调控生物配体层的厚度；所述生物受体层只与所述生物配体层特异性免疫结合。
优选的，所述周期性一维光栅阵列的几何形状是长方形、椭圆形、三角形几何图案中的任意一种。
优选的，所述周期性一维光栅阵列、生物连接介质衬底层组成的定制化表面拉曼增强复合结构，所述周期性一维光栅阵列的材质为氧化铝、二氧化硅、氟化镁、锗、金、银、铝、或钛中的任一种或多种复合，所述生物连接介质层的材质为二氧化硅、一氧化硅、氟化镁或氧化铝。
优选的，所述生物配体层包括：抗上皮细胞黏附分子(anti-EpCAM)、抗溶酶体膜蛋白9(anti-CD9)、抗表皮生长因子受体(anti-HGFR)、抗人表皮生长因子受体(anti-HER2)、抗生长激素(anti-GH)、抗糖类抗原19-9(anti-CA19-9)、抗免疫球蛋白(anti-IgM)、抗类胰岛素生长因子结合蛋白(anti-IGFBP-3)、抗促生长因子(anti-IGF-1)、抗阿尔茨海默症血液标志物(Anti-P-tau181，Anti-NfL)、DNA。
优选的，所述生物受体层包括：上皮细胞黏附分子(EpCAM)、人表皮生长因子受体(HER2)、抗表皮生长因子受体(HGFR)、糖类抗原19-9(CA19-9)、免疫球蛋白(IgM)、生长激素(GH)、促生长因子(IGF-1)、类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-3)、癌症外泌体、阿尔茨海默症血液标志物(P-tau181，NfL)、miRNA。
优选的，所述定制化表面拉曼增强复合结构各项参数定义包括：周期性一维光栅阵列的宽度为w，高度为h、生物连接介质层的厚度为t、生物配体层的厚度、生物受体层的厚度、周期p以及相对于垂直入射光源的夹角θ,周期性一维光栅阵列的宽度w，高度h和生物连接介质层的厚度t和周期p以及相对于垂直入射光源的夹角θ参数灵活调节，使工作区间在可见光-近红外-中红外区域灵活调控,结构相对垂直入射光源的倾斜角度为0.000001度至8度之间。
优选的，在所述生物连接介质层表面特异性结合的生物配体层、生物受体层，其中，生物配体层与生物受体层厚度范围为10-150nm。
有益效果:
本发明提供了一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，具有以下有益效果：
在进行生物分子检测之前，根据待检测物质的分子种类对结构相对于垂直入射光源的夹角、生物配体层的厚度进行调控，使表面拉曼增强因子最为理想、待检测物质刚好可以位于近场增强最强烈的区域，以此显著提高待测受体对局域近场的利用率，以此来满足不同待测样品的定制化表面拉曼增强的需求，从而提高传感灵敏度实现生物分子的定制化高性能传感。
附图说明
图1为本发明实施例提供的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构的结构示意图；
图2为本发明实施例提供的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构的横截切面结构示意图；
图3为本发明实施例提供的传感结构在垂直入射情况下(θ＝1)的透射光谱；
图4为本发明实施例提供的传感结构在相对垂直入射光源倾斜情况下(θ＝0.5)的透射光谱；
图5为本发明实施例提供的传感结构在相对垂直入射光源倾斜情况下(θ＝0.1)的透射光谱；
图6为本发明实施例提供的传感结构在θ＝0.1时准BIC处的电场|E/E0|2强度分布图、以及传感结构在θ＝0.1时导模共振处的电场|E/E0|2强度分布图；
图7为本发明实施例提供的填充5nm厚度的生物配体层、以及50nm厚度的生物受体层时该传感器在共振波长处的电场|E/E0|2强度分布图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1-7中本发明的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，包括周期性一维光栅阵列、生物连接介质层、生物配体层、生物受体层；其中，所述周期性一维光栅排列于生物连接介质层之上；生物配体层均匀共形分布在生物连接介质层上；生物受体层特异性结合在生物配体层表面。在进行生物分子检测时，可以通过调节角度大大提高表面拉曼增强的增强因子，通过表面选择性生物功能化令待测分子尽可能位于局域最强场区域提高场利用率，从而达到提高传感灵敏度，实现生物分子的定制化高性能传感的目的。
实施例一
参见图1和图2，一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，上述传感器包括：周期性一维光栅阵列1、生物连接介质层2、生物配体层3、生物受体层4；其中，周期性一维光栅阵列排列在生物连接介质层2之上；生物配体层3在接触所述周期性一维光栅阵列1、生物连接介质层2时会特异性结合在所述生物连接介质层2表面；生物受体层4在接触所述周期性一维光栅阵列1、生物连接介质层2、和生物配体层时特异性结合在所述生物配体层3表面。
作为本发明的一个实施例，上述定制化表面拉曼增强传感结构包括：周期性一维光栅阵列1、生物连接介质层2，所述周期性一维光栅阵列1的材质为三氧化二铝(Al2O3)，由于在该波段Al2O3具有低损耗低色散，因此优选作为周期性一维光栅阵列。可选的，在周期性一维光栅阵列使用二氧化硅(SiO2)、钛(Ti)或者铝(Al)中的任一种以上的情况下，也可以达到目的。所述生物连接介质层2的材质为二氧化硅(SiO2)，可选的，在周期性一维光栅阵列使用二氧化硅(SiO2)、钛(Ti)或者铝(Al)中的任一种以上的情况下，也可以达到目的。
在本发明实施例中，上述定制化传感复合结构由以下各项参数定义：所述周期性一维光栅阵列1的宽度w，光栅高度h和生物连接介质层2的厚度t和周期p，生物配体层3的厚度t3以及生物受体层4的厚度t4，以及相对于垂直入射光源的角度θ。
在本发明的一个实施例中，周期性一维光栅阵列1的宽度w，光栅高度h和生物连接介质层2的厚度t以及周期p以及相对于垂直入射光源的角度θ可以根据工作波长进行灵活调控，以便在可见光至红外波段应用。
作为本发明的一个优选实施例，周期性一维阵列1宽度w为110nm，高度h为85nm，生物连接层2的周期p为400nm，厚度t为100nm，生物配体层3的厚度t3以及生物受体层4的厚度t4为0。
在本发明实施例中，在可见光范围，所述三氧化二铝(Al2O3)折射率范围为1.76-1.77。
作为本发明的一个优选实施例，在可见光段范围，三氧化二铝(Al2O3)的折射率为1.77。
在本发明实施例中，在可见光范围，所述二氧化硅(SiO2)折射率范围为1.45-1.46。
作为本发明的一个优选实施例，在可见光范围，二氧化硅(SiO2)的折射率为1.45。
作为本发明的一个优选实施例，结构相对于垂直入射光源的角度分别为θ＝0.5，0.1，0。
参见图6，未填充任何生物配体层、生物受体层时该超构表面结构在垂直入射时(θ＝0)在420-520nm范围内会形成导模共振(GMR)，形成一个透射谷。
参见图7，未填充任何生物配体层、生物受体层时，该超构表面结构在与光源夹角为0.5度(θ＝0.5)时在420-520nm范围内不仅会形成导模共振，还会因为打破系统的对称性从而诱导BIC泄露为准BIC，形成一个尖锐的透射谷。
参见图5，未填充任何生物配体层、生物受体层时，该超构表面结构在与光源夹角为0.1度(θ＝0.1)时在420-520nm范围内形成了一个相较于θ＝0.5情况下更尖锐的透射谷，这是因为更接近布里渊区零点，也就是θ＝0。
参见图6，在与光源夹角为0.1度时的在准BIC处电场|E/E0|2强度达到了104数量级，这意味着强烈的表面拉曼增强，而在与光源夹角为0.1度时的在GMR处电场|E/E0|2强度只有102数量级的水平。众所周知，表面近场增强对拉曼传感至关重要。
实施例二
在本发明实施例中，上述定制化表面拉曼增强传感结构包括：排列在生物连接介质层2上的一维光栅阵列1，生物配体层3均匀共形分布在生物连接介质层2上以及与生物配体层3表面特异性结合的生物受体层4；周期性一维阵列1宽度w为110nm，高度h为85nm，生物连接层2的周期p为400nm，厚度t为100nm，生物配体层3的厚度t3为4nm以及生物受体层4的厚度t4为1nm。
作为本发明的一个优选实施例，θ＝0.1。
作为本发明的一个优选实施例，所述生物配体层与生物受体层的折射率n设定为1.6。
所述生物配体层包括：抗溶酶体膜蛋白9(anti-CD9)、抗上皮细胞黏附分子(anti-EpCAM)、抗人表皮生长因子受体(anti-HER2)、抗表皮生长因子受体(anti-HGFR)、抗糖类抗原19-9(anti-CA19-9)、抗免疫球蛋白(anti-IgM)、抗生长激素(anti-GH)、抗促生长因子(anti-IGF-1)、抗类胰岛素生长因子结合蛋白(anti-IGFBP-3)、抗阿尔茨海默症血液标志物(Anti-P-tau181，Anti-NfL)。
所述生物受体层包括：肾癌外泌体、上皮细胞黏附分子(EpCAM)、人表皮生长因子受体(HER2)、抗表皮生长因子受体(HGFR)、抗糖类抗原19-9(anti-CA19-9)、免疫球蛋白(IgM)、生长激素(GH)、类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-3)、阿尔茨海默症血液标志物(P-tau181，NfL)。
图7为本发明实施例提供的光栅阵列结构在附着4nm厚配体以及1nm厚层生物受体层后与垂直入射光源的夹角为0.1度时在准BIC处与GMR处的电场|E/E0|2强度分布图。由于SiO2拥有很好的生物兼容性，因此生物配体层3可以很好的均匀共形分布于生物连接介质层2之上。通过沉积厚度为4nm生物配体层3，一方面可以实现特异性免疫检测，另一方面可以提高待测受体对空间局域电场的利用率，从而达到高性能定制化生物分子传感的目的。生物受体层4的厚度为1nm，从而达到模拟单分子检测的目的。可以看出，在附着生物配体层与生物受体层之后，电场强度仍处于一个较高的水平，意味着拥有较强的拉曼增强因子。
本发明实施例提供的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，包括：周期性一维光栅阵列、生物连接介质层、生物配体层、生物受体层；其中，所述周期性一维光栅阵列排列在生物连接介质层之上；生物配体层均匀共形分布在生物连接介质层上；生物受体层特异性结合在生物配体层表面。在对待检测物进行分析时，通过改变角度θ尽可能提高表面拉曼增强因子，并调节生物配体层的厚度令待测分子尽可能位于局域最强场区域，从而实现生物分子的定制化高性能传感的目的。本发明旨在对于不同的待检测物质，定制化生物抗体层厚度以及器件相对于入射光源的角度，从而打破光源对于结构的对称性触发准BIC,并将待检测物质置于局域场最强烈位置，从而达到最佳表面拉曼增强的场空间利用率的目的。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，其特征在于，包括生物连接介质层、周期性一维光栅阵列层、生物配体层、生物受体层；所述周期性一维光栅阵列分布在所述生物连接介质衬底层之上；所述生物配体层只附着在所述生物连接介质层之上并根据待检测物的大小调控生物配体层的厚度；所述生物受体层只与所述生物配体层特异性免疫结合。
2.根据权利要求1所述的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，其特征在于，所述周期性一维光栅阵列的几何形状是长方形、椭圆形、三角形几何图案中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，其特征在于，所述周期性一维光栅阵列、生物连接介质衬底层组成的定制化表面拉曼增强复合结构，所述周期性一维光栅阵列的材质为氧化铝、二氧化硅、氟化镁、锗、金、银、铝、或钛中的任一种或多种复合，所述生物连接介质层的材质为二氧化硅、一氧化硅、氟化镁或氧化铝。
4.根据权利要求1所述的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，其特征在于，所述生物配体层包括：抗上皮细胞黏附分子(anti-EpCAM)、抗溶酶体膜蛋白9(anti-CD9)、抗表皮生长因子受体(anti-HGFR)、抗人表皮生长因子受体(anti-HER2)、抗生长激素(anti-GH)、抗糖类抗原19-9(anti-CA19-9)、抗免疫球蛋白(anti-IgM)、抗类胰岛素生长因子结合蛋白(anti-IGFBP-3)、抗促生长因子(anti-IGF-1)、抗阿尔茨海默症血液标志物(Anti-P-tau181，Anti-NfL)、DNA。
5.根据权利要求1所述的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，其特征在于，所述生物受体层包括：上皮细胞黏附分子(EpCAM)、人表皮生长因子受体(HER2)、抗表皮生长因子受体(HGFR)、糖类抗原19-9(CA19-9)、免疫球蛋白(IgM)、生长激素(GH)、促生长因子(IGF-1)、类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-3)、癌症外泌体、阿尔茨海默症血液标志物(P-tau181，NfL)、miRNA。
6.根据权利要求3所述的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，其特征在于，所述定制化表面拉曼增强复合结构各项参数定义包括：周期性一维光栅阵列的宽度为w，高度为h、生物连接介质层的厚度为t、生物配体层的厚度、生物受体层的厚度、周期p以及相对于垂直入射光源的夹角θ,周期性一维光栅阵列的宽度w，高度h和生物连接介质层的厚度t和周期p以及相对于垂直入射光源的夹角θ参数灵活调节，使工作区间在可见光-近红外-中红外区域灵活调控,结构相对垂直入射光源的倾斜角度为0.000001度至8度之间。
7.根据权利要求1所述的一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构，其特征在于，在所述生物连接介质层表面特异性结合的生物配体层、生物受体层，其中，生物配体层与生物受体层厚度范围10-150nm。
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