CN110132881A - 集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列芯片和应用 - Google Patents
集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列芯片和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110132881A CN110132881A CN201910106188.0A CN201910106188A CN110132881A CN 110132881 A CN110132881 A CN 110132881A CN 201910106188 A CN201910106188 A CN 201910106188A CN 110132881 A CN110132881 A CN 110132881A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nano
- tumor markers
- array
- detection
- antenna
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims abstract description 31
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 39
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000013076 target substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 8
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 claims description 8
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 claims description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 claims 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002061 nanopillar Substances 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 101000613820 Homo sapiens Osteopontin Proteins 0.000 description 8
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 8
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 7
- 101710194460 Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000609 electron-beam lithography Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 2
- -1 CA199 and CA242 Proteins 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001259 photo etching Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N21/3577—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light for analysing liquids, e.g. polluted water
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N21/3581—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using far infrared light; using Terahertz radiation
- G01N21/3586—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using far infrared light; using Terahertz radiation by Terahertz time domain spectroscopy [THz-TDS]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/65—Raman scattering
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/65—Raman scattering
- G01N21/658—Raman scattering enhancement Raman, e.g. surface plasmons
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/65—Raman scattering
- G01N2021/653—Coherent methods [CARS]
- G01N2021/655—Stimulated Raman
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Abstract
本发明涉及一种集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列芯片和应用，包括纳米天线和位于纳米天线表面的金纳米柱，所述纳米天线横轴可放大太赫兹波信号，所述金纳米柱纵轴可放大拉曼散射信号，通过横轴和纵轴的尺寸设计使得纳米天线在太赫兹波和拉曼光谱内均具有等离子体共振信号放大效应。将纳米天线设计阵列排列，在不同单元包被不同亲和受体，可实现多种肿瘤标志物的高通量检测，且灵敏度能达到pM量级，对临床检测样本中微量肿瘤标志物具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于医学检测领域，涉及集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列，还涉及检测 生物传感器和应用。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，全球每年肿瘤死亡例数约为820万，其死亡率高居常 见疾病中的第二位。肿瘤的早期筛查有助于提高患者检出率并及时采取有效治疗措施。组织 病理学活检和影像学检查是目前临床上肿瘤诊断的主要手段。作为诊断的“金标准”，组织病 理学活检因其有创性而不适用于大规模筛查。影像学检查费用较高，其准确性高度依赖操作 医师的个人经验。因此，研发适于推广的肿瘤高危人群早期筛查新技术对于尽早诊断和治疗 肿瘤，提高患者生存率及改善预后具有重要意义。肿瘤标志物的检测具有快速、简便且适合 推广的特点，为早期肿瘤的大规模筛查提供了新思路。目前肿瘤标志物的检测主要依靠电化 学发光免疫分析法(ECLIA)和酶联免疫分析法(ELISA)。ECLIA的检测灵敏度较高，但需 额外引入电化学发光剂。而ELISA检测时间较长，灵敏度仅为nM量级，难以直接实现血液 中肿瘤标志物的微量检测。因此，现有的检测方法受到检测灵敏度和特异性的制约，难以满 足多种肿瘤标志物联合检测的需求。
太赫兹(Terahertz，THz)波是指频率为0.1-10THz，波长为30-3000μm的电磁波。THz 光谱可以探测生物大分子间包括范德华力、氢键、分子间共振和偶极子旋转等弱相互作用， 并可通过不同的吸收峰和强度来表征生物物质的分子结构。但是由于大多数生物样本所处的 液相环境对THz波具有强烈的吸收，采用THz光谱检测肿瘤标志物样本虽然可以通过吸收曲 线等对物质进行高灵敏检测，但是却容易受实验环境干扰，稳定性较差。拉曼光谱是以拉曼 散射为基础的检测技术，可以实现不同生物分子的定性和定量分析。但其所需检测时间较长， 需数分钟才能稳定显示出物质各基团特征峰，单用拉曼光谱难以在短时间内快速获取光谱信 号。
这两种光谱技术用于肿瘤标志物检测时各具独特优势与不足，将二者联用是否能互补长 短，进一步带来提升特异性、检测速度和准确性未见报道，并且目前并无适用于集成太赫兹 和拉曼光谱检测的装置。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列；本发 明的目的之二在于提供含有所述多光谱纳米阵列的生物传感单元；本发明的目的之三在于提 供基于多个所述生物传感单元的肿瘤标志物高通量检测传感器；本发明的目的之四在于提供 所述生物传感单元或所述高通量检测传感器在检测肿瘤标志物中的应用；本发明的目的之五 在于提供基于所述多光谱纳米阵列的生物传感单元的检测肿瘤标志物的方法；本发明目的之 六在于提供基于所述肿瘤标志物高通量检测传感器的检测肿瘤标志物的方法。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列，包括纳米天线和位于纳米天线表面的金纳 米柱，所述纳米天线横轴能放大太赫兹波信号；所述金纳米柱纵轴高度能放大拉曼散射信号， 通过横轴和纵轴的尺寸设计使纳米天线阵列在太赫兹波和拉曼光谱内均具有等离子体共振信 号放大效应。
作为本发明优选的技术方案，所述纳米天线横轴长度大于10μm。
作为本发明优选的技术方案，所述纳米天线横轴长度为10～50μm，所述纳米天线宽为 30～100nm，高为10～50nm，材料为金。
作为本发明优选的技术方案，所述金纳米柱纵轴高度为50nm，金纳米柱直径为100～200nm，间隙尺寸为100～200nm。
2、基于所述多光谱纳米阵列的生物传感单元。
作为本发明优选的技术方案，所述生物传感单元以玻璃或硅为基底，基底上设置下层纳 米天线，并在纳米天线上设置金纳米柱。
3、基于所述多光谱纳米阵列的肿瘤标志物高通量检测生物传感器，所述肿瘤标志物高通 量检测生物传感器中含有多个纳米阵列单元，每个阵列单元具有独立的反应池并串联连通； 末端单元为未包被亲和受体作为空白参考，其余单元多光谱纳米阵列表面分别包被不同肿瘤 标志物的亲和受体。
4、所述生物传感单元或所述肿瘤标志物高通量检测生物传感器在检测肿瘤标志物中的应 用。
5、基于所述多光谱纳米阵列的生物传感单元的检测肿瘤标志物的方法，具体步骤如下：
1)采集待检生物样品，收集上清制成待检测样品；
2)取步骤1)采集的待检测样品加入包被特异识别肿瘤标志物受体的生物传感单元，置 于37℃孵育20分钟，使受体与待测样品中的待测标志物进行特异结合；
3)将反应后的生物传感单元进行THz光谱扫描分析，选择光栅扫描方式沿样本注入方 向从左到右，由上至下，在2分钟内完成检测；根据空白参考单元的响应信号和靶物质的最 低响应阈值，去除非特异性吸附及阵列边界处杂散响应的干扰，判别生物传感单元表面捕获 探针和肿瘤标志物的结合状态；
4)对有THz光谱信号响应改变的区域，进一步使用拉曼光谱进行物质的定量分析，将 拉曼光斑聚焦于THz光谱信号响应最大值处，采用平面扫描方式进行物质的拉曼信号分析， 获取金纳米柱增强的拉曼特征峰的强度；
5)通过将样本的拉曼特征峰强度带入由标准品制备的标准曲线中得到待测物质的浓度， 从而实现样本的定量检测。
6、基于所述肿瘤标志物高通量检测生物传感器的高通量检测肿瘤标志物的方法，具体步 骤如下：
1)采集待检生物样品，收集上清制成待检测样品；
2)取步骤1)采集的待检测样品加入包被特异识别多种肿瘤标志物受体的传感器，使受 体与血清中的不同的待测肿瘤标志物进行特异结合；
3)将反应后的传感器进行THz光谱扫描分析，选择光栅扫描方式沿样本注入方向从左 到右，由上至下，在2分钟内完成检测；根据空白参考单元的响应信号和靶物质的最低响应 阈值，去除非特异性吸附及阵列边界处杂散响应的干扰，判别传感器表面捕获探针和肿瘤标 志物的结合状态；
4)对有THz光谱信号响应改变的阵列区域，进一步使用拉曼光谱进行物质的定量分析， 将拉曼光斑聚焦于THz光谱信号响应最大值处，采用平面扫描方式进行物质的拉曼信号分析， 获取金纳米柱增强的拉曼特征峰的强度；
5)通过将样本的拉曼特征峰强度带入由对应待测肿瘤标志物的标准品制备的标准曲线中 得到待测物质的浓度，从而实现样本的定量检测。
进一步优选的，多种肿瘤标志物分别为OPN、TIMP-1、MIC-1、CA199和CA242，受体分别为特异识别OPN、TIMP-1、MIC-1、CA199和CA242的亲和受体。
本发明的有益效果在于：
(1)THz光谱可以探测生物大分子间包括范德华力、氢键、分子间共振和偶极子旋转等 弱相互作用，并可通过不同的吸收峰和强度来表征生物物质的分子结构。拉曼光谱是以拉曼 散射为基础的检测技术，可以实现不同生物分子的定性和定量分析。这两种光谱技术用于肿 瘤标志物检测时各具独特优势与不足，将二者联用可互补长短，进一步带来提升特异性、检 测速度和准确性的有益技术效果。
①提升特异性：由于大多数生物样本所处的液相环境对THz波具有强烈的吸收，采用 THz光谱检测肿瘤标志物样本虽然可以通过吸收曲线等对物质进行高灵敏检测，但是却容易 受实验环境干扰，稳定性较差。而拉曼光谱中的特征峰尖锐而特异，不容易受水分子的影响， 具备稳定获取检测结果的优势，可以有效弥补THz光谱特异性不足的缺点。
②提升检测速度与通量：尽管拉曼光谱技术具有高特异性的优势，但其所需检测时间较 长，需数分钟才能稳定显示出物质各基团特征峰，单用拉曼光谱难以在短时间内快速获取光 谱信号。而太赫兹时域光谱技术的采集时间短，仅需约10秒便可获取分辨率较高的光谱信号。 二者结合则可极大缩短检测时间，提升检测效率，为多种肿瘤标志物的高通量检测提供相应 技术支撑。
③提升准确性：由于THz波和拉曼光谱在电磁波谱中属于不同频段，二者结合可获取检 测物质的全频谱信息，更加全面的掌握分析检测样本的物质结构信息，联合不同频谱信息充 分保证了检测的准确性。
(2)本发明通过设计集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列，采用电子束光刻或光刻 制备下层纳米天线，然后在下层纳米天线表面再加工金纳米柱，THz波激发纳米天线长轴产 生等离子共振体，拉曼光谱激发其金纳米柱产生可见光范围内的等离子共振体，即表面增强 拉曼散射(Surface-enhanced Raman scattering，SERS)，同时实现THz和拉曼光谱的信号放大， 极大提高检测灵敏度，因此在该纳米阵列下可将太赫兹和拉曼光谱联合用于肿瘤标志物检测， 充分发挥THz光谱“快”，拉曼光谱“准”的优势，达到其中一种技术无法实现的更快速、 更准确的检测效果，开拓出一种适用于多种肿瘤标志物检测的前沿交叉性新技术。
(3)以本发明的纳米阵列构建检测平台与现有检测设备相比本检测平台具备有如下的竞 争优势：
①高准确性：使用THz光谱及拉曼光谱检测肿瘤标志物，检测信号与靶标物质结构直 接相关，靶标无需标记物修饰，不会破坏靶标分子，不影响检测准确性。
②高灵敏度：纳米金结构具有增强检测信号的能力，少量沉积于纳米金表面的靶标分子 所产生的微弱特征振动信号也可被检测出。因此，采用纳米金结构可将生物分子检测的灵敏 度提升至pM量级(10-12M)。
③高特异性：生物受体特异捕获肿瘤标志物并固定富集于纳米结构表面。使用适配体或 单链DNA分子做为生物受体，分子尺寸更低，受体厚度可控制在1nm左右，保证靶标分子 处于信号增强效应最佳区域。更为重要的是，靶标分子不仅仅靠与受体结合被识别，亦可凭 借其特征光谱进行验证，任何非特异结合可由THz光谱和拉曼光谱进行甄别，极大降低了非 特异性检测的概率。
④高可重现性：本纳米生物传感平台的核心在于纳米金结构。利用物理光刻技术，将纳 米金颗粒尺寸，形状控制在纳米尺度，生产制备有极高稳定性。由此，本纳米生物传感平台 具备稳定的检测可重现性(信号标准偏差：＜10％)。因此，靶标分子振动信号将与其浓度直 接关联，并在很大的浓度范围内有极高的精度。
⑤低干扰性：与免疫荧光分析法和表面等离子共振无标记检测法相比，由于其主要检测 靶标与受体间相互作用产物，无法直接识别靶标物质，检测过程难以避免非特异吸附噪音， 导致定量分析无法排除生物噪音干扰且易出现非特异检测。而使用THz光谱及拉曼光谱检测 到的光谱特征是被检测物的“指纹谱”，特异性强。通过光谱信息可明确靶标物质的确切性质， 与生物受体的非特异结合可通过THz和拉曼光谱鉴定识别。因此，只有靶标物质被筛选出并 进一步定量分析，检测的本底噪音将极大降低。
⑥快速高通量检测：纳米结构表面可用面积为7mm2至1cm2，通过阵列式设计充分利用芯片表面空间。在不同的点阵修饰不同的生物受体，可以同时检测同一样本的多个肿瘤标 志物或不同样本的同一肿瘤标志物。从而具备多重，高通量检测功能。此外，THz光谱初步 定位筛查靶标约1分钟，拉曼光谱进一步甄别定量约4分钟，靶标孵育时间约15分钟。因此， 一次样本检测的时间约为20分钟。ELISA和免疫荧光分析等方法由于需要多次孵育，清洗， 检测时间为数小时。与之相比，本平台的检测过程将在极短的时间内完成，具有显著的速度 优势。综上所述，本项目有望实现血液微量肿瘤标志物的快速定性、定量检测，开发早期胰 腺癌体外筛查新方法。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为多光谱纳米阵列及基于纳米阵列结构的生物传感单元(a：纳米天线阵列结构；b： 基于纳米阵列结构的生物传感单元)。
图2为不同尺寸纳米天线与THz波相互作用结果(A：宽度高度固定为15nm，天线长度 由1μm增大到15μm时，THz波共振波长随着纳米天线尺寸增大而增大；B：宽度高度固定为10nm，天线长度由1μm增大到10μm，THz波共振波长与宽度高度为15nm时趋势相同， 表明宽度和高度对THz无影响)。
图3为多光谱纳米传感平台的构建。
图4为肿瘤标志物高通量检测传感器及检测过程。
图5为太赫兹光谱检测肿瘤标志物结果。
图6为拉曼光谱检测肿瘤标志物结果(A：肿瘤标志物CA19-9；B：肿瘤标志物CA242；C：肿瘤标志物OPN；D：肿瘤标志物TIMP-1；E：肿瘤标志物MIC-1)。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、设计适用于太赫兹光谱和拉曼光谱技术检测的纳米阵列
为集成太赫兹光谱和拉曼光谱技术，本发明设计了在THz波和拉曼光谱内均具有等离子 体共振信号放大效应的多层纳米阵列结构，同时放大THz和拉曼光谱信号。纳米阵列结构示 意图如图1中a所示。然后以纳米阵列排列构建生物传感单元(图1，b)，生物传感单元具 体结构是以玻璃或硅(Si)为基底，采用电子束光刻或光刻制备下层纳米天线1(图1，a)， 然后在下层纳米天线表面加工金纳米柱2，纳米天线和金纳米柱的材质为金或银，材质为金 时效果更好。在该结构下，THz波激发纳米结构横轴产生等离子共振体，拉曼光谱激发其纵 轴产生可见光范围内的等离子共振体，即表面增强拉曼散射(Surface-enhancedRaman scattering，SERS)，同时实现THz和拉曼光谱的信号放大，极大提高了检测特异性、检测速 度和准确性。
实施例2、纳米阵列结构模拟计算及参数优化
利用时域有限差分法和有限元分析等模拟方法，对不同尺寸纳米天线放大THz波信号的 效果进行了模拟。结果如图2所示。结果显示，固定下层纳米天线的宽度和高度分别为10nm 和15nm，THz共振波长随着纳米天线尺寸增大而增大，天线长度由1μm增大到15μm时， THz共振波长由10μm增大到1000μm，共振频率由30THz降至0.3THz。根据以上结果，当纳米天线横轴长度大于10μm时，可获得低于3THz频段的共振放大效果。由于宽度和高度 对THz无影响，从加工和整体结构考虑，优化下层纳米天线宽度为30～100nm，高度为 10～50nm，长度为10～50μm；上层金纳米柱用于放大拉曼光谱信号，优化参数后金纳米柱直 径为100～200nm，间隙尺寸为100～200nm，高度为50nm。在上述尺寸范围内纳米天线能够 在THz波波段下激发其横轴产生等离子共振体，在拉曼光谱波段下激发其纵轴产生等离子共振体，最终同时实现对THz和拉曼光谱信号的显著增强。
实施例3、太赫兹-拉曼光谱纳米分析平台
将针对肿瘤标志物亲和力高和特异性好的受体包被于纳米天线表面，形成太赫兹-拉曼光 谱纳米分析平台(图3)。为了满足同时检测多种肿瘤标志物，构建分析平台时对纳米天线进 行阵列式设计，并在不同的纳米天线上分别包被不同的受体，从而实现肿瘤标志物的高通量 检测。本实施例以构建特异检测胰腺癌早期筛查相关的肿瘤标志物CA19-9、CA242、OPN、 TIMP-1和MIC-1的分析平台为例。具体是集成6块纳米天线，分别在5个纳米天线上包被 特异检测CA19-9、CA242、OPN、TIMP-1和MIC-1标志物的受体，其中一个纳米天线不包 被任何受体，作为空白参考，每个阵列单元具有独立的反应池并通过串联方式连通。获得同 时检测胰腺癌标志物CA19-9、CA242、OPN、TIMP-1和MIC-1的分析平台(图4)。
实施例4、利用多光谱纳米天线传感器平台高通量检测肿瘤标志物
将实施例3制备的分析平台用于检测肿瘤标志物。具体步骤如图4所示：
1)采集待检生物样品，收集上清制成待检测样品，生物样品可以是尿液，唾液，血清 或组织液，本实施例以浓度分别为10pM，20pM，30pM和40pM的OPN、TIMP-1、MIC-1、 CA199和CA242标准品作为待检测样品；
2)将步骤1)的待检测样品采用串联注入加样方式加入分析平台，依次与包被的OPN、 TIMP-1、MIC-1、CA199和CA242受体进行反应，使受体与待检测样品中的标志物进行特异 结合；
3)将反应后的分析平台进行THz光谱扫描分析，选择光栅扫描方式沿样本注入方向从 左到右，由上至下，在2分钟内完成检测；根据空白参考单元的响应信号和靶物质的最低响 应阈值，去除非特异性吸附及阵列边界处杂散响应的干扰，判别平台表面捕获探针和肿瘤标 志物的结合状态，结果如图5所示。在检测过程中，THz光谱检测将快速识别由二者相互作 用所引起的共振信号位移及THz光谱信息。
4)为确保排除非特异吸附所引起的信号干扰，对有THz光谱信号响应改变的阵列区域， 进一步使用拉曼光谱进行物质的定量分析，将拉曼光斑聚焦于THz光谱信号响应最大值处， 采用平面扫描方式进行物质的拉曼信号分析，获取金纳米柱增强的拉曼特征峰的强度，结果 如图6所示；
5)通过将样本的拉曼特征峰强度带入由对应待测肿瘤标志物的标准品制备的标准曲线中 得到待测物质的浓度，从而实现样本的定量检测。
因此，本发明的方法可以将非特异性结合和靶物质区分开来，只检测和量化靶物质，充分 保证了检测特异性。从图5和图6显示，采用本发明构建的太赫兹-拉曼光谱纳米分析平台能 够实现肿瘤标志物的高通量检测，且最低检测浓度达到10pM。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述 优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和 细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列，其特征在于：包括纳米天线和位于纳米天线表面的金纳米柱，所述纳米天线横轴能放大太赫兹波信号；所述金纳米柱纵轴能放大拉曼散射信号，通过横轴和纵轴的尺寸设计使纳米天线阵列在太赫兹波和拉曼光谱内均具有等离子体共振信号放大效应。
2.根据权利要求1所述集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列，其特征在于：所述纳米天线横轴长度大于10μm。
3.根据权利要求1所述集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列，其特征在于：所述纳米天线横轴长度为10～50μm，所述纳米天线宽为30～100nm，高为10～50nm，材料为金。
4.根据权利要求1所述集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列，其特征在于：所述金纳米柱纵轴高度为50nm，金纳米柱直径为100～200nm，间隙尺寸为100～200nm。
5.基于权利要求1～4任一项所述多光谱纳米阵列的生物传感单元。
6.根据权利要求5所述的生物传感单元，其特征在于：所述生物传感单元以玻璃或硅为基底，基底上设置下层纳米天线，并在纳米天线上设置金纳米柱。
7.基于权利要求1～任一项所述多光谱纳米阵列的肿瘤标志物高通量检测生物传感器，其特征在于：所述肿瘤标志物高通量检测生物传感器中含有多个纳米阵列单元，每个阵列单元具有独立的反应池并串联连通；末端单元为未包被亲和受体作为空白参考，其余单元多光谱纳米阵列表面分别包被不同肿瘤标志物的亲和受体。
8.权利要求5～6任一项所述生物传感单元或权利要求7所述肿瘤标志物高通量检测生物传感器在检测肿瘤标志物中的应用。
9.基于权利要求5或6所述多光谱纳米阵列的生物传感单元的检测肿瘤标志物的方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)采集待检生物样品，收集上清制成待检测样品；
2)取步骤1)采集的待检测样品加入包被特异识别肿瘤标志物受体的生物传感单元，置于37℃孵育20分钟，使受体与待测样品中的待测标志物进行特异结合；
3)将反应后的生物传感单元进行THz光谱扫描分析，选择光栅扫描方式沿样本注入方向从左到右，由上至下，在2分钟内完成检测；根据空白参考单元的响应信号和靶物质的最低响应阈值，去除非特异性吸附及阵列边界处杂散响应的干扰，判别生物传感单元表面捕获探针和肿瘤标志物的结合状态；
4)对有THz光谱信号响应改变的区域，进一步使用拉曼光谱进行物质的定量分析，将拉曼光斑聚焦于THz光谱信号响应最大值处，采用平面扫描方式进行物质的拉曼信号分析，获取金纳米柱增强的拉曼特征峰的强度；
5)通过将样本的拉曼特征峰强度带入由标准品制备的标准曲线中得到待测物质的浓度，从而实现样本的定量检测。
10.基于权利要求7所述肿瘤标志物高通量检测生物传感器的高通量检测肿瘤标志物的方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)采集待检生物样品，收集上清制成待检测样品；
2)取步骤1)采集的待检测样品加入包被特异识别多种肿瘤标志物受体的传感器，使受体与血清中的不同的待测肿瘤标志物进行特异结合；
3)将反应后的传感器进行THz光谱扫描分析，选择光栅扫描方式沿样本注入方向从左到右，由上至下，在2分钟内完成检测；根据空白参考单元的响应信号和靶物质的最低响应阈值，去除非特异性吸附及阵列边界处杂散响应的干扰，判别传感器表面捕获探针和肿瘤标志物的结合状态；
4)对有THz光谱信号响应改变的阵列区域，进一步使用拉曼光谱进行物质的定量分析，将拉曼光斑聚焦于THz光谱信号响应最大值处，采用平面扫描方式进行物质的拉曼信号分析，获取金纳米柱增强的拉曼特征峰的强度；
5)通过将样本的拉曼特征峰强度带入由对应待测肿瘤标志物的标准品制备的标准曲线中得到待测物质的浓度，从而实现样本的定量检测。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910106188.0A CN110132881B (zh) | 2019-02-02 | 2019-02-02 | 集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列芯片和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910106188.0A CN110132881B (zh) | 2019-02-02 | 2019-02-02 | 集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列芯片和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110132881A true CN110132881A (zh) | 2019-08-16 |
| CN110132881B CN110132881B (zh) | 2020-01-21 |
Family
ID=67568522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910106188.0A Active CN110132881B (zh) | 2019-02-02 | 2019-02-02 | 集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列芯片和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110132881B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110632291A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-31 | 中国科学院半导体研究所 | 太赫兹超材料生物传感器及其制备方法和检测方法 |
| CN111103256A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-05 | 深圳市太赫兹科技创新研究院 | 一种光谱检测装置和光谱检测方法 |
| CN111983234A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-11-24 | 西北工业大学 | 一种基于太赫兹波快速检测大肠杆菌的方法 |
| CN114018304A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-02-08 | 北京理工大学 | 一种远红外光层状传感器及制备方法 |
| CN114295601A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-08 | 厦门大学 | 一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构 |
| WO2022267228A1 (zh) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 浙江大学 | 一种多波段可调多尺度超材料、制备方法和光谱检测方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080094621A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Zhiyong Li | Nanoscale structures, systems, and methods for use in nano-enhanced raman spectroscopy (ners) |
| CN103026298A (zh) * | 2010-05-21 | 2013-04-03 | 普林斯顿大学 | 用于增强局部电场、光吸收、光辐射、材料检测的结构以及用于制作和使用此结构的方法 |
| CN104502303A (zh) * | 2015-01-20 | 2015-04-08 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 用于快速帧检细菌的亚太赫兹纳米生物传感器及其检测方法 |
| CN104535479A (zh) * | 2015-01-20 | 2015-04-22 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 用于单个或少量细胞检测的亚太赫兹纳米生物传感器 |
| CN104568896A (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 表面增强拉曼散射传感器及其制备方法 |
| CN104777152A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-15 | 天津理工大学 | 基于表面增强拉曼散射效应的碳纳米管太赫兹传感模型 |
| DE102015004114A1 (de) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Oberflächenverstärkendes plasmonisches Substrat |
| CN108417976A (zh) * | 2018-02-05 | 2018-08-17 | 天津大学 | 砷化镓纳米柱阵列太赫兹波发射装置及制造方法 |
| CN108893714A (zh) * | 2018-06-05 | 2018-11-27 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 一种高密度Ag纳米柱表面增强拉曼散射衬底的制备方法 |
| CN109239007A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-01-18 | 中国人民解放军陆军军医大学第附属医院 | 用于无标记检测细胞外泌体的功能化太赫兹狭缝纳米天线 |
-
2019
- 2019-02-02 CN CN201910106188.0A patent/CN110132881B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080094621A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Zhiyong Li | Nanoscale structures, systems, and methods for use in nano-enhanced raman spectroscopy (ners) |
| CN103026298A (zh) * | 2010-05-21 | 2013-04-03 | 普林斯顿大学 | 用于增强局部电场、光吸收、光辐射、材料检测的结构以及用于制作和使用此结构的方法 |
| CN104568896A (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 表面增强拉曼散射传感器及其制备方法 |
| CN104502303A (zh) * | 2015-01-20 | 2015-04-08 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 用于快速帧检细菌的亚太赫兹纳米生物传感器及其检测方法 |
| CN104535479A (zh) * | 2015-01-20 | 2015-04-22 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 用于单个或少量细胞检测的亚太赫兹纳米生物传感器 |
| DE102015004114A1 (de) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Oberflächenverstärkendes plasmonisches Substrat |
| CN104777152A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-15 | 天津理工大学 | 基于表面增强拉曼散射效应的碳纳米管太赫兹传感模型 |
| CN108417976A (zh) * | 2018-02-05 | 2018-08-17 | 天津大学 | 砷化镓纳米柱阵列太赫兹波发射装置及制造方法 |
| CN108893714A (zh) * | 2018-06-05 | 2018-11-27 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 一种高密度Ag纳米柱表面增强拉曼散射衬底的制备方法 |
| CN109239007A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-01-18 | 中国人民解放军陆军军医大学第附属医院 | 用于无标记检测细胞外泌体的功能化太赫兹狭缝纳米天线 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110632291A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-31 | 中国科学院半导体研究所 | 太赫兹超材料生物传感器及其制备方法和检测方法 |
| CN110632291B (zh) * | 2019-09-26 | 2020-10-20 | 中国科学院半导体研究所 | 太赫兹超材料生物传感器及其制备方法和检测方法 |
| CN111103256A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-05 | 深圳市太赫兹科技创新研究院 | 一种光谱检测装置和光谱检测方法 |
| CN111983234A (zh) * | 2020-07-20 | 2020-11-24 | 西北工业大学 | 一种基于太赫兹波快速检测大肠杆菌的方法 |
| WO2022267228A1 (zh) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 浙江大学 | 一种多波段可调多尺度超材料、制备方法和光谱检测方法 |
| CN114018304A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-02-08 | 北京理工大学 | 一种远红外光层状传感器及制备方法 |
| CN114018304B (zh) * | 2021-11-03 | 2024-05-07 | 北京理工大学 | 一种远红外光层状传感器及制备方法 |
| CN114295601A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-08 | 厦门大学 | 一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构 |
| CN114295601B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-01-30 | 厦门大学 | 一种基于连续体束缚态的表面拉曼增强传感结构 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110132881B (zh) | 2020-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110132881A (zh) | 集成太赫兹和拉曼光谱的多光谱纳米阵列芯片和应用 | |
| Nguyen et al. | Recent advances in high-sensitivity detection methods for paper-based lateral-flow assay | |
| Banaei et al. | Multiplex detection of pancreatic cancer biomarkers using a SERS-based immunoassay | |
| Szaniawska et al. | Applications of surface-enhanced Raman scattering in biochemical and medical analysis | |
| Jozghorbani et al. | Determination of carcinoembryonic antigen as a tumor marker using a novel graphene-based label-free electrochemical immunosensor | |
| Razmi et al. | Current advancement on diagnosis of ovarian cancer using biosensing of CA 125 biomarker: Analytical approaches | |
| Chang et al. | PSA detection with femtomolar sensitivity and a broad dynamic range using SERS nanoprobes and an area-scanning method | |
| Kast et al. | Emerging technology: applications of Raman spectroscopy for prostate cancer | |
| Haroon et al. | Surface-enhanced Raman scattering (SERS) spectroscopy for prostate cancer diagnosis: A review | |
| Miao et al. | Highly sensitive carcinoembryonic antigen detection using Ag@ Au core–shell nanoparticles and dynamic light scattering | |
| Jia et al. | A cytosensor based on NiO nanoparticle-enhanced surface plasmon resonance for detection of the breast cancer cell line MCF-7 | |
| CN104931478B (zh) | 基于银纳米粒子三聚体的表面增强拉曼散射效应超灵敏检测甲胎蛋白的方法 | |
| CN106124476A (zh) | 基于表面增强拉曼散射和双分子探针的葡萄糖检测方法 | |
| Alharthi et al. | Evolution in biosensors for cancers biomarkers detection: a review | |
| Siddhanta et al. | Integration of protein tethering in a rapid and label-free SERS screening platform for drugs of abuse | |
| Ma et al. | Individual plasmonic nanoprobes for biosensing and bioimaging: recent advances and perspectives | |
| Yumashev et al. | Optical-based biosensor for detection of oncomarker CA 125, recent progress and current status | |
| Lin et al. | Aptamer-modified magnetic SERS substrate for label-based determination of cardiac troponin I | |
| Wu et al. | Advances in gold nanoparticles for mycotoxin analysis | |
| Chakraborty et al. | Nano‐diagnostics as an emerging platform for oral cancer detection: Current and emerging trends | |
| Li et al. | SERS based protocol using flow glass-hemostix for detection of neuron-specific enolase in blood plasma | |
| Sun et al. | Multiplexed electrochemical and SERS dual-mode detection of stroke biomarkers: Rapid screening with high sensitivity | |
| Gao et al. | Recent advances in plasmon-enhanced luminescence for biosensing and bioimaging | |
| Lu et al. | Label-free MIP-SERS biosensor for sensitive detection of colorectal cancer biomarker | |
| Zhou et al. | Ratio-adjustable upconversion luminescence nanoprobe for ultrasensitive in vitro diagnostics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yang Ke Inventor after: Fu Weiling Inventor after: Yang Xiang Inventor after: Zhang Yang Inventor before: Yang Xiang Inventor before: Fu Weiling Inventor before: Yang Ke Inventor before: Zhang Yang |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |