CN114288414A - 一种跨血脑屏障的多肽及其衍生物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种跨血脑屏障的多肽及其衍生物和应用，属于生物医药领域。具体公开了多肽在制备跨血脑屏障的药物或检测试剂中的用途，所述多肽选自代谢素或骨钙素；还公开了其衍生物，所述的衍生物为多肽经过末端或侧链的修饰后所得产物或经过同位素标记修饰得到的产物。该类多肽分子可跨血脑屏障进入脑组织内，为脑部疾病的诊疗提供了一种特异的跨血脑屏障工具，可以用于制备检测试剂和跨血脑屏障的药物。
Description
技术领域
本发明属于医学生物学领域，涉及一种跨血脑屏障多肽及其衍生物和应用。
背景技术
血脑屏障是保障神经系统发育及正常发挥功能的重要结构，它在保护大脑不被外界侵扰的同时，也限制了大量有价值的药物的递送转运。已知除了一些小分子的物质可以穿过血脑屏障外，绝大多数大分子物质的转运是需要受体介导的，借助内源性受体的介导，可以将大分子药物递送至大脑内部，实现药物投递。然而，截至目前，在介导配体的研究方面，还非常有限，可用的介导配体，还很少。这类配体发现也是可遇而不可求的，这也是跨血脑屏障给药方面的一直在寻觅和探索的。
发明内容
就上述背景技术中所提出的瓶颈问题，本发明的目的在于提供一种跨血脑屏障多肽及其衍生物和应用。
本发明一方面提供了一种多肽在制备跨血脑屏障的药物或检测试剂中的用途；
所述多肽选自代谢素(Metabolitin)或骨钙素(Osteocalcin)。
进一步地，代谢素选自如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.3所示的多肽，
YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3。
进一步地，骨钙素选自如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示的多肽，
YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。
本发明另一方面提供了一种多肽的衍生物，所述的衍生物为多肽经过末端或侧链的修饰后所得产物或经过同位素标记修饰得到的产物；
所述修饰所得产物选自经过荧光基团修饰得到的产物，或经过磷酸化修饰得到的产物，或基于二硫键的环化修饰得到的产物，或经过生物素标记修饰得到的产物，或经过光敏剂修饰得到的产物，或叠氮修饰得到的产物，或经过PEG修饰得到的产物，或经过甲基化修饰得到的产物，或经过荧光淬灭基团修饰得到的产物，或经过蛋白偶联修饰得到的产物，或经过小分子化合物修饰得到的产物；
所述肽类激素选自代谢素(Metabolitin)或骨钙素(Osteocalcin)。
进一步地，代谢素选自如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.3所示的多肽，
YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3。
进一步地，骨钙素选自如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示的多肽，
YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。
进一步地，所述末端的修饰选自多肽N端乙酰化修饰和C端的胺化修饰。
进一步地，所述侧链的修饰选自多肽中氨基酸侧链R基上的修饰。
进一步地，所述荧光基团的修饰中所用的荧光染料选自FITC、Rhodamine、Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7、ICG，该修饰可用于荧光检测。
进一步地，所述磷酸化修饰选自p-Ser、p-Thr、p-Tyr中的一种或多种的组合。
进一步地，所述生物素的标记，所述生物素选自D-生物素、生物素酰肼、光敏生物素和生物素-dUTP。
进一步地，所述光敏剂修饰，可用于制备光敏感制剂。
进一步地，所述叠氮修饰，可用于次级的连接反应。
进一步地，所述PEG修饰，可用于制备药物载体。
进一步地，所述同位素标记中所用的同位素选自13C、14C、15N、2H、3H、18O、34S、36S中的一种或多种的组合。
本发明另一个方面提供了上述多肽的衍生物在制备能够跨血脑屏障的药物或试剂中的用途。
本发明另一个方面提供了一种跨血脑屏障的载体，所述载体表面修饰有本发明上述多肽。
进一步地，所述载体选自脂质体、纳米粒。
进一步地，所述载体中负载活性成分。
所述的跨血脑屏障介导多肽可通过一般化学实验室条件自主合成，也可以由商业化试剂公司工业合成，采用固相法合成多肽，在树脂上不同氨基酸，经过缩合反应定向合成氨基酸链。多肽的衍生物，是在氨基酸完成连接后，再标记上修饰基团。
本发明再一方面提供了一种跨血脑屏障的药物，所述药物为上述多肽或其衍生物与活性成分的偶联物。所述的多肽及其衍生物可通过有机化学方法结合于诊断和/或治疗载体上发挥介导跨血脑屏障的功能基础上的应用价值。
本发明再一方面提供了一种跨血脑屏障的多肽探针，所述多肽探针为上述多肽或其衍生物，与荧光染料通过有机化学反应偶联制得。
进一步地，所述荧光染料选择具有近红外区荧光基团的染料，优选地，所述具有近红外区荧光基团的染料选自Cy5、Cy7、ICG。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的介导多肽，可用于介导跨血脑屏障转运。
(2)本发明提供的介导多肽，可作为修饰多肽以增强药物或药物载体的靶向性和治疗性。
(3)本发明提供的介导多肽，其易于合成修饰，成本低廉，因此应用前景广泛。
(4)本发明提供的多元的衍生物备选多肽，为其实际应用提供了广泛的诊疗化合物或药物的制备策略。
(5)本发明提供的多肽分子由于序列的特异性，本发明适用于人类脑部药物介导的应用，也适用于作为脑疾病造模实验动物中的研究工具。
附图说明
图1为本发明实施例3中跨血脑屏效果图。图中显示实施例3中3组小鼠脑部荧光信号分布和结果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施案例，对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限以下实施例。
实施例1：跨血脑屏障多肽序列的制备
采用人工合成的方法合成跨血脑屏障多肽序列，
所述多肽序列如下所述：
YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；
YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。
采用常规的固相合成或液相合成的方法合成上述多肽。其中利用固相合成多肽法为从C端的氨基酸向N端反应，经过树脂活化、氨基酸链接、洗脱保护、检测等步骤，逐个完成氨基酸链接，然后用过量乙醚沉淀离心，对粗肽经过HPLC纯化后，质谱分析，在液氮中速冷冻干备用。
其中SEQ ID NO.1为鼠源代谢素，SEQ ID NO.2为鼠源骨钙素，SEQ ID NO.3为人源代谢素，SEQ ID NO.4为人源骨钙素。
实施例2：跨血脑屏障多肽探针的制备
本实施例提供一种多肽探针，采用实施例1制备的多肽，将其与ICG通过有机化学反应结合。
具体方法为购买或合成，本实施例中，通过点击化学方法将多肽与ICG连接完成探针制备，其中的连接子为通用的DBCO。具有活化功能基团的ICG，活化功能基团包含氨基NH2、羧基COOH、活化脂NHS、马来酰亚胺MAL、巯基SH、叠氮N3、炔烃ALK，然后与实施例1制备的多肽偶联，获得跨血脑屏障多肽ICG探针。
实施例3：小鼠跨血脑屏障能力检测
使用成年小鼠，尾静脉注射实施例2制备的跨血脑屏障多肽ICG探针(含SEQ IDNO.1)、ICG溶液(2mM)以及PBS，每只小鼠注射100微升，24小时后，在小动物成像仪下检测。
实验结果见图1，通过对比3组结果可知，只有跨血脑屏障多肽探针组在脑部有特异信号，而其他两组均未显示在脑部有荧光信号。以上实验结果可知，本发明的跨血脑屏障多肽探针能够实现跨血脑屏障作用，由于本发明的多肽的介导转运的能力，进一步地，能够预期本发明的多肽可修饰与药物载体表面促进跨血脑屏障的转运效率，进而实现其他活性成分的转运。
综上，本申请提供的介导多肽可用于跨血脑屏障转运的目的。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，不是全部的实施方式，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。
SEQUENCE LISTING
<110> 深圳先进技术研究院，中国科学院深圳理工大学（筹）
<120> 一种跨血脑屏障的多肽及其衍生物和应用
<130> CP121011079C
<160> 4
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Tyr Leu Gly Ala Ser Val Pro Ser Pro Asp Pro Leu Glu Pro Thr
1 5 10 15
<210> 2
<211> 46
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Tyr Leu Gly Ala Ser Val Pro Ser Pro Asp Pro Leu Glu Pro Thr Arg
1 5 10 15
Glu Gln Cys Glu Leu Asn Pro Ala Cys Asp Glu Leu Ser Asp Gln Tyr
20 25 30
Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Lys Arg Ile Tyr Gly Ile Thr Ile
35 40 45
<210> 3
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 3
Tyr Leu Tyr Gln Trp Leu Gly Ala Pro Val Pro Tyr Pro Asp Pro Leu
1 5 10 15
Glu Pro Arg
<210> 4
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 4
Tyr Leu Tyr Gln Trp Leu Gly Ala Pro Val Pro Tyr Pro Asp Pro Leu
1 5 10 15
Glu Pro Arg Glu Val Cys Glu Leu Asn Pro Asp Cys Asp Glu Leu Ala
20 25 30
Asp His Ile Gly Phe Gln Glu Ala Tyr Arg Arg Phe Tyr Gly Pro Val
35 40 45
Claims (10)
1.一种多肽在制备跨血脑屏障的药物或检测试剂中的用途，其特征在于，所述多肽选自代谢素或骨钙素。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的代谢素选自如SEQ ID NO.1或SEQID NO.3所示的多肽，
YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3；
所述的骨钙素选自如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示的多肽，
YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。
3.一种多肽的衍生物，其特征在于，所述的衍生物为多肽经过末端或侧链的修饰后所得产物或经过同位素标记修饰得到的产物；
所述修饰所得产物选自经过荧光基团修饰得到的产物，或经过磷酸化修饰得到的产物，或基于二硫键的环化修饰得到的产物，或经过生物素标记修饰得到的产物，或经过光敏剂修饰得到的产物，或叠氮修饰得到的产物，或经过PEG修饰得到的产物，或经过甲基化修饰得到的产物，或经过荧光淬灭基团修饰得到的产物，或经过蛋白偶联修饰得到的产物，或经过小分子化合物修饰得到的产物；
所述多肽选自代谢素或骨钙素。
4.根据权利要求3所述的衍生物，其特征在于，所述的代谢素选自如SEQ ID NO.1或SEQID NO.3所示的多肽，
YLGASVPSPDPLEPT SEQ ID No.1；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPR SEQ ID No.3。
所述的骨钙素选自如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示的多肽，
YLGASVPSPDPLEPTREQCELNPACDELSDQYGLKTAYKRIYGITI SEQ ID No.2；
YLYQWLGAPVPYPDPLEPREVCELNPDCDELADHIGFQEAYRRFYGPV SEQ ID No.4。
5.根据权利要求3或4所述的多肽的衍生物，其特征在于，所述末端的修饰选自多肽N端乙酰化修饰和C端的胺化修饰；
所述侧链的修饰选自肽类激素中氨基酸侧链R基上的修饰。
所述荧光基团的修饰中所用的荧光染料选自FITC、Rhodamine、Cy3、Cy5、Cy5.5、Cy7、ICG；
所述磷酸化修饰选自p-Ser、p-Thr、p-Tyr中的一种或多种的组合；
所述生物素的标记，所述生物素选自D-生物素、生物素酰肼、光敏生物素和生物素-dUTP；
所述同位素标记中所用的同位素选自13C、14C、15N、2H、3H、18O、34S、36S中的一种或多种的组合。
6.权利要求2或3所述的多肽的衍生物在制备能够跨血脑屏障的药物或试剂中的用途。
7.一种跨血脑屏障的载体，其特征在于，所述载体表面修饰有权利要求1-2任一项中的多肽或权利要求3-5任一项所述的衍生物；
优选地，所述载体选自脂质体、纳米粒；
优选地，所述载体中负载活性成分。
8.一种跨血脑屏障的药物，其特征在于，所述药物为权利要求1-2任一项中的多肽或权利要求3-5任一项所述的衍生物与活性成分的偶联物。
9.一种跨血脑屏障的多肽探针，其特征在于，所述多肽探针为1-2任一项中的多肽或权利要求3-5任一项所述衍生物，与荧光染料通过有机化学反应偶联制得。
10.根据权利要求9所述的多肽探针，其特征在于，所述荧光染料选择具有近红外区荧光基团的染料，
优选地，所述具有近红外区荧光基团的染料选自Cy5、Cy7、ICG。
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