CN114280203A - 便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医疗设备应用领域，具体涉及便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用；通过建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型，考察模型大鼠脑组织中灯盏乙素的含量，我们发现，便携式经颅磁刺激仪对药物的靶向传递有着一定的积极作用，为经颅磁刺激技术的临床应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于医疗设备应用领域，具体涉及便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用。
背景技术
经颅磁刺激技术是一种无痛、无创的生物刺激技术，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，实际应用中并不局限于头脑的刺激，外周神经肌肉同样可以刺激，主要用于脑功能研究和神经性疾病治疗。
经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)的基本原理是把一个绝缘线圈放在头皮特定部位上，通过控制线圈中的脉冲电流，进而在线圈周围产生脉冲磁场，磁场刺激大脑皮层特性区域，在大脑神经组织中产生感应电流，当感应电流超过神经组织兴奋阈值时，引起神经细胞去极化并产生诱发电位，从而产生生理效应。
根据TMS刺激脉冲形式不同，可将TMS分为4种模式：单脉冲经颅磁刺激(spTMS)、成对脉冲经颅磁刺激(ppTMS)、重复经颅磁刺激(rTMS)和爆发模式脉冲刺激(TBS)。其中rTMS在目前的临床应用研究中最为广泛。它主要通过不同的频率来达到治疗目的，高频(>1Hz)主要是兴奋的作用，低频(≤1Hz)则是抑制的作用。
目前对于经颅磁刺激技术的应用多用于治疗精神分裂症(阴性症状)、抑郁症、强迫症、躁狂症、创伤后应激障碍(PTSD)等精神疾病，有研究将其应用于成瘾戒毒方面，但目前对于颅磁刺激技术对药物靶向传递影响的研究还未见报道。
发明内容
本发明为解决上述问题，提供了一种便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用。
具体是通过以下技术方案来实现的：
1、便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用。
进一步，所述的药物传递，具体是指通过便携式经颅磁刺激仪产生的交变磁场引导磁性纳米药物到达目标靶区。
进一步，引导药物到达目标靶区的评判标准是通过超高液相色谱-质谱对大鼠脑组织样品中目标药物灯盏乙素的含量进行测定，在测定灯盏乙素含量前需进行前处理。
进一步，所述的前处理，包括以下步骤：
(1)将脑组织样品称重，加入1：2(w/v)的生理盐水，匀浆机匀浆组织液，超声8-12min，超声频率为40KHz-50KHz，得到匀浆液；
(2)取步骤(1)得到的匀浆液，置于离心管中，加入甲醇、浓度为30ng/mL-100ng/mL的葛根素内标溶液和浓度为1％的甲酸，涡旋混合25-35s，超声8-12min，超声频率为40KHz-50KHz，于11000-13000rpm，4℃条件下离心8-12min，得到上清液；其中，按体积比计，匀浆液：甲醇：葛根素内标溶液：甲酸＝1：4：0.5：0.5；
(3)取步骤(2)得到的上清液37℃氮气吹干，加入浓度为50％的甲醇溶液复溶，装入进样小瓶即可；其中，按体积比计，上清液：甲醇＝1：0.5。
2、所述灯盏乙素含量的测定方法，包括以下步骤：
(1)脑组织样品前处理：
a.将脑组织样品称重，加入1：2(w/v)的生理盐水，匀浆机匀浆组织液，超声8-12min，超声频率为40KHz-50KHz，得到匀浆液；
b.取步骤a.得到的匀浆液，置于离心管中，加入甲醇、浓度为30ng/mL-100ng/mL的葛根素内标溶液和浓度为1％的甲酸，涡旋混合25-35s，超声8-12min，超声频率为40KHz-50KHz，于11000-13000rpm，4℃条件下离心8-12min，得到上清液；其中，按体积比计，匀浆液：甲醇：葛根素内标溶液：甲酸＝1：4：0.5：0.5；
c.取步骤b.得到的上清液37℃氮气吹干，加入浓度为50％的甲醇溶液复溶，装入进样小瓶即得到样品；其中，按体积比计，上清液：甲醇＝1：0.5；
(2)结果测定：
将步骤(1)经前处理的样品通过ACQUITY UPLC H-Class超高效液相色谱仪串联Xevo-TQS型三重四极杆质谱仪进行分析，其中，超高效液相色谱条件为：
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1mm×50mm，1.7μm)，流速：0.3mL/min，流动相：0.2％甲酸水(A)-0.2％甲酸乙腈(B)，进样体积为1μL；梯度洗脱条件为：
0min：A 95％，B 5％；
0.5min：A 95％，B 5％；
3.0min：A 5％，B 95％；
3.5min：A 5％，B 95％；
5.0min：A 95％，B 5％；
质谱条件为：采用电喷雾电离源(ESI)，毛细管电离电压：3.0KV，离子源温度：600℃，喷雾气与反吹气：N2，去溶剂气温度：350℃，去溶剂气流速：1000L/hr。脑组织中空白样品、对照品及灯盏乙素的质谱图如图5所示，
在本申请研究过程中所使用的灯盏乙素磁性纳米粒，其在磁铁作用下30min后的分布情况如图1所示，左瓶不含磁铁，右瓶含磁铁；透射电镜图如图2所示。
综上所述，本发明的有益效果在于：本发明以石家庄渡康医疗器械有限公司生产的经颅磁刺激仪NK-IA04为例，如图3所示，研究便携式经颅磁刺激仪产生的交变磁场引导磁性纳米药物到达靶区治疗疾病的作用。
通过建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型，考察便携式经颅磁刺激仪产生的交变磁场引导灯盏乙素磁性纳米粒到达脑部治疗脑缺血再灌注损伤，经ACQUITY UPLC H-Class超高效液相色谱仪串联Xevo-TQS型三重四极杆质谱仪测定不同磁场强度、不同磁场作用时间、不同磁性纳米药物中四氧化三铁含量对模型大鼠脑组织中灯盏乙素的含量影响，我们发现，便携式经颅磁刺激仪对药物的靶向传递有着一定的积极作用，为经颅磁刺激技术的临床应用奠定了基础。
附图说明
图1在磁铁作用下的灯盏乙素磁性纳米粒。
图2灯盏乙素磁性纳米粒的透射电镜图。
图3为便携式经颅磁刺激仪及其控制面板；其中，A为便携式经颅磁刺激仪，B为其控制面板。
图4为便携式经颅磁刺激仪线圈及实验操作中摆放位置；其中，A为便携式经颅磁刺激仪线圈，B为实验操作中摆放位置。
图5脑组织中空白样品、对照品及灯盏乙素质谱图
图6为磁感应强度对脑组织中灯盏乙素含量的影响图。
图7为磁场时间对脑组织中灯盏乙素含量的影响图。
图8为处方中四氧化三铁加入量对脑组织中灯盏乙素含量的影响图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1
一、纳米沉淀法制备灯盏乙素磁性纳米制剂
甲醇相：取18mg灯盏乙素溶于4.5mL甲醇中，分别加入10μL、50μL、90μL 1mg/mL油酸修饰的Fe3O4，超声3min；乙腈相：取36mg PLGA和24mg PEG-PLGA溶解在9mL乙腈即得乙腈相；水相：5％PVA 18mL。
将甲醇相加入乙腈相中超声3min，即得有机相。将有机相转入到20mL注射器中，通过注射泵连接导管，将导管插入水相液面以下恒速注射，搅拌4小时后，在室温下透析纯化12小时，除去纳米制剂中游离的药物，即得灯盏乙素磁性纳米制剂。
二、建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型：
实验动物：SD大鼠(SPF级，雄性，260±20g，由长沙市天勤生物技术有限公司提供，许可证好：SCXK(湘)2019-0014，经贵州医科大学实验动物伦理委员会批准，批准编号：1801215)。
饲养条件：普通动物房饲养，环境温度：17～25℃，相对湿度：50～70％，每框8只大鼠，每日更换饮用水，标准饲料喂食，每三日更换垫料，适应性喂养一周。
260±20g的SD雄性大鼠，禁食12h，用10％水合氯醛(4mL/Kg)腹腔注射麻醉后，仰卧位固定在大鼠手术板上，剪去颈部皮毛，用75％酒精消毒，沿中线剪开皮，钝性分离筋膜，小心地分离颈总动脉和迷走神经，用缝合线永久结扎颈总动脉和颈外动脉，暂时关闭颈内动脉，在颈总动脉上，用维拉斯剪切小口，将MCAO栓线插入颈内动脉1.8cm，并将颈总动脉和栓线用缝合线固定，缝合伤口，将多余栓线暴露在外，1h后将拴线拔出，即造模完成。术后24h对其大鼠进行神经功能评分，将评分为1-3分的大鼠纳入模型成功，剔除0分和4分大鼠。具体的评分标准如表1所示。
表1神经功能缺损评分量表
三、单因素考察灯盏乙素磁性纳米粒处方中含铁量、磁疗强度以及磁疗作用时间对模型大鼠脑内灯盏乙素含量的影响
1、考察线圈的不同磁疗强度对脑组织中灯盏乙素含量的影响
随机选择MCAO模型大鼠15只，分三组，每组5只，通过尾静脉注射同一批灯盏乙素磁性纳米药物，其中灯盏乙素给药剂量为3.5mg/kg，铁的给药剂量为11.45μg/kg，给药后将rTMS线圈固定在大鼠头部上方30min，具体的便携式经颅磁刺激仪线圈及摆放位置如图2所示。将线圈的磁疗强度分别设置为磁疗强度I档(低档，3mT～5mT)、II档(中档，6mT～9mT)、III档(强档，10mT～18mT)，作用40min后，脱颈处死大鼠，取大鼠脑组织，组织处理后进UPLC-MS/MS测定灯盏乙素含量。
2、考察处方中含铁量对模型大鼠脑中灯盏乙素含量的影响
随机选择MCAO模型大鼠15只，分三组，每组5只，通过尾静脉注射不同含铁量的灯盏乙素磁性纳米药物(处方中铁的加入量分别为10μg、50μg、90μg)，其中灯盏乙素的给药剂量为3.5mg/kg，铁的给药剂量分别为2.16-2.43μg/kg，10.80-12.15μg/kg，19.44-21.87μg/kg。给药后将rTMS线圈固定在大鼠头部上方30min，磁疗强度设定为II档，磁场作用40min后，脱颈处死大鼠，取大鼠脑组织，组织处理后进UPLC-MS/MS测定灯盏乙素含量。
3、考察rTMS磁疗线圈作用时间对模型大鼠脑组织中灯盏乙素含量的影响
随机选择MCAO模型大鼠15只，分三组，每组5只，通过尾静脉注射同一批灯盏乙素磁性纳米药物，灯盏乙素给药剂量为3.5mg/kg，铁的给药剂量为11.45μg/kg，给药后将线圈固定在大鼠头部上方，磁疗强度设定为II档，线圈分别作用10min，20min，30min，磁场作用40min后，脱颈处死大鼠，取大鼠脑组织，组织处理后进UPLC-MS/MS测定灯盏乙素含量。
四、灯盏乙素含量测定：
给药45分钟后，将大鼠股动脉放血后，脱颈处死，在冰袋上取脑，生理盐水清洗，滤纸吸干多余水分，放-80℃冰箱保存。最终进入模型大鼠脑组织中灯盏乙素的药物含量通过ACQUITY UPLC H-Class超高效液相色谱仪串联Xevo-TQS型三重四极杆质谱仪(美国Waters公司)进行测定。
所述灯盏乙素含量的测定方法，包括以下步骤：
1、脑组织样品前处理：
将脑组织称重，加入1：2(w/v)的生理盐水，匀浆机匀浆组织液，超声10min，得到匀浆液；取100μL匀浆液加入1.5ml离心管中，加入400μL甲醇，50μL 50ng/mL的葛根素内标溶液，50μL 1％甲酸，涡旋混合30s，超声10min，12000rpm，4℃离心10min，得到上清液；取400μL上清液37℃氮气吹干，加200μL 50％甲醇复溶，取上清液装入进样小瓶，得到样品，备用。
2、结果测定：
将步骤1经前处理的样品通过ACQUITY UPLC H-Class超高效液相色谱仪串联Xevo-TQS型三重四极杆质谱仪进行分析，其中，超高效液相色谱条件为：
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1mm×50mm，1.7μm)，流速：0.3mL/min，流动相：0.2％甲酸水(A)-0.2％甲酸乙腈(B)，进样体积为1μL；梯度洗脱条件如表2所示：
表2灯盏乙素梯度洗脱条件
| 时间(min) | A(％) | B(％) | Curve |
| 0 | 95 | 5 | - |
| 0.5 | 95 | 5 | 6 |
| 3.0 | 5 | 95 | 6 |
| 3.5 | 5 | 95 | 1 |
| 5.0 | 95 | 5 | 1 |
质谱条件为：采用电喷雾电离源(ESI)，毛细管电离电压：3.0KV，离子源温度：600℃，喷雾气与反吹气：N2，去溶剂气温度：350℃，去溶剂气流速：1000L/hr，具体如表3所示。
表3灯盏乙素质谱条件
| 化合物 | 质荷比(m/z) | 锥孔电压(V) | 碰撞电压(V) |
| 葛根素(内标) | 417.0→267.0 | 40 | 20 |
| 灯盏乙素 | 463.0→287.0 | 30 | 20 |
五、实验结果
经ACQUITY UPLC H-Class超高效液相色谱仪串联Xevo-TQS型三重四极杆质谱仪测定脑组织中灯盏乙素质谱图如图5所示，样品专属性良好，灯盏乙素约在1.85min出峰。
经颅磁刺激仪治疗体的磁感应强度分别为：I档(低档，3mT～5mT)、II档(中档，6mT～9mT)、III档(强档，10mT～18mT)。当处方中四氧化三铁加入量为50μg，治疗时间30min，调节治疗体的磁感应强度，发现大鼠脑部灯盏乙素药物浓度与rTMS的磁疗强度的关系为磁感应强度II>磁感应强度I≈磁感应强度III。磁感应强度对脑组织中灯盏乙素含量的影响(n＝5,#P<0.05)如图6所示。
当处方中铁的加入量为50μg，磁感应强度为II档时，治疗时间分别为10min，20min，30min，考察大鼠脑部灯盏乙素药物浓度与磁场作用时间的关系。磁场时间对脑组织中灯盏乙素含量的影响(n＝5)如图7所示，实验结果发现脑组织匀浆液中灯盏乙素药物浓度与磁场作用时间具有一定的正相关作用，随着磁场作用时间的增加，脑中灯盏乙素的药物含量逐渐增加，但可能由于作用时间间隔较小，数值没有显著性差异。
当磁感应强度为II档，治疗时间30min时，考察处方中含铁量分别为10μg，50μg，90μg时，大鼠脑部药物浓度的变化情况。处方中四氧化三铁加入量对脑组织中灯盏乙素含量的影响(n＝5,##P<0.01)如图8所示，大鼠脑部灯盏乙素的药物浓度与处方中四氧化三铁加入量呈正相关，且当处方中四氧化三铁加入量为90μg时，其引导药物进入脑部的量极具增加，并具有一定的显著性差异。
Claims (8)
1.便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用。
2.如权利要求1所述的便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用，其特征在于，所述的药物传递，具体是指引导磁性纳米药物到达目标靶区。
3.如权利要求2所述的便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用，其特征在于，引导磁性纳米药物到达目标靶区的评判标准是通过超高效液相色谱-质谱对大鼠脑组织样品中目标药物灯盏乙素的含量进行测定。
4.如权利要求3所述的便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用，其特征在于，所述的大鼠脑组织样品在测定灯盏乙素含量前需进行前处理。
5.如权利要求4所述的便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用，其特征在于，所述的前处理，包括以下步骤：
(1)将脑组织样品称重，加入1：2(w/v)的生理盐水，匀浆机匀浆组织液，超声8-12min，得到匀浆液；
(2)取步骤(1)得到的匀浆液，置于离心管中，加入甲醇、浓度为30ng/mL-100ng/mL的葛根素内标溶液和浓度为1％的甲酸，涡旋混合25-35s，超声后，于11000-13000rpm，4℃条件下离心，得到上清液；其中，按体积比计，匀浆液：甲醇：葛根素内标溶液：甲酸＝1：4：0.5：0.5；
(3)取步骤(2)得到的上清液37℃氮气吹干，加入浓度为50％的甲醇溶液复溶，装入进样小瓶即可；其中，按体积比计，上清液：甲醇＝1：0.5。
6.如权利要求3所述的便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用，其特征在于，所述超高效液相色谱条件为：
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1mm×50mm，1.7μm)，流速：0.3mL/min，流动相：0.2％甲酸水(A)-0.2％甲酸乙腈(B)，梯度洗脱条件为：
0min：A 95％，B 5％；
0.5min：A 95％，B 5％；
3.0min：A 5％，B 95％；
3.5min：A 5％，B 95％；
5.0min：A 95％，B 5％。
7.如权利要求3所述的便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用，其特征在于，所述的质谱条件为：采用电喷雾电离源(ESI)，毛细管电离电压：3.0KV，离子源温度：600℃，喷雾气与反吹气：N2，去溶剂气温度：350℃，去溶剂气流速：1000L/hr。
8.如权利要求3所述的便携式经颅磁刺激仪在药物传递系统中的应用，其特征在于，所述灯盏乙素含量的测定方法，包括以下步骤：
(1)脑组织样品前处理：
a.将脑组织样品称重，加入1：2(w/v)的生理盐水，匀浆机匀浆组织液，超声8-12min，得到匀浆液；
b.取步骤a.得到的匀浆液，置于离心管中，加入甲醇、浓度为30ng/mL-100ng/mL的葛根素内标溶液和浓度为1％的甲酸，涡旋混合25-35s，超声8-12min，超声频率为40KHz-50KHz，于11000-13000rpm，4℃条件下离心8-12min，得到上清液；其中，按体积比计，匀浆液：甲醇：葛根素内标溶液：甲酸＝1：4：0.5：0.5；
c.取步骤b.得到的上清液37℃氮气吹干，加入浓度为50％的甲醇溶液复溶，装入进样小瓶即得到样品；其中，按体积比计，上清液：甲醇＝1：0.5；
(2)结果测定：
将步骤(1)经前处理的样品通过ACQUITY UPLC H-Class超高效液相色谱仪串联Xevo-TQS型三重四极杆质谱仪进行分析，其中，超高效液相色谱条件为：
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1mm×50mm，1.7μm)，流速：0.3mL/min，流动相：0.2％甲酸水(A)-0.2％甲酸乙腈(B)，进样体积为1μL；梯度洗脱条件为：
0min：A 95％，B 5％；
0.5min：A 95％，B 5％；
3.0min：A 5％，B 95％；
3.5min：A 5％，B 95％；
5.0min：A 95％，B 5％；
质谱条件为：采用电喷雾电离源(ESI)，毛细管电离电压：3.0KV，离子源温度：600℃，喷雾气与反吹气：N2，去溶剂气温度：350℃，去溶剂气流速：1000L/hr。
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