CN114277123A - 与精神分裂症相关的含有snp位点的多核苷酸和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及与精神分裂症相关的含有SNP位点的多核苷酸和用途，所述的分离多核苷酸中SNP位点于人类第16号染色体第27454345位。本发明的SNP位点与精神分裂症具有显著相关性，能用于鉴定携带精神分裂症易感位点、检测人对精神分裂症的易感性、筛查精神分裂症易感个体和评估精神分裂症患病风险。

Description

与精神分裂症相关的含有SNP位点的多核苷酸和用途

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及与精神分裂症相关的含有SNP位点的多核苷酸和用途。

背景技术

精神分裂症(schizophrenia，SCZ)是一种在遗传和神经发育缺陷基础上产生的慢性、致残性精神疾病，是人类最常见的精神疾病之一，同时也是其中最严重的一种。精神分裂症的发病率约为0.45‰-1.5‰，各个地区的差异明显。它还对社会经济产生了巨大的负面影响，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)调查显示精神分裂症的总伤残调整寿命年(Disability Adjusted Life Years，DALYs)约为1％。近年来，精神分裂症被已经被列为我国精神疾病负担的首位。目前，在临床上，其诊断主要是精神科医师基于患者的临床症状和表现，辅助利用一些精神疾病量表来诊断的。因此，深入挖掘精神分裂症相关生物标记已经越发凸显出其重要性。精神分裂症的就诊率和患病率较低，而且往往不够及时。因此，如要做到早发现、早诊断、早治疗，就应该从遗传本质上阐述病因及发病机制，把对精神分裂症的防治提高到病因防治水平。

精神分裂症作为一种病因不明的多系统疾病，该疾病的免疫系统紊乱假说已经存在了一个多世纪。精神分裂症的免疫功能异常包括小神经胶质细胞活力和密度的增加、外周血白细胞异常、血清和脑脊液细胞因子浓度异常，最具代表性的IL6及IL6R在各种脑损伤、脑疾病的研究和治疗中屡见不鲜，IL21R在发育早期出现高表达的小胶质细胞则在生长发育、维持体内稳态、脑疾病和脑损伤中有重要作用。

值得注意的是，那些需要细胞因子治疗的疾病(例如癌症和自身免疫性疾病)具有很高的精神疾病合并症。目前IL-2和淋巴因子激活的杀伤细胞已用于治疗转移性恶性肿瘤患者，在接受该治疗的患者的连续纵向调查中，50％的患者经历了严重的认知和/或行为障碍，34％的患者行为异常需要得到紧急干预治疗。IL21R是γc家族白介素21的受体，自2000年第一次被发现以来，该基因上有多个位点已经被证明位点上的变异会导致免疫反应的异常。

对现有文献的检索，仅发现16号染色体上IL21R邻近位置与自闭症显著相关，但在中国人群中并未发现IL21R的rs146177564为精神分裂症分子标记的相关报道。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供与精神分裂症相关的含有SNP位点的多核苷酸和用途。

本发明的目的之一在于提供与精神分裂症相关的含有SNP位点的多核苷酸，所述的多核苷酸中SNP位点位于人类第16号染色体上第27454345位。具体地，SNP位点为IL21R基因SNP位点rs146177564。

在本发明的一些实施方式中，所述的第27454345位碱基的等位基因为C或T。

本发明的目的之二在于提供上文所述的多核苷酸在如下至少一项中的用途：

B1)在制备评估精神分裂症患病风险产品中的用途；

B2)在制备检测精神分裂症易感性产品中的用途；

B3)在制备筛查精神分裂症易感个体或精神分裂症非易感个体产品的用途；

B3)在制备筛查精神分裂症易感位点或精神分裂症非易感位点产品的用途。

本发明的目的之三在于提供一种用于检测如上文中所述的SNP位点的特异引物，所述的特异性引物包括PCR扩增引物和/或单碱基延伸引物。

在本发明的一些实施方式中，所述PCR扩增引物包括如SEQ ID NO.2所示的特异性引物和SEQ ID NO.3所示的特异性引物。

在本发明的一些实施方式中，所述的单碱基延伸引物的序列如SEQ ID NO.4所示。

本发明的目的之四在于提供检测如上文中所述的SNP位点的物质在如下至少一项中的用途：

1)制备筛查精神分裂症患病风险产品中的用途；

2)制备检测精神分裂症易感性产品中的用途；

3)制备筛查精神分裂症易感个体或精神分裂症非易感个体产品的用途；

4)制备鉴定精神分裂症易感位点或精神分裂症非易感位点产品的用途。

本发明的目的之五在于提供一种检测精神分裂症易感性的试剂盒，所述的试剂盒包括如上文所述的特异性引物。

在本发明的一些实施方式中，所述的试剂盒还包括检测试剂、检测芯片。

在本发明的一些实施方式中，所述的检测试剂包括PCR反应液、SAP酶反应液和UEP延伸反应液。

在本发明的一些实施方式中，所述检测芯片为MassaRRAY芯片。

在本发明的一些实施方式中，所述PCR反应液包括如上文中所述的PCR引物。较佳地，所述PCR反应液还包括ddH₂O、PCR Buffer、耐热聚合酶。

在本发明的一些实施方式中，所述SAP酶反应液包括ddH₂O、SAP Buffer以及SAP酶。

在本发明的一些实施方式中，所述UEP延伸反应液包括如上文中所述的延伸引物。较佳地，所述UEP延伸反应液还包括ddH₂O、Gold Buffer、Termination mix以及耐高温的延伸酶。

在本发明的一些实施方式中，所述试剂盒还包括纯化用树脂、点样以及质谱检测用靶片和DNA提取试剂中的一种或多种。

本发明的目的之六在于提供一种用于检测检测精神分裂症的SNP芯片，包括上文所述的试剂盒。

本发明的目的之七在于提供一种精神分裂症易感性的检测方法，包括如下步骤：

1)提取待测组织的DNA；

2)利用如上文中所述的特异性引物对步骤1)的DNA进行PCR扩增；

3)对步骤2)得到的扩增产物利用虾碱性磷酸酶去除扩增反应后剩余的核酸碱基；

4)利用如上文中所述的特异性引物对步骤3)得到的产物进行单碱基延伸反应；

5)对步骤4)得到的反应产物进行树脂纯化；

6)对步骤5)得到的纯化产物采用MassARRAY仪器进行质谱检测。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1)本发明首次阐明了IL21R基因SNP位点与精神分裂症的相关性，提出了IL21R基因精神分裂症相关的新突变位点，利用本发明IL21R基因rs146177564位点的碱基变异，作为生物标志物之一，能用于鉴定携带精神分裂症易感位点、检测人对精神分裂症的易感性、筛查精神分裂症易感个体和评估精神分裂症患病风险。

2)本发明提供了一种试剂盒，在多重PCR的技术上，综合了单碱基延伸、质谱检测等技术，放大检测模板的同时又可以进行微量样本的检测，弥补了现有高通量检测试剂盒应用于微量样本检测时灵敏度不够的缺陷。使用特异性引物对DNA进行识别，具有高度特异性的优点；同时能够在6小时内完成数百个样本检测，速度快、效率高。本发明操作简单，可自动化操作，能够有效减少污染。

3)本发明为研究IL21R基因变异与精神分裂症的关系奠定了基础，为挖掘精神分裂症发病机制提供理论基础。可为临床医生的诊断提供参考，也可对有家族遗传病史的正常人群进行患病风险评估，填补了国内市场上精神分裂症早期风险评估产品的空白，可大规模，高效的对人群进行筛查。

附图说明

图1显示为本发明中rs146177564在IL21R中的位置示意图。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。

发明人经过广泛而深入的研究，病例-对照关联研究以及精神分裂症家系全外显子组靶向测序，首次意外地筛选获得了一个与精神分裂症易感性易感性密切相关的、来源于IL21R基因的SNP位点。通过检测该基因及SNP位点，能够辅助性判断个体对精神分裂症的易感性，为该疾病的诊断和相应治疗提供了新的途径；此外，该基因及SNP的发现，还提供了开发治疗相关疾病的药物新靶点，并可作为用于该病患者转归、预后的分子标志。在此基础上，完成了本发明。

单核苷酸多态性(SNP)：单核苷酸多态性是人类基因组中最常见的DNA序列变异，在各种生物学和生物医学的应用中获得了越来越多的重要性。SNPs可以用来探索人类种群进化历史、分析法医样品，因此在遗传学中发挥重要作用。药物遗传学利用这些DNA变异来阐明构成不同药物功效或不良事件的基础遗传因素。

本发明涉及鉴定特定疾病的单核苷酸多态性(SNPs)，其明确鉴定为与精神分裂症相关，鉴定涉及精神分裂症的SNPs有助于更好的理解疾病过程，改善诊断试剂和治疗试剂。

如本文所用，术语“SNP”是指在个体群体之间不同的人类基因组中特定位置上的单核苷酸多态性。在本发明中，SNP可以通过它的名称或通过位于特定序列的位置来确定。如SNP“[C/T]”表示在该序列的该位置的核苷酸碱基(或等位基因)可以是胞嘧啶或胸腺嘧啶。

如本文所用，本发明公开的核苷酸序列包括所述核苷酸序列的互补序列。另外，术语“SNP”包括在一组等位基因中的任何等位基因。

如本文所用，术语“等位基因”是指在定义SNP的核苷酸选择中特定的核苷酸。

本发明的第一方面，提供一种与精神分裂症相关的含有SNP位点的分离多核苷酸，所述的分离多核苷酸中SNP位点于人类第16号染色体第27454345位，位于白介素21受体FNⅢ结构域。具体地，SNP位点为IL21R基因SNP位点rs146177564。

在本发明的某些具体实施例中，所述的第27454345位的碱基的等位基因为C或T。所述C是rs146177564位点为C的等位基因，所述T是rs146177564位点为T的等位基因。

本发明以2688例精神分裂症散发病例和1912例正常人为研究对象，根据病例-对照关联研究方法以及精神分裂症家系全外显子组靶向测序，发现位于16号染色体的白介素21受体(interleukin-21receptor，IL21R)基因的rs146177564与精神分裂症显著相关，该变异与精神分裂症患病风险显著相关(P<0.001)，且比值比为5.47。

SNP：rs146177564的等位基因检测为T时，或基因型检测为TT时，则说明所述样本中含有的IL21R基因为精神分裂症的易感基因，可能是该疾病的风险位点，或与该疾病的风险位点相关联。通过对rs146177564位点进行基因分型可以对待测个体的精神分裂症患病风险进行评估或辅助诊断待测个体是否为精神分裂症患者。

本发明的另一方面，还提供如上文所述的多核苷酸在如下至少一项中的用途：

B1)在制备评估精神分裂症患病风险产品中的用途；

B2)在制备检测精神分裂症易感性产品中的用途；

B3)在制备筛查精神分裂症易感个体或精神分裂症非易感个体产品的用途；

B3)在制备筛查精神分裂症易感位点或精神分裂症非易感位点产品的用途。

本发明的另一方面，还提供一种用于检测如上文所述的SNP位点的特异性引物，所述的特异性引物包括PCR扩增引物和/或单碱基延伸引物。所述的PCR扩增引物在序列上没有特殊要求，只要能扩增出包括rs146177564在内的基因组DNA片段即可，如所述的PCR扩增引物的序列是如SEQ ID NO.2所示或如SEQ ID NO.3所示，也可以是由如SEQ ID NO.2所示序列和如SEQ ID NO.3所示序列组成的特异性引物对。所述单碱基延伸引物可以根据rs146177564上游或下游设计，所述单碱基延伸引物延伸的核苷酸对应rs146177564的相邻为核苷酸(即为rs146177564的前一位核苷酸或rs146177564的后一位核苷酸)，如所述单碱基延伸引物的序列如SEQ ID NO.4所示。

本发明的另一方面，还提供检测如上文中所述的SNP位点的物质在如下至少一项中的用途：

1)制备评估精神分裂症患病风险产品中的用途；

2)制备检测精神分裂症易感性产品中的用途；

3)制备筛查精神分裂症易感个体或精神分裂症非易感个体产品的用途；

4)制备鉴定精神分裂症易感位点或精神分裂症非易感位点产品的用途。

本发明的另一方面，还提供检测精神分裂症易感性的试剂盒，所述的试剂盒包括能检测rs146177564的基因型的物质，如上文所述的特异性引物。所述的试剂盒还包括检测试剂、检测芯片。所述检测芯片为MassaRRAY芯片。所述的检测试剂包括PCR反应液、SAP酶反应液和UEP延伸反应液。所述PCR反应液还包括ddH₂O、PCR Buffer、耐热聚合酶。所述SAP酶反应液包括ddH₂O、SAP Buffer以及SAP酶。所述UEP延伸反应液包括如上文中所述的延伸引物。较佳地，所述UEP延伸反应液还包括ddH₂O、Gold Buffer、Termination mix以及耐高温的延伸酶。所述试剂盒还包括纯化用树脂、点样以及质谱检测用靶片和DNA提取试剂中的一种或多种。

本发明的另一方面，还提供一种用于检测精神分裂症的SNP芯片，包括上文所述的试剂盒。所述的SNP芯片包括基于单碱基延伸反应的芯片、基于引物连接反应的芯片、基于核酸杂交反应的芯片等。本发明的另一方面，还提供提供一种精神分裂症易感性的检测方法，包括如下步骤：

1)提取待测组织的DNA；

2)利用如上文中所述的PCR扩增引物对步骤1)的DNA进行PCR扩增；

3)对步骤2)得到的扩增产物利用虾碱性磷酸酶去除扩增反应后剩余的核酸碱基；

4)利用如上文中所述的单碱基延伸引物对步骤3)得到的产物进行单碱基延伸反应；

5)对步骤4)得到的反应产物进行树脂纯化；

6)对步骤5)得到的纯化产物采用MassARRAY仪器进行质谱检测。

实验证明，在由2688例精神分裂症患者组成的病例组和1912例正常人组成的对照组中，rs146177564多态性位点为T在病例组的分布频率要显著高于对照组，P值为1.66×10^-8。通过Logistic回归分析后，发现T会提高患精神分裂症的概率，比值比为5.472，综合P值和比值比，说明rs146177564是与精神分裂症相关的单核苷酸多态性，携带T的人群发生精神分裂症的风险显著高于携带C等位基因或CC基因型的人群，rs146177564可用于鉴定携带精神分裂症易感基因型、检测人对精神分裂症的易感性、筛查精神分裂症易感个体和评估精神分裂症患病风险。

本发明的主要优点在于：

1)本发明首次阐明了IL21R基因SNP位点与精神分裂症的相关性，提出了IL21R基因精神分裂症相关的新突变位点，利用本发明IL21R基因rs146177564位点的碱基变异，作为生物标志物之一，能用于鉴定携带精神分裂症易感位点、检测人对精神分裂症的易感性、筛查精神分裂症易感个体和评估精神分裂症患病风险。

2)本发明提供了一种试剂盒，在多重PCR的技术上，综合了单碱基延伸、质谱检测等技术，放大检测模板的同时又可以进行微量样本的检测，弥补了现有高通量检测试剂盒应用于微量样本检测时灵敏度不够的缺陷。使用特异性引物对DNA进行识别，具有高度特异性的优点；同时能够在6小时内完成数百个样本检测，速度快、效率高。本发明操作简单，可自动化操作，能够有效减少污染。

3)本发明为研究IL21R基因变异与精神分裂症的关系奠定了基础，为挖掘精神分裂症发病机制提供理论基础。可为临床医生的诊断提供参考，也可对有家族遗传病史的正常人群进行患病风险评估，填补了国内市场上精神分裂症早期风险评估产品的空白，可大规模，高效的对人群进行筛查。

实施例1

本实施例中，单核苷酸多态性位点SNP的筛选，包括如下：

根据病例-对照关联研究以及精神分裂症家系全外显子组靶向测序，发现位于16号染色体的白介素21受体(interleukin-21receptor，IL21R)基因的rs146177564与精神分裂症显著相关。

染色体rs146177564是人第16号染色体DNA上的一个二等位多态性的SNP位点，rs146177564位于NM_021798(GRCh37)，HGVS：NC_000016.9，位于IL21R基因内。

rs146177564位点位于SEQ ID No.1所示序列中的第40863位，该处核苷酸为C或T，当该处核苷酸为T时，rs146177564等位基因为T型；当该处核苷酸为C时，rs146177564等位基因为C型。

图1本实施例中rs146177564在IL21R中的位置示意图。其中，IL21R胞外区有两个FNⅢ结构域(具体功能未知)，且在第二个FNⅢ结构域具有WSXWS基序。rs146177564位于第二个FNⅢ结构域内。

然后采用病例-对照策略，在2688例精神分裂症散发病例和1912例正常人，进行rs146177564风险位点的验证。

基因组DNA的提取：使用DNA Mini Kit(250)试剂盒进行DNA抽提人周血样品中的基因组DNA。

具体流程如下：对上述的2688例精神分裂症散发病例和1912例的样品进行PCR扩增，扩增后进行SAP消化，然后加入单碱基延伸引物进行延伸后，在靶片点点样，用MALDI-TOF质谱仪进行分析。其中PCR扩增正向引物为5'-ACGTTGGATGTGTAGAAGGCAGGGTCTTCG-3'(SEQ ID No.2)，PCR扩增正向引物为5'-ACGTTGGATGCTTTCAACGTGACTGTGACC-3'(SEQ IDNo.3)，单碱基延伸引物为5'-CAGGGTCTTCGTAATCTGAGC-3'(SEQ ID No.4)。

分析结果如下表1：

表1

从表1可知，2688例病例组中，rs146177564等位基因为C的等位基因的个数为5045，等位基因频率为98.6％；等位基因为T的等位基因的个数为73，等位基因频率为1.4％；1912例对照组中，rs146177564等位基因为C的等位基因的个数为3782，等位基因频率为99.7％；等位基因为T的等位基因的个数为10，等位基因频率为0.3％。说明，病例组中等位基因为T的基因频率比较高，rs146177564中携带T基因，为精神分裂症的易感基因位点。病例组和对照组之间C、T等位基因的分布频率有显著性差异，P值为1.66×10^-8。通过Logistic回归分析后，发现比值比为5.472，综合P值和比值比，认为rs146177564与检测精神分裂症有显著相关性。

实施例2

本实施例中，进行精神分裂症易感性的检测方法，包括如下步骤：

2.1血液样本的采集及处理

将5mL人类外周血收集在含有柠檬酸三钠(3.2％)和肝素锂的真空采血管中，并静置至少6小时。将采血管倒置3-5次以确保血液与抗凝血剂充分混合。

2.2基因组DNA的提取和鉴定

采用DNA Mini Kit(250)试剂盒进行DNA抽提。

将提取的DNA在赛默飞NanoDrop 2000超微量紫外分光光度计完成DNA浓度的测定；进行样本测定时，需要记录浓度、260/280以及260/230三个数值，剔除浓度未达到10ng/μL的样品，同时DNA样品要进行分装保存避免反复冻融而降低DNA质量。

然后用ddH₂O将抽提好的DNA浓度稀释为10-20ng/μL即可，以满足后续基因分型样本质控的基本要求。

2.3特异性引物的设计与合成

通过软件设计rs146177564的特异性引物，包括PCR扩增引物和单碱基延伸引物，具体如表2。

表2

2.4检测rs146177564位点基因型方法的建立

2.4.1)PCR扩增

PCR扩增反应体系如下：10-20ng/μL的DNA 1μL，双蒸水1.8μL，10×PCR缓冲液0.5μL，25mM MgCL₂ 0.4μL，25mM dNTP 0.1μL，1.0μMPCR扩增正向引物及PCR扩增反向引物各0.5μL，5U/μL PCR聚合酶0.2μL，最后得到5μL反应液。

PCR扩增反应条件为：95℃持续2min，95℃变性30s；56℃复性30s；72℃延伸60s，以上3个反应45个循环，最后72℃延伸5min。

2.4.2)SAP消化

在步骤2.4.1)的反应液中加入Water 1.53μL，10×的SAP Buffer 0.17μL，1.7U/μL的SAP Enzyme 0.3μL，然后于37℃持续40min，85℃持续5min，得到消化液。SAP处理能去除体系中游离的dNTPs。

2.4.3)UEP延伸

在步骤2.4.2)的消化液中加入Water 0.619μL，10×的iPLEX GOLD Buffer 0.2μL，iPLEX Termination mix 0.2μL，单碱基延伸引物0.94μL，iPlex Enzyme 0.041μL，然后于94℃持续30s，94℃持续5s，52℃持续5s，80℃持续5s，以上2个反应循环5个，以上3个反应循环40个；最后72℃持续180s后完成延伸，得到延伸产物。

2.4.4)树脂纯化

将步骤2.4.3)得到的延伸产物中加入16μL ddH₂O，加入MassARRAY试剂盒树脂，充分混匀，离心，得到纯化产物。

2.4.5)芯片点样和质谱检测

启动Mass ARRAY Nano dispenser RS 1000点样仪，使用微量移液器移取步骤2.4.4)的1μL纯化产物至靶片点样点，然后用MALDI-TOF质谱仪进行分析，检测结果使用TYPER 4.0软件进行分析；点样机械臂24个针用NaOH清洗后点样，最后应用质谱仪扫描完成基因分型检测。

实施例3

本实施例中，提供一种检测精神分裂症易感性的试剂盒，包含有可扩增出IL21R基因SNP位点rs146177564附近的基因组DNA碱基序列的引物对，及其他PCR试剂。本发明试剂盒于-20℃避光保存。

试剂盒中含有序列如SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4所示序列的特异性引物、检测试剂和检测芯片。

检测试剂包括PCR反应液、SAP酶反应液和UEP延伸反应液。其中PCR反应液包括ddH₂O、PCR Buffer、耐热聚合酶；SAP酶反应液包括ddH₂O、SAP Buffer以及SAP酶；UEP延伸反应液包括ddH₂O、Gold Buffer、Termination mix以及耐高温的延伸酶。

本发明中，所述IL21R基因rs146177564的多态性与精神分裂症具显著相关性。因此，根据本发明的试剂盒和方法测定此多态性，可用于精神分裂症的基因辅助诊断和治疗。

综上所述，本发明提供的SNP位点、试剂盒和检测方法，能够实现高准确、高特异性地检测精神分裂症的易感性，用于评估预后。所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。

以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。

序列表

<110> 上海交通大学

<120> 与精神分裂症相关的含有SNP位点的多核苷酸和用途

<160> 4

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 49881

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 1

ctcttcctcc ccactctgca catgcggctg ggtggcagcc agcggcctca gacagaccca 60

ctggcgtctc tctgctgagt gaccgtaagc tcggcgtctg gccctctgcc tgcctctccc 120

tgagtgtggc tgacagccac gcagctgtgt ctgtctgtct gcggcccgtg catccctgct 180

gcggccgcct ggtaccttcc ttgccgtctc tttcctctgt ctgctgctct gtgggacacc 240

tgcctggagg cccagctgcc cgtcatcaga gtgacaggtc ttatgacagc ctgattggtg 300

actcgggctg ggtgtggatt ctcaccccag gcctctgcct gctttctcag accctcatct 360

gtcaccccca cgctgaaccc agctgccacc cccagaagcc catcagactg cccccagcac 420

acggaatgga tttctgagaa agaagccgaa acagaaggta attccagccc tggttttctg 480

ctgggaccag ggtgccttct ctgcccagga gggactgttc cctgcctgct gcatctagtg 540

tcacagtggg agggctcgga ggactgtgcc caagtcacaa ttggggacac tgaggcaaag 600

aagattcatg cagtgaggct gggcagaaat gaggttgggg tctcttgttc agcacagctt 660

aggggcccag cagcagggat gtggctgaga cgaccctcta tcttgaaaac cagcctccaa 720

aatgtagcgg gctggggaag gaaagccagt ttcaagccaa acataacatg tcaatcaccc 780

gattctgggc ggctgagtcg ggaggtgacg ggcatgggtg tagagcctga tgggacccat 840

tctgtgtcag tttctatgtc ttaccacctt gattccaccc agtcattcaa aacaatggct 900

ggtgtgccca tttcgcagat gaggcaatga ggctgcgaga ggtagagtga ttttccctcg 960

gtgactcaac tgggacgtag caggtcgggc agtcaagcca ggtgacccca tgagctgtcg 1020

ctgcatcttt ctcatgaagc acggggaacg ggtcggatgg taagaggcca acccagttcc 1080

ctgtgcatgt ggaggagagg agggtgggga ggtcagtgga ggctgagcct tgaaggatgg 1140

gaaaggaaga acattcctgg tggaggagcc ctggggagcg ggaacttagg acttgccgca 1200

ggaatgacgt ctctgctcag tgaaggcaga agaccaggtg cgggacattc aaagccagga 1260

ggctgctgcg aggaggacat ctgtgattcc ctggggggag agtggggctt tcagaagcac 1320

atggtggagt cggggaaaac ctgccaggtc aaaacccggc cacgcgcctt cctcactcgg 1380

tgaacttggg caagtctctc tgcttctagc cttgagaagc catggttttc tcatctatga 1440

aatggggacc aaggtacccc catcctggtg gagctagttg tggggacctc agggccgaac 1500

agggtgaaag ctgtgctcct aatggccctt ttcctttgag gaagagagtt tgtggcatga 1560

gaagctttga gcccatggag acgggcccga ctccaagagt gacagagggg gagcgacaca 1620

ctcaggctgc tgtggtcctg cctggccagc cacctggctc tggccccccc agtgccaact 1680

caccatgttg taggcactta agcgtctccc atagtcctca acaggtgaag cgggcagcct 1740

cattcagccc atttcacaga tgacaagagt gaggcttagt ggggacaacc ttgccccagg 1800

ttaactgtga ccagatgaca tggagctggg attggatgcc agtctgtagg acaaggccac 1860

cacctgctag atagaataac atgaaaacaa gactcatggg cttgggtagc ttctgggaag 1920

cagcattgga tggggatggc ggagtattca ttcccacgag gacaggcaac ccccagagga 1980

gaggccctgc tcacctgctc cccaccgtgg gctcagcgat gcccctgtcc tgcccgctcc 2040

tctgccagga gggtgtccgg atccttactc agtcccacag tggaggtagc taaaagccct 2100

tgtgatagga ggaggcagaa tccaggacca ggagaggtgg ggagagcaag gcaaagacag 2160

ctctgagctc agactgcagg ctcccactgc ccagcgttcc tggtttcagg ctaggagaag 2220

aaactgggag gtggggatta gagccagtaa ggggcttgtg ggcagtagag tagggggtgg 2280

ataccagagg aggaggccca ttcaagagaa agccagccac cagaagttct gggaggaacc 2340

cacctctttg tagcatcagg acaacccagg tgcctgataa ataaatgaat gaaaggaacg 2400

gggtatccgt tccttccaca gccagagagg gaagctagcg ccttcagcat cctcacaggc 2460

aggcacaggg gccttctcca cacaactagg aaggggtgcc tgcggttaga tgggggaact 2520

ggaactggct tcccagcaca ccaccccttg tgactttgag ctgtggaact ggccagacct 2580

gggttcaagt ccaccgctta gtacctgtgt gaccttgagg aagccaccta acctttctgc 2640

agctcagttg ctgcatctgt aagagtggaa ataggaataa gaatgcctgt cttaggtctg 2700

tggtgaggat ttactcaacc tattcttcat ggaacatcta ccatggccca ggcacctccc 2760

taggtcctga agctctgggg tacacagaga gagccagtgt gatggggaag gcaaaagagc 2820

tgggcacaga tggctcatga gaagtgcccg ctatcatgtt ttactttttt ttttttttaa 2880

tttttttttg agacagagtc ttgctctgtt gcccaggctg gagtgcggtg gcgcaatctc 2940

aactcactgc aaccttcatc tcccaggttc aagcgattct cctgcctcag cctcccgagt 3000

agctgggact acaggcacct gccaccacac ctggctaatt tttgtatttt tagtggaggc 3060

ggggtttcac catgttggcc aggctggtct tgaactcctg ggctcaagtg atctgcctgt 3120

ctcagtctcc caaagtgctg ggattataga catgagccac cgtgaccggc ctatgtttta 3180

ctttaaatat gtaagagctc tttgctttta gctatgaaaa tacagaaaaa aaataataaa 3240

tattattggt catattggca tatatgagac ctcagtaaat aagagctctt atgatgattc 3300

tgcttccccc cttttacaga tggggaaact gaagttcaga gcagggtggg ggtttttcta 3360

gggtcactca gggaaccgtc tagaagggag cagtgaaaag aggggaacag atgcttcctc 3420

caggaagagg gtcttcttgc cctcgcagcc ccttcctcac atgccctcct tccctgccct 3480

ccggagcccc cggacacgtg aaggggaggg agagggggca atgggaggaa cccaccccca 3540

cccctggctc acaggtgcca ccgcccccac tccctgccct ggccccaggc caaagggact 3600

tttcatgaca gctcaaatga gacctctgag taaacttgga acttctgaaa cgacctgaga 3660

atattcccca ggctgggggg caggggccac aaggagggcc cccgactgcc caggacatct 3720

gcatcaggaa cccagcctgc tgatctctgc agcccacagg aaggatctgg ccaccccgac 3780

ccctgccctg aattgtcccc ggggagttgg ggcaagtgca ccagcccggg tcctagccca 3840

ggcccctgcc atcccccact gtgtgaacag gacaaggccc tgggcctctc tgggcctcct 3900

ttccccatct gccaagcggg cttgactagg acgagggctt gccaactttc cccagaatga 3960

atcagtaaca ccagtccact ttggccaggg ccagggcggg ctgatggggg ctgctgggaa 4020

ctgaggggag agagacggtg ggtggccagc tccgctccat ctcgtggcat agttcaaagc 4080

ctcctttcac tgctctacaa gcggcccctc ctgggctgga ggaaatggag ctggagtgag 4140

atctggctgc agaggctgag agattgcaag gtttgggcaa ggctgcagag gatggcaggg 4200

cttgcaggga gatagagatt gcacaggcag cgggggtggg gagtgggggg tgcgggtgct 4260

gggactggga cctcatgctc cacagctagg agaggttgca caggctggaa gaagtgccag 4320

gagggaaaga ttgctggagc taatagagat ttgctgcctg gctaggagag agagataggc 4380

tgagaggtcg cacagcctca gaggttgcac gagctgggga ggagaaggcc cttcctctca 4440

ccttcgtctt ctactgatta actgtaagcc tgaggtcccc aacatacctg ccttcagaca 4500

cccataaccc accccttgcc actggcgaaa aaaaaaaaga tgaaaagcaa ctaacactaa 4560

ccacacacct aatactaacc acactaacct gcctcacact ccgcatccag gctaagcctg 4620

ctgcccccat tccacagatg aggaaagctg aggctcaaag aaaggcagag atacggccaa 4680

gttcccactg tgagtgaatg gcagagtctg ctttctgacc cagggccact gggctagttc 4740

ttccccagcc tgagaaccca ctgagatgag aacttgctgt gtgaccctgg gcagcccact 4800

gtccttctct gaaagttcct tgttactaat ctgatgacat tagtcatgat tattcacact 4860

ctggaagcag aagatgttgc ctgaggtggg tctgggggga gtttctgggg acagtgagga 4920

agctaatgag gaaagcagga cctcttaggg gctgtctcca tttttagcct cattcattca 4980

ttcacttaac attcttcttc agctacttat ggggcaccta caggtcccct tctctgcact 5040

agggatactg tgctgaacaa aataggtcaa ttacccagcc tctgagagct catgcttcag 5100

tacagaaaca agttacaaac acatacacag agacatttac aaaacgattc ctcatcttac 5160

acctgctatg aaggagacaa actaggggat gtgggctaca gagatctgtg gcgtagaccc 5220

agttcagata gggttgcctc tttgaagagg caacactgaa cttgaaacct gaggatgaga 5280

aaggaaagaa gctgggggaa aagcattcta ggcagaggga aaggcatgtc caaaggccct 5340

gatgcaggaa aaaaagattg aagcattaaa gcttttatcc tcggccaggt gcggtggctc 5400

atgcctgtaa tcccagtatt ttgggaggcc aaggagggtg gatcacctga ggtcaggagt 5460

ttgagatcag cctgaccaac atggtgaaac cctgtctcta ctaaaaatac aaagttagcc 5520

aagcttggta gcccatgcct gtaatcccag ctacttggga ggctgaggca ggagactcac 5580

ttgaacccgg gaggcggagg ttgcagtgag ccaagatcgt gccactgcac tccagcatgg 5640

gcaacagagc aagactccat ctcaaaaaca aaacaaaaca aacaacaaca aaaaacgtat 5700

cctcaccaaa tacataaggc tctcaatccc ctaaagctcc agaaaaatgg gtcaaaaagg 5760

gtaagattta actttggagt gtacggtcta cataggtctt aacattgagg ataatgtttg 5820

ttcacaattc gtttccatag aaagcattct ctttcattta gtcactcatg tagcaaatgt 5880

tttgagcacc cactgtaggc actggttagt tactggggat tcagcagtaa caaagaaaca 5940

cactgtccct gcctagatgg tgcccagaat atagatgaaa acaccatgag ctatgtacta 6000

tgtggagggt ggaccccaga ggaaggagtg actcatgctc tttggagagg tcaaagattg 6060

acagaggagc tgccatttga atgggatttt gaagactgag taggaggcta acagtcagtc 6120

aaaaagggca gatagtttcc gtggctaaaa cagcacatgc acaggtgtgc aagccaggtg 6180

aatggagcat gttggtgagg ctgtcagtgg tctgatgagc ctgaagtcca gtatgaatac 6240

tgggggctag atcccgaaat gccttgaata ccagacaagg aatttggggt ttttcttttg 6300

tggataacag agagccatgg aatgacacgg ttggagtaag aatggagttg gaggaaccac 6360

agctctgtag ctatagcagg aaggtcagag aggaggacca gcaggagagc aggtgggcag 6420

aagtccttga agaccctgga taactttagg agttctttct tctgtgttcc ctctcgggaa 6480

gtccctccgc cttaacactt cctcttctgg tgacctgttg gctcctgttc ctggcacttc 6540

tggggagtcc ctcttcgccc acctcatttc tttgtgatcc ctataggaaa tagggccatt 6600

ttacttttac cacactaccc acctttcact ttcagcccca tgtccctacc tgggtcacat 6660

tgcagagaat ggccgacttg aggaactaga cgcatcccat tcctcaatcg tgtgacagaa 6720

aaaagataca gggaaaccaa gaacttgggt tctttccagt gtggggaggt tgtaaataat 6780

ggctgctatg aacatgctgg tacatgtctg cttgggcaca tatgcttgca tttctctttg 6840

gttatataac ttggaagtgg aaatgttgag tctctgctca gcagaagttt tccaaagtgg 6900

ttgtgtcgat ttacactctt accagaatat tgagtagaga cagagagttt agttactctg 6960

tatccttttc agcacttgga attgtgttta tttctctctc tctccatata tatatttata 7020

aaaataaatt atatatgttt attatatata atttatattt tataaatata tataatattt 7080

ataaataaat atttttatat ttatatttta ttataaattt acatatatat ataattcttt 7140

ccctcttcct ctttcagttt cttttccatt ctcttaatgg aaacttttga tcaataaaaa 7200

atcttaattt tcatgaagtt tatttataaa tctttcttta tgaccagaac tttctatgtg 7260

ctgtttaaga agtgttgcct gcaataaagt gataaaaata ttattctgtg ttttcttcta 7320

gacgatttac tgttttacct ttcacattta ggtctacagt ctatctgtag tttatttttc 7380

tgtatggtgt aaggtagggg tcaaggttta ctttttccat atgaatattc aattaatata 7440

ccatcattta agaaaacatg ttttctctcc actgccttgc actggtgact tactgaaaat 7500

caagtggttg aatacatgag tttatttcta ctgtttctgt tcttttccat tggttagttt 7560

gtttttcctt gcaacaatgc catactttct aaattacttt ataaatcttg acattcttct 7620

tcaaaattgt ctaaactatt ttcagtcctt tgtatttcta tataaatttt agaactatct 7680

tgtcaatttc caccaaagaa aatcttgctg gagatttttt tcttgaaact ttggatttta 7740

ctgaaacttt acttcaattt gggggggact agcatcctta aagtattaaa ttttccaatc 7800

catgaacata gtatgtacca ccacttattt atgttttctc taatttttct tagtaatgtc 7860

ttgtaggttt ctgtgtagaa gtcttgtaca tcaactaggt gcagtggctg acacctgtaa 7920

tcccagcact ttgggaggcc aaggtgggtg gatcttttga ggtcaggagt tcgagaccag 7980

cctggccaat gtggtgaaac cctgtctcca ctaaaaatac aaaaattagc tgagtgtggt 8040

ggtgcatgct tgtaatccca gctactcagg aggctgaggc agaattgctt gaacccagga 8100

ggcggaggtt gcagtgagca gagactgtgc ctctagtgac agagctgagt gacagagcaa 8160

gactccatct caaaaaaaaa aaaaaagtct tgtacatctt tcattagatt tcttctcgga 8220

tatttgattt tttgatgctg atgtaaatgg cataatttta aaatttcttg actgtttgta 8280

gtgtacagaa atataatgag tttttatact ttacaacttt attaacactt tttaaagcta 8340

aagttccaga tgttaaaaga aatagctatc aaacccagcc cacttcaact gaccaccagt 8400

tgagggcttc ctgcctttct ttgcttttgt aatgtttatg gatcctttcc tttgctaatc 8460

taacaagaga gggtattgta gtgcaaagta tagtgtcccg ggtttggatt ttattaacca 8520

gtagatcttt tttaccctta acaattttta gatgtgcagt acaatattgt aaactgtatg 8580

cacattggtt tacaagagat ctctagaact ttttcctatt gcatgggtga aactctatac 8640

ccattgaaaa acaacttttc atttctccct cccccagtcc ctggcaatca gcattccact 8700

ttctgtttct atgagattga ttactttaca tacatcatat aagtgataca atgcagtatt 8760

tgtttttttg caattggttt atttcacttt gcagaatgtc ctcaagaagc atccatgtcg 8820

taacatatga caggacttcc tcctttttaa agtctgaata atattccatt atgtatgtac 8880

tacattttct ttatccattc acctatcaat aaatttaggt tacttgctca tcttagctat 8940

tgtaaataat gctgcagaaa caggtgtgca aatatctctt tgagatgctg tttttatttc 9000

ttttggatat atgtctggta tttctatttt tttaattaaa aaaatttttt aaagtttcgc 9060

atcattttac aatcccacta aaagtgcaca agggtttcaa ttctctacat cttcaccacc 9120

atttgttctt ttcttttttt ttataataac catcctaaca agtgcaagat gatatctcat 9180

tgtagtttta atttgtattt ccctgatgat tagtgatatt gagcatcttt tcgtatgctt 9240

aatgggcatt tgctgatctt ctttggggaa atgtctattc atgtcctttg tccttttttt 9300

tttttttttt tttttttttg agacagagtc ttgctctgtt gcccaggctg gagtgcagtg 9360

gtgtgatctt ggctcactgc aacctccgcc tcccaggttc aagcaattct cctgcctcag 9420

cctcctgagt aactggaatt acaggtgcct gccaccatgc ctggctaatt tttgtatttg 9480

ttagtagaga tgggatttcg ccatcttggc caggctggtc ttgaactcct gacctcaggt 9540

gattcgcccg cctcggcctc ccaaaatgct gggattacag gtgtgagcca ccacacccgg 9600

ccatttttaa attgagttat ttgtttttgt gttgttattg agttgtagga gttctttgta 9660

tattctagat attaacccca tatctcttgt atggtttgca aatattttgt cccattccat 9720

aggttgcctt ttgattccgt tgattatttc ctctgctgaa cagaagtttt aaagtttgat 9780

gtagtctcat atgtctattt ttacttttgt tgcctgtgct tttgttatca cacacaagaa 9840

atcattgccc attccaattt cacgaagatt ttcccatatg ttttcttcta ggagttttat 9900

agtttcaggt cttatgtttg ggtctttaac ccattttgag ttaatgtttg catatggagt 9960

aaaataagga tccaacatca ttcttttgca tatggatatt tggttcttcc agcactatct 10020

ccttgaacaa acttcctttt ccctcttgta tagacttagt gcctttgtag atcatttgac 10080

tatatacaca agggtttatt tctgggctct ctattctttt ccattggtct gtatatctat 10140

ctgtatgcca gtaccatact atattgatta ctgtagcttt ttaatacatt ttgaaatcag 10200

gaaatgtgag gcctccagct ttcttctcct tctccttctc cttctccttc ttcttcttct 10260

tttttttttt agagtgttct tctttctcaa gattattttg gctatttagg gtcccttgaa 10320

gttccatatg aattttagga tgaattcttt ttttatttct gcaaaaactg tcattgagat 10380

tttgataggg tttatattaa attcagtttt ctgtgagtag tattgtcatc ttaacaatat 10440

taagtcttcc aatccatgat catgggatgt cttttcactt atctgtgttc tttaatttcc 10500

ttcaaaaatg ttttatacaa gtctttctcc tccttggcta agtttattcc taagtacttt 10560

tctctttttg atgctattgt aaatgaaatt ttttgcttaa gtttcttttt ggattgtcca 10620

ttgttaatgt aaaaaatgca actgagtttt gagtgttgac tttgtatcct gcaactttgc 10680

ttaattcatg tattagttct aaccattttt ttaatattta gggtttccta catataaaat 10740

cacgtaatct gtgaacagag ataattgcat ttcttccttt ccaatttaga taccttttat 10800

ttctttttct tacctaattg ctctggctag aacttccagt tgaatagaaa tggcaagtgt 10860

gggcatccat gccttgttcc tgatcttaga ggaaaaggtt tcagtttttt actgttgaat 10920

atattcactg tgggcttttt atatataaac tttgttatgt tgaggtaatt tatttctatt 10980

tctagttcct tgaatgtttt ctttatcatg aaagagtatt gaattttttc aaatactttt 11040

tctgcatcag gtgagatgac catgtgattt ttgtccttct ttgtgttaat ttcatgtatt 11100

acatttatct gatttttgta actatccttg aattctgcag ataaatccta cttggtcatg 11160

gtgtatagcc ttttaatgtg ttgttaaatt tggtttgcta gcattttgtt gaggattttt 11220

gcatcagtat tcatcaagag tactggtcta tggttttgtt ttcttgcatc tttgtctggc 11280

tttggtactg gggcatcata aaatgagttt ggaagtgttc cctactgttc aatttttgga 11340

agtgttaggg atgaattggt gttgattctt taagtatttg gtagcattct ctagtgaagc 11400

catttggtct tggccttttt tttttttttc taggaggttt tcgattactg attcaatctc 11460

ctttctagtt taggtctgct tagattttct attttgtcat gatcagtatg ggtaggttgt 11520

atatgtctag gaatttacta atttatttga agtatccaat tcgttggcat ataattgttc 11580

atagtagtct cttagaatcc tttttatctc tgtgacatag ttacaatgtc tcctctttca 11640

tttctgattt tagttaattt gagtcttctc tctttttttc ttagtttaac taagggtttg 11700

tcaattttgc tgattgttag aaacacaata gatttttata ttgatctcat cttcagcttc 11760

tttgaataat aataacaatt attattctaa tagtttattt gttgagtatc gtggactttt 11820

ctggttcctc aattcttata taacttaaac acatagtttt ctaatcttta taaattaaaa 11880

gtttcttatc attgccttat tatgttaatt agcacctcta gtataagatg tttttgtttt 11940

tgccctgacc tcagtaagga agtgttcaat atttcacaat taaggataat gttagctatg 12000

tatagtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtga tcgtaattag attaaagaag actcctctat 12060

ttctgctttc ctgacaggtt ttaaaaatca tgaatgggtg ttgcaattta ttaaatgtgc 12120

tttctgaact tattaaatga taatataaat tttcttgttt attgagttaa tgtggtgaaa 12180

ttgattatgg tttctaaatg tcatactaac cttacattcc tgaaataaac caatgtgata 12240

ataatatgtt atccattttt ataaatatta ttagatttga cttgttaata ttttgtttca 12300

gatatttttt agattattta tgggaaagat tgacctgtaa ttctactttc ctttaatgtc 12360

aagttttggt attaagactg ccttttattt cagacatcaa tgaaagcact gatgtgtctg 12420

ggattatgtc taccatcttg ctatttgttt tcttttttga cctatctatt cttccttctt 12480

tgttctagtt tttagaaaat caagttttaa aaattattat tccatttttc ctattagttt 12540

gttcattgta ctttctttta tattcttttt gtgcttatct tagagattac aacatgcata 12600

cttattatta ttaggatcta cctaatatga attcttccaa aagttcatgg aaaattcaaa 12660

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acttgctata acatgtctga acaggatcta gtttgaggca ctaagaagga taaggcgtct 12780

gtttgcaaaa aagcccctat cattgcaaca tgaattctgc taaaattgaa gcaggaacaa 12840

acatcaaatt tatggtgcaa ctagggtgga aggatggcga aatcaatgat aaagataaag 12900

ccctccgtgg ccgatcatcc atatcaattt gttaggaaaa aattcatctt gttcatgccc 12960

taattgaaga ggaccaacta ttaacagccc aaacaatagc caacaccata gacatctcaa 13020

ttagttcagg ttacacaatt ctgaccaaaa aattaaagtt gggcaaactt cccacttact 13080

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aacgtggctt taccagttca tcctgaagac aaagcagtgg ctccaaagag gtagacgagg 13260

ttcagtcaag acaaaagcag accggtcaag aaaagcaaag gtcatggcaa ccggtttttg 13320

ggatgctcaa ggcattttgc ttgttgactt tctggacagc caaagaatga taacatctgc 13380

ttatcatgag agtgttttgg ggaaattagc caaagcttta gcagaaaaac gcgcaggaaa 13440

gcttcaccag agagtcctcc accatagcaa tgctcctgct cattcttctc atcaaataag 13500

ggcaatttta cagcttccat gagaaattag gcatccacct taaagtcctg tttggctcct 13560

tctgacttct ttttgtctcc taatcttaag caatctttaa cgatcaccca tttttcttta 13620

gttaataatg taaaaaagcc tgcattgaca tggctatatt cccaggaccc cccagttctt 13680

tggagatgga ctatgtgcct ggtatcatca cttacaaaag tgccttgacc ttgactgaat 13740

ttatgttgag aaatagagtt tattttttaa ttgttatctt taattccatg tttccatgag 13800

ctttttgaag tcctcttgta caatttgaag tcctcttgta caaagtcctc tttaacttta 13860

ttcacctctt cttacctttg gggtttcatg gtcgtgtatt ttaattctgc atatagttta 13920

catcattagt atgttaagaa attaaaaatc atagtaattc acttatttat ttatttattt 13980

tgatacagag tctcactttc tcacccaggc tggagtctca ctttctcacc caggctggag 14040

ttgcagctca ctgcaagctc caccttccgg attcaagcga ttctcctgcc tctgcctccc 14100

tagtagccta cactacaggt ttgcgccacc acacctggct aattttttgt gtttttagta 14160

gagactgggt cttgccatgt tgtccaggct gatctcgaac tcctgacctc aggtcatcca 14220

cccacctagg cctcccagag tgctgggatt acaggcgtga accaccgcac ccagcctaat 14280

tcatatattt agagtacttt ctgttgctct tcatttcacc ctacagtaac ttgcttccca 14340

tctggaatta tttttctttt acctgaaaaa ctcactgttg tatatctctt gatgcaggtc 14400

tatcagtgac aaaatctctt acttattttt gtctgaaaaa aaatccttat tttgccttca 14460

ttttcaaaaa tctgtatttc agatgtaatt cacaaaactg aaaatgtact cttaagatgt 14520

gcaattcaac aaagttgtgc agtcatcacc actaactcta tattttcatc actccaaaaa 14580

caaacctaca tccattgctg ttactctcta tcccccctcc cctcagcctc agctcctggc 14640

aaccactaac ctactttctg tctctatgga tctgccaatg ctggacattt catacatatg 14700

gagtcataca atatgaggcc ttttgtgtct ggtgtcttta ctttagcatg aatttttaaa 14760

gttcatccat tttgtagcac gtatcagtag ttcattccct tatatggcta aataacattc 14820

tactgcatgg atatactaca tttctttatc cattcaccag tcgatagaaa ttttgcttgt 14880

ttccagtttt ttggtattat gaataatgtt gctgtgaata tttgtctaca atggtttgta 14940

catttctttc tggacatata tccgcaattg ttttctttcc tttttctttc ttttttcttt 15000

tctttttttt ttttttttga gacagggtca cactctgtca cccaggctgg actgcaatgg 15060

tgtgaaaaca gctcactgta gcctcaaact cttgggctca tgtgatcctc ccaccttagc 15120

ctcctgagta gctggggcca caggtacata ccaccatgcc cagaaaatgt tttcatttta 15180

atttttgtag agatgaggtc ttgccatgtt acccaggcta gtctcaaact cctgggctca 15240

agcaaccctc ccgccttggc ctcccagtat gctgggatta caggcatgag ctactgcatc 15300

tggtcaattc ttttcactat ataactaggt gtgaaatttc ttggtcatat ggaaacagtc 15360

atacattgct taatgacgag gatacattct gagaaatgtg tcattaggta attttgtcat 15420

tgtgtgaacg tcatagagtg cacttacaca aacctaggtg gtatagccta ctacacacct 15480

aggctgtatc ttacagccta taattggcta caaacctgca cagcatgata cggtactgaa 15540

tactgtaggc aactgtaaca caattgtaag tatttgtgta tctaaacata gaaaaggtac 15600

agtgaaaaca taatataaaa tatgaaaaaa cggcacacct gtgtagggca cttaccatga 15660

atgcagtttg caggattcga agttgctctg ggtgtcagtg attaagtgct gagggaatgt 15720

gaaggcccag gacattgctg tacactcctg taaactttat caacactgaa ctcttaggct 15780

actctaaatt tatttgaatt tttaaaataa taaattaact ttggcttact gtaacatttt 15840

tcctatttta tttattttat tttattttat tttattttat tttattttat tttattttat 15900

tttatttatg ttattttatt ttatttaaga cggaggttcg ctctatcgcc caggctggag 15960

tgcagtggcg tgatctcggc tcactgcaag ctccgcctcc cgggttcacg ccattctcct 16020

gcctcagcct cccaagtagc tgggactaca ggcgcctgcc actgcgcccg gctaattttt 16080

tgtattttta gtagagatgg ggtttcacgt gctaaccagg atggtctcga tctcctgacc 16140

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ccggccctat tttatttcat tttttgagac agagtctcac tctatcaccc aggctggagt 16260

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taacacttaa gacacaaaca cattgtacag ctatacaaaa tatttttctt tatattctta 16680

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aaaaaatttt tttttgttaa aacctaagac acgcggggca tggtggctca tgcccgtaat 16800

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cctacacagg gtcaagatca ccaatatgac tgtcttccac ctccacattt tgtcccactg 17160

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gaattacaag cacacaccac cgtgcctggc taatttttgt atttttagta gagatggggt 17460

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caccagtaac atagtttatt attattatta ttattattat tattattatt atcaagcatt 17700

atgtacaata cataattgta tatgctatct tttttttttt tttttgagac ggagtctcac 17760

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ttttactttc ttgatagtat tttttgaagc acaaacattt taaattttga tacagtttaa 18660

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attcatctca tattaacata actaatgaat tttgttaaat ttactttaac cattttgttc 19440

tgttttgtat tattgtaaat gaaatcactt tcttaatttc atcttcagat tatttattgc 19500

cagtgtgtat aaaatatcat tatttgtgtc tattaatctt atattctaca actaggctaa 19560

atttgtttat tagctctaat tggtttttgt tcgttttagg tgtaaattcc tttagttttg 19620

tatatacaag atcatattat ctgcaaagag aaatggttta cttcttcctt tccaatctga 19680

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atttctttac cattaagtat gatgttaact gtaatatttt tatagctgtc tgtatcatat 19860

tgaccttact tttatttttt aagagatttt tttctggata taaaattcta aattggcttt 19920

tgaaatttca gcattgaaag aagttgttcc attgtctgct gtcttccatc attttgttaa 19980

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tcttttgtta gtttggaaaa aaattttaag atcactgcta tttcttctta cttgttttct 20220

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ctaagcctca cttacattta aaatggtatg aaatagtttg aacatacaaa agggcataaa 21240

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catgaatttt taaatatttt tatgatgggt gtgcttacct aaacaatata taggatgatt 21420

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ttcgctttta ttaggtcatg ccaaactttt taccagacca gttgtaataa tttacatttc 21780

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gactttcagt ttttgccaat ccgacaaaat taaaatggta tgtcattgtg gtttttcttt 21900

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tgaccccatc tctaaaaata ttaaaataaa ataataaaac aaattcactt tgcatttgtg 27660

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ctgcctagga ctaagagatc ctggagggct tcctggagga gggggccatg aggaggcggg 28920

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ctgctgactc atgggcattt ttctctggtt tttaccagaa gacccaggac ctcaaatagc 29040

tccttcagga aacagatgtc aagctttgat tttccctttc tgagtggcaa gcatcctcat 29100

cttggttcta aaaagccttt gggtcaccca ccatggctcc acatctggcg ggtgcagata 29160

acaagccctg gctgcatgca aagctcggag cgtcatccca ttccactgtc ccaacagccc 29220

cacaaggcgc atgttgtaat gacgcccagt tttttggctg aggaggctca gagaggctaa 29280

gagacaggtg catggccaca ctacccggaa gaggcagagc tgggatcagt ttgctcttgg 29340

ggtctgtctt agtctgtctg tgctgctgta actgaatacg tgagactggg taatttataa 29400

ataatagaca tttactgctc gcagttctgg aggctgggaa gtccaagatc aaggcaccag 29460

cagtagcttt gattccggtg aggggcccat ctttgctttt tttttttgag actgagcctt 29520

gctttctcac acaggctgga gtgcaatggt gcaatcttgg ctcactgcaa cctctgcctc 29580

ccaggttcaa gcaattctca tgcctcagcc tcccgagcag ctgggataac aggcacatgc 29640

catggctaat tttcgtattt ttagtagagt tggggtttca ccatgttggc caggatggtc 29700

ttgaactcct gacctcaaat gatccacccg cctcggcctc ccaaaagtgc tgggattacc 29760

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gggacacacg ctgcatcctc acatggcaga agggcaaaaa gggtctgaat gttgggttcg 29880

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atctcctaga gtccccacct tttaatatga tcacattggc aactgagttt ctggggagac 30000

acagacgtca aaccgtagca cggccttcac catgctgtgc tgctatctgt ggagtgatag 30060

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agggcaagca gtgtctccgg cttacacatg gggaggagaa gcagttttga gtcacatgtt 30180

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ggaactagct ccttttcact ccaccgacaa gttctgtgtg tctccctgag gaaagccccc 30600

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catagctgtc cttgactcta tgaggtcctg accctcttgg ggtgtgtgcg tgtgctctgg 31800

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cagatttcat gtgtgtgcgt gtgcatttgt gtgtgtgcat gctgtgcgtg tgcatgtgtg 40020

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gggatgctcg gaagctcctg taggatgaag ctggggagcg tccgaatggg aggccaggct 43800

gccctctggt gatgtcaggg tcctcacccc tctctgcccc ctcaggctat ggaagaagat 43860

atgggccgtc cccagccctg agcggttctt catgcccctg tacaagggct gcagcggaga 43920

cttcaaggtg agctcccgac cctgtgatga gctcctcgga gcccctcctc ctcttcagga 43980

gccccacctc ccctcacccc aggctcccca gcctcacccc acaggcctag agcatccagg 44040

tctcagccaa gccacaagcc aggcctcagt ttccccatgt gcaaagtgta gacagtcatt 44100

cttgtggtgc agaattggca gaagaattaa acaagatttg accaggtgtg gtggctgaca 44160

tctgcaatcc cagcactttg ggaggccaaa gcaagtggac tgcttgaggc caggagttca 44220

aaaacagcct gggcaacata gggagaccct caccaccact ccgcctcccc atctctacca 44280

aaaacttaaa aatcattcaa gtgaggtggt gcacgcctgt agtcccagca actcgggagg 44340

ctgaggcagg acgatcgttc agaggctgcc gtgagctatg atcacaccac tgccctccag 44400

cctggccaac agacagagac tatatcttaa aaaaaaaaaa atcaaaaaga aaaagtaaac 44460

aaaataatgc agcattggcc cagcccaagg aaccagactg ggataggggg tgaggctggt 44520

ggtctcctga gtcacagatt gccccactgg tcctttctta ggtgtcctta atctgggttg 44580

gagagggaat aggttctgga aagagcctgg cccacggggc aaaacacact aacatttgcc 44640

aagcctccaa ctcaccacca cccgccagca cccacaggtt gtctgtgccc atttacagcc 44700

gtgtcaccca ccctgcagca gtgggagtgg ctgccacaga gaggatgtgg tgacagaggt 44760

gggagggcca gccccacctg ctgcagccca gcctgaaagt cagacagtgt agacctagac 44820

cattgattga gctcctgctg tctgcctggt gctgcgctgg acacccttcc tgcctcactc 44880

attctcatat tcacagcagc ccctgcagag tggatgttcc actgccccca gggcacccat 44940

gaggaggcca aagagtgggc agggaggaac atggacccca acccacataa gacccaccct 45000

ttcctcttcc ctaaagctca aatatcacat tgattttggg ttgattttta ccaatactca 45060

tatagcactt gctatatacc aggcagtccc ctaggagcat cacaaacagt gactcattta 45120

atcctcacga cggccctacg ggtgggtgct attattaggt ccattttaca gatgaggaaa 45180

ctgaggcacc gagagggtaa gtaattggct taagggcaca cagctgagaa gcgactttga 45240

atcagtggtg gtggccacat cacagttctg agatgagttt ttgaggaaga tgagctcaaa 45300

acagggagat acccattcct ggggattttc cttgccaatt gcatgaggat tctggtgtcg 45360

tgagtgggag tcctggcagg ggagggaagg ggagggtcct tcaagtttaa gggccaccgc 45420

ctcagccagc atcacccaca tcctttatcc tcaaagtgta caaaggcctt tccaagtggc 45480

ttttcattga tccactccac ccattcattt cgttaataaa catttattga gcacctactt 45540

tgtgctaggc actggggcta cagccatgga cagaagagac aagacttatg tccgggggcc 45600

aagtgtctgt ctggtgggga cacataaacc aggagagtgc taggtttcaa gaagcatcaa 45660

ggaggcggga aagcaggaga tggctcaggg gtacctcaga cctcaggccc tcctgccccc 45720

atgtctcctt gactcaggaa tcttggtccc tgcctggact atggggccac cagttgtctg 45780

actggtcaca ctactaaggg tagcaactcc cttctacaag tagggaaact gaggcccaga 45840

gtaggagggg gatccactag ggtgggagca cattgtggtc ctgattcctc tctctctctc 45900

tgtctctcgg tgtctttgtc tatcttcatg tctctgtctg tctctcttga tgtctctttg 45960

tcttgtctct gtgtctgtgt ctgtctttct gtctgtttaa accctcacct tggctgggca 46020

cagtgactca cgcctgtaat cccaacactt tgggaggctg aggcgggtgg atcacctgac 46080

gtcaggagtt caagatcagt ctggccaaca tggtgaaacc acgtctctac taaaaataca 46140

aaaattagcc gggtgtggtg acaggcgcct gtagtcccag ctacttggga ggctgaggca 46200

ggagaatcac ttgatcctgg gaggcagagg ttgcagtgaa ccgagatggc accactgcat 46260

tccagcctgg gcagcagagc cagactgtct caaaagaata aaagtaaaag aaaaataaac 46320

cctcacctta ccctcatcct gtgctatgac tctctctttt tctctctcac agaaatgggt 46380

gggtgcaccc ttcactggct ccagcctgga gctgggaccc tggagcccag aggtgccctc 46440

caccctggag gtgtacagct gccacccacc acggagcccg gccaagaggc tgcagctcac 46500

ggagctacaa gaaccagcag agctggtgga gtctgacggt gtgcccaagc ccagcttctg 46560

gccgacagcc cagaactcgg ggggctcagc ttacagtgag gagagggatc ggccatacgg 46620

cctggtgtcc attgacacag tgactgtgct agatgcagag gggccatgca cctggccctg 46680

cagctgtgag gatgacggct acccagccct ggacctggat gctggcctgg agcccagccc 46740

aggcctagag gacccactct tggatgcagg gaccacagtc ctgtcctgtg gctgtgtctc 46800

agctggcagc cctgggctag gagggcccct gggaagcctc ctggacagac taaagccacc 46860

ccttgcagat ggggaggact gggctggggg actgccctgg ggtggccggt cacctggagg 46920

ggtctcagag agtgaggcgg gctcacccct ggccggcctg gatatggaca cgtttgacag 46980

tggctttgtg ggctctgact gcagcagccc tgtggagtgt gacttcacca gccccgggga 47040

cgaaggaccc ccccggagct acctccgcca gtgggtggtc attcctccgc cactttcgag 47100

ccctggaccc caggccagct aatgaggctg actggatgtc cagagctggc caggccactg 47160

ggccctgagc cagagacaag gtcacctggg ctgtgatgtg aagacacctg cagcctttgg 47220

tctcctggat gggcctttga gcctgatgtt tacagtgtct gtgtgtgtgt gtgcatatgt 47280

gtgtgtgtgc atatgcatgt gtgtgtgtgt gtgtgtctta ggtgcgcagt ggcatgtcca 47340

cgtgtgtgtg tgattgcacg tgcctgtggg cctgggataa tgcccatggt actccatgca 47400

ttcacctgcc ctgtgcatgt ctggactcac ggagctcacc catgtgcaca agtgtgcaca 47460

gtaaacgtgt ttgtggtcaa cagatgacaa cagccgtcct ccctcctagg gtcttgtgtt 47520

gcaagttggt ccacagcatc tccggggctt tgtgggatca gggcattgcc tgtgactgag 47580

gcggagccca gccctccagc gtctgcctcc aggagctgca agaagtccat attgttcctt 47640

atcacctgcc aacaggaagc gaaaggggat ggagtgagcc catggtgacc tcgggaatgg 47700

caattttttg ggcggcccct ggacgaaggt ctgaatcccg actctgatac cttctggctg 47760

tgctacctga gccaagtcgc ctcccctctc tgggctagag tttccttatc cagacagtgg 47820

ggaaggcatg acacacctgg gggaaattgg cgatgtcacc cgtgtacggt acgcagccca 47880

gagcagaccc tcaataaacg tcagcttcct tccttctgcg gccagagccg aggcgggcgg 47940

gggtgagaac atcaatcgtc agcgacagcc tgggcacccg cggggccgtc ccgcctgcag 48000

agggccactc gggggggttt ccaggcttaa aatcagtccg tttcgtctct tggaaacagc 48060

tccccaccaa ccaagatttc tttttctaac ttctgctact aagtttttaa aaattccctt 48120

tatgcaccca agagatattt attaaacacc aattacgtag caggccatgg ctcatgggac 48180

ccaccccccg tggcactcat ggagggggct gcaggttgga actatgcagt gtgctccggc 48240

cacacatcct gctgggcccc ctaccctgcc ccaattcaat cctgccaata aatcctgtct 48300

tatttgttca tcctggagaa ttgaagggag gtcaagttgt ttgtcaatga tttgtcagag 48360

aacctgttga aatgtgaatt aagaagctaa gaaaatattt cttagcaaca ttttcttttt 48420

cttttttttt tttttctttt gagacagagt ctcactctcg tcgcccaggc tggaatgcag 48480

tggtgcgatc tcggctctct gcaacctctg tctcccgggt tcaagcgatt tcctgcgtca 48540

gccccagagt agctggaatt acaggcacac accaccacgc ctggctaatt tttgtatttt 48600

tagtagagct ggggccaccc tggcccggcc ccgtcttcct ccccaaaggt cagactgcag 48660

gctgcagggc tgtgctggag gagccagctc tagctcaccc atgcttttgc aacagggtcg 48720

ggttggaagt cagcacaggt cagtcctgcg gaaggttcct tcgtgactca tctgtgaagt 48780

ggggtggttg ggagaggtag ctgagagaat gcatgagagt cctcggtgcc tggcaggagg 48840

ctggaaggtt ctagaacact gatggttata agagtgggac tgtgagcctg ggatcggggg 48900

gtgtgagact tggatgggag cacaagagtg gaaacacagc ttctgcacgg agcaggcgca 48960

gccctcaaca ccccgtgcac ctgcacccta gggactcttg ggtccagatg tgctgtggtt 49020

ttcacacctt cttgggggca acaggttcca ggagccacct gtgggtgcca cctgagccac 49080

aggctcccag gaaagcagca cagctctcct gcacccagag cttgctgggt ggcggagggg 49140

aacacagatg gttggggaag gcctgaggcc agattggggg actctggact ggggcagatg 49200

aggctcctca gaatcccacc tttgaaggga actcagctta taaacacaga ggagcaaagt 49260

tggagggccg ggcgtagtgg ctcacacctg tgatctcagc actttgggag gccaaggaag 49320

gtggatcact tgaggccagg agttcgagac cagcctgggc aacatagcaa ggccccatct 49380

ctacaaaaat tattattttt taaaaaaatt agccaggtgt ggtggtgctt gcctatagtc 49440

ccagctactc gggaggctaa ggtgggagga tcgctggagc ccaggaattt gaggctgcag 49500

tgagctgtga ttacaccgtt gcactccagc ctgggtcaca gatcaagacc ctgtctctta 49560

aaaataaaag ttggagacaa gagctggctc acctgaaagg agggattagt aggtaggagg 49620

gtggatggag gatggatgga tgtgtgggtg gataggaaga tggtattaag ttggtgcaaa 49680

agtctttgat attactctta atggctttaa taaaaagctt gaaggaagaa tgattggttg 49740

gatagacaga gataaatgca tactggaaac aaagataaag ataaaacaca agttatacca 49800

ggccagcaac tctattttgt tcactgcctt tagtcccagc ctggcacata gtaggcactc 49860

aataaagcct gatttgtagc a 49881

<210> 2

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 2

acgttggatg tgtagaaggc agggtcttcg 30

<210> 3

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 3

acgttggatg ctttcaacgt gactgtgacc 30

<210> 4

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 4

cagggtcttc gtaatctgag c 21

Claims (9)

1.与精神分裂症相关的含有SNP位点的多核苷酸，其特征在于，所述的分离多核苷酸中SNP位点于人类第16号染色体第27454345位。

2.如权利要求1所述的多核苷酸，其特征在于，所述的第27454345位的碱基的等位基因为C或T。

3.如权利要求1或2所述的多核苷酸在如下至少一项中的用途：

B1)在制备评估精神分裂症患病风险产品中的用途；

B2)在制备检测精神分裂症易感性产品中的用途；

B3)在制备筛查精神分裂症易感个体或精神分裂症非易感个体产品的用途；

B3)在制备筛查精神分裂症易感位点或精神分裂症非易感位点产品的用途。

4.一种用于检测如权利要求1或2中所述的SNP位点的特异性引物，其特征在于，所述的特异性引物包括PCR扩增引物和/或单碱基延伸引物。

5.如权利要求4所述的特异性引物，其特征在于，所述PCR扩增引物包括如SEQ ID NO.2所示的特异性引物和/或如SEQ ID NO.3所示的特异性引物；

和/或，所述的单碱基延伸引物的序列如SEQ ID NO.4所示。

6.检测如权利要求1或2中所述的SNP位点的物质在如下至少一项中的用途：

1)制备评估精神分裂症患病风险产品中的用途；

2)制备检测精神分裂症易感性产品中的用途；

3)制备筛查精神分裂症易感个体或精神分裂症非易感个体产品的用途；

4)制备鉴定精神分裂症易感位点或精神分裂症非易感位点产品的用途。

7.一种检测精神分裂症易感性的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包括如权利要求4或5所述的特异性引物。

8.一种用于检测精神分裂症的SNP芯片，其特征在于，包括权利要求7所述的试剂盒。

9.一种精神分裂症易感性的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)提取待测组织的DNA；

2)利用如权利要求4或5所述的特异性引物对步骤1)的DNA进行PCR扩增；

3)对步骤2)得到的扩增产物利用虾碱性磷酸酶去除扩增反应后剩余的核酸碱基；

4)利用如权利要求4或5所述的特异性引物对步骤3)得到的产物进行单碱基延伸反应；

5)对步骤4)得到的反应产物进行树脂纯化；

6)对步骤5)得到的纯化产物采用MassARRAY仪器进行质谱检测。

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