CN114272239A - 依达拉奉固体分散体或其制剂的包装体 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，具体公开了一种依达拉奉固体分散体或其制剂的包装体，除固体分散体或其制剂之外，所述包装体还包括具有避光或遮光效果的包装容器，以及袋装脱氧剂。本发明还公开了一种提高依达拉奉固体分散体或其制剂稳定性的包装方法。该方法有助于减少依达拉奉固体分散体制剂贮存期间的杂质含量，提高产品的稳定性和质量。

Description

依达拉奉固体分散体或其制剂的包装体

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种依达拉奉固体分散体或其制剂的包装体，以及一种提高依达拉奉固体分散体或其制剂稳定性的包装方法。

背景技术

依达拉奉(Edaravone)，商品名为Radicut，是日本三菱田边制药公司开发的一种抗氧化应激类药物，依达拉奉制剂为30mg/100ml的注射剂，与2001年6月在日本上市，用于急性脑卒中和肌萎縮性脊髓側索硬化症(AIS)。2017年5月在美国上市，用于治疗肌萎縮性脊髓側索硬化症(AIS)，是FDA第二个批准的用于治疗肌萎縮性脊髓側索硬化症(AIS)的药物。

相较于注射剂，口服制剂可以提高病人用药的依存性，且生产成本较低，通常是药物开发的首选剂型。然而，口服的依达拉奉生物利用度非常低，这限制了其口服制剂的开发。申请人先前的研究表明，将依达拉奉活性成分(原料药)和高分子聚合物依次加入到有机溶剂中，经搅拌、喷雾干燥和真空干燥制得的依达拉奉固体分散体，可以极大地提高口服依达拉奉的生物利用度(参见CN201610149832.9和CN202010221882.X，其内容全部并入本申请说明书引作参考)。但最新发现，纯的晶型依达拉奉在高温、高湿和光照条件比较稳定，添加聚合物载体制备的固体分散体以及被制成的片剂、环、贴剂、胶囊、丸剂、粒剂或粉末剂，在高温、高湿和光照条件下总杂含量明显增加，严重影响其稳定性和产品质量。

目前市场上虽有众多的包装材料可供选择，但还没有针对提高依达拉奉固体分散体或其制剂稳定性的包装方法。

发明概述

基于上述发现的新问题，为了提高依达拉奉固体分散体或其制剂的稳定性，本发明提供一种依达拉奉固体分散体或其制剂的包装体，除固体分散体或其制剂之外，所述包装体还包括具有避光或遮光效果的包装容器，以及袋装脱氧剂。

根据本发明，依达拉奉固体分散体包括依达拉奉活性成分以及Soluplus，其中两者之重量比优选1:1-16，更优选1:1-10，最优选1:5。

根据本发明，依达拉奉固体分散体的制剂选自片剂、环、贴剂、胶囊、丸剂、粒剂或粉末剂。

根据本发明，依达拉奉固体分散体的制剂为片剂，且片剂的制粒用辅料包括亚硫酸氢盐(抗氧剂)，优选亚硫酸氢钠，更优选亚硫酸氢盐(亚硫酸氢钠)与片剂总重之比为1:8-100，例如1:10，1:20，1:30，1:40，1:50，1:60，1:70，1:80，1:90或1:100等。

根据本发明，依达拉奉活性成分选自依达拉奉或其可药用盐、依达拉奉衍生物、依达拉奉溶剂化物、依达拉奉前体药物、晶体形式依达拉奉、无定形依达拉奉、或晶体形式依达拉奉和无定形依达拉奉的混合物。

根据本发明，包装容器选自玻璃瓶、塑料瓶或复合袋，优选复合袋(例如铝箔袋)。

根据本发明，玻璃瓶选自蓝色玻璃瓶、绿色玻璃瓶或棕色玻璃瓶。

根据本发明，塑料瓶选自聚丙烯瓶，高密度聚乙烯瓶、聚酯瓶、OxyVanish^TM或OxyBarrier^TM。

根据本发明，复合袋选自聚酯/铝/聚乙烯复合膜，聚酯/铝/聚乙烯复合袋(PET/Al/PE铝箔袋)，聚酯/低密度聚乙烯膜，聚酯/低密度聚乙烯袋，聚丙烯/低密度聚乙烯复合膜，聚丙烯/低密度聚乙烯复合袋，玻璃纸/铝/聚乙烯复合膜，或玻璃纸/铝/聚乙烯复合袋。

根据本发明，脱氧剂选自铁系脱氧剂、亚硫酸盐系脱氧剂、加氢催化剂型脱氧剂、抗坏血酸类脱氧剂、儿茶酚类脱氧剂、葡萄糖氧化酶脱氧剂、维生素E、

KD-10S、

KD-20、

KD-20R、

CD-1G、

CD-2.15G、

ZM-1、

或其组合。

根据本发明，固体分散体的制剂为片剂，包装容器为PET/Al/PE铝箔袋或OxyVanish^TM塑料瓶，而脱氧剂为

KD-20。

本发明还提供一种提高依达拉奉固体分散体或其制剂稳定性的包装方法，其包括将固体分散体或其制剂与袋装脱氧剂组合后密封至具有避光或遮光效果的包装容器中的步骤。

发明详述

在本发明的一些实施方案中，依达拉奉活性成分包括但不限于依达拉奉或其可药用盐、依达拉奉衍生物、依达拉奉溶剂化物、依达拉奉前体药物、晶体形式依达拉奉、无定形依达拉奉、或晶体形式依达拉奉和无定形依达拉奉的混合物。

依达拉奉的可药用盐包括本领域常见的无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸盐包括盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐等，有机酸盐包括柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、草酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐、乳酸盐等。

依达拉奉类似物包括位于吡唑啉环的3位甲基可以是乙基、丙基等低级(C1-6)烷基，或低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等；或者3位的甲基可以是H，而4位的H可以被低级烷基或烷氧基取代。依达拉奉的衍生物包括酯，即吡唑啉环的5位酮转化为烯醇(J.Radiat.Res.,52,15-23(2011))，与羧酸反应生成酯，例如，甲酯、乙酯等。所述酯(前体)在体内水解后，再转化成酮。另外，苯基也任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素等。

依达拉奉衍生物还包括Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)的表1-2和图2中公开的多达18种EDA衍生物，其中EDA的苯环(R1)，位置3(R3)和位置4(R4)可进一步被修饰，具有相似的氧化电势(Epa)和羟基自由基清除活性(IC50)。

依达拉奉衍生物还包括Bioorg.Med.Chem.Lett.(2015)中证实的21种EDA衍生物，具有同样的抗聚集性质(http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.11.022)。

依达拉奉衍生物还包括专利申请CN201710036907.7中所公开的式(I)化合物，尤其是式(Ia)化合物(简称BE)(该专利申请文件的内容全部并入本申请说明书引作参考)。

需要说明的是，依达拉奉活性成分并不限于上述形式，也可以是以其他形式存在的依达拉奉，其均属于本发明的保护范围。

在本发明的依达拉奉固体分散体中，依达拉奉活性成分与Soluplus之重量比为1:1-16，例如1:1，1:3，1:5，1:7，1:8，1:10，1:13和1:16。

本发明固体分散体的制剂优选为片剂或胶囊，包括辅料，例如填充剂、抗氧剂、崩解剂和润滑剂；其中填充剂选自乳糖-水合物、无水乳糖、微晶纤维素、淀粉、部分预胶化淀粉、磷酸氢钙以及甘露醇中的一种或几种；抗氧剂选自维生素C、维生素E、依地酸二钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸中的一种或几种；崩解剂选自纤维素衍生物中的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉类衍生物的羧甲基淀粉钠以及聚维酮类的交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉以及二氧化硅中的一种或几种。

在本发明固体分散体的制剂中，以180重量份的依达拉奉固体分散体计，辅料包括填充剂200-700份，优选300-500份；抗氧剂10-40份，优选15-25份；崩解剂100-300份，优选150-250份；以及润滑剂1-20份，优选5-15份。

本发明固体分散体的制剂压片后，无需单独包装，可直接与袋装脱氧剂一起封入包装容器中。包装容器优选复合袋或塑料袋，尤其以铝箔袋(例如PET/Al/PE)和OxyVanish^TM塑料瓶为佳。

有益效果

相比无脱氧剂，本发明添加脱氧剂的密闭存放能更好保持固体分散体的外观，降低总杂含量。

对依达拉奉固体分散体制剂稳定性的保护效果：PET/Al/PE铝箔袋+

KD-20>OxyVanish^TM瓶+

KD-20>HDPE瓶+

KD-20>HDPE瓶。

本发明包装体简单易行，无需二次包装，也无需额外的干燥剂，成本低廉。

实施例

为了进一步理解本发明，下面将结合本发明具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分，而非全部。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在无需作出创造性劳动前提下所获得的所有变例，都落入本发明要求保护的范围。

实施例1

将5g依达拉奉、Soluplus 25g，溶解于173ml(约136.7g)甲醇中，经喷雾干燥以及真空干燥制备得到固体分散体(ASD)。

实施例2

将30g依达拉奉、Soluplus 150g，溶解于1038ml(约820g)甲醇中，经喷雾干燥以及真空干燥制备得到固体分散体，内加用于制粒的辅料包括190g微晶纤维素、100g甘露醇、10g羧甲基淀粉钠、2.5g二氧化硅、2.5g硬脂酸镁，混合，干粉制粒；外加用于压片的辅料包括12.5g羧甲基淀粉钠以及2.5g硬脂酸镁，总混，压片制成1000片片剂，每片重500mg，分别采用HDPE瓶包装、采用HDPE瓶+脱氧剂

KD-20、OxyVanish^TM瓶⁺脱氧剂

KD-20、PET/AL/PE铝箔袋+脱氧剂

KD-20。

实施例3

将30g依达拉奉、Soluplus 150g，溶解于1038ml(约820g)甲醇中，经喷雾干燥以及真空干燥制备得到固体分散体，内加用于制粒的辅料包括228g微晶纤维素、20g亚硫酸氢钠、160g甘露醇、128g交联聚维酮、16g羧甲基淀粉钠、4g硬脂酸镁，混合，干粉制粒；外加用于压片的辅料包括32g交联聚维酮、24g羧甲基淀粉钠以及8g硬脂酸镁，总混，压片制成1000片片剂，每片重800mg，采用PET/AL/PE铝箔袋+脱氧剂

KD-20进行包装。

效果例1

固体分散体(ASD)的稳定性观察

在40℃/75％RH条件下对实施例1制备的固体分散体进行加速稳定性试验，分别在第1天，第8天和第28天，观察ASD外观、采用高效液相色谱测定总杂的含量。总杂(％)等于所有大于报告限度(0.05％)的单个杂质之和。相比无脱氧剂敞开放样，加脱氧剂的密闭存放能更好保持ASD外观，降低总杂含量(参见下表1)。

表1

高效液相色谱测定条件如下表2所示：

表2

效果例2

在40℃/75％RH条件下，对实施例2的片剂进行加速稳定性试验，分别在第1天，第30天，采用与效果例1相同的方法检测总杂含量，根据《中华人民共和国药典》(2015版)四部通则0921“崩解时限检查法”检测崩解时限。对依达拉奉固体分散体制剂稳定性的保护效果：PET/AL/PE铝箔袋+

KD-20>OxyVanish^TM瓶

KD-20>HDPE瓶+

KD-20>HDPE瓶(参见下表3)。

表3

效果例3

分别在30℃/65％RH、40℃/75％RH条件下，对实施例3制备的片剂进行稳定性试验，分别在第1天、第30天、第90天和第180天，采用与效果例1相同的方法检测总杂含量，结果参见下表4。

表4

Claims (12)

1.一种依达拉奉固体分散体或其制剂的包装体，除固体分散体或其制剂之外，所述包装体还包括具有避光或遮光效果的包装容器，以及袋装脱氧剂。

2.权利要求1所述的包装体，其中依达拉奉固体分散体包括依达拉奉活性成分以及Soluplus，其中两者之重量比优选1:1-16，更优选1:1-10，最优选1:5。

3.权利要求1所述的包装体，其中依达拉奉固体分散体的制剂选自片剂、环、贴剂、胶囊、丸剂、粒剂或粉末剂。

4.权利要求1所述的包装体，其中固体分散体的制剂为片剂，且片剂的制粒用辅料包括亚硫酸氢盐，优选亚硫酸氢钠，更优选亚硫酸氢盐与片剂总重之比为1:8-200。

5.权利要求2所述的包装体，其中依达拉奉活性成分选自依达拉奉或其可药用盐、依达拉奉衍生物、依达拉奉溶剂化物、依达拉奉前体药物、晶体形式依达拉奉、无定形依达拉奉、或晶体形式依达拉奉和无定形依达拉奉的混合物。

6.权利要求1-5任一项所述的包装体，其中包装容器选自玻璃瓶、塑料瓶或复合袋，优选复合袋(例如铝箔袋)。

7.权利要求6所述的包装体，其中玻璃瓶选自蓝色玻璃瓶、绿色玻璃瓶或棕色玻璃瓶。

8.权利要求6所述的包装体，其中塑料瓶选自聚丙烯瓶，高密度聚乙烯瓶、聚酯瓶、OxyVanish^TM或OxyBarrier^TM。

9.权利要求6所述的包装体，其中复合袋选自聚酯/铝/聚乙烯复合膜，聚酯/铝/聚乙烯复合袋(PET/Al/PE铝箔袋)，聚酯/低密度聚乙烯膜，聚酯/低密度聚乙烯袋，聚丙烯/低密度聚乙烯复合膜，聚丙烯/低密度聚乙烯复合袋，玻璃纸/铝/聚乙烯复合膜，或玻璃纸/铝/聚乙烯复合袋。

10.权利要求1-5任一项所述的包装体，其中脱氧剂选自铁系脱氧剂、亚硫酸盐系脱氧剂、加氢催化剂型脱氧剂、抗坏血酸类脱氧剂、儿茶酚类脱氧剂、葡萄糖氧化酶脱氧剂、维生素E、

KD-10S、

KD-20、

KD-20R、

CD-1G、

CD-2.15G、

ZM-1、

T-10N或其组合。

11.权利要求1所述的包装体，其中固体分散体的制剂为片剂，包装容器为PET/Al/PE铝箔袋或OxyVanish^TM塑料瓶，而脱氧剂为

KD-20。

12.一种提高依达拉奉固体分散体或其制剂稳定性的包装方法，其包括将固体分散体或其制剂与袋装脱氧剂组合后密封至具有避光或遮光效果的包装容器中的步骤。