CN114259474B - 一种新型铁基纳米材料及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型铁基纳米材料及其应用，属于诊疗一体化材料领域。所述新型铁基纳米材料由铁离子与多巴胺接枝透明质酸及多酚类化合物配位组装，并包裹谷胱甘肽过氧化物酶4抑制剂形成，GPx4抑制剂为他汀类药物。所述新型铁基纳米材料由在水介质中加入多巴胺接枝透明质酸、多酚、铁盐和他汀类药物室温下反应自组装形成。本发明通过一种配位自组装的方法制备了铁基纳米材料，该纳米材料具有T1加权磁共振成像的特点，且在肿瘤酸性微环境下，该纳米材料可通过载体材料产生大量羟基自由基引起细胞发生铁死亡，其包裹的他汀类药物可通过抑制GPx4酶的表达进一步增强细胞发生铁死亡，实现增强的铁死亡治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及诊疗一体化材料领域，具体涉及一种基于多巴胺接枝透明质酸、多酚、铁盐和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)抑制剂(他汀类药物)配位自组装的纳米诊疗材料，应用于磁共振成像及肿瘤的增强铁死亡治疗。
背景技术
铁死亡(Ferroptosis)是由铁依赖性脂质过氧化作用驱动的调节性细胞死亡的一种形式，作为一种新的杀死肿瘤细胞的调节性细胞死亡机制成为了癌症治疗的研究热点。许多研究报道了铁基纳米材料通过芬顿反应产生ROS进行化学动力治疗，如Fe3O4纳米颗粒在肿瘤的弱酸性环境中释放Fe2+可以将H2O2催化分解为羟基自由基(·OH)。研究发现，羟基自由基(·OH)可以和细胞膜上的脂质进一步反应生成脂质过氧化物(LPO)而引发铁死亡。然而，肿瘤细胞内自身铁元素供应不足和纳米材料释放铁元素过程的复杂性极大地限制了铁基纳米材料在铁死亡治疗中的效率。
铁死亡的死亡机制除了受到LPO积累的调节外，还与内源性谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)的活性有很大的关系，研究发现，GPx4作为一类膜脂修复酶能够清除膜脂上ROS的积累，GPx4的活性降低或功能被抑制将会诱导肿瘤细胞发生铁死亡。铁死亡诱导剂与铁制剂的简单组合难以获得好的协同效果。因此如何使GPx4活性的直接抑制与铁离子诱导LPO在简单有效的载体中发挥协同铁死亡增强效果是目前急需解决的问题。
申请号为202010282558.9的中国专利文献公开了一种在透明质酸上通过酰胺反应接入盐酸多巴胺，通过盐酸多巴胺的酚羟基与三价铁离子在配位驱动下制备的靶向抗肿瘤铁(III)基纳米材料。透明质酸通过盐酸多巴胺的酚羟基与Fe3+配位驱动自组装，有效避免了直接使用透明质酸包裹药物而产生脱靶和泄露的问题。但是透明质酸接枝多巴胺的数量有限，每个多巴胺分子只有两个酚羟基，与铁离子的配位作用不强，且容易发生氧化，导致形成的纳米颗粒不稳定，而且载药效率不高。同时，该专利没有将铁材料诱导的芬顿反应与GPx4抑制剂结合起来，其铁死亡效果有待进一步增强。
因此，如何将铁离子诱导的芬顿反应与GPx4抑制剂通过纳米材料有机结合，提升肿瘤细胞内的氧化应激水平并引起有效的铁死亡，是本领域技术人员在开发铁死亡纳米诊疗材料中需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于增强肿瘤铁死亡治疗的新型纳米材料，实现递药纳米颗粒的高安全性、高载药效率、高肿瘤治疗效果。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种新型铁基纳米材料，所述新型铁基纳米材料由铁离子与多巴胺接枝透明质酸及多酚类化合物配位组装，并包裹谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)抑制剂形成，所述GPx4抑制剂为他汀类药物。
具体的，所述新型铁基纳米材料的制备方法包括：在水介质中加入接枝率为10-60％的多巴胺接枝透明质酸、多酚类化合物和三价铁盐，再滴加他汀类药物溶液，室温下反应自组装形成。
制备过程中，铁离子能与多巴胺接枝的透明质酸及多酚类化合物中的酚羟基配位，并能包裹他汀类药物，自组装形成纳米材料。
本发明构建了一种由铁-多酚配位形成的纳米载体携载疏水性他汀类药物构成的新型铁基纳米材料，其通过配位作用形成的铁-多酚纳米载体可以在肿瘤酸性微环境中降解，释放铁离子与肿瘤细胞内源性的H2O2发生芬顿反应，原位产生有毒的·OH，引起肿瘤细胞LPO，从而导致铁死亡。另外，该纳米材料在酸性条件下释放出的他汀类药物作为一种抑制硒蛋白GPx4活性的物质，可以进一步增强芬顿反应诱导的铁死亡治疗。
另外，本发明制备的自组装纳米材料由于含有Fe3+，可以作为T1磁共振造影剂，并且由于其纳米尺寸的高渗透长滞留(EPR)效应富集在肿瘤组织中，提高磁共振成像的灵敏度，提升早期癌症的诊断水平。
所述多巴胺接枝透明质酸的制备方法为：在EDC/NHS条件下，透明质酸与多巴胺反应制得。
作为优选，透明质酸采用分子量为3kDa的透明质酸钠。透明质酸有助于提高纳米材料的生物相容性。
多巴胺采用盐酸多巴胺，分子式：C8H12ClO2N。
本发明研究发现，多巴胺接枝透明质酸中多巴胺的接枝率影响所述纳米诊疗材料的自组装。当多巴胺接枝率小于10％时，制备不成纳米颗粒；当多巴胺接枝率大于60％时，HADA更易氧化，制备的纳米颗粒配位作用不强，易引起沉淀。
作为优选，透明质酸钠与盐酸多巴胺的质量比为1：0.5-5，反应时间为24h。在上述条件下，可制得接枝率10-60％的多巴胺接枝透明质酸。更为优选，透明质酸钠与盐酸多巴胺的质量比为1：3-4。
作为优选，多巴胺接枝透明质酸的接枝率为20-40％。
本发明在铁-多酚配位反应体系中添加多酚类化合物，提供大量与Fe3+配位的酚羟基，使得自组装形成的纳米载体结构更稳定，可包载更多的他汀类药物。
作为优选，所述多酚类化合物为鞣酸、表儿茶素、没食子酸、表没食子儿茶素、多巴胺、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯和儿茶酚中的任意一种或几种。
更为优选，多酚类化合物采用鞣酸。每个鞣酸分子上含有25个酚羟基，与铁离子的配位作用强。而且原料成本低，易得到。
三价铁离子与多酚类物质在酸性条件下发生反应，产生二价铁离子，催化H2O2生成高毒性·OH。
作为优选，所述铁盐为硫酸铁、氯化铁和硝酸铁中的任意一种或几种。
他汀类药物作为一种抑制硒蛋白GPx4活性物质，通过抑制GPx4的活性，肿瘤细胞膜表面LPO的进一步积累，可以进一步增强芬顿反应诱导的铁死亡治疗。
作为优选，所述他汀类药物为辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀或匹伐他汀。
作为优选，反应体系中，多巴胺接枝的透明质酸、多酚类化合物、三价铁盐和他汀类药物的摩尔比为1：5-15：4-8：20-30。
所述室温条件为20～26℃，反应时间为2～4h。
所述新型铁基纳米材料的制备还包括：多巴胺接枝透明质酸、多酚类化合物、三价铁盐和他汀类药物，配位制备得到纳米材料之后，利用透析膜截留所述纳米材料，再进行冷冻干燥或利用超滤管离心浓缩得到相应浓度的纳米材料。
本发明提供的新型铁基纳米材料中铁的质量百分比含量为1-2％。纳米材料的铁含量需达到一定量才能达到T1造影效果。
所述新型铁基纳米材料的粒径小于200nm，适合体内应用。且在去离子水、PBS和RMPI-1640培养基等介质中均表现出稳定性。
本发明还提供了所述的新型铁基纳米材料在制备磁共振成像T1造影剂和/或肿瘤的增强铁死亡治疗剂中的应用。
所述肿瘤为实体瘤。进一步的，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌。
本发明具备的有益效果：
(1)本发明通过一种配位自组装的方法在室温下自组装制备了铁基纳米材料，制备方法简单高效，实用性强。该纳米材料作为纳米级大分子造影剂，具有T1加权磁共振成像、体内循环时间长、生物兼容性高和毒副作用小等优点。
(2)本发明提供了一种用于肿瘤治疗过程中实现高效药物递送的配位纳米体系，该纳米材料可通过载体材料产生大量羟基自由基引起细胞发生铁死亡，其携载的他汀类药物可通过抑制GPx4酶的活性进一步增强细胞发生铁死亡，实现增强的铁死亡治疗效果。
附图说明
图1为实施例1中合成纳米材料在水中的动态光散射测得的粒径分布图。
图2为实施例1中合成的纳米材料透射电镜图。
图3为纳米材料各个浓度体外磁共振成像图，图中分别为水、0.05mM、0.10mM、0.15mM、0.2mM浓度下纳米材料水溶液的造影。
图4为纳米材料作为T1磁共振造影剂增强乳腺肿瘤磁共振成像图。
图5为纳米材料对4T1细胞增殖效果图。
图6为纳米材料对4T1细胞LPO提升效果图。
图7为纳米材料对4T1细胞GPx4蛋白表达的抑制效果图。
图8为纳米材料对4T1乳腺癌细胞荷瘤Balb/c小鼠肿瘤的抑制实验中肿瘤生长曲线图。
图9为纳米材料对4T1乳腺癌细胞荷瘤Balb/c小鼠肿瘤的抑制实验过程中，Balb/c小鼠体重变化曲线图。
图10为纳米材料对293T细胞增殖效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明，不用来限制本发明的适用范围。在不背离本发明精神和本质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所做的修改或替换，均属于本发明的范围。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
透明质酸钠，CAS号：9067-32-7，购自南京草本源生物科技有限公司。
盐酸多巴胺，分子式：C8H12ClO2N，分子量：189.64，CAS号：62-31-7，其结构式如下：
鞣酸，CAS号：1401-55-4。
氯化铁，CAS号：7705-08-0。
辛伐他汀，CAS号：79902-63-9。
阿托伐他汀，CAS号：134523-00-5。
实施例1
1、多巴胺接枝透明质酸的制备
将0.5g透明质酸钠(HA，3kDa)溶解在去离子水中，滴加1M HCl将溶液pH调节至5.5。然后，加入0.498g EDC，0.598g NHS和1.722g多巴胺盐酸盐(DA)，并在避光条件下，氮气保护反应24小时。反应后的溶液经10kDa的透析袋透析48小时，通过冷冻干燥获得纯化的接枝率为38％的HA-DA。
2、纳米材料的制备
(1)在50mL去离子水中同时加入1.73mmol的HADA(透明质酸分子量3k，多巴胺接枝率38％)、16mmol的鞣酸、8mmol的氯化铁和52mmol的辛伐他汀(溶于1mL DMSO溶液)，室温反应2-4小时。
(2)经过透析，然后冻干或者超滤离心浓缩，获得纳米材料SNP。
3、纳米材料的性能分析
如图1所示，动态光散射(DLS)测得纳米材料的平均粒径是80nm。
如图2所示，透射电镜(TEM)观察到纳米材料的粒径为75nm左右，与DLS测得的粒径结果相符。其中铁的质量百分比为1.1％，纵向弛豫率为3.8mM-1s-1。
进一步的，调整步骤2反应体系中铁离子浓度制得不同铁含量的纳米材料，通过磁共振成像仪进行扫描得到图像。如图3所示，水的信号值非常弱，图像很暗淡，而纳米材料在一定浓度范围内随着铁离子浓度的增加，T1造影的图像更亮，因而能够展示出优越的T1成像效率。
如图4所示，纳米材料在4T1细胞接种的乳腺肿瘤成像图。实验表明，纳米材料在肿瘤部位24小时候显示出明显的对比强度和持久的造影时间窗口，能够为乳腺肿瘤提供更加清晰和准确的诊断窗口。
如图5所示，肿瘤细胞4T1孵育纳米材料后，细胞存活率随纳米材料浓度的增加而降低，说明该纳米材料对肿瘤细胞有很强的杀伤作用。
如图6所示，肿瘤细胞4T1孵育纳米材料后，经PBS清洗，然后加入5μM的LPO检测探针C11-BODIPY581/591，孵育20分钟后，激光共聚焦显微镜观察发现，经纳米材料处理后的肿瘤细胞LPO水平显著提高，说明纳米材料能提高肿瘤细胞中的脂质过氧化水平，有应用于铁死亡治疗的潜力。
如图7所示，肿瘤细胞4T1孵育纳米材料后，经PBS清洗后，收集细胞裂解上清液用于Western blot实验，结果表明，GPx4酶的蛋白表达水平显著降低，说明纳米材料能抑制肿瘤细胞中的GPx4酶的活性，有应用于铁死亡治疗的潜力。
如图8所示，4T1细胞接种后的乳腺肿瘤模型小鼠经尾静脉注射纳米材料(他汀类药物剂量为4mg/kg)治疗五次后，纳米材料相比对照组的肿瘤生长程度显著降低，说明该纳米材料适合作为增强铁死亡治疗试剂应用于肿瘤治疗中。
如图9所示，小鼠体重在治疗期间(2周)均没有显著性变化，说明纳米材料对小鼠并没有显著性毒性，生物安全性较高。
如图10所示，正常293T细胞经纳米材料孵育后存活率相比肿瘤细胞高，说明该纳米材料对正常细胞的增殖能力影响较小，证明了其对肿瘤细胞治疗的特异性。
实施例2
1、多巴胺接枝透明质酸的制备
将0.5g透明质酸钠(HA，3kDa)溶解在去离子水中，滴加1M HCl将溶液pH调节至5.5。然后，加入0.498g EDC，0.598g NHS和0.492g多巴胺盐酸盐(DA)，并在避光条件下，氮气保护反应24小时。反应后的溶液经10kDa的透析袋透析48小时，通过冷冻干燥获得纯化的接枝率为20％的HA-DA。
2、纳米材料的制备
在50mL去离子水中同时加入1.73mmol的HADA(透明质酸分子量3k，多巴胺接枝率20％)、26mmol的鞣酸、14mmol的氯化铁和40mmol的阿托伐他汀的DMSO溶液，室温反应2小时。经过透析，然后冻干或者超滤离心浓缩，获得纳米材料。该纳米材料的平均粒径是150nm，其中铁的质量百分比含量为1.1％。
本实施例制得的纳米材料适合作为磁共振成像造影剂以及可通过增强铁死亡用于肿瘤治疗。
Claims (8)
1.一种铁基纳米材料，其特征在于，所述铁基纳米材料由铁离子与多巴胺接枝透明质酸及多酚类化合物配位组装，并包裹谷胱甘肽过氧化物酶4抑制剂形成，所述谷胱甘肽过氧化物酶4抑制剂为他汀类药物，所述多酚类化合物为鞣酸、表儿茶素、没食子酸、表没食子儿茶素、多巴胺、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯和儿茶酚中的任意一种或几种；
所述铁基纳米材料的制备方法包括：在水介质中加入接枝率为10-60%的多巴胺接枝透明质酸、多酚类化合物和三价铁盐，再滴加他汀类药物溶液，室温下反应自组装形成。
2.如权利要求1所述的铁基纳米材料，其特征在于，反应体系中，多巴胺接枝的透明质酸、多酚类化合物、三价铁盐和他汀类药物的摩尔比为1：5-15：4-8：20-30；反应时间为2~4h。
3.如权利要求1所述的铁基纳米材料，其特征在于，所述铁盐为硫酸铁、氯化铁和硝酸铁中的任意一种或几种。
4.如权利要求1所述的铁基纳米材料，其特征在于，所述多巴胺接枝透明质酸的制备方法为：在EDC/NHS条件下，透明质酸与多巴胺反应制得；所述透明质酸采用分子量为3kDa的透明质酸钠，所述多巴胺采用盐酸多巴胺。
5.如权利要求4所述的铁基纳米材料，其特征在于，透明质酸钠与盐酸多巴胺的质量比为1：0.5-5，反应时间为24 h。
6.如权利要求1所述的铁基纳米材料，其特征在于，所述他汀类药物为辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀或匹伐他汀。
7.如权利要求1-6任一项所述的铁基纳米材料在制备磁共振成像T1造影剂和/或肿瘤的增强铁死亡治疗剂中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。
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