CN114249662A - 一种药用脂质体辅料alc-0315的制备方法 - Google Patents

一种药用脂质体辅料alc-0315的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药用脂质体辅料ALC‑0315的制备方法，包括以下步骤：S1.将6‑卤代己醇、2‑己基癸酸与带水剂共沸脱水以发生酯化反应，得到6‑卤代己醇‑2‑己基癸酸酯，所述6‑卤代己醇为6‑氯代己醇或6‑溴代己醇；S2.在缚酸剂的存在下，使6‑卤代己醇‑2‑己基癸酸酯与4‑氨基丁醇于溶剂中发生胺化反应，得到药用脂质体辅料ALC‑0315。本发明的工艺路线原料易得、反应选择性高、产品容易分离，有利于工业化生产，对于推进病毒疫苗的产业化有着重要的意义。

Description

一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法。
背景技术
ALC-0315是药用脂质体辅料的一种，其化学名称((4-羟基丁基)氮杂二基)双(己烷-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯)，结构式为：
Figure BDA0003436533790000011
ALC-0315是一种合成阳离子脂类(或可电离脂类)，是一种无色的油性物质，作为BioNTech和辉瑞公司生产的新型冠状病毒(sars)疫苗BNT162b2的成分而备受关注。具体来说，它是构成脂质纳米颗粒(LNPs)的四种成分之一，脂质纳米颗粒封装并保护这些药物中的活性成分、原本脆弱的mRNA。这些纳米颗粒促进了治疗有效核酸的摄取，如寡核苷酸或mRNA在体内和体外。
目前，关于ALC-0315的辉瑞工艺包括：己二醇单酯化、伯醇氧化成醛、醛的连续两次还原胺化。但是这条工艺路线存在诸多问题，例如，己二醇单酯化过程选择性差、会同时发生双酯化反应、产物难以分离纯化；伯醇氧化成醛的过程容易发生过度氧化生成羧酸、采用的戴斯马丁氧化剂分离困难；两次还原胺化过程繁琐，每一次还原胺化都包括加成、脱水、加氢三个步骤(实际上包含6步反应)。因此，这条工艺路线难以打通，亟需开发ALC-0315的其他工艺路线。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种药用脂质体辅料ALC-0315的新的合成工艺，这条工艺路线原料易得、反应选择性高、产品容易分离，有利于工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
本发明提供了一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，包括以下步骤：
S1.将6-卤代己醇、2-己基癸酸与带水剂共沸脱水以发生酯化反应，得到6-卤代己醇-2-己基癸酸酯；所述6-卤代己醇为6-氯代己醇或6-溴代己醇；
S2.在缚酸剂的存在下，使6-卤代己醇-2-己基癸酸酯与4-氨基丁醇于溶剂中发生胺化反应，得到药用脂质体辅料ALC-0315。
本发明步骤S1中，所述的酯化反应采取一次性投料方式，其中原料6-卤代己醇与2-己基癸酸的摩尔比优选为1∶1.5～2.0，反应温度优选为120℃～130℃。
本发明步骤S1中，所述酯化反应采用对甲基苯磺酸作为催化剂，所述催化剂的加入量优选为反应物的1wt％～3wt％。
本发明步骤S1中，为了避免反应温度过高产生副产物，采用带水剂共沸脱水，通过调节带水剂的浓度来控制反应温度。其中，所述带水剂可为环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯，加入量优选为反应物的30wt％～50wt％。
进一步地，步骤S1中，反应结束后，还包括分离提纯反应产物的步骤。所述分离提纯具体为：先减压脱出带水剂，为提高带水剂的脱出效果，可采用高真空下的薄膜蒸发工艺；为防止反应产物在高温下裂解，脱出带水剂后，剩余产物采用高真空分子蒸馏技术精制产品，得到色泽较浅的中间体6-卤代己醇-2-己基癸酸酯。
本发明步骤S2中，反应开始要在低温下操作，并且6-卤代己醇-2-己基癸酸酯需要以滴加的方式向4-氨基丁醇中进料，以有效控制反应温度。在一实施例中，具体的滴加方式为：将6-卤代己醇-2-己基癸酸酯滴加到的4-氨基丁醇的丙酮溶液，采用TCL检测反应终点。
本发明步骤S2中，反应过程中必须充分搅拌，以防止析出的盐影响传质传热。
本发明步骤S2中，可以通过原料胺与溴代物的摩尔比来控制反应产物是单取代还是双取代。当4-氨基丁醇与6-卤代己醇-2-己基癸酸酯的摩尔比为1:2～3时，得到的为双取代产物。优选地，4-氨基丁醇与6-卤代己醇-2-己基癸酸酯的摩尔比为1:2.5。
本发明步骤S2中，所用溶剂包括但不限于甲苯、丙酮、环己烷、乙腈。反应温度也依溶剂的选择不同而不同，可以为50～80℃。
本发明步骤S2中，反应过程中必须要加入碱作为缚酸剂，否则反应生成的氯化氢会与原料伯胺生成盐酸盐，从而无法与氯代烃反应得到目标产物。所述缚酸剂包括但不限于氢氧化钾、碳酸钾和三乙胺。
本发明步骤S2中，反应过程中加入了碘化物作为催化剂，所述碘化物包括但不限于碘化铜、碘化钾。另外，所述催化剂还可以为叔胺，例如二甲基吡啶。
进一步地，步骤S2中，反应过程中还可以加入相转移催化剂，所述相转移催化剂包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵。并且需要采用机械搅拌，使反应在快速搅拌下进行。
本发明步骤S2中，反应进程优选地用气相色谱或液相色谱跟踪、控制，具体在多高的温度反应、反应多长时间，根据检测结果决定。
进一步地，步骤S2中，反应结束后，对反应产物进行分离提纯。具体步骤为：对反应产物进行抽滤除盐，接着减压蒸出溶剂，得到粘稠状产品，即为ALC-0315粗产品。
本发明中，还包括采用柱层析分离精制技术对ALC-0315粗产品进行精制的步骤。所述柱层析分离精制过程中，采用的洗脱液优选为乙酸乙酯-二氯甲烷的混合液，体积比优选为3:1～5:1。同时采用液相色谱视差折光检测器跟踪检测，以少量多次的原则收集洗脱液，通过色谱分析合并目标产物馏分，经浓缩分离得到ALC-0315精制产物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明以6-卤代己醇和2-己基癸酸为原料，经对甲基苯磺酸催化，甲苯共沸脱水得产物6-卤代己醇-2-己基癸酸酯；再与4-氨基丁醇反应，在碳酸钾缚酸剂作用下得到ALC-0315粗品，通过柱层析精制、浓缩分离得到ALC-0315精制品。与现有的合成工艺相比，本发明的工艺路线原料易得、反应选择性高、产品容易分离，有利于工业化生产，对于推进病毒疫苗的产业化有着重要的意义。
2.本发明合成的产品ALC-0315具有较好的安全性，适合于作为药用脂质体辅料。
附图说明
图1为本发明中ALC-0315的制备流程图。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
1.酯化反应
向容积为20升的带有电动搅拌和分水器的玻璃反应釜中加入苯5升、6-氯代己醇2740克(20mol)、2-己基癸酸5654克(22mol)、对甲基苯磺酸80克，开动搅拌，加热至回流状态、进行共沸脱水反应。观察分水器直到不再有水产生，夹套通冷水降至室温，加入3升5％NaHCO3溶液搅拌5分钟、静置分层、通过釜底阀分去水相，再加入3升饱和氯化钠溶液、搅拌5分钟、静置分层、分去水相，将物料通过釜底阀放出，用20升玻璃下口瓶接收物料，加入500克无水Na2SO4干燥过夜。将干燥后溶液导入精馏釜，在60mmHg低真空下蒸出甲苯，然后在10mmHg高真空下进行分子蒸馏收集馏分，得到产物6-溴代己醇-2-己基癸酸酯7023克。以6-溴代己醇计算产率为93.4％，经气相色谱分析，产品纯度为98.4％。
2.胺化反应
向容积为20升的带有电动搅拌反应釜中加入溶剂甲苯3.5升，4-氨基丁醇890克(10mol)，缚酸剂三乙胺2121克(21mol)，催化剂碘化铜200克，相转移催化剂苄基三乙基氯化铵100克，启动搅拌，保持转速不低于150rpm，开始加热；当温度达到50℃时，开始滴加2-己基癸酸-6-氯代己醇7900克(21mol)，反应进程采用气相色谱及液相色谱跟踪、控制。反应完毕后，经过抽滤除盐，减压蒸出溶剂，得到粘稠状粗品。采用硅胶柱层析分离精制，洗脱液为乙酸乙酯-二氯甲烷，体积比为3：1～5：1，采用液相色谱视差折光检测器跟踪检测，将目标产物馏分合并、浓缩后得到ALC-0315精制产物5994克。以4-氨基丁醇计算产率为78％，经液相色谱分析，产品纯度为95.6％。
以氘代氯仿(CDCl3)为溶剂的1H-NMR核磁检测谱峰归属如下：
0.8～1.5之间为不与O、N及C＝O相连的C-H吸收，相当于80个H原子；
1.5～2.0为C＝O相邻CH的特征吸收峰，相当于2个H原子；
2.0～2.5为N相邻CH2的特征吸收峰，相当于6个H原子；
4.0～4.5为O相邻CH2的特征吸收峰，相当于6个H原子；
7.3为测试溶剂氘代氯仿残余溶剂的特征吸收峰。
实施例2
1.酯化反应
向容积为20升的带有电动搅拌和分水器的玻璃反应釜中加入甲苯5升、6-氯代己醇2740克(20mol)、2-己基癸酸5654克(22mol)、对甲基苯磺酸80克，开动搅拌，加热至回流状态、进行共沸脱水反应。观察分水器直到不再有水产生，夹套通冷水降至室温，加入3升5％NaHCO3溶液搅拌5分钟、静置分层、通过釜底阀分去水相，再加入3升饱和氯化钠溶液、搅拌5分钟、静置分层、分去水相，将物料通过釜底阀放出，用20升玻璃下口瓶接收物料，加入500克无水Na2SO4干燥过夜。将干燥后溶液导入精馏釜，在60mmHg低真空下蒸出甲苯，然后在10mmHg高真空下进行分子蒸馏收集馏分，得到产物6-溴代己醇-2-己基癸酸酯7023克。以6-溴代己醇计算产率为93.4％，经气相色谱分析，产品纯度为98.4％。
2.胺化反应
向容积为20升的带有电动搅拌反应釜中加入溶剂甲苯3.5升，4-氨基丁醇890克(10mol)，缚酸剂碳酸钾1380克(10mol)，催化剂碘化铜200克，相转移催化剂苄基三乙基氯化铵100克，启动搅拌，保持转速不低于150rpm，开始加热；当温度达到50℃时，开始滴加2-己基癸酸-6-氯代己醇7900克(21mol)，反应进程采用气相色谱及液相色谱跟踪、控制。反应完毕后，经过抽滤除盐，减压蒸出溶剂，得到粘稠状粗品。采用硅胶柱层析分离精制，洗脱液为乙酸乙酯-二氯甲烷，体积比为3：1～5：1，采用液相色谱视差折光检测器跟踪检测，将目标产物馏分合并、浓缩后得到ALC-0315精制产物6302克。以4-氨基丁醇计算产率为82％，经液相色谱分析，产品纯度为96.2％。
实施例3
1.酯化反应
向容积为20升的带有电动搅拌和分水器的玻璃反应釜中加入二甲苯5升、6-氯代己醇2740克(20mol)、2-己基癸酸5654克(22mol)、对甲基苯磺酸80克，开动搅拌，加热至回流状态、进行共沸脱水反应。观察分水器直到不再有水产生，夹套通冷水降至室温，加入3升5％NaHCO3溶液搅拌5分钟、静置分层、通过釜底阀分去水相，再加入3升饱和氯化钠溶液、搅拌5分钟、静置分层、分去水相，将物料通过釜底阀放出，用20升玻璃下口瓶接收物料，加入500克无水Na2SO4干燥过夜。将干燥后溶液导入精馏釜，在60mmHg低真空下蒸出甲苯，然后在10mmHg高真空下进行分子蒸馏收集馏分，得到产物6-溴代己醇-2-己基癸酸酯7023克。以6-溴代己醇计算产率为93.4％，经气相色谱分析，产品纯度为98.4％。
2.胺化反应
向容积为20升的带有电动搅拌反应釜中加入溶剂甲苯3.5升，4-氨基丁醇890克(10mol)，缚酸剂氢氧化钾1120克(20mol)，催化剂碘化铜200克，相转移催化剂苄基三乙基氯化铵100克，启动搅拌，保持转速不低于150rpm，开始加热；当温度达到50℃时，开始滴加2-己基癸酸-6-氯代己醇7900克(21mol)，反应进程采用气相色谱及液相色谱跟踪、控制。反应完毕后，经过抽滤除盐，减压蒸出溶剂，得到粘稠状粗品。采用硅胶柱层析分离精制，洗脱液为乙酸乙酯-二氯甲烷，体积比为3：1～5：1，采用液相色谱视差折光检测器跟踪检测，将目标产物馏分合并、浓缩后得到ALC-0315精制产物6071克。以4-氨基丁醇计算产率为79％，经液相色谱分析，产品纯度为95.9％。
综上，本发明提供了一种药用脂质体辅料ALC-0315的新的合成工艺，整体的合成路线短、工业化生产成本低、产率高，产品具有较好的安全性，适合于作为药用脂质体辅料。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将6-卤代己醇、2-己基癸酸与带水剂共沸脱水以发生酯化反应，得到6-卤代己醇-2-己基癸酸酯；所述6-卤代己醇为6-氯代己醇或6-溴代己醇；
S2.在缚酸剂的存在下，使6-卤代己醇-2-己基癸酸酯与4-氨基丁醇于溶剂中发生胺化反应，得到药用脂质体辅料ALC-0315。
2.根据权利要求1所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，步骤S1中，6-卤代己醇与2-己基癸酸的摩尔比为1∶1.5～2.0，反应温度为120℃～130℃。
3.根据权利要求1所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述酯化反应采用对甲基苯磺酸作为催化剂，所述催化剂的加入量为反应物的1wt％～3wt％。
4.根据权利要求1所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述带水剂为环己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种，加入量为反应物的30wt％～50wt％。
5.根据权利要求1所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，步骤S1中，反应结束后，先减压蒸发脱出带水剂，再通过分子蒸馏工艺精制反应产物。
6.根据权利要求1所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，步骤S2中，4-氨基丁醇与6-卤代己醇-2-己基癸酸酯的摩尔比1:2～3，且6-卤代己醇-2-己基癸酸酯以滴加的方式投料；所述反应的温度为50～80℃。
7.根据权利要求1所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，步骤S2中，反应过程中加入碘化物作为催化剂，所述碘化物包括碘化铜、碘化钾。
8.根据权利要求1所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，步骤S2中，反应过程中还加入了相转移催化剂，所述相转移催化剂包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵。
9.根据权利要求1所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，步骤S2中，反应结束后，经过抽滤除盐，减压蒸出溶剂，得到ALC-0315粗产品。
10.根据权利要求9所述的一种药用脂质体辅料ALC-0315的制备方法，其特征在于，还包括采用柱层析分离精制技术对ALC-0315粗产品进行精制的步骤；精制过程中，洗脱液为乙酸乙酯-二氯甲烷的混合液，体积比为3:1～5:1。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115480005A (zh) * 2022-09-02 2022-12-16 辽宁键凯科技有限公司 一种2-己基癸酸的检测方法及其应用
WO2023173203A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Nanovation Therapeutics Inc. Synthetic method for producing ionizable amino lipids
WO2024044147A1 (en) * 2022-08-23 2024-02-29 Modernatx, Inc. Methods for purification of ionizable lipids

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108368028A (zh) * 2015-10-28 2018-08-03 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
CN110520409A (zh) * 2017-03-15 2019-11-29 摩登纳特斯有限公司 用于细胞内递送治疗剂的化合物和组合物
CN110799492A (zh) * 2017-04-28 2020-02-14 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂
CN113402404A (zh) * 2021-04-30 2021-09-17 江苏普瑞康生物医药科技有限公司 脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂
WO2021236855A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108368028A (zh) * 2015-10-28 2018-08-03 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
CN110520409A (zh) * 2017-03-15 2019-11-29 摩登纳特斯有限公司 用于细胞内递送治疗剂的化合物和组合物
CN110799492A (zh) * 2017-04-28 2020-02-14 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂
WO2021236855A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
CN113402404A (zh) * 2021-04-30 2021-09-17 江苏普瑞康生物医药科技有限公司 脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023173203A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Nanovation Therapeutics Inc. Synthetic method for producing ionizable amino lipids
WO2024044147A1 (en) * 2022-08-23 2024-02-29 Modernatx, Inc. Methods for purification of ionizable lipids
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