CN114206910A - 结构蛋白微体及其制备方法、纳米纤维的制备方法和蛋白质结构体的制备方法 - Google Patents

结构蛋白微体及其制备方法、纳米纤维的制备方法和蛋白质结构体的制备方法 Download PDF

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Abstract

提供了一种起形成蛋白质纳米纤维的核的作用的结构蛋白微体。其由结构蛋白构成，并满足下述(i)～(iii)中至少2个的结构蛋白微体。(i)硫黄素T染色荧光强度测试，其峰值处于480～500nm范围内。(ii)在小角度X射线散射(SAXS)的修正克拉特基图中，在Q不大于0.15的区域有峰值。(iii)是2个以上结构蛋白质分子的缔合体。

Description

结构蛋白微体及其制备方法、纳米纤维的制备方法和蛋白质 结构体的制备方法
技术领域
本发明涉及结构蛋白微体及其制备方法和纳米纤维的制备方法和蛋白质结构体的制备方法。
背景技术
基于金属分子的纳米结构已经或接近于用于实际应用，如染料敏化太阳能电池(二氧化钛)和导电油墨(银纳米线)。
纳米结构在生物技术领域也备受关注，蛋白质纳米纤维有望被用作具有所需机械性能的细胞支架片、生物分子装置、细胞工程装置、再生医学和组织工程、生物传感器和执行器，以及轻质高强度材料、绿色纳米复合材料、环境净化材料、自愈合材料、过滤器、纺丝、涂层和用于结构和性能分析的高精度仪器。
然而，蛋白质纳米纤维尚未投入实际使用(非专利文献1)。
一些由纳米纤维制成的高度排列的聚合物材料在导电性、导热性和耐磨性方面具有优异的性能，使这些材料非常有用。
例如，对于由天然蜘蛛制成的线，其高度指向性已经被原子力显微镜AFM测量所证实。然而，人工地将这种高度指向性给予蛋白质纳米纤维是困难的。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:L.Wang，Y.Sun，Z.Li，A.Wu，and G.Wei，Materials(Basel).，vol.9，no.1，2016"Bottom-up synthesis and sensor applications of biomimeticnanostructures"
发明内容
发明要解决的问题
本发明是在上述背景下完成的，其第1目的在于提供一种作为形成蛋白质纳米纤维的核起作用的结构蛋白微体。
本发明的第2目的在于提供一种能够有利地制造如上所述的特征的结构蛋白微体的方法。
本发明的第3目的在于提供一种制造纳米纤维的方法，该方法可以容易地制造由蛋白质构成的纳米纤维。
本发明的第4目的在于提供一种用于制造蛋白质结构体的方法，该方法能够产生多个蛋白质纳米纤维高度指向的结构体。
用于解决问题的方法
用于解决上述第1目的的本发明(第1发明)例如涉及以下各发明。[1-1]由结构蛋白构成，满足下述(i)～(iii)中至少2个的结构蛋白微体。(i)硫黄素T染色荧光强度测试，其峰值处于480～500nm范围内。(ii)在小角度X射线散射(SAXS)的修正克拉特基图中，在Q不大于0.15的区域有峰值。(iii)是2个以上结构蛋白质分子的缔合体。
这种结构蛋白微体起到形成蛋白质纳米纤维的核的作用。因此，例如，通过将结构蛋白微体添加到蛋白质溶液中，可以很容易地形成蛋白质纳米纤维。
[1-2]如[1-1]所述的结构蛋白微体，满足上述(i)～(iii)的所有条件。
[1-3]如[1-1]或[1-2]所述的结构蛋白微体，其动态光散射法测定的平均粒径为1～50nm。
[1-4]如[1-1]～[1-3]的任意一项所述的结构蛋白微体，至少满足上述(ii)，并且在小角度X射线散射(SAXS)的修正克拉特基图中，所述峰值的是Q在0.15和0.3之间区域的平均值的1.1倍以上。
[1-5]如[1-1]～[1-4]的任意一项所述的结构蛋白微体，至少满足上述(iii)，并且由吉尼尔分析法确定的重量级浓度归一化的原点散射强度至少是上述非缔合结构蛋白分子的原点散射强度的1.5倍。
[1-6]如[1-1]～[1-5]的任意一项所述的结构蛋白微体，上述结构蛋白质含有改性丝心蛋白。
[1-7]如[1-6]所述的结构蛋白微体，上述结构蛋白质含有改性蜘蛛丝蛋白。
用于解决上述第2目的的本发明(第2发明)，例如涉及以下各发明。
[2-1]一种结构蛋白微体的制备方法，包括：第一工序，其获取含有结构蛋白和增溶剂的结构蛋白溶液；第二工序，其降低结构蛋白在结构蛋白溶液中的溶解度，形成如[1-1]～[1-7]的任意一项所述的结构蛋白微体。
按照这种制备方法，可以容易地制备起形成蛋白质纳米纤维的核作用的结构蛋白微体。
[2-2]如[2-1]所述的结构蛋白微体的制备方法，上述第二工序是通过至少一种选自调整温度、加水、加表面活性剂、加有机溶剂和加无机盐的方法来降低溶解度的工序。
[2-3]如[2-2]所述的结构蛋白微体的制备方法，上述第二工序是通过结合使用两种或多种选自调整温度、加水、加表面活性剂、加有机溶剂和加无机盐的方法降低上述溶解度的工艺。
[2-4]如[2-1]所述的结构蛋白微体的制备方法，所述第二工序是通过对上述结构蛋白溶液施加剪切应力来降低其溶解度的工序。
[2-5]如[2-1]～[2-4]的任意一项所述的结构蛋白微体的制备方法，增溶剂包含选自二甲基亚砜、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、盐酸胍(GuHCl)、硫氰酸胍、碘化钠和高氯酸盐的群中的至少一种。
[2-6]如[2-1]～[2-5]的任意一项所述的结构蛋白微体的制备方法，还包括通过离心法回收上述结构蛋白微体的第三工序。
[2-7]如[2-1]～[2-6]的任意一项所述的结构蛋白微体的制备方法，上述结构蛋白含有改性丝心蛋白。
[2-8]如[2-7]所述的结构蛋白微体的制备方法，上述结构蛋白含有改性蜘蛛丝蛋白。
用于解决上述第3目的的本发明(第3发明)，例如，涉及以下各发明。
[3-1]一种纳米纤维的制备方法，包括：A工序，准备溶解了蛋白质的蛋白质溶液；和B工序，将上述蛋白质溶液与[1-1]～[1-7]的任意一项所述的结构蛋白微体混合获取蛋白质纳米纤维。
在这种制备方法中，通过混合蛋白质溶液和结构蛋白微体，能够以结构蛋白微体为核自组蛋白，可以容易地形成由蛋白质组成的纳米纤维。
[3-2][3-1]所述的纳米纤维制备方法，上述蛋白质溶液包含第一溶剂，上述第一溶剂是选自由有机溶剂、盐溶液、酸性溶液、碱性溶液和高岭土溶液构成的群组中的一种。
[3-3]如[3-2]中所述的纳米纤维的制备方法，上述第一溶剂是选自由有机溶剂、盐溶液、酸性溶液和碱性溶液构成的群组中的一种
[3-4]如[3-3]所述的纳米纤维制备方法，上述第一溶剂为选自由1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇和二甲基亚砜构成的群组中的一种。
[3-5]在含有结构蛋白质的[3-1]～[3-4]中任一项所述的上述蛋白质的纳米纤维的制造方法。
[3-6]如[3-5]所述的纳米纤维的制备方法，其中，上述结构蛋白含有改性丝心蛋白。
[3-7]如[3-6]所述的纳米纤维的制备方法，其中，所述的结构蛋白含有改性蜘蛛丝蛋白。
用于解决上述第4目的的本发明(第4发明)，例如，涉及以下各发明。[4-1]一种蛋白质结构体的制备方法，包括：工序(a)，用于准备由蛋白质构成的含有纤维状物质的结构前驱体；和工序(b)，通过对上述结构前体施加各向异性应力，使上述纤维物质指向一个方向，以获得上述蛋白质结构，其中，上述纤维物质含有[1-1]至[1-7]中任意一项所述的结构蛋白微体和蛋白质纳米纤维中的至少一种。
按照这种制备方法，可以容易地制造蛋白质纳米纤维高度取向的蛋白质结构体。
[4-2]如[4-1]中所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，上述结构蛋白质纳米纤维是以上述结构蛋白微体为核自组形成的。
[4-3]如[4-1]或[4-2]的任意一项所述的蛋白质结构体的制备方法，上述蛋白质纳米纤维含有淀粉状结晶。
[4-4]如[4-3]所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，上述淀粉状结晶相对于上述纤维状物质的配向方向为垂直取向。
[4-5]如[4-1]～[4-4]的任意一项所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，上述纤维状物质的粗细为3nm以上。
[4-6]如[4-1]～[4-5]的任意一项所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，在上述工序(b)中，上述结构性前体在一个方向上的两端被固定，并通过干燥和收缩，让上述向异性应力作用。
[4-7]如[4-1]～[4-6]的任意一项所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，上述结构前体是选自由水凝胶、纤维、薄膜组成的群组中的至少一种。
[4-8]如[4-1]～[4-7]的任意一项所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，上述蛋白质含有改性丝心蛋白。
[4-9]如[4-8]中所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，上述蛋白质含有改性蜘蛛丝蛋白。
发明效果
根据第一发明，可以提供一种起形成蛋白质纳米纤维的核的作用的结构蛋白微体。
根据第二发明，可以提供一种有利于制备起形成蛋白质纳米纤维的核的作用的结构蛋白微体的方法。
根据第三发明，可以提供一种容易地制造由蛋白质构成的纳米纤维的纳米纤维制造方法。
根据第四发明，可以提供一种能够制造多个蛋白质纳米纤维高度取向的结构体的蛋白质结构体制备方法。
附图说明
图1表示蛋白质结构变化的示意图。(a)表示溶解的蛋白质，(b)表示形成圆柱状纳米纤维的蛋白质。
图2是用于说明SAXS测量的测量原理图。
图3是结构蛋白微体ThT染色荧光强度测量结果的一例示例图。
图4是结构蛋白微体修正克拉特基图的一例示例图。
图5是改性丝心蛋白的结构域序列的一例示意图。
图6是天然来源的丝心蛋白的z/w(％)值的分布图。
图7是天然来源的丝心蛋白的x/y(％)值的分布图。
图8是改性丝心蛋白的结构域序列的一例示意图。
图9是改性丝心蛋白的结构域序列的一例示意图。
图10是用于确认纳米纤维的形成的荧光强度测量结果的一个示例图。
图11是用于确认纳米纤维的形成的荧光强度测量结果的另一示例图。
图12 12(a)是用于说明实施方式4的蛋白质结构体的制备工序图，图12(b)是用于说明比较例2的蛋白质结构体的制备工序图。
图13是实施方式4的蛋白质结构体的2维X射线衍射曲线图。
图14是比较例2的蛋白质结构体的2维X射线衍射曲线图。
图15 15(a)是实施方式4的蛋白质结构体的AFM像图，图15(b)是比较例2的蛋白质结构体的AFM像图。
具体实施方式
以下，对本发明具体实施方式详细进行说明。但是，本发明并不限于以下实施方式。
(结构蛋白微体)本实施方式的结构蛋白微体由蛋白质构成，其特征在于，满足下述(i)～(iii)中的至少2个(优选为3个)。(i)硫黄素T染色荧光强度测试，其峰值处于480～500nm范围内。(ii)在小角度X射线散射(SAXS)的修正克拉特基图中，在Q不大于0.15的区域有峰值。(iii)是2个以上结构蛋白质分子的缔合体。
本实施方式的结构蛋白微体，其起形成蛋白质纳米纤维的核的作用。因此，例如，可以通过混合本实施方式的结构蛋白微体和蛋白质溶液来容易地形成蛋白质纳米纤维。以下，将详细讲述(i)～(iii)。
<(i)通过硫磺素T染色(ThT染色)测量荧光强度>硫黄素T(ThT)是一种对β片材结构反应强烈的荧光染料，结构蛋白微体经ThT染色，并进行荧光强度检测，可以检测结构蛋白微体中β片材结构的有无。
荧光强度可以通过荧光光度计来测量。荧光光度计，例如，可列举出JASCO FP-8200(日本分光株式会社产)等产品。参考配套的说明书即可测量。
荧光强度的测量具体地可以在以下条件下进行。另外，测量试料采用的是将结构蛋白微体以5mg/mL的浓度分散到分散液(6M尿素、10mM TrisHCl(盐酸三羟甲基氨基甲烷)、5mM DTT(二硫苏糖醇)水溶液、pH7.0)中，然后再加入浓度为4μM的ThT。另外，将3次测量的平均值作为测量值。测量仪器:JASCO FP-8200(日本分光株式会社制造)测量范围:440～600nm激发波长:450nm扫描速度:Medium测量次数:3次
另外，在荧光强度的测量中，也可以使用读板器(例如SYNERGYHTX(生物科技有限公司))。读板器可以跟踪荧光强度的随时间变化。参考配套的说明书即可测量。
在本实施方式中，优选的，通过ThT的荧光强度测量获得的荧光强度光谱中，在480～500nm的范围内具有峰值。此时，结构蛋白微体具有β片材结构，并且这种结构蛋白微体特别容易起到形成蛋白质纳米纤维的核的作用。
图3是结构蛋白微体ThT染色荧光强度测量结果的一例示例图。图3的A1(图3中用实线表示的图表)是把结构蛋白微体以5mg/mL的浓度分散于第一分散液(6M尿素、10mMTrisHCl及5mM DTT的水溶液、pH7.0)中作为测量试料后得到的测量结果。图3的A1在480～500nm的范围内具有峰值，由此确认结构蛋白微体具有β片结构。
另外，图3的X1(图3中用虚线表示的图表)是把结构蛋白微体以5mg/mL的浓度分散到第二分散液(5M GdmSCN(硫氰胍)、10mM trisHCl、5mM DTT的水溶液、pH7.0)中作为测量试料后，通过透析把第二分散液置换成第一分散液的结果。根据本发明人的知识，结构蛋白微体在第一分散液中能维持其结构，但在第二分散液中，其结构不能维持，溶解后，作为未缔合的无规线团的结构蛋白分子表现。因此，在图3的X1中，在480～500nm的范围内没有峰值，根据该结果可知，在第二分散液中不存在具有β片结构的结构蛋白微体。
<(ii)在小角度X射线散射(SAXS)的修正克拉特基图>SAXS的测量可以具体地在以下条件下进行。另外，测量试料采用的是将结构蛋白微体以5mg/mL的浓度分散于分散液(6M尿素、10mM TrisHCl及5mM DTT的水溶液、pH7.0)后得到的。测量装置:X射线小角散射测量装置NANO-Viewer(里格克制)、X射线发生装置MicroMAX 007(里格克制)、检测器PILATUS200K(由DECTRIS公司制造)测量条件:X射线波长
Figure BDA0003376843830000081
(CuKα)、室温(20℃)，曝光时间30分钟
在上述条件下测量后，进行圆周平均，得到一维轮廓。通过使用IgorPro软件(由WaveMetrics公司制造)分析1维轮廓，可以获得修正克拉特基图。另外，在本说明书中，修正克拉特基图是指，将横轴作为Q(＝4πsinθ/λ)(单位:
Figure BDA0003376843830000082
)，将纵轴作为I(Q)×5/3(单位:无维)进行图表化的结果。
在本实施方式中，可以认为“Q在0.15以下的区域存在峰值”这一特征，表示结构蛋白微体具有高电子密度的球状核。由此可以认为，满足上述(ii)的结构蛋白微体具有电子密度高的核心部分。这种结构蛋白微体特别容易起到形成蛋白质纳米纤维的核的作用。
在本实施方式中，优选的，结构蛋白微体的修正克拉特基图在Q为0.15以上0.3以下的区域的变化幅度为±10％以内。可以认为，这种特征表明结构蛋白微体具有自避随机行走链(Self-avoiding random walk chain)。也就是说，可以认为同时具有上述(ii)和该特征的结构蛋白微体，由电子密度高的核心部和围绕该核心部配置的无规线团构成。这种结构蛋白微体特别容易起到形成蛋白质纳米纤维的核的作用。
在本实施方式中，优选的，在小角度X射线散射(SAXS)的修正克拉特基图中，上述峰值的大小是Q为0.15以上0.3以下的区域的平均值的1.1倍以上，更优选为1.15倍以上。另外，上述峰值的大小，例如，也可以是Q为0.15以上0.3以下的区域中的平均值的2倍以下。
图4是结构蛋白微体修正克拉特基图的一例示例图。图4的A2(图4中用实线表示的图表)是把结构蛋白微体以5mg/mL的浓度分散于第一分散液(6M尿素、10mM TrisHCl及5mMDTT的水溶液、pH7.0)中作为测量试料后得到的测量结果。图4的A2在Q为0.15以下的区域具有峰值。另外，Q在0.15以上0.3以下的区域中的变化幅度变为±10％以内。从该结果可以确认，结构蛋白微体具有电子密度高的核心部和围绕该核心部配置的无规线团。
另外，图4的X2(图4中用虚线表示的图表)是把结构蛋白微体以5mg/mL的浓度分散到第二分散液(5M GdmSCN(硫氰胍)、10mM trisHCl、5mM DTT的水溶液、pH7.0)中作为测量试料后，通过透析把第二分散液置换成第一分散液的结果。根据本发明人的知识，结构蛋白微体在第一分散液中能维持其结构，但在第二分散液中，其结构不能维持，溶解后，作为未缔合的无规线团的结构蛋白分子表现。因此可知，在图4的X2中，Q在0.15以下的区域没有峰值，不存在具有高电子密度的核心部分的结构蛋白微体。
<(iii)结构蛋白质分子的缔合>优选的，本实施方式的结构蛋白微体为两个以上结构蛋白分子缔合的缔合体。优选的，结构蛋白微体中结构蛋白分子的缔合数为2～10、更优选的为2～5、再更优选的为3。
结构蛋白微体中的缔合数，例如，可以通过比较未缔合的结构蛋白分子的分子量和缔合体的分子量来确认。具体地说，例如，通过以由吉尼尔分析求出的重量浓度标准化的原点散射强度，可以确认结构蛋白微体中的缔合数。由于已知原点散射强度与测量试料的分子量成比例，例如，如果结构蛋白微体的原点散射强度小于未缔合的结构蛋白分子的原点散射强度的2.5倍至3.5倍，则结构蛋白微体的缔合数为3。
即，在本实施方式中，优选的，通过结构蛋白微体的吉尼尔分析求出的原点散射强度是未缔合的结构蛋白分子的原点散射强度的1.5倍以上，更优选是1.5倍至10.5倍，再更优选是1.5倍至5.5倍，也可以是2.5倍至3.5倍。
具体而言，可以通过以下方法执行吉尼尔分析。首先，作为第一组待测试料，将结构蛋白微体分散在第一种分散液(6M尿素、10mMTrisHCl和5mM DTT的水溶液，pH7.0)中，浓度为2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL和10mg/mL。然后，作为第二组待测试料，将结构蛋白微体分散在第二种分散液(5MGdmSCN(硫氰酸胍)、10mM trisHCl和5mM DTT的水溶液，pH7.0)中，通过透析将第二种分散液替换成第一种分散液，并准备浓度为2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL和10mg/mL的测量样品。第一组待测试料和第二组待测料分别采用以下检测装置和检测条件进行SAXS检测。测量装置:X射线小角散射测量装置NANO-Viewer(里格克制)、X射线发生装置MicroMAX 007(里格克制)、检测器PILATUS 200K(由DECTRIS公司制造)测量条件:X射线波长
Figure BDA0003376843830000101
(CuKα)、室温(20℃)，曝光时间30分钟
对SAXS测量得到的各试料的散射曲线进行吉尼尔分析，根据分析结果，求出浓度为0mg/ml时标准化的原点散射强度(I(0))。通过比较根据第一组测量试料求出的浓度规格化的原点散射强度，和根据第二组测量试料求出的浓度规格化的原点散射强度，可以确认结构蛋白微体的缔合数。另外，根据第一组测量试料求出的浓度规格化的原点散射强度相当于结构蛋白微体的分子量，根据第二组测量试料求出的浓度规格化的原点散射强度相当于未缔合的结构蛋白分子的分子量。
根据本发明人的知识，结构蛋白微体在第一分散液中能维持其结构，但在第二分散液中，其结构不能维持，溶解后，作为未缔合的无规线团的结构蛋白分子表现。因此，通过上述方法，能够确认结构蛋白微体中的缔合数。
下面分别就小角度X射线散射(SAXS)、吉尼尔分析和修正克拉特基图进行阐述。
SAXS测量SAXS测量是一种技术，可以通过测量用X射线照射材料时散射的X射线来评估材料的结构，这些X射线出现在2θ<10°以下的小角度。
图2是用于说明SAXS测量的测量原理图。当考虑来自单一物体的散射时，图2所示的在A点散射的X射线和在B点散射的X射线在散射角(入射方向和散射方向之间的角度)2θ的方向上相互加强的方式由光路长度的差异和波长之间的关系决定。当入射向量被设定为Q0并且散射角2θ方向上的向量被设定为Q1时，由光路径长度引起的相位差以r·Q0-r·Q1表示。在弹性散射的情况下，波长不变，则
[数1]
Figure BDA0003376843830000111
。
。将散射向量定义为
[数2]
Q＝Q1-QO
则
[数3]
Figure BDA0003376843830000112
,2个波的相位差为rQ。由于蛋白质溶液对水的电子密度高，因此，从蛋白质溶液的散射中减去水的散射可以获得仅由蛋白质结构引起的散射。在溶液散射的情况下，由于蛋白质在溶液中各向同性地存在，因此，散射呈同心圆状。
假设来自1个物体的散射振幅F1(Q)与物体内r点的水的电子密度之差为Δρ(r)，则
[数4]
F1(Q)＝∫Δρ(r)e-ir·Qd3r
。也就是说，散射振幅是电子密度的傅里叶变换。由于颗粒在溶液中不规则存在，因此，就所有方向而言，平均化的单个颗粒的散射被观察为各向同性散射强度。假设来自各个粒子的散射强度为i1(Q)，来自N个粒子的散射为I(Q)，则
[数5]
i1(Q)＝<i1(Q)>time＝<F1(Q)·F1 *(Q)>[数6]
I(Q)＝<i1(Q)>Ensemble＝<F(Q)·F*(Q)>Ensemble
。在理想的单分散体系中，来自N个蛋白质分子的散射是来自空间平均的1个分子的散射强度的N倍。
[数7]
I(Q)＝Ni1(Q)
由于
Figure BDA0003376843830000124
的傅里叶转换
Figure BDA0003376843830000125
与Ψ(r)傅里叶转换FT[Ψ(r)]的乘积
Figure BDA0003376843830000129
·FT[Ψ(r)]，与
Figure BDA0003376843830000126
和Ψ(r)的卷积
Figure BDA0003376843830000127
的傅里叶转换
Figure BDA0003376843830000128
相等(卷积定理)，因此、1个分子的散射强度i1(Q)可以如下表示。
[数8]
i1(Q)＝<FT[Δρ(R)]FT[Δρ(r)]>＝<FT[ΔT[Δρ(r)*Δρ(-r)]>
在这里，将自相关函数γ(r)
[数9]
Figure BDA0003376843830000121
导入后,则
[数10]
Figure BDA0003376843830000122
,并且
[数11]为
Figure BDA0003376843830000123
[数12]为
Figure BDA0003376843830000131
。式(A-1)的P(r)函数叫做动径分布函数。
把1分子蛋白质的散射看作构成蛋白质的原子散射的总和，则
[数13]
Figure BDA0003376843830000132
其中，fi(Q)从第i个原子散射，空间平均散射通过Debye为，
[数14]
Figure BDA0003376843830000133
rij＝|ri-rj|
。如果考虑到连续的电子密度，则表现为
[数15]
Figure BDA0003376843830000134
。
吉尼尔分析吉尼尔图绘制了散射强度的对数与散射矢量的平方，在小角度区域可以近似为一条直线。在方程(A-1)中，考虑了散射角非常小的区域。
像[数16]
Figure BDA0003376843830000135
一样泰勒扩展，
则近似[数17]
Figure BDA0003376843830000141
。其中:
[数18]为
Figure BDA0003376843830000142
Figure BDA0003376843830000143
。
同样，公式(A-2)的泰勒扩展与I(Q)有关，扩展到溶液中整个结构蛋白分子的散射，可得到，
[数19]
Figure BDA0003376843830000144
,此时，
[数20]为
Figure BDA0003376843830000145
。
更换坐标，并以r0为原点，则
[数21]为
Figure BDA0003376843830000151
。由于r0可以与分子的重心一致，因此上式第2项为零。
[数22]为
Figure BDA0003376843830000152
。因此，可得
[数23]
Figure BDA0003376843830000153
。这称为吉尼尔定律。在公式(A-3)中，旋转半径Rg2定义如下。
[数24]
Figure BDA0003376843830000154
其中，公式(A-3)取两边的自然对数，则
[数25]为
Figure BDA0003376843830000155
横轴为Q2,纵轴为ln[I(Q)]的图示称为吉尼尔图。散射曲线的小角区域存在直线区域，根据其斜率求出惯性半径Rg2,根据以该直线外推至原点得到的Y切片求出原点散射强度I(0)。在公式(A-1)中，Q＝0即原点处的散射强度为
[数26]
Figure BDA0003376843830000161
。
根据与电子密度高于水的蛋白质电子数量总和相关的公式，则等于
[数27]
Figure BDA0003376843830000162
。其中，m,m0是1分子蛋白质所占体积内蛋白质和水的电子数量，M,νp分别是蛋白质的分子量和偏比容，ρ，ρ0分别是蛋白质和水的电子密度。对于来自X射线照射体积V(ml)中存在N个结构蛋白分子的系统的散射，使用下式:
[数28]
Figure BDA0003376843830000163
的蛋白质浓度c,则等于
[数29]
Figure BDA0003376843830000164
。结构蛋白分子的表观分子量可以浓度为标准，通过比较标准蛋白和目标蛋白的原点散射强度来估计。由此，还能够求出溶液中结构蛋白的缔合数。
克拉特基图 克拉特基图是将Q2乘以散射强度I(Q)而得到的I(Q)·Q2相对于Q绘制的图。来自紧凑球状结构的散射曲线具有I(Q)跟随Q-4的区域(Porod定律)，即存在I(Q)·Q2跟随Q-2的区域，在克拉特基图中必然出现峰值。在较小角度侧存在的峰值显示较大的惯性半径，在较小角度区域侧存在的峰值显示较小的惯性半径。另外，来自存在于良溶剂中的理想无规线团(高斯链)的散射曲线符合Q-2。因此，其克拉特基图向平行于横轴的直线渐近。在实际的随机链状分子内，存在被称为持续长度的能够视为直线的分段。因此，广角侧的散射曲线与来自针状分子的散射曲线I(Q)∝Q-1成比例，克拉特基图曲线接近通过原点的直线。通过比较蛋白质的克拉特基图,可以观察到蛋白质的球状性和紧凑性。修正克拉特基图是考虑了自避随机行走链(Self-avoidingrandom walk chain)的克拉特基图曲线。在自避随机行走链的情况下，广角区域与Q-5/3成比例。例如，在树枝状分子和星型聚合物等电子密度高的核心部分，和围绕该核心配置无规线团的高分子的修正克拉特基图中，可以观测到小角区域有峰值，广角区域有水平区域。
本实施方式的结构蛋白微体的平均粒径优选为1～50nm,更优选为3～30nm,再更优选为9～15nm。
注意，在本说明书中，结构蛋白微体的平均粒径表示通过动态散射法测量的平均体积直径。更具体地，结构蛋白微体的平均粒径通过以下方法测量。
首先，作为待测试料组，将结构蛋白微体分散在第一种分散液(6M尿素、10mMTrisHCl和5mM DTT的水溶液，pH7.0)中，浓度为2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL和10mg/mL。然后，对于各测量试料，在以下条件下通过动态光散射法测量粒度分布以获得体积平均直径。测量装置:ZETASIZER nano-ZS(玛尔本公司产)测量温度:20℃对各测量试料各进行5次上述测量，求出所得测量值的平均值。根据每个测量试料的浓度和测量值(平均值)，取平均粒径与浓度的关系图，并进行消除分子间作用的0浓度外推。以0浓度外推法得到的值作为结构蛋白微体的平均粒径。
构成结构蛋白微体的结构蛋白详述如下。
结构蛋白可列举出天然结构蛋白和改良结构蛋白(人造结构蛋白)。另外，作为改良结构蛋白质，可列举出能够规模化生产的任意结构蛋白质。作为结构蛋白质的具体例子，可以列举出蜘蛛丝(蛛丝)、蚕丝、角蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、节肢弹性蛋白、以及来源于它们的蛋白质等。
作为构成结构蛋白微体的结构蛋白，优选的为丝心蛋白样蛋白(下称“丝心蛋白”)，更优选的改性丝心蛋白，更优选的改性蜘蛛丝蛋白。
(改性丝心蛋白)本实施方式所涉及的改性丝心蛋白为包含式1：[(A)n基序-REP]m或式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所表示的结构域序列的蛋白质。改性丝心蛋白可以在结构域序列的N末端侧和C末端侧中的任意一个末端侧，或两个末端侧进一步附加有氨基酸序列(N末端序列和C末端序列)。N末端序列及C末端序列并不限定于此，但通常是不具有丝心蛋白所特有的重复氨基酸基序的区域，由大约100个残基的氨基酸组成。
在本说明书中，“改性丝心蛋白”是指人工制造的丝心蛋白(人造丝心蛋白)。改性丝心蛋白可以是其结构域序列与天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列不同的丝心蛋白，也可以是与天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列相同的丝心蛋白。在本说明书中，“天然来源的丝心蛋白”也是包含式1：[(A)n基序-REP]m或式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所表示的结构域序列的蛋白质。
“改性丝心蛋白”可以是直接利用天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列的丝心蛋白，也可以是依据天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列来改造该氨基酸序列的丝心蛋白(例如，通过对克隆出的天然来源的丝心蛋白的基因序列进行改造来改造氨基酸序列而得到的丝心蛋白)，此外，也可以为不依赖于天然来源的丝心蛋白而人工设计和合成的丝心蛋白(例如，通过化学合成编码所设计的氨基酸序列的核酸，具有所需的氨基酸序列)。
在本说明书中，“结构域序列”为生成丝心蛋白特有的结晶区(典型地，相当于氨基酸序列的(A)n基序)和非晶区(典型地，相当于氨基酸序列的REP)的氨基酸序列，是指式1：[(A)n基序-REP]m或式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所表达的氨基酸序列。其中，(A)n基序表示以丙氨酸残基为主的氨基酸序列，氨基酸残基数为2～27个。(A)n基序的氨基酸残基数可以是2～20、4～27、4～20、8～20、10～20、4～16、8～16或10～16的整数。此外，只要(A)n基序中的丙氨酸残基数相对于氨基酸残基总数的比例为40％以上即可，可以为60％以上、70％以上、80％以上、83％以上、85％以上、86％以上、90％以上、95％以上或100％(意味着其仅由丙氨酸残基构成)也可以。在结构域序列中存在的多个(A)n基序中的至少7个可以仅由丙氨酸残基构成。REP表示由2～200个氨基酸残基构成的氨基酸序列。REP可以是由10～200个氨基酸残基构成的氨基酸序列。m表示2～300的整数，也可以为10～300的整数。多个存在的(A)n基序彼此可以为相同的氨基酸序列，也可以为不同的氨基酸序列。多个存在的REP可以是彼此相同的氨基酸序列，也可以是彼此不同的氨基酸序列。
本实施方式所涉及的改性丝心蛋白，例如，可以通过对克隆的自然发生的丝心蛋白基因序列进行相应的氨基酸序列改性，例如，替换、删除、插入和/或增加1个或多个氨基酸残基来获得改性丝心蛋白。氨基酸残基的置换、缺失、插入及/或添加可以通过局部定点突变方法等本领域技术人员熟知的方法来进行。具体而言，可以根据Nucleic AcidRes.10，6487(1982)、Methods in Enzymology，100，448(1983)等文献中记载的方法来进行。
天然来源的丝心蛋白是包含式1：[(A)n基序-REP]m、或者式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所表达的结构域序列的蛋白质，具体而言，例如，可以列举出昆虫或蜘蛛类所产生的丝心蛋白。作为昆虫产生的丝心蛋白，可以列举例如家蚕(Bombyx mori)、野桑蚕(Bombyxmandarina)、天蚕(Antheraea yamamai)、柞蚕(Anteraea pernyi)、枫蚕(Eriogynapyretorum)、蓖麻蚕(Pilosamia Cynthia ricini)、樗蚕(Samia cynthia)、樟蚕(Caligurajaponica)、印度柞蚕(Antheraea mylitta)、琥珀蚕(Antheraea assama)等蚕产生的蚕丝蛋白及雀蜂(Vespa simillima xanthoptera)的幼虫吐出的蜂丝蛋白。
作为昆虫产生的丝心蛋白的更具体的示例，可以列举例如蚕·丝心蛋白L链(GenBank登录号M76430(碱基序列)及AAA27840.1(氨基酸序列))。
作为蜘蛛类产生的丝心蛋白，例如，可以列举出属于蜘蛛目(Araneae)的蜘蛛产生的蛛丝蛋白。更具体而言，可以列举大腹园蛛、十字园蛛、肥胖园蛛、五纹园蛛和野岛园蛛(Araneus nojimai)等属于园蛛属(Araneus属)的蜘蛛、青新园蛛、嗜水新园蛛、灌木新园蛛和类青新园蛛等属于新园蛛属(Neoscona属)的蜘蛛、小岬蛛等属于岬蛛属(Pronus属)的蜘蛛、蟾蜍曲腹蛛和对称曲腹蛛等属于曲腹蛛属(Cyrtarachne属)的蜘蛛、库氏棘腹蛛和乳突棘腹蛛等属于棘腹蛛属(Gasteracantha属)的蜘蛛、何氏瘤腹蛛和六刺瘤腹蛛等属于瘤腹蛛属(Ordgarius属)的蜘蛛、悦目金蛛、小悦目金蛛和横纹金蛛等属于金蛛属(Argiope属)的蜘蛛、双峰尾园蛛等属于尾园蛛属(Arachnura属)的蜘蛛、褐吊叶蛛等属于吊叶蛛属(Acusilas属)的蜘蛛、红云斑蛛、花云斑蛛和全色云斑蛛等属于云斑蛛属(Cytophora属)的蜘蛛、丑锥头蛛等属于锥头蛛属(Poltys属)的蜘蛛、八瘤艾蛛、四突艾蛛、圆腹艾蛛和黑尾艾蛛等属于艾蛛属(Cyclosa属)的蜘蛛和日本壮头蛛等属于壮头蛛属(Chorizopes属)的蜘蛛所产生的蛛丝蛋白、以及前齿肖蛸、锥腹肖蛸、直伸肖蛸和鳞纹肖蛸等属于肖蛸属(Tetragnatha属)的蜘蛛、纵条银鳞蛛、肩斑银鳞蛛和小肩斑银鳞蛛等属于银鳞蛛属(Leucauge属)的蜘蛛、棒络新妇和斑络新妇等属于络新妇属(Nephila属)的蜘蛛、美丽麦蛛等属于麦蛛属(Menosira属)的蜘蛛、柔弱粗螯蛛等属于锯螯蛛属(Dyschiriognatha属)的蜘蛛、红斑寇蛛、哈氏寇蛛、几何寇蛛和间斑寇蛛等属于寇蛛属(Latrodectus属)的蜘蛛、以及属于育儿网蛛属(Euprosthenops属)的蜘蛛等属于肖蛸科(Tetragnathidae科)的蜘蛛所产生的蛛丝蛋白。作为蛛丝蛋白，可以列举例如MaSp(MaSp1和MaSp2)、ADF(ADF3和ADF4)等牵引丝蛋白、MiSp(MiSp1和MiSp2)、AcSp、PySp、Flag等。
作为蛛丝类所产生的蜘蛛丝蛋白的更具体的例子，例如，可以列举出fibroin-3(adf-3)[来自于Araneus diadematus](GenBank登录号AAC47010(氨基酸序列)、U47855(碱基序列))、fibroin-4(adf-4)[来自于Araneus diadematus](GenBank登录号AAC47011(氨基酸序列)、U47856(碱基序列))、dragline silk protein spidroin 1[来自于Nephilaclavipes](GenBank登录号AAC04504(氨基酸序列)、U37520(碱基序列))、major ampullatespidroin 1[来自于Latrodectus hesperus](GenBank登录号ABR68856(氨基酸序列)、EF595246(碱基序列))、dragline silk protein spidroin 2[来自于Nephila clavata](GenBank登录号AAL32472(氨基酸序列)、AF441245(碱基序列))、major ampullatespidroin 1[来自于Euprosthenops australis](GenBank登录号CAJ00428(氨基酸序列)、AJ973155(碱基序列))、以及major ampullate spidroin 2[Euprosthenops australis](GenBank登录号CAM32249.1(氨基酸序列)、AM490169(碱基序列))、minor ampullate silkprotein 1[Nephila clavipes](GenBank登录号AAC14589.1(氨基酸序列))、minorampullate silk protein 2[Nephila clavipes](GenBank登录号AAC14591.1(氨基酸序列))、minor ampullate spidroin-like protein[Nephilengys cruentata](GenBank登录号ABR37278.1(氨基酸序列)等。
作为天然来源的丝心蛋白的更具体的示例，可进一步列举在NCBI GenBank中登记了序列信息的丝心蛋白。例如，从NCBI GenBank中注册的序列信息来看，作为DIVISION、在含有INV的序列中，spidroin、ampullate、fibroin，“丝和多肽”或“丝和蛋白质”被列为DEFINITION的关键词。这可以通过提取带有关键词的序列，从CDS中提取特定产品的字符串，以及从SOURCE到TISSUE TYPE的特定字符的字符串来确认。
本实施方式所涉及的改性丝心蛋白可以是改造蚕丝(丝绸)丝心蛋白(改造了蚕所产生的蚕丝蛋白的氨基酸序列的丝心蛋白)，也可以是改性蜘蛛丝蛋白(改造了蜘蛛类所产生的蛛丝蛋白的氨基酸序列的丝心蛋白)。作为改性丝心蛋白，由于它们的功能性更优异，因此，优选改性蜘蛛丝蛋白。
作为改性丝心蛋白的具体实施例，可以列举出来自于蜘蛛的大壶状腺所产生的大吐丝管牵引丝蛋白的改性丝心蛋白(第1改性丝心蛋白)、具有降低了甘氨酸残基含量的结构域序列的改性丝心蛋白(第2改性丝心蛋白)、具有降低了(A)n基序含量的结构域序列的改性丝心蛋白(第3改性丝心蛋白)、降低了甘氨酸残基的含量及(A)n基序的含量的改性丝心蛋白(第4改性丝心蛋白)、具有局部包含疏水性指标大的区域的结构域序列的改性丝心蛋白(第5改性丝心蛋白)、及具有降低了谷氨酰胺残基的含量的结构域序列的改性丝心蛋白(第6改性丝心蛋白)。
作为第1改性丝心蛋白可以例举包含式1：[(A)n基序-REP]m所表达的结构域序列的蛋白质。在第1改性丝心蛋白中，(A)n基序的氨基酸残基数优选为3～20的整数，更优选为4～20的整数，进一步优选为8～20的整数，更进一步优选为10～20的整数，进一步还优选为4～16的整数，特别优选为8～16的整数，最优选为10～16的整数。在第1改性丝心蛋白，式1中构成REP的氨基酸残基数优选为10～200个残基，更优选为10～150个残基，进一步优选为20～100个残基，更进一步优选为20～75个残基。在第1改性丝心蛋白中，式1：[(A)n基序-REP]m所示的氨基酸序列所含的甘氨酸残基、丝氨酸残基及丙氨酸残基的合计残基数相对于氨基酸残基总数优选为40％以上，更优选为60％以上，进一步优选为70％以上。
第1改性丝心蛋白可以为以下多肽：包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的氨基酸序列的单元，并且C末端序列为序列号1～3中任意一个所示的氨基酸序列、或与序列号1～3中任意一个所示的氨基酸序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列。
序列号1所示的氨基酸序列与由ADF3(GI：1263287、NCBI)的氨基酸序列的C末端的50个残基的氨基酸构成的氨基酸序列相同，序列号2所示的氨基酸序列与从序列号1所示的氨基酸序列的C末端除去20个残基后的氨基酸序列相同，序列号3所示的氨基酸序列与从序列号1所示的氨基酸序列的C末端除去29个残基后的氨基酸序列相同。
作为第1改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括与(1-i)序列号4(recombinant spider silk protein ADF3KaiLargeNRSH1)所示的氨基酸序列、或者(1-ii)序列号4所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。序列一致性优选为95％以上。
序列号4所示的氨基酸序列，在由N末端添加起始密码子、His10标签及HRV3C蛋白酶(Human rhinovirus 3C蛋白酶)识别位点构成的氨基酸序列(序列号5)的ADF3的氨基酸序列中，以使第1～13位的重复区域增加为约2倍、并且在第1154位氨基酸残基处终止翻译的方式突变后得到。序列号4所示的氨基酸序列的C末端的氨基酸序列，与序列号3所示的氨基酸序列相同。
(1-i)的改性丝心蛋白可以由序列号4所示的氨基酸序列构成。
第2改性丝心蛋白具有其结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，甘氨酸残基的含量降低的氨基酸序列。第2改性丝心蛋白与天然来源的丝心蛋白相比，可以具有与至少REP中的一个或多个甘氨酸残基被置换为其他氨基酸残基相当的氨基酸序列。
第2改性丝心蛋白的结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，在REP中选自GGX及GPGXX(其中，G表示甘氨酸残基，P表示脯氨酸残基，X表示甘氨酸以外的氨基酸残基)中的至少一种基序序列中，可以具有相当于至少一个或多个该基序序列中的一个甘氨酸残基被置换为其他氨基酸残基的氨基酸序列。
第2改性丝心蛋白，上述甘氨酸残基被置换为其他氨基酸残基的基序序列比例，相对于全部基序序列可以为10％以上。
第2改性丝心蛋白包括式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列，并且可以具有下述氨基酸序列：当将从上述结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序，至上述结构域序列的C末端为止的序列后，得到的序列中的全部REP所包含的由XGX(其中，X表示甘氨酸以外的氨基酸残基)构成的氨基酸序列的氨基酸残基总数设为z、并且将从上述结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序，至上述结构域序列的C末端为止的序列后，得到的序列中的氨基酸残基总数设为w时，z/w为30％以上、40％以上、50％以上或50.9％以上。(A)n基序中的丙氨酸残基数相对于氨基酸残基总数可以为83％以上，优选为86％以上，更优选为90％以上，进一步优选为95％以上，更进一步优选为100％(意味着仅由丙氨酸残基构成)。
第2改性丝心蛋白，优选的，通过将GGX基序中的一个甘氨酸残基置换为其他氨基酸残基，以此提高由XGX构成的氨基酸序列的含有比例。在第2改性丝心蛋白中，结构域序列中，由GGX构成的氨基酸序列的含有比例优选为30％以下，更优选为20％以下，进一步优选为10％以下，更进一步优选为6％以下，进一步还优选为4％以下，特别优选为2％以下。结构域序列中的由GGX构成的氨基酸序列，其含有比例可以通过与下述的由XGX构成的氨基酸序列的含有比例(z/w)的计算方法相同的方法来计算。
以下详细说明z/w的计算方法。首先，在包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列的丝心蛋白(改性丝心蛋白或天然来源的丝心蛋白)中，从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后，得到的序列所含的全部REP中，提取由XGX构成的氨基酸序列。构成XGX的氨基酸残基的总数为z。例如，当提取了50个由XGX构成的氨基酸序列时(没有重复)，z为50×3＝150。此外，如果在两个XGX中存在一个X(中间的X)，例如，由XGXGX组成的氨基酸序列的情况下，重复的部分将从计算中扣除(在XGXGX的情况下有5个氨基酸残基)。w为从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后，得到的序列所含的氨基酸残基总数。例如，当为图5所示的结构域序列时，w为4+50+4+100+4+10+4+20+4+30＝230(除去位于最靠C末端侧的(A)n基序)。然后，通过将z除以w，可以计算出z/w(％)。
以下，对天然来源的丝心蛋白中的z/w进行说明。首先，如上所述，通过例示方法，对登记在NCBI GenBank中的氨基酸序列信息的丝心蛋白进行确认后，提取出663种丝心蛋白(其中，来源于蜘蛛类的丝心蛋白为415种)。在所提取的所有丝心蛋白中，从包含式1：[(A)n基序-REP]m所表示的结构域序列，且由丝心蛋白中的GGX构成的氨基酸序列的含有比例为6％以下的天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列中，根据上述计算方法，计算出z/w。其结果如图6所示。图6的横轴表示z/w(％)，纵轴表示频次。由图6可知，天然来源的丝心蛋白中的z/w均小于50.9％(最大为50.86％)。
在第2改性丝心蛋白中，z/w优选为50.9％以上，更优选为56.1％以上，进一步优选为58.7％以上，更进一步优选为70％以上，进一步还优选为80％以上。z/w的上限并没有特别限制，例如可以为95％以下。
例如，可以通过如下方式进行改造而获得第2改性丝心蛋白：从克隆出的天然来源的丝心蛋白的基因序列中，对编码甘氨酸残基的碱基序列的至少一部分进行置换，并使其编码其他氨基酸残基。此时，作为改造的甘氨酸残基，可以选择GGX基序及GPGXX基序中的一个甘氨酸残基、此外也可以用将z/w设定为50.9％以上的方式进行置换。此外，例如，也可以通过根据天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列设计满足上述方式的氨基酸序列，并通过化学合成编码所设计的氨基酸序列的核酸来获得。在任何一种情况下，除了与在从天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列中将REP中的甘氨酸残基置换为其他氨基酸残基相当的改造之外，还可以进一步进行与置换、缺失、插入及/或添加一个或多个氨基酸残基相当的氨基酸序列的改造。
作为上述的其他氨基酸残基，只要是除甘氨酸残基以外的氨基酸残基即可，并没有特别限制，优选缬氨酸(V)残基、亮氨酸(L)残基、异亮氨酸(I)残基、蛋氨酸(M)残基、脯氨酸(P)残基、苯丙氨酸(F)残基及色氨酸(W)残基等疏水性氨基酸残基、谷氨酰胺(Q)残基、天冬酰胺(N)残基、丝氨酸(S)残基、赖氨酸(K)残基及谷氨酸(E)残基等亲水性氨基酸残基，更优选缬氨酸(V)残基、亮氨酸(L)残基、异亮氨酸(I)残基、苯丙氨酸(F)残基及谷氨酰胺(Q)残基，进一步优选谷氨酰胺(Q)残基。
作为第2改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括与(2-i)序列号6(Met-PRT380)、序列号7(Met-PRT410)、序列号8(Met-PRT525)或序列号9(Met-PRT799)所示的氨基酸序列、或者(2-ii)序列号6、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
对(2-i)的改性丝心蛋白进行说明。序列号6所表示的氨基酸序列是将相当于天然来源的丝心蛋白的序列号10(Met-PRT313)所表示的氨基酸序列的REP中的GGX全部置换为GQX而得到的氨基酸序列。序列号7所示的氨基酸序列，通过在序列号6所示的氨基酸序列中从N末端侧向C末端侧使(A)n基序每隔2个发生缺失，并进一步在C末端序列的近前插入一个[(A)n基序-REP]而得到。序列号8所示的氨基酸序列，在序列号7所示的氨基酸序列的各个(A)n基序的C末端侧插入2个丙氨酸残基，进一步将部分谷氨酰胺(Q)残基置换为丝氨酸(S)残基、并且使C末端侧的部分氨基酸缺失以使得其与序列号7的分子量几乎相同。序列号9所示的氨基酸序列，在将序列号7所示的氨基酸序列中存在的20个结构域序列的区域(其中，该区域的C末端侧的数个氨基酸残基被置换)重复4次后的序列的C末端中添加预定的铰链序列和His标签序列。
序列号10所示的氨基酸序列(相当于天然来源的丝心蛋白)中的z/w的值为46.8％。序列号6所示的氨基酸序列、序列号7所示的氨基酸序列、序列号8所示的氨基酸序列及序列号9所示的氨基酸序列中的z/w的值分别为58.7％、70.1％、66.1％及70.0％。此外，序列号10、序列号6、序列号7、序列号8及序列号9所示的氨基酸序列的锯齿比率(在下文中说明)在1:1.8～11.3中的x/y的值，分别为15.0％、15.0％、93.4％、92.7％及89.8％。
(2-i)的改性丝心蛋白可以由序列号6、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列构成。
(2-ii)的改性丝心蛋白包括与序列号6、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。(2-ii)的改性丝心蛋白也为包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列的蛋白质。上述序列一致性优选为95％以上。
(2-ii)的改性丝心蛋白与序列号6、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性，并且当将REP中所含的由XGX(其中，X表示甘氨酸以外的氨基酸残基)构成的氨基酸序列的氨基酸残基总数设为z、将上述结构域序列中的REP的氨基酸残基总数设为w时，z/w优选为50.9％以上。
第2改性丝心蛋白可以在N末端及C末端中的任意一端或两端包含标签序列。由此，可以实现改性丝心蛋白的分离、固定、检测及可视化等。
作为标签序列，例如，可以列举出利用了与其他分子的特异性亲和性(结合性、亲和性)的亲和性标签。作为亲和性标签的具体实施例，可以列举出组氨酸标签(His标签)。His标签是由4至10个左右的组氨酸残基排列而成的短肽，具有与镍等的金属离子特异性结合的性质，因此，可以用于通过金属螯合层析(chelating metal chromatography)进行的改性丝心蛋白的分离。作为标签序列的具体实施例，例如，可以列举出序列号11所示的氨基酸序列(包含His标签序列及铰链序列的氨基酸序列)。
此外，也可以利用与谷胱甘肽特异性结合的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)、与麦芽糖特异性结合的麦芽糖结合蛋白(MBP)等标签序列。
更进一步地，还可以使用利用了抗原抗体反应的“表位标签”。通过添加用于显示抗原性的肽(表位)作为标签序列，可以结合针对该表位的抗体。作为表位标签，可以列举出HA(流感病毒血凝素的肽序列)标签、myc标签、FLAG标签等。通过利用表位标签，可以很容易地以高特异性对改性丝心蛋白进行提纯。
更进一步地，也可以使用利用特定的蛋白酶将标签序列切除而得到的标签。也可以通过对经由该标签序列吸附的蛋白质进行蛋白酶处理，来回收切除标签序列后的改性丝心蛋白。
作为含有标签序列的改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括与(2-iii)序列号12(PRT380)、序列号13(PRT410)、序列号14(PRT525)或序列号15(PRT799)所示的氨基酸序列、或者(2-iv)序列号12、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
序列号16(PRT313)、序列号12、序列号13、序列号14及序列号15所示的氨基酸序列分别在序列号10、序列号6、序列号7、序列号8及序列号9所示的氨基酸序列的N末端添加序列号11所示的氨基酸序列(包含His标签序列及铰链序列)。
(2-iii)的改性丝心蛋白可以由序列号12、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列构成。
(2-iv)的改性丝心蛋白包括与序列号12、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。(2-iv)的改性丝心蛋白也为包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列的蛋白质。上述序列一致性优选为95％以上。
(2-iv)的改性丝心蛋白与序列号12、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性，并且当将REP中所含的由XGX(其中，X表示甘氨酸以外的氨基酸残基)构成的氨基酸序列的氨基酸残基总数设为z、将上述结构域序列中的REP的氨基酸残基总数设为w时，z/w优选为50.9％以上。
第2改性丝心蛋白可以含有用于将重组蛋白生产系统所生产的蛋白质释放到宿主外部的分泌信号。分泌信号的序列可以根据宿主的种类来进行适当设定。
第3改性丝心蛋白具有其结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，(A)n基序的含量降低的氨基酸序列。第3改性丝心蛋白的结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，可以具有相当于缺失了至少一个或多个(A)n基序的氨基酸序列。
第3改性丝心蛋白可以具有相当于从天然来源的丝心蛋白中缺失了10～40％的(A)n基序的氨基酸序列。
第3改性丝心蛋白的结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，其可以至少从N末端侧向C末端侧具有相当于每1～3个(A)n基序中缺失一个(A)n基序的氨基酸序列。
第3改性丝心蛋白的结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，其可以至少从N末端侧向C末端侧具有相当于依次重复发生了2个连续的(A)n基序的缺失，及一个(A)n基序的缺失的氨基酸序列。
第3改性丝心蛋白的结构域序列可以至少从N末端侧向C末端侧具有相当于每隔2个发生一次缺失(A)n基序的氨基酸序列。
第3改性丝心蛋白包括式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列，并且可以具有下述氨基酸序列：从N末端侧向C末端侧依次比较相邻的2个[(A)n基序-REP]单元的REP的氨基酸残基数，将氨基酸残基数少的REP的氨基酸残基数设为1时，并且将另一个REP的氨基酸残基数的比为1.8～11.3的相邻的2个[(A)n基序-REP]单元的氨基酸残基数相加而得到的合计值的最大值设为x、将结构域序列的氨基酸残基总数设为y时，x/y为20％以上、30％以上、40％以上或50％以上。(A)n基序中的丙氨酸残基数相对于氨基酸残基总数可以为83％以上，优选为86％以上，更优选为90％以上，进一步优选为95％以上，更进一步优选为100％(意味着仅由丙氨酸残基构成)。
参照图5进一步地详细说明x/y的计算方法。图5示出了从改性丝心蛋白中除去N末端序列及C末端序列后的结构域序列。该结构域序列从N末端侧(左侧)起具有(A)n基序-第1REP(50个氨基酸残基)-(A)n基序-第2REP(100个氨基酸残基)-(A)n基序-第3REP(10个氨基酸残基)-(A)n基序-第4REP(20个氨基酸残基)-(A)n基序-第5REP(30个氨基酸残基)-(A)n基序的序列。
以不重复的方式从N末端侧向C末端侧依次选择相邻的2个[(A)n基序-REP]单元。此时，也可以存在未被选择的[(A)n基序-REP]单元。图5示出了模式1(第1REP与第2REP的比较、以及第3REP与第4REP的比较)、模式2(第1REP与第2REP的比较、以及第4REP与第5REP的比较)、模式3(第2REP与第3REP的比较、以及第4REP与第5REP的比较)、模式4(第1REP与第2REP的比较)。另外，除此之外还存在选择方法。
以下，对于各模式，比较所选择的相邻的2个[(A)n基序-REP]单元中的各REP的氨基酸残基数。比较的方法是确定氨基酸残基数量较少的那一个与氨基酸残基数量较多的那一个的氨基酸残基数量之比。例如，在比较第1REP(50个氨基酸残基)和第2REP(100个氨基酸残基)的情况下，当将氨基酸残基数相对较少的第1REP设为1时，第2REP的氨基酸残基数的比为100/50＝2。同样地，在比较第4REP(20个氨基酸残基)和第5REP(30个氨基酸残基)的情况下，当将氨基酸残基数相对较少的第4REP设为1时，第5REP的氨基酸残基数的比为30/20＝1.5。
图5中，用实线表示当将氨基酸残基数相对较少的一方设为1时，另一方的氨基酸残基数的比为1.8～11.3的[(A)n基序-REP]单元的组。在本说明书中，将该比率称为锯齿比率。用虚线表示当将氨基酸残基数相对较少的一方设为1时，另一方的氨基酸残基数的比小于1.8或大于11.3的[(A)n基序-REP]单元的组。
在各个模式中，将实线所示的相邻的2个[(A)n基序-REP]单元的所有氨基酸残基数相加(不仅仅是REP，也是(A)n基序的氨基酸残基数)。而且，将相加后的合计值进行比较，并将该合计值最大的模式的合计值(合计值的最大值)设为x。在图5所示的例子中，模式1的合计值最大。
接下来，可以通过将x除以结构域序列的氨基酸残基总数y来计算出x/y(％)。
在第3改性丝心蛋白中，x/y优选为50％以上，更优选为60％以上，进一步优选为65％以上，更进一步优选为70％以上，进一步还优选为75％以上，特别优选为80％以上。x/y的上限并没有特别限制，例如可以为100％以下。当锯齿比率为1:1.9～11.3时，x/y优选为89.6％以上，当锯齿比率为1:1.8～3.4时，x/y优选为77.1％以上，当锯齿比率为1:1.9～8.4时，x/y优选为75.9％以上，当锯齿比率为1:1.9～4.1时，x/y优选为64.2％以上。
当第3改性丝心蛋白为在结构域序列中存在多个(A)n基序中的至少7个仅由丙氨酸残基构成的改性丝心蛋白时，x/y优选为46.4％以上，更优选为50％以上，进一步优选为55％以上，更进一步优选为60％以上，进一步还优选为70％以上，特别优选为80％以上。x/y的上限并没有特别限制，为100％以下即可。
在此，对天然来源的丝心蛋白中的x/y进行说明。首先，如上所述，通过例示方法，对登记在NCBI GenBank中的氨基酸序列信息的丝心蛋白进行确认后，提取出663种丝心蛋白(其中，来源于蜘蛛类的丝心蛋白为415种)。在所提取的所有丝心蛋白中，从由式1：[(A)n基序-REP]m所表示的结构域序列构成的天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列中，根据上述计算方法，计算出x/y。图8表示锯齿比率为1:1.9～4.1时的结果。
图7的横轴表示x/y(％)，纵轴表示频率。由图7可知，天然来源的丝心蛋白中的x/y均小于64.2％(最大为64.14％)。
例如，可以通过从克隆出的天然来源的丝心蛋白的基因序列中，以将x/y设为64.2％以上的方式使编码(A)n基序的序列中的一个或多个缺失，从而得到第3改性丝心蛋白。此外，例如也可以通过设计出相当于从天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列中，以将x/y设为64.2％以上的方式使一个或多个(A)n基序发生缺失的氨基酸序列，并且对编码所设计的氨基酸序列的核酸进行化学合成后得到。在任何情况下，除了与在从天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列中缺失(A)n基序相当的改造之外，还可以进一步进行与置换、缺失、插入及/或添加一个或多个氨基酸残基相当的氨基酸序列的改造。
作为第3改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括与(3-i)序列号17(Met-PRT399)、序列号7(Met-PRT410)、序列号8(Met-PRT525)或序列号9(Met-PRT799)所示的氨基酸序列、或者(3-ii)序列号17、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
对(3-i)的改性丝心蛋白进行说明。序列号17所示的氨基酸序列，通过在相当于天然来源的丝心蛋白的序列号10(Met-PRT313)所示的氨基酸序列中，从N末端侧向C末端侧使(A)n基序每隔2个发生缺失，并进一步在C末端序列的近前插入一个[(A)n基序-REP]而得到。序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列如第2改性丝心蛋白中所说明的那样。
序列号10所示的氨基酸序列(相当于天然来源的丝心蛋白)的锯齿比率为1:1.8～11.3中的x/y的值为15.0％。序列号17所示的氨基酸序列及序列号7所示的氨基酸序列中的x/y的值均为93.4％。序列号8所示的氨基酸序列中的x/y的值为92.7％。序列号9所示的氨基酸序列中的x/y的值为89.8％。序列号10、序列号17、序列号7、序列号8及序列号9所示的氨基酸序列中的z/w的值分别为46.8％、56.2％、70.1％、66.1％及70.0％。
(3-i)的改性丝心蛋白可以由序列号17、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列构成。
(3-ii)的改性丝心蛋白包括与序列号17、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。(3-ii)的改性丝心蛋白也为包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列的蛋白质。上述序列一致性优选为95％以上。
(3-ii)的改性丝心蛋白与序列号17、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性，并且从N末端侧向C末端侧依次比较相邻的2个[(A)n基序-REP]单元的REP的氨基酸残基数，将氨基酸残基数少的REP的氨基酸残基数设为1时，并且将另一个REP的氨基酸残基数的比为1.8～11.3(锯齿比率为1:1.8～11.3)的相邻的2个[(A)n基序-REP]单元的氨基酸残基数相加而得到的合计值的最大值设为x、将结构域序列的氨基酸残基总数设为y时，x/y优选为64.2％以上。
第3改性丝心蛋白可以在N末端及C末端中的任意一端或两端包含上述标签序列。
作为含有标签序列的改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括与(3-iii)序列号18(PRT399)、序列号13(PRT410)、序列号14(PRT525)或序列号15(PRT799)所示的氨基酸序列、或者(3-iv)序列号18、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
序列号18、序列号13、序列号14及序列号15所示的氨基酸序列分别在序列号17、序列号7、序列号8及序列号9所示的氨基酸序列的N末端添加序列号11所示的氨基酸序列(包含His标签序列及铰链序列)。
(3-iii)的改性丝心蛋白可以由序列号18、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列构成。
(3-iv)的改性丝心蛋白包括与序列号18、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。(3-iv)的改性丝心蛋白也为包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列的蛋白质。上述序列一致性优选为95％以上。
(3-iv)的改性丝心蛋白与序列号18、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性，并且从N末端侧向C末端侧依次比较相邻的2个[(A)n基序-REP]单元的REP的氨基酸残基数，将氨基酸残基数少的REP的氨基酸残基数设为1时，并且将另一个REP的氨基酸残基数的比为1.8～11.3的相邻的2个[(A)n基序-REP]单元的氨基酸残基数相加而得到的合计值的最大值设为x、将结构域序列的氨基酸残基总数设为y时，x/y优选为64.2％以上。
第3改性丝心蛋白可以含有用于将重组蛋白生产系统所生产的蛋白质释放到宿主外部的分泌信号。分泌信号的序列可以根据宿主的种类来进行适当设定。
第4改性丝心蛋白是其结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，除了降低(A)n基序的含量之外，还具有降低甘氨酸残基含量的氨基酸序列的丝心蛋白。第4改性丝心蛋白的结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，其除了至少一个或多个(A)n基序缺失之外，还可以具有相当于至少REP中的一个或多个甘氨酸残基被其他氨基酸残基置换的氨基酸序列。即，第4改性丝心蛋白是同时具有上述的第2改性丝心蛋白和第3改性丝心蛋白的特征的改性丝心蛋白。具体的实施方式等如第2改性丝心蛋白及第3改性丝心蛋白中所说明的那样。
作为第4改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括与(4-i)序列号7(Met-PRT410)、序列号8(Met-PRT525)、序列号9(Met-PRT799)、序列号13(PRT410)、序列号14(PRT525)或序列号15(PRT799)所示的氨基酸序列、或者(4-ii)序列号7、序列号8、序列号9、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。包含序列号7、序列号8、序列号9、序列号13、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列的改性丝心蛋白的具体的实施方式如上所述。
第5改性丝心蛋白的结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，其可以具有相当于REP中的一个或多个氨基酸残基被置换为疏水性指标大的氨基酸残基，及/或在REP中插入了一个或多个疏水性指标大的氨基酸残基的、且局部包含疏水性指标大的区域的氨基酸序列。
局部疏水性指标大的区域优选由连续的2～4个氨基酸残基构成。
上述疏水性指标大的氨基酸残基更优选为选自异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、苯丙氨酸(F)、半胱氨酸(C)、蛋氨酸(M)及丙氨酸(A)中的氨基酸残基。
第5改性丝心蛋白与天然来源的丝心蛋白相比，其除了相当于将REP中的一个或多个氨基酸残基置换为疏水性指标大的氨基酸残基，及/或在REP中插入一个或多个疏水性指标大的氨基酸残基的改造之外，进一步与天然来源的丝心蛋白相比，还可以进行相当于与置换、缺失、插入及/或添加一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列的改造。
例如，可以通过从克隆出的天然来源的丝心蛋白的基因序列中将REP中的一个或多个亲水性氨基酸残基(例如疏水性指标为负的氨基酸残基)置换为疏水性氨基酸残基(例如疏水性指标为正的氨基酸残基)、及/或在REP中插入一个或多个疏水性氨基酸残基，从而得到第5改性丝心蛋白。此外，例如也可以通过设计出相当于从天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列中，将REP中的一个或多个亲水性氨基酸残基置换为疏水性氨基酸残基、，及/或在REP中插入一个或多个疏水性氨基酸残基的氨基酸序列，并且对编码所设计的氨基酸序列的核酸进行化学合成后得到。在任何情况下，除了相当于从天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列中将REP中的一个或多个亲水性氨基酸残基置换为疏水性氨基酸残基、及/或在REP中插入一个或多个疏水性氨基酸残基的改造之外，还可以进一步进行与置换、缺失、插入及/或添加一个或多个氨基酸残基相当的氨基酸序列的改造。
第5改性丝心蛋白包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列，并且可以具有下述氨基酸序列：从上述结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至上述结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列所含的所有REP中，将连续的4个氨基酸残基的疏水性指标的平均值为2.6以上的区域所含的氨基酸残基的总数设为p、将从上述结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至上述结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列所含的氨基酸残基的总数设为q时，p/q为6.2％以上。
关于氨基酸残基的疏水性指标，使用公知的指标(Hydropathyindex:Kyte J,&Doolittle R(1982)"Asimple method for displaying thehydropathic character of aprotein",J.Mol.Biol.,157,pp.105-132)。具体而言，各氨基酸的疏水性指标(亲水指数，以下也记为"HI")如下述表1所示。
[表1]
氨基酸 HI 氨基酸 HI
异白氨酸(Ile) 4.5 色氨酸(Trp) -0.9
缬氨酸(Val) 4.2 酪氨酸(Tyr) -1.3
亮氨酸(Leu) 3.8 脯氨酸(Pro) -1.6
苯丙氨酸(Phe) 2.8 组氨酸(His) -3.2
半胱氨酸(Cys) 2.5 天冬酰胺(Asn) -3.5
蛋氨酸(Met) 1.9 天冬酰胺酸(Asp) -3.5
丙氨酸(Ala) 1.8 谷氨酰胺(Gln) -3.5
甘氨酸(Gly) -0.4 谷氨酰胺酸(Glu) -3.5
苏氨酸(Thr) -0.7 赖氨酸(Lys) -3.9
丝氨酸(Ser) -0.8 精氨酸(Arg) -4.5
对p/q的计算方法进一步进行详细说明。在计算中，使用从式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列(以下称为“序列A”)。首先，在序列A所包含的所有REP中，计算连续的4个氨基酸残基的疏水性指标的平均值。疏水性指标的平均值是通过将连续的4个氨基酸残基中所含有的各氨基酸残基的HI的总和除以4(氨基酸残基数)而求出的。疏水性指标的平均值是针对所有连续的4个氨基酸残基而求出的(各氨基酸残基用于1～4次平均值的计算)。接下来，确定连续的4个氨基酸残基的疏水性指标的平均值为2.6以上的区域。即使某个氨基酸残基属于多个“疏水性指标的平均值为2.6以上的连续的4个氨基酸残基”的情况下，也会作为一个氨基酸残基包含在区域中。而且，该区域中所含的氨基酸残基的总数为p。此外，序列A中所含的氨基酸残基的总数为q。
例如，当提取到20处“疏水性指标的平均值为2.6以上的连续的4个氨基酸残基”时(没有重复)，在连续的4个氨基酸残基的疏水性指标的平均值为2.6以上的区域中含有20处连续的4个氨基酸残基(没有重复)，p为20×4＝80。此外，例如在2处“疏水性指标的平均值为2.6以上的连续的4个氨基酸残基”仅有一个氨基酸残基重复存在的情况下，在连续的4个氨基酸残基的疏水性指标的平均值为2.6以上的区域中，含有7个氨基酸残基(p＝2×4-1＝7。“-1”为重复部分的扣除)。例如，在图8所示的结构域序列的情况下，“疏水性指标的平均值为2.6以上的连续的4个氨基酸残基”不重复且存在7个，因此p为7×4＝28。此外，例如当为图8所示的结构域序列时，q为4+50+4+40+4+10+4+20+4+30＝170(不包含位于C末端侧最后的(A)n基序)。然后，通过将p除以q，可以计算出p/q(％)。在图8的情况下，28/170＝16.47％。
在第5改性丝心蛋白中，p/q优选为6.2％以上，更优选为7％以上，进一步优选为10％以上，更进一步优选为20％以上，进一步还优选为30％以上。p/q的上限并没有特别限制，例如可以为45％以下。
例如，对于克隆出的天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列，通过将REP中的一个或多个亲水性氨基酸残基(例如疏水性指标为负的氨基酸残基)置换为疏水性氨基酸残基(例如疏水性指标为正的氨基酸残基)、及/或在REP中插入一个或多个疏水性氨基酸残基，以使其满足上述p/q的条件，并且通过将其改造成局部含有疏水性指标大的区域的氨基酸序列，从而得到第5改性丝心蛋白。此外，例如，也可以通过根据天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列设计满足上述p/q的条件的氨基酸序列，并通过对编码所设计的氨基酸序列的核酸进行化学合成后得到。在任何情况下，与天然来源的丝心蛋白相比，除了进行相当于REP中的一个或多个氨基酸残基被置换为疏水性指标大的氨基酸残基、及/或在REP中插入一个或多个疏水性指标大的氨基酸残基的改造之外，还可以进一步进行相当于置换、缺失、插入及/或添加一个或多个氨基酸残基的改造。
作为疏水性指标大的氨基酸残基，并没有特别限制，优选为异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、苯丙氨酸(F)、半胱氨酸(C)、蛋氨酸(M)及丙氨酸(A)，更优选为缬氨酸(V)、亮氨酸(L)及异亮氨酸(I)。
作为第5改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括与(5-i)序列号19(Met-PRT720)、序列号20(Met-PRT665)或序列号21(Met-PRT666)所示的氨基酸序列、或者(5-ii)序列号19、序列号20或序列号21所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
对(5-i)的改性丝心蛋白进行说明。序列号19所示的氨基酸序列是相对于序列号7(Met-PRT410)所示的氨基酸序列，除C末端侧的终端的结构域序列之外，每隔一个REP插入2处分别由3个氨基酸残基构成的氨基酸序列(VLI)，进而将一部分的谷氨酰胺(Q)残基置换为丝氨酸(S)残基，并且使C末端侧的一部分氨基酸缺失的氨基酸序列。序列号20所示的氨基酸序列相对于序列号8(Met-PRT525)所示的氨基酸序列，每隔一个REP插入1处分别由3个氨基酸残基构成的氨基酸序列(VLI)。序列号21所示的氨基酸序列相对于序列号8所示的氨基酸序列，每隔一个REP插入2处分别由3个氨基酸残基构成的氨基酸序列(VLI)。
(5-i)的改性丝心蛋白可以由序列号19、序列号20或序列号21所示的氨基酸序列构成。
(5-ii)的改性丝心蛋白，含有序列号19、序列号20或序列号21所示的氨基酸序列具有90％以上序列同一性的氨基含有酸序列。(5-ii)的改性丝心蛋白也为包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列的蛋白质。上述序列一致性优选为95％以上。
(5-ii)的改性丝心蛋白与序列号19、序列号20或序列号21所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性，并且优选地，从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列所含的所有REP中，将连续的4个氨基酸残基的疏水性指标的平均值为2.6以上的区域所含的氨基酸残基的总数设为p、将从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列所含的氨基酸残基的总数设为q时，p/q为6.2％以上。
第5改性丝心蛋白可以在N末端及C末端中的任意一端或两端包含标签序列。
作为含有标签序列的改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括与(5-iii)序列号22(PRT720)、序列号23(PRT665)或序列号24(PRT666)所示的氨基酸序列、或者(5-iv)序列号22、序列号23或序列号24所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
序列号22、序列号23及序列号24所示的氨基酸序列分别在序列号19、序列号20及序列号21所示的氨基酸序列的N末端添加序列号11所示的氨基酸序列(包含His标签序列及铰链序列)。
(5-iii)的改性丝心蛋白可以由序列号22、序列号23或序列号24所示的氨基酸序列构成。
(5-iv)的改性丝心蛋白包括与序列号22、序列号23或序列号24所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。(5-iv)的改性丝心蛋白也为包含式1：[(A)n基序-REP]m所示的结构域序列的蛋白质。上述序列一致性优选为95％以上。
(5-iv)的改性丝心蛋白与序列号22、序列号23或序列号24所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性，并且优选地，从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列所含的所有REP中，将连续的4个氨基酸残基的疏水性指标的平均值为2.6以上的区域所含的氨基酸残基的总数设为p、将从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列所含的氨基酸残基的总数设为q时，p/q为6.2％以上。
第5改性丝心蛋白可以含有用于将重组蛋白生产系统所生产的蛋白质释放到宿主外部的分泌信号。分泌信号的序列可以根据宿主的种类来进行适当设定。
第6改性丝心蛋白与天然来源的丝心蛋白相比，具有降低谷氨酰胺残基含量的氨基酸序列。
第6改性丝心蛋白，优选的，在REP的氨基酸序列中包含选自GGX基序及GPGXX基序中的至少1种基序。
第6改性丝心蛋白在REP中包括GPGXX基序时，GPGXX基序含有率通常为1％以上，也可以为5％以上，优选为10％以上。GPGXX基序含有率的上限并没有特别限制，可以为50％以下，也可以为30％以下。
在本说明书中，“GPGXX基序含有率”是通过以下方法计算出的值。在包含式1：[(A)n基序-REP]m或式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所示的结构域序列的丝心蛋白(改性丝心蛋白或天然来源的丝心蛋白)中，在从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列所含的所有REP中，当将该区域所含的GPGXX基序的个数的总数乘以3而得到的数(即，相当于GPGXX基序中的G及P的总数)设为s，并且将从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列且除去(A)n基序后得到的所有REP的氨基酸残基的总数设为t时，以s/t来计算GPGXX基序含有率。
在GPGXX基序含有率的计算中，将“从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列”作为对象是为了排除下述影响：“位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列”(相当于REP的序列)中有时包含与丝心蛋白的特征性序列相关性低的序列，在m较小的情况下(也就是说，结构域序列短的情况下)会影响GPGXX基序含有率的计算结果。另外，在“GPGXX基序”位于REP的C末端的情况下，即使“XX”例如为“AA”时，也作为“GPGXX基序”来进行处理。
图9是表示改性丝心蛋白的结构域序列的示意图。参照图9来具体说明GPGXX基序含有率的计算方法。首先，在图9所示的改性丝心蛋白的结构域序列(“[(A)n基序-REP]m-(A)n基序”类型)中，所有REP都包含在“从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列”(图9中“区域A”所示的序列)中，因此用于计算s的GPGXX基序的个数为7，s为7×3＝21。同样地，由于所有REP都包含在“从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列”(图9中“区域A”所示的序列)中，因此从该序列中进一步除去(A)n基序后得到的所有REP的氨基酸残基的总数t为50+40+10+20+30＝150。接下来，通过将s除以t，可以计算出s/t(％)，在图9的改性丝心蛋白的情况下，为21/150＝14.0％。
在第6改性丝心蛋白中，谷氨酰胺残基含有率优选为9％以下，更优选为7％以下，进一步优选为4％以下，特别优选为0％。
在本说明书中，“谷氨酰胺残基含有率”是通过以下方法计算出的值。在包含式1：[(A)n基序-REP]m或式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所示的结构域序列的丝心蛋白(改性丝心蛋白或天然来源的丝心蛋白)中，在从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列(相当于图9的“区域A”的序列)所含的所有REP中，当将该区域所含的谷氨酰胺残基的总数设为u，并且将从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列且进一步除去(A)n基序后得到的所有REP的氨基酸残基的总数设为t时，以u/t来计算谷氨酰胺残基含有率。在谷氨酰胺残基含有率的计算中，以“从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列”为对象的理由与上述的理由相同。
第6改性丝心蛋白的结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，可以具有相当于使REP中的一个或多个谷氨酰胺残基发生缺失或置换为其他氨基酸残基的氨基酸序列。
“其他氨基酸残基”只要是谷氨酰胺残基以外的氨基酸残基即可，优选为疏水性指标大于谷氨酰胺残基的氨基酸残基。氨基酸残基的疏水性指标如表1所示。
如表1所示，作为疏水性指标大于谷氨酰胺残基的氨基酸残基，可以列举出选自异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、苯丙氨酸(F)、半胱氨酸(C)、蛋氨酸(M)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、苏氨酸(T)、丝氨酸(S)、色氨酸(W)、酪氨酸(Y)、脯氨酸(P)及组氨酸(H)中的氨基酸残基。其中，更优选为选自异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、苯丙氨酸(F)、半胱氨酸(C)、蛋氨酸(M)及丙氨酸(A)中的氨基酸残基，进一步优选为选自异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)及苯丙氨酸(F)中的氨基酸残基。
第6改性丝心蛋白中的REP的疏水性程度优选为-0.8以上，更优选为-0.7以上，进一步优选为0以上，更进一步优选为0.3以上，特别优选为0.4以上。REP的疏水性程度的上限并没有特别限制，可以为1.0以下，也可以为0.7以下。
在本说明书中，“REP的疏水性程度”为通过以下方法而计算出的值。在包含式1：[(A)n基序-REP]m或式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所示的结构域序列的丝心蛋白(改性丝心蛋白或天然来源的丝心蛋白)中，在从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列(相当于图9的“区域A”的序列)所含的所有REP中，当将该区域的各氨基酸残基的疏水性指标的总和设为v，并且将从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列且进一步除去(A)n基序后得到的所有REP的氨基酸残基的总数设为t时，以v/t来计算REP的疏水性程度。在REP的疏水性程度的计算中，以“从结构域序列中除去自位于最靠C末端侧的(A)n基序至结构域序列的C末端为止的序列后得到的序列”为对象的理由与上述的理由相同。
第6改性丝心蛋白的结构域序列与天然来源的丝心蛋白相比，其除了相当于缺失了REP中的一个或多个谷氨酰胺残基、及/或将REP中的一个或多个谷氨酰胺残基置换为其他氨基酸残基的改造之外，还可以进一步进行相当于置换、缺失、插入及/或添加一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列的改造。
例如，可以通过在克隆出的天然来源的丝心蛋白的基因序列中使REP中的一个或多个谷氨酰胺残基发生缺失、及/或将REP中的一个或多个谷氨酰胺残基置换为其他氨基酸残基，从而得到第6改性丝心蛋白。此外，例如也可以通过设计出相当于在天然来源的丝心蛋白的氨基酸序列中，使REP中的一个或多个谷氨酰胺残基发生缺失、及/或将REP中的一个或多个谷氨酰胺残基置换为其他氨基酸残基的氨基酸序列，并且对编码所设计的氨基酸序列的核酸进行化学合成后得到。
作为第6改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括(6-i)序列号25(Met-PRT888)、序列号26(Met-PRT965)、序列号27(Met-PRT889)、序列号28(Met-PRT916)、序列号29(Met-PRT918)、序列号30(Met-PRT699)、序列号31(Met-PRT698)、序列号32(Met-PRT966)、序列号41(Met-PRT917)或序列号42(Met-PRT1028)所示的氨基酸序列的改性丝心蛋白，或者包括与(6-ii)序列号25、序列号26、序列号27、序列号28、序列号29、序列号30、序列号31、序列号32、序列号41或序列号42所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
对(6-i)的改性丝心蛋白进行说明。序列号25所示的氨基酸序列是将序列号7所示的氨基酸序列(Met-PRT410)中的QQ全部置换为VL而得到的氨基酸序列。序列号26所表示的氨基酸序列是将序列号7所表示的氨基酸序列中的QQ全部置换为TS、并且将剩余的Q置换为A而得到的氨基酸序列。序列号27所表示的氨基酸序列是将序列号7所表示的氨基酸序列中的QQ全部置换为VL、并且将剩余的Q置换为I而得到的氨基酸序列。序列号28所表示的氨基酸序列是将序列号7所表示的氨基酸序列中的QQ全部置换为VI、并且将剩余的Q置换为L而得到的氨基酸序列。序列号29所表示的氨基酸序列是将序列号7所表示的氨基酸序列中的QQ全部置换为VF、并且将剩余的Q置换为I而得到的氨基酸序列。
序列号30所示的氨基酸序列是将序列号8所示的氨基酸序列(Met-PRT525)中的QQ全部置换为VL而得到的氨基酸序列。序列号31所表示的氨基酸序列是将序列号8所表示的氨基酸序列中的QQ全部置换为VL、并且将剩余的Q置换为I而得到的氨基酸序列。
序列号32所示的氨基酸序列是将序列号7所示的氨基酸序列(Met-PRT410)中存在的20个结构域序列的区域重复2次后得到的序列中的QQ全部置换为VF，并且将剩余的Q置换为I而得到的氨基酸序列。
序列号41所表示的氨基酸序列(Met-PRT917)是将序列号7所表示的氨基酸序列中的QQ全部置换为LI、并且将剩余的Q置换为V而得到的氨基酸序列。序列号42所表示的氨基酸序列(Met-PRT1028)是将序列号7所表示的氨基酸序列中的QQ全部置换为IF、并且将剩余的Q置换为T而得到的氨基酸序列。
序列号25、序列号26、序列号27、序列号28、序列号29、序列号30、序列号31、序列号32、序列号41及序列号42所示的氨基酸序列的谷氨酰胺残基含有率均为9％以下(表2)。
[表2]
Figure BDA0003376843830000411
(6-i)的改性丝心蛋白可以由序列号25、序列号26、序列号27、序列号28、序列号29、序列号30、序列号31、序列号32、序列号41或序列号42所示的氨基酸序列构成。
(6-ii)的改性丝心蛋白包括与序列号25、序列号26、序列号27、序列号28、序列号29、序列号30、序列号31、序列号32、序列号41或序列号42所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。(6-ii)的改性丝心蛋白也是包括式1：[(A)n基序-REP]m、或式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所示的结构域序列的蛋白质。上述序列一致性优选为95％以上。
(6-ii)的改性丝心蛋白的谷氨酰胺残基含有率优选为9％以下。此外，(6-ii)的改性丝心蛋白的GPGXX基序含有率优选为10％以上。
第6改性丝心蛋白可以在N末端及C末端中的任意一端或两端包含标签序列。由此，可以实现改性丝心蛋白的分离、固定、检测及可视化等。
作为含有标签序列的改性丝心蛋白的更具体的例子，可以列举出包括(6-iii)序列号33(PRT888)、序列号34(PRT965)、序列号35(PRT889)、序列号36(PRT916)、序列号37(PRT918)、序列号38(PRT699)、序列号39(PRT698)、序列号40(PRT966)、序列号43(PRT917)或序列号44(PRT1028)所示的氨基酸序列的改性丝心蛋白，或者包括与(6-iv)序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号37、序列号38、序列号39、序列号40、序列号43或序列号44所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号37、序列号38、序列号39、序列号40、序列号43及序列号44所示的氨基酸序列分别在序列号25、序列号26、序列号27、序列号28、序列号29、序列号30、序列号31、序列号32、序列号41及序列号42所示的氨基酸序列的N末端添加序列号11所示的氨基酸序列(包含His标签序列及铰链序列)。由于仅在N末端添加了标签序列，因此谷氨酰胺残基含有率没有变化，序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号37、序列号38、序列号39、序列号40、序列号43及序列号44所示的氨基酸序列的谷氨酰胺残基含有率均为9％以下(表3)。
[表3]
Figure BDA0003376843830000431
(6-iii)的改性丝心蛋白可以由序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号37、序列号38、序列号39、序列号40、序列号43或序列号44所示的氨基酸序列构成。
(6-iv)的改性丝心蛋白包括与序列号33、序列号34、序列号35、序列号36、序列号37、序列号38、序列号39、序列号40、序列号43或序列号44所示的氨基酸序列具有90％以上的序列一致性的氨基酸序列。(6-iv)的改性丝心蛋白也是包括式1：[(A)n基序-REP]m、或式2：[(A)n基序-REP]m-(A)n基序所示的结构域序列的蛋白质。上述序列一致性优选为95％以上。
(6-iv)的改性丝心蛋白的谷氨酰胺残基含有率优选为9％以下。此外，(6-iv)的改性丝心蛋白的GPGXX基序含有率优选为10％以上。
第6改性丝心蛋白可以含有用于将重组蛋白生产系统所生产的蛋白质释放到宿主外部的分泌信号。分泌信号的序列可以根据宿主的种类来进行适当设定。
改性丝心蛋白可以为兼具第1改性丝心蛋白、第2改性丝心蛋白、第3改性丝心蛋白、第4改性丝心蛋白、第5改性丝心蛋白及第6改性丝心蛋白所具有的特征中的至少2种以上特征的改性丝心蛋白。
作为改性丝心蛋白，可以是亲水性改性丝心蛋白，也可以是疏水性改性丝心蛋白。在本说明书中，“亲水性改性丝心蛋白”是指，求出构成改性丝心蛋白的所有氨基酸残基的疏水性指标(HI)的总和，然后将该总和除以氨基酸残基总数而获得的值(平均HI)为0以下的改性丝心蛋白。疏水性指标如表1所示。此外，“疏水性改性丝心蛋白”是平均HI大于0的改性丝心蛋白。亲水性改性丝心蛋白特别是阻燃性能优异。疏水性改性丝心蛋白特别是吸湿发热性能和保温性能优异。
作为亲水性改性丝心蛋白，例如，可以列举出包括序列号4所示的氨基酸序列，序列号6、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列，序列号13、序列号11、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列，序列号18、序列号7、序列号8或序列号9所示的氨基酸序列，序列号17、序列号11、序列号14或序列号15所示的氨基酸序列，序列号19、序列号20或序列号21所示的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
作为疏水性改性丝心蛋白，例如，可以列举出包含序列号27、序列号28、序列号29、序列号30、序列号31、序列号32、序列号33或序列号43所示的氨基酸序列、以及序列号35、序列号37、序列号38、序列号39、序列号40、序列号41或序列号44所示的氨基酸序列的改性丝心蛋白。
根据本实施例的蛋白质可通过使用编码蛋白质的核酸的常规方法制造。编码该改性丝心蛋白的核酸可以根据碱基序列信息进行化学合成，也可以利用PCR法等进行合成。
(一种结构蛋白微体的制备方法)本实施方式所述的结构蛋白微体的制备方法，包括：第一工序，其获取含有结构蛋白和增溶剂的结构蛋白溶液(含有结构蛋白的溶液)；和第二工序，其通过降低结构蛋白溶液在蛋白质中的溶解度，形成结构蛋白微体。按照该制备方法，可以高效地制备上述结构蛋白微体。
另外，在第一工序中，获取含有结构蛋白质和增溶剂的结构蛋白质溶液的具体方法无特别限制。例如，可列举如下方法:例如，将增溶剂溶解在预定的溶剂中，并将结构蛋白加入到增溶剂中并溶解的方法，或者将结构蛋白加入到预定的溶剂中，然后将增溶剂加入到增溶剂中，并将增溶剂和结构蛋白溶解的方法，进一步的还包括将结构蛋白和增溶剂同时加入到预定的溶剂中，使其溶解的方法。
在第一工序中获得的结构蛋白溶液，优选的，使结构蛋白溶解以具有无规线团结构。也就是说，优选的，结构蛋白质在溶液中形成无规线团结构。另外，优选的，最好和结构蛋白一起溶解在结构蛋白溶液中，或者增溶剂能够将结构蛋白溶解在溶剂中，使其形成无规线团结构。此外，溶剂优选的是可以溶解结构蛋白以形成无规线团结构的溶剂。如此，可在第二工序中更有效地形成蛋白质微体。
另外，对于在第一工序得到的结构蛋白质溶液，优选的，结构蛋白质溶解为单体(没有形成缔合体的状态)。即，优选的，结构蛋白在溶液中作为单体(没有形成缔合体的状态)溶解。另外，增溶剂最好以使结构蛋白质成为单体的方式，溶解于溶剂。此外，溶剂优选的是可以溶解结构蛋白以成为单聚体的溶剂。如此，可在第二工序中更有效地形成蛋白质微体。
此处，结构蛋白质溶液的溶剂不特别限定，但是，从容易调整蛋白质的溶解性的观点来看，最好是水。即，第一工序最好是将蛋白质溶解在含有增溶剂的水溶液中的工序。
此外，作为这样的溶剂，优选的，使用其中结构蛋白质被增溶剂充分溶解以形成无规线团结构的溶剂。主要基于以下原因。
也就是说，经本发明人等人的研究表明，采用不需要特别的增溶剂就能够容易且充分地溶解结构蛋白质的溶剂，即所谓的良溶剂时，结构蛋白质虽然能够像形成无规线团结构那样被溶解，但在第二工序中，结构蛋白微体的有效形成有时会变得困难。具体地说，例如，当使用改性丝心蛋白作为结构蛋白时，在第一工序中，如果对改性丝心蛋白使用诸如二甲基亚砜、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、甲酸等良溶剂蛋白质溶液时，则有可能在第二工序中难以形成目标结构蛋白微体。因此，在第一工序中，优选的，对于结构蛋白最好使用不良溶剂作为溶剂。这种溶剂可以是例如，二甲基亚砜、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、去除甲酸的有机溶剂或水等。当作为结构蛋白使用改性丝心蛋白和改性蜘蛛丝蛋白时，这些溶剂特别好用。
原料结构蛋白可以是作为构成上述结构蛋白微体的结构蛋白而例示的结构蛋白。原料结构蛋白质的形态没有特别的限定。从溶解性的观点来看，原料结构蛋白最好是粉末状、液状等。
增溶剂只要是能够溶解结构蛋白质的制剂即可。作为增溶剂，优选的，能够溶解结构蛋白质以形成无规线团结构的，另外，优选的，能将结构蛋白质以单体溶解的。作为这种增溶剂，例如，优选的，二甲基亚砜、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、盐酸胍(GuHCl)、硫氰酸胍(GuSCN)、碘化钠、高氯酸盐、尿素等。为了有效地将结构蛋白转化为单体，需要溶解已经聚集并且变得难以溶解的结构蛋白，作为增溶剂，优选的是，二甲基亚砜、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、盐酸胍(GuHCl)、硫氰酸胍(GuSCN)、碘化钠、高氯酸盐。
增溶剂的量没有特别的限制。溶解液中的增溶剂的浓度，例如，可以是1M～8M,优选是3M～7M,更优选是4M～6M。
结构蛋白的溶解方法不是特别限定，可从公知的方法中进行适当选择。例如，可以通过振荡，搅拌，超声处理，加热等来溶解蛋白质。
结构蛋白溶液中结构蛋白的浓度可以是，例如，0.1～700mg/mL,优选1～500mg/mL,更优选3～300mg/mL。
以下，以使用硫氰酸胍作为增溶剂为例，详细描述第一工序。首先，在结构蛋白粉末100mg中加入5M硫氰酸胍水溶液1000μL,振动5分钟(1800rpm)。可根据需要进行超声波处理(例如，20～30％、10秒、4～5次；间隔为5到10分钟)。例如，可以通过紫外/可见吸收测量等确认结构蛋白是否溶解。
在第一工序中，在结构蛋白溶解之后，可以通过过滤器等去除杂质。过滤方法并不具体限定，例如，可以举出使用过滤器(Ultrafree-MC-GV和Durapore PVDF 0.22μm)的过滤。为了避免堵塞，过滤处理可以按照50μL/秒以下的标准进行。
<第二工序>在第二工序中，通过降低结构蛋白溶液在结构蛋白中的溶解度，形成结构蛋白微体。此处，虽然结构蛋白微体的形成机制不一定明确，但可以推测，结构蛋白溶液的溶解度下降，结构蛋白溶液中含有的结构蛋白(特别是具有无规线圈结构的结构蛋白)缔合，通过其缔合物形成结构蛋白微体。
作为第二工序中降低结构蛋白溶液对结构蛋白的溶解度的方法，可列举出降低或升高结构蛋白溶液的温度，或者向结构蛋白溶液中添加水或表面活性剂、有机溶剂、无机盐等的方法。
作为另一种方法，优选的，通过降低结构蛋白溶液中增溶剂的浓度来降低结构蛋白中的溶解度。另外，通过添加水、添加有机溶剂等可降低增溶剂的浓度。
在第二工序中，优选的，通过组合由上述的温度调节、加水、加表面活性剂、加有机溶媒以及加无机盐构成的群组中选择2个以上的方法，来降低结构蛋白质溶液对结构蛋白质的溶解度。如此多个方法的组合，可以更精细地调节溶解度，更容易获得上述结构蛋白微体。更具体地说，由于溶解度的降低幅度过小得到的结构蛋白微体的量也少，溶解度的降低幅度过大而通过凝聚得到的结构蛋白微体的量变少，因此，优选上述能够更精细地调整溶解度的方法。在第二工序中，最好是将加水、加表面活性剂、加有机溶剂以及加无机盐中的两种以上的方法结合起来，更优选的是至少加水以及加有机溶剂。
有机溶剂优选的是，与结构蛋白溶液中的溶剂(比如水)相溶性的溶剂。作为有机溶剂，例如包括，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；丙酮、2-丁酮等酮类；四氢呋喃，1,4-二氧六环等醚类；乙腈等腈类。
作为无机盐，例如，可以列举出硫酸铵、乙酸钾、氯化钠等。
表面活性剂，例如，可以是辛基酚乙氧基速率(比如，西格玛·阿尔德里奇公司生产的“Triton X-100”等)、十二烷基硫酸钠(SDS)等。
上述水、表面活性剂、有机溶剂和无机盐也可以统称为溶解抑制剂。溶解抑制剂的添加量可以根据结构蛋白溶液中结构蛋白的浓度、增溶剂的浓度、增溶剂的种类、溶解抑制剂的种类、溶解抑制剂的种类等进行适当调整，以使结构蛋白微体的生成量更大。
添加溶解抑制剂后，最好通过搅拌、震荡等使溶液均匀。例如，添加溶解抑制剂之后，在1800rpm、5分钟的条件下震荡可以使溶液均质化。而且，均质化后的溶液经过一定时间的静置，更容易形成结构蛋白微体。静置时间并不特别限定，例如，可以是1天左右。
通过降低结构蛋白溶液在结构蛋白中的溶解度，形成结构蛋白微体，得到含有结构蛋白微体的分散液。
作为在第二工序中降低结构蛋白溶液的结构蛋白溶解度的方法，除了上述方法之外，例如，还可以举出对结构蛋白溶液施加剪切应力或压缩应力等物理方法。在这种施加剪切应力或压缩应力等的方法中，例如，与使用上述溶解抑制剂的情况不同，不需要在后续工序中除去溶解抑制剂，可以更简便地获得结构蛋白微体。
对结构蛋白溶液施加剪切应力的方法并不特别限定，如对结构蛋白溶液，可采用涡流混合器等，使其高速旋转并强烈搅拌，也可使溶液在搅拌叶片旋转并强烈搅拌，使溶液在毛细管等狭窄空间内以速度通过。另外，在通过使结构蛋白溶液高速旋转来施加剪应力的情况下，转数越高，旋转时间越短，例如，优选的是使结构蛋白溶液旋转500rpm以上，78小时以上，优选的是旋转1800rpm以上，2小时以上，更优选的旋转3400rpm以上，30分钟以上。
另外，结构蛋白微体的形成与否，例如，可以通过利用ThT染色的荧光强度测量来确认。具体地，例如，通过使用在结构蛋白溶液中添加ThT的样品作为测量样品并且用荧光光度计测量荧光强度，可以确认结构蛋白溶液中结构蛋白微体的形成情况。
例如，ThT的添加量可以是4μM。
至于荧光强度测量的条件，例如，可以是上述的<(i)硫磺素T染色(ThT染色)的荧光强度测定>所示的条件。
读板器可以跟踪荧光强度的随时间变化。作为读板器，例如，可以使用SYNERGYHTX(Biotech株式会社制造)等产品。参考配套的说明书即可测量。
通过荧光测量法，检查基于β-片结构形成的硫黄素T的荧光强度的增加，确认结构蛋白微体的形成。。此外，读板器可以跟踪β片结构随时间形成的过程。此外，该分析可以确定最佳稀释条件。
形成的结构蛋白微体在分散液中分散或沉淀，可通过离心、滤过等公知方法回收。即，根据本实施例的制备方法，可进一步包括从含有结构蛋白微体的分散液中回收结构蛋白微体的回收工序。
回收工序可以是将分散液分离为结构蛋白微体和上清液的工序。上清液可含有作为无规线团的蛋白质，该蛋白质未形成结构蛋白微体。
回收工序可采用离心、过滤等公知方法进行。回收工序中的条件没有特别的限制。以离心分离的回收工序为例，采用离心机(KUBOTA 3740,久保田制造有限公司制造)在20℃，14500rpm条件下离心分离30分钟，分离出结构蛋白微体和上清液，并回收结构蛋白微体。
回收的结构蛋白微体可以干燥并分散在分散介质中储存。作为分散介质，例如，可以适当地使用尿素水溶液等。
(纳米纤维的制备方法)本实施方式的结构蛋白微体，其起形成蛋白质纳米纤维的核的作用。因此，例如，当结构蛋白微体与溶解了蛋白质的溶液接触时，蛋白质会以结构蛋白微体为核心进行自组，形成蛋白质纳米纤维。即，本实施方式所涉及的纳米纤维的制备方法包括:A工序，其准备蛋白质溶解了的蛋白质溶液；和B工序，其蛋白质溶液与上述蛋白质微体相混合，得到蛋白质纳米纤维。
如图1所示，结构蛋白在完全溶解的状态下不形成立体结构，仅是结构蛋白之间部分接触(图1(a)中用虚线圈出的地方)而已。可以认为，通过在结构蛋白微体的存在下自组，能够形成图1(b)所示的圆柱状纳米纤维。
另外，在本说明书中，纳米纤维是指直径在1nm到100nm之间且长度大于直径的(例如，长度是直径的10倍)的纤维物质。纳米纤维有时被称为纤维素、纳米棒等。
A工序可以是将蛋白质溶解于第一溶剂，得到蛋白质溶液的工序。另外，A工序也可以是准备现有蛋白质溶液的工序。作为此处使用的蛋白质，可列举出构成上述结构蛋白微体的结构蛋白。除了这种结构蛋白之外，还可以列举出用于工业或医学的蛋白质。作为可用于工业或医疗的蛋白质的具体例子，可以列举出酶、调节蛋白、受体、肽类激素、细胞因子、膜或转运蛋白、用于预防接种的抗原、疫苗、抗原结合蛋白、免疫刺激蛋白、过敏源、全长抗体或抗体片段或衍生物。第一溶剂可以是能够溶解蛋白质的溶剂，例如，有机溶剂、盐溶液、酸性溶液、碱性溶液、高曲溶液等。
作为有机溶剂，例如，可以举出1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮等。
盐溶液例如，可以是含盐的水溶液。作为盐，例如，可列举出氯化钠，氯化锌，氯化锂等。
酸性溶液例如，可以是含酸的水溶液。酸可列举出盐酸、醋酸等。
碱性溶液例如，可以是含碱的水溶液。碱可列举出，氢氧化钠，氢氧化钾，氨等。
Coutropic溶液，例如可以是含有Coutropic剂的水溶液。曲霉剂，例如，有尿素、盐酸胍、胍硫氰酸等。
蛋白质溶液中蛋白质的浓度无特别限制。蛋白质溶液中的蛋白质的浓度，例如，蛋白质溶液中的蛋白质浓度可以是，例如，超过0.01％质量，优选超过0.1％质量，更优选超过1％质量。另外，蛋白质溶液中的蛋白质浓度，例如，可以是不高于50％质量，优选是不高于30％质量，更优选是不高于25％质量。
在B工序中，蛋白质溶液和蛋白质微体混合，从而以蛋白质微体为核自组织蛋白质以形成纳米纤维。
在B工序中，混合方法无特别限定。B工序可以是例如，混合蛋白质溶液和粉末状蛋白质微体的工序，也可以是混合蛋白质溶液和含有蛋白质微体的分散液的工序。
在B工序中，蛋白质溶液中蛋白质含量C1与蛋白质含量C0的质量比(C1/C0)例如，可以是0.01以上，优选是0.05以上，更优选是0.1以上。另外，质量比(C1/C0)，例如，可以是100以下，优选是10以下，更优选是1以下。
在B工序中，也可以将蛋白质溶液与蛋白质微聚体混合而成的混合液静置规定时间。这进一步提高了纳米纤维的产率。静置的时间并不特别限定，例如，可以是3分钟以上，优选是10分钟以上。
在B工序中，将蛋白质溶液和蛋白质微体混合的混合液根据需要静置后，可以向该混合液中加入溶解抑制剂。这使得纳米纤维更容易沉淀，并且更容易回收纳米纤维。溶解抑制剂，例如，包括乙醇和硫酸铵。
在B工序中，回收在混合液中形成的纳米纤维的方法没有特别的限定。例如，可以通过离心、过滤等方法回收纳米纤维。
(蛋白质结构体的制备方法)本实施方式所述的蛋白质结构体的制备方法，工序(a)，用于准备由蛋白质构成的含有纤维状物质的结构前驱体；和工序(b)，通过对结构前体施加各向异性应力，以获得蛋白质结构体。按照这种制备方法，可以容易地制造含有单向取向的多个蛋白质纳米纤维的蛋白质结构体。
纤维状物质可以是(a)由上述结构蛋白微体组成，(b)以这种结构蛋白微体为核由蛋白质自组而成，或者可以包含它们(a)和(b)两者。换句话说，纤维物质可以是蛋白质纳米纤维(相当于上述(b))，可以是蛋白质纳米纤维的前驱体(相当于上述(a))，并且可以包括两者。当纤维物质是蛋白质纳米纤维的前驱体时，蛋白质进一步聚集和自组成纤维物质以形成蛋白质纳米纤维。
此外，构成上述(b)纤维状物质的以结构蛋白微体为核的自组织蛋白质和进一步聚集/自组织成纤维状物质的蛋白质是构成上述结构蛋白微体的结构蛋白质。除此之外，还可以举出上述可用于工业或医疗用途的蛋白质。
结构蛋白微体可以作为形成纤维物质的核。例如，通过使结构蛋白微体与溶解有蛋白质的溶液接触，蛋白质以结构蛋白微体为核自组，以形成纤维物质。此外，通过在结构蛋白溶液中产生结构蛋白微体，可以形成以结构蛋白微体为核心的纤维状物质。
(结构前驱体)在工序(a)中，准备含有纤维状物质的结构前驱体。结构前驱体可以是能够作用各向异性应力的形态，没有特别限制，例如水凝胶、纤维、聚集体、薄膜等。
从可以容易地产生各向异性应力的观点来看，优选随时间收缩的前驱体。
以下，详细描述了获得含有纤维状物质作为结构前体的水凝胶的方法。
水凝胶可以通过例如透析稀释含蛋白质的溶液(优选地，在上述蛋白质微体的制造方法的工序(a)中的含蛋白质溶液)来制备。
透析中的稀释,可以使用增溶剂的浓度比含有蛋白质的溶液低的低浓度溶液、不含有增溶剂的稀释液等。低浓度溶液和稀释液均可为缓冲液。
在通过透析分阶段稀释含蛋白质溶液的过程中形成水凝胶。此时，在含有蛋白质的溶液中，通过稀释以蛋白质微体为核形成纤维物质。
水凝胶含有纤维状物质。另外，水凝胶还可以含有未自组的无规线团状蛋白质。
(工序(b))在工序(b)中，使各向异性应力作用于结构前驱体。这形成了多个蛋白质纳米纤维单向定向的蛋白质结构。
使各向异性应力起作用的方法没有特别限定，例如，利用经时收缩的方法、使用拉伸试验机的方法、使用拉伸机的方法等。
利用经时收缩时，例如，结构性前体在一个方向上的两端被固定，在维持固定的状态下收缩结构前驱体，使各向异性应力作用于前驱体。
例如，当结构前驱体为水凝胶时，通过使水凝胶在一个方向上的两端在固定状态下干燥，水凝胶收缩，并且各向异性应力作用于水凝胶。
工序(b)形成的蛋白质结构体，通过广角X射线衍射XRD，可以确定结构体中蛋白质纳米纤维的取向状态。根据蛋白质纳米纤维的取向，在一维X射线衍射轮廓中观察到尖锐的峰，并且在二维X射线衍射轮廓中观察到尖锐的衍射线。此外，通过相对于特定衍射角的圆环积的强度的方位角分布，在特定方位角处能观察到峰值。根据该峰值，可以确认蛋白质结构中蛋白质的晶体结构等。
广角X射线衍射XRD的测量，例如，可以在以下条件下进行。测量装置:X射线发生器MicroMAX007(里格克制)、R-AXIS-IV(里格克制)的测定条件:X射线波长1.5418埃(CuKα)、室温(20℃)、相机长度80mm、曝光时间15分钟
此外，可以使用原子力显微镜(AFM)观察蛋白质结构中蛋白质纳米纤维的取向状态。换句话说，根据本实施方式的制备方法，可以按照AFM观察到的水平，获取高度蛋白质纳米纤维取向的蛋白质结构。
在该实施方式中，蛋白质结构中的蛋白质纳米纤维可以具有淀粉样晶体。蛋白质纳米纤维具有淀粉样晶体的事实可以通过蛋白质结构的XRD测量证实。具体地，当蛋白质结构中的蛋白质纳米纤维具有淀粉样晶体时，在通过XRD测量的衍射强度谱中可以观察到与淀粉样纤维(例如，2θ＝8°～10°、18°～19.5°的峰值)接近的峰。
另外，在本实施方式中，蛋白质结构中的蛋白质纳米纤维可以具有poly-Ala样晶体。蛋白质纳米纤维具有poly-Ala样晶体这一事实可以通过蛋白质结构的XRD测量证实。具体地，当蛋白质结构中的蛋白质纳米纤维具有poly-Ala样晶体时，在通过XRD测量的衍射强度曲线上可以观察到poly-Ala样晶体的特征峰(例如，2θ＝15°～17、18.5°～20.5°、22.5°～25.5°的峰值)，并且在方位强度曲线上分别可以观察到峰(例如，β＝75°～105°、255°～285°，β＝75°～105°、255°～285°，β＝30°～60°、120°～150°、210°～240°、300°～330°的峰值)。
当蛋白质纳米纤维具有淀粉样晶体时，优选的，淀粉样晶体中的β链垂直于蛋白质纳米纤维的取向方向取向。此外，当蛋白质纳米纤维具有poly-Ala样晶体时，优选的，该poly-Ala样晶体中的β链平行于蛋白质纳米纤维的取向方向取向。例如，这种结构可以通过XRD测量的二维衍射图像中特定衍射角的圆环积强度的方位角分布来确认。
蛋白质结构中的蛋白质纳米纤维的厚度(直径)可以是例如1nm或更大，优选的是3nm或更大。另外，蛋白质纳米纤维的厚度(直径)例如可以是1000nm或更小，并且优选是500nm或更小。
蛋白质结构体中的蛋白质纳米纤维的长度例如可以是10nm以上，优选是30nm以上。
另外，在蛋白质结构体中，蛋白质纳米纤维可以相互连接成长纤维，也可以相互结合形成纤维束。
按照本实施方式所述的制备方法制备的蛋白质结构体，可以应用于诸如细胞片、生物分子装置、过滤器、纱线、化妆品等各种领域。
以上，对本发明的优选实施方式进行了说明，但本发明并不限定于上述实施方式。
实施方式
以下，通过实施方式对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些实施方式。
(实施例1)制备含有序列号13表达的氨基酸序列的丝心蛋白粉末样品。粉末样品300mg加入硫氰酸胍缓冲液(5M硫氰酸胍，10mM TrisHCl，pH7.0)3mL,振动5分钟(1800rpm)，获得结构蛋白溶液(丝心蛋白溶液)。通过NanoDrop(注册商标)测量所得丝心蛋白溶液的紫外/可见吸收。测试结果表明，紫外/可见吸收光谱均呈现280nm最大吸收光谱，未见明显散射。从该结果可以确认，丝心蛋白完全溶解。
接着，为了使最终浓度达到75％体积(也就是说，要稀释4倍)，向结构蛋白质溶液中加入9mL乙醇，并用涡流混合器搅拌(1800rpm,5分钟)。结果，在溶液中形成结构蛋白微体。利用离心分离机(KUBOTA3740,久保田制造有限公司制造)在15000g、10分钟、20℃的条件下进行离心分离，将结构蛋白微体作为沉淀馏分回收。然后用超纯水洗涤，冻结干燥，得到253.8mg结构蛋白微体。
对获得的结构蛋白微体，用ThT染色测量荧光强度，小角X射线散射(SAXS)分析，吉尼尔分析，动态光散射法测量平均粒径，方法如下。
<ThT染色测定荧光强度>将结构蛋白微体以5mg/mL的浓度分散到分散液(6M尿素、10mM TrisHCl、5mM DTT的水溶液、pH7.0)中，加入ThT，使其浓度成为4μM的测量试料。测定条件如下。
测量仪器:JASCO FP-8200(日本分光株式会社制造)测量范围:440～600nm激发波长:450nm扫描速度:Medium测量次数:3次
通过ThT染色进行荧光强度测量的结果如图3所示的A1(实线)。图3的A1在480～500nm的范围内具有峰值，由此，确认了在实施方式1中得到的结构蛋白微体具有β片结构。
<SAXS测量>将结构蛋白微体以5mg/mL的浓度分散到分散液(6M尿素、10mMTrisHCl、5mM DTT的水溶液、pH7.0)中，加入ThT，使其浓度成为4μM的测量试料。测定条件如下。测量装置:X射线小角散射测量装置NANO-Viewer(里格克制)、X射线发生装置MicroMAX 007(里格克制)、检测器PILATUS 200K(由DECTRIS公司制造)测量条件:X射线波长
Figure BDA0003376843830000541
室温(20℃)，曝光时间30分钟
在上述条件下测量后，进行圆周平均，得到一维轮廓。使用IgorPro软件(由WaveMetrics公司制造)分析1维剖面，得到修正克拉特基图。得到的修正克拉特基图如图4的A2(实线)所示。图4的A2在Q为0.15以下的区域具有峰值。另外，Q在0.15以上0.3以下的区域中的变化幅度变为±10％以内。从该结果可以确认，结构蛋白微体具有电子密度高的核心部和围绕该核心部配置的无规线团。
<吉尼尔分析>(iii)如结构蛋白质分子的缔合项所述，进行了吉尼尔分析。其结果，从第一组测量试料求出的原点散射强度为20.617、从第二组测量试料求出的原点散射强度为7.38,确认了结构蛋白微体是3个结构蛋白分子的缔合体。
<动态光散射法测量平均粒径>准备测量试料组，在第一分散液(6M尿素、10mMTrisHCl及5mM DTT的水溶液、pH7.0)中以2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、10mg/mL和10mg/mL的浓度分散结构蛋白微体。然后，对于各组测量试料，在以下条件下通过动态光散射法测量粒度分布以获得体积平均直径。测量装置:ZETASIZER nano-ZS(玛尔本公司制造的)测量温度:20℃对各测量试料各进行5次上述测量，求出所得测量值的平均值。根据各测量试料的浓度以及测量值(平均值)，按照浓度绘制平均粒子直径的曲线，进行排除分子间相互作用的0浓度外推。将0浓度外推得到的值作为结构蛋白微体的平均粒径。
上述测定结果表明，结构蛋白微体的平均粒径为13.225nm。
然后，使用获得的结构蛋白微体制备纳米纤维。
具体为，首先向1ml胍硫氰酸水溶液(5M硫氰胍、10mM TrisHCl、5mM DTT、pH7.0)中加入8.33mg蛋白质粉末(含有序列号13表达的氨基酸序列的丝心蛋白的粉末)，用涡流混合器搅拌1分钟。重复上述操作6次，加入粉量为50mg。之后，在室温下静置1天。静置后，用离心机(KUBOTA 3740)进行离心分离(20000g，20分钟20℃)，回收上清液。之后，将试料溶液倒入透析管(BioDesign,#D100)，用6M Urea溶液透析2天(外液交换三次)。由此得到了不含结构蛋白微体的蛋白质溶液(S0)(蛋白质浓度:7.5mg/mL)。然后，将结构蛋白微体以7.5mg/mL的浓度分散在分散液(6M尿素、10mM TrisHCl及5mM DTT的水溶液、pH7.0)中，得到含有结构蛋白微体的蛋白质溶液(S1)。
将溶液(S0)和溶液(S1)按照S0:S1＝1:2(体积比)混合，用稀释液(10mM TrisHCl、5mM DTT、pH7.0)稀释2倍，即可得到纳米纤维。
另外，用溶液(S0)和溶液(S1)分别配制了S0:S1＝1:0的测定试料(1)、S0:S1＝0:2的测定试料(2)和S0:S1＝1∶2的测定试料(3)，对各测定试料通过ThT染色测量了荧光强度随时间的变化。结果如图10所示。如图10所示，测量试料(3)(图10中的实线)与测量试料(1)(图10中的双点划线)的测量值和测量试料(2)(图10中的长虚线)的测量值之和(图10中的(1+2)(图10中的短虚线))相比，荧光强度大幅度增加。由此可以证实，尽管溶液(S0)中的蛋白质不能单独形成纳米纤维，但它们在结构蛋白微体存在下有助于纳米纤维的形成。
(实施方式2)以与实施方式1相同的方式获得结构蛋白溶液。接下来，向结构蛋白溶液中添加水，直到硫氰酸胍浓度达到1M,然后加入乙醇以使最终浓度达到75％体积(也就是说，要稀释4倍)。结果，在溶液中形成结构蛋白微体。利用离心分离机(KUBOTA3740,久保田制造有限公司制造)在15000g、10分钟、20℃的条件下进行离心分离，将结构蛋白微体作为沉淀馏分回收。然后用超纯水洗涤，冻结干燥，获得结构蛋白微体收率为80％。
对获得的结构蛋白微体，与实施方式1相同，用ThT染色进行荧光强度测定，分析小角X射线散射(SAXS)，并进行吉尼尔分析。结果，确认得到了与实施方式1相同的结构蛋白微体。
(实施方式3)制备含有序列号13表达的氨基酸序列的丝心蛋白粉末样品。粉末样品10mg中加入尿素缓冲剂(3M尿素、10mM TrisHCl、pH7.0)1mL,振动5分钟(1800rpm)，得到结构蛋白溶液。然后，将结构蛋白溶液分输到1.5mL管中。然后，用涡流混合器振动3400rpm,持续30分钟，使结构蛋白溶液高速旋转，剪切应力作用于结构蛋白溶液。由此，在溶液中形成结构蛋白微体，得到结构蛋白微体分散的分散液。
接着，在如上所述得到的结构蛋白微体分散液中，添加ThT至4μM,在与实施方式1相同的分析条件下，进行了荧光强度测量。通过ThT染色进行荧光强度测量的结果如图11所示的实线所示。图11中用实线表示的图形在480～500nm的范围内具有峰值，由此确认了其具有结构蛋白微体的特征。
(比较示例1)除了不让剪切应力作用外，以与实施方式3相同的方法制备的蛋白质溶液，通过ThT染色进行荧光强度测量的结果在图11中以虚线显示。荧光极最大波长为512nm,光谱呈较宽的形状。比较结果表明，通过给单体作用剪切应力可以获得结构蛋白微体。
(实施方式4)制备含有序列号13的氨基酸序列的丝心蛋白粉末样品。丝心蛋白粉末样品5.1mg中加入尿素缓冲剂(6M尿素、10mMtrisHCl、5mM DTT、pH7.0)222μL,振动5分钟(1800rpm)后超声处理(20％、10秒、4次暂停10分钟)，使丝心蛋白完全溶解。接下来，将丝心蛋白溶解的溶液用过滤器(Ultrafree-MC-GV和DuraporePVDF0.22μm)过滤除去杂质，得到结构蛋白溶液(丝心蛋白溶液)。通过NanoDrop(注册商标)测量所得结构蛋白溶液的紫外/可见吸收。测试结果表明，紫外/可见吸收光谱均呈现280nm最大吸收光谱，未见明显散射。从该结果可以确认，丝心蛋白完全溶解。
接下来，将结构蛋白溶液置于由半透膜组成的透析管(BioDesign,商品名#D100)中，并以外溶液作为3M尿素缓冲液(3M尿素、10mMtrisHCl、2.5mMDTT、pH7.0)进行透析24小时。随后外溶液改用miliQ(梅尔克米利波尔公司制造)进行进一步透析，得到结构蛋白凝胶(水凝胶)。另外，这里，通过所述透析操作，在得到的结构蛋白质凝胶中形成结构蛋白质微体，同时形成的结构蛋白微体成长为纳米纤维。也就是说，这里获得的结构蛋白凝胶中，作为纤维状物质，含有结构蛋白微体和纳米纤维。
如图12(a)所示，将得到的蛋白质凝胶在一个方向上固定两端，以施加各向异性应力的形式使其干燥，得到蛋白质结构体。
通过X射线衍射(XRD)证实了获得的蛋白质结构的取向。具体为采用X射线产生装置MicroMAX007(里格克制)及检测器R-AXIS-IV(里格克制)，在X射线波长
Figure BDA0003376843830000571
(CuKα)，室温(20℃左右)，相机长80mm,曝光时间15分钟的条件下，获得了X射线衍射图案。得到的2维X射线衍射曲线如图13所示。在图13中，(1)～(4)表示相对于特定衍射角的圆环积的强度的方位角分布，并且(5)表示子午线方向的衍射强度剖面。如图13所示，由于衍射图案绘制了弧形并且部分被观察为点状，因此，确认了蛋白质纳米纤维在蛋白质结构中高度取向。
此外，通过原子力显微镜(AFM)确认了蛋白质结构的取向。具体而言，通过使用SPM-9700(岛津制作所制造)、悬臂梁(奥林巴斯OMCL-AC240TS-R3)在动态模式下进行测量，获得了AFM图像。得到的AFM像如图15(a)所示。如图15(a)所示，在AFM图像中观察到单向取向的纤维物质，并且确认了蛋白质结构中的高取向性。
(比较示例2)以与实施例4相同的方式制备蛋白质凝胶。接着，如图12(b)所示，将蛋白质凝胶不规则固定，干燥，得到蛋白质结构体。
对得到的蛋白质结构体，与实施方式1相同，进行X射线衍射(XRD)的分析及使用原子力显微镜(AFM)进行了观察。得到的2维X射线衍射曲线如图14所示，得到的AFM像如图15(b)所示。如图14所示，衍射图案是模糊的光晕，并且确认了蛋白质结构中没有取向性。此外，如图15(b)所示，在AFM图像中未观察到纤维物质的取向。
(参考试验)针对蛋白质凝胶制备过程中形成的蛋白质微体，用ThT染色测定荧光强度、小角X射线散射(SAXS)、吉尼尔分析，动态光散射法测定平均粒径，方法如下。
<ThT染色测定荧光强度>测量试料采用的是将蛋白微体以5mg/mL的浓度分散于分散液(6M尿素、10mM TrisHCl、5mM DTT的水溶液、pH7.0)中，加入ThT，使其浓度成为4μM的测量试料。测定条件如下。
测量仪器:JASCO FP-8200(日本分光株式会社制造)测量范围:440～600nm激发波长:450nm扫描速度:Medium测量次数:3次
通过ThT染色进行荧光强度测量的结果如图3所示的A1。图3的A1在480～500nm的范围内具有峰值，由此确认了蛋白微体具有β片结构。
<SAXS测量>测量试料采用的是将蛋白微体以5mg/mL的浓度分散于分散液(6M尿素、10mM TrisHCl、5mM DTT的水溶液、pH7.0)中，加入ThT，使其浓度成为4μM的测量试料。测定条件如下。测量装置:X射线小角散射测量装置NANO-Viewer(里格克制)、X射线发生装置MicroMAX 007(里格克制)、检测器PILATUS 200 K(由DECTRIS公司制造)测量条件:X射线波长
Figure BDA0003376843830000581
(CuKα)、室温(20℃)，曝光时间30分钟
在上述条件下测量后，进行圆周平均，得到一维轮廓。使用IgorPro软件(由WaveMetrics公司制造)分析1维剖面，得到修正克拉特基图。得到的修正克拉特基图如图4所示为A2(实线)。图4的A2在Q为0.15以下的区域具有峰值。另外，Q在0.15以上0.3以下的区域中的变化幅度变为±10％以内。从该结果可以确认，蛋白微体具有电子密度高的核心部和围绕该核心部配置的无规线团。
<吉尼尔分析>(iii)如蛋白质分子的缔合项所述，进行了吉尼尔分析。其结果，从第一组测量试料求出的原点散射强度为20.617、从第二组测量试料求出的原点散射强度为7.38,确认了蛋白微体是3个蛋白分子的缔合体。
<动态光散射法测量平均粒径>准备测量试料组，在第一分散液(6M尿素、10mMTrisHCl及5mMDTT的水溶液、pH7.0)中以2mg/mL、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、10mg/mL和10mg/mL的浓度分散蛋白微体。然后，对于各组测量试料，在以下条件下通过动态光散射法测量粒度分布以获得体积平均直径。测定装置:ZETASIZERnano-ZS(玛尔本公司制造的)测定温度:20℃对各测定试料各进行5次上述测定，求出所得测定值的平均值。根据各测量试料的浓度以及测量值(平均值)，按照浓度绘制平均粒子直径的曲线，进行排除分子间相互作用的0浓度外推。将通过0浓度外推获得的值作为蛋白质微体的平均粒径。
上述测定结果表明，蛋白质微粒体的平均粒径为13.225nm。
工业应用性
天然的棉、绢、羊毛等属于高精度控制的纳米结构的集合体。另一方面，根据本发明，有望在工业规模上人工制造具有高度受控结构的蛋白质纳米纤维。本发明制备的蛋白质纳米纤维还有望应用于细胞片、生物分子器件、过滤器、纺丝、化妆品等。
序列表
<110> Spiber株式会社
奈良先端科学技术大学院大学
<120> 一种蛋白微体及其制备方法
<130> 19PS012WO1
<160> 44
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 50
<212> PRT
<213> 十字园蛛
<400> 1
Ser Gly Cys Asp Val Leu Val Gln Ala Leu Leu Glu Val Val Ser Ala
1 5 10 15
Leu Val Ser Ile Leu Gly Ser Ser Ser Ile Gly Gln Ile Asn Tyr Gly
20 25 30
Ala Ser Ala Gln Tyr Thr Gln Met Val Gly Gln Ser Val Ala Gln Ala
35 40 45
Leu Ala
50
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 十字园蛛
<400> 2
Ser Gly Cys Asp Val Leu Val Gln Ala Leu Leu Glu Val Val Ser Ala
1 5 10 15
Leu Val Ser Ile Leu Gly Ser Ser Ser Ile Gly Gln Ile Asn
20 25 30
<210> 3
<211> 21
<212> PRT
<213> 十字园蛛
<400> 3
Ser Gly Cys Asp Val Leu Val Gln Ala Leu Leu Glu Val Val Ser Ala
1 5 10 15
Leu Val Ser Ile Leu
20
<210> 4
<211> 1154
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重组蜘蛛丝蛋白ADF3KaiLargeNRSH1
<400> 4
Met His His His His His His His His His His Ser Ser Gly Ser Ser
1 5 10 15
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Ala Arg Ala Gly Ser Gly Gln Gln
20 25 30
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50 55 60
Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Ser Gln Gln Gly Pro Gly Gln
65 70 75 80
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Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala
115 120 125
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Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala
145 150 155 160
Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly
165 170 175
Pro Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala
180 185 190
Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gly Pro Gly Gln Gln
195 200 205
Gly Pro Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala
210 215 220
Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly
225 230 235 240
Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly
245 250 255
Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly
260 265 270
Tyr Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln Gly Pro
275 280 285
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Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln
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Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly
325 330 335
Tyr Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly
340 345 350
Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly
355 360 365
Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly
370 375 380
Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro
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Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly
405 410 415
Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly
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435 440 445
Gly Tyr Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro
450 455 460
Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly
465 470 475 480
Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly
485 490 495
Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly
500 505 510
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Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ala Ser Ala Ala Val Ser
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Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly
565 570 575
Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Ser Gly
580 585 590
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610 615 620
Gly Tyr Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln Gly Pro
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645 650 655
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660 665 670
Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro
675 680 685
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690 695 700
Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr
705 710 715 720
Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln
725 730 735
Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly
740 745 750
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755 760 765
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850 855 860
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<210> 5
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 多聚组氨酸标签和起始密码子
<400> 5
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1 5 10 15
Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro
20
<210> 6
<211> 597
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Met-PRT380
<400> 6
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565 570 575
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Gly Pro Gly Ala Ser
595
<210> 7
<211> 590
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Met-PRT410
<400> 7
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Gly Pro Gly Ala Ser Gly Pro Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly
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165 170 175
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Gly Ser Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Gln Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Ala Ser Ala Ala
210 215 220
Ala Ala Ala Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser
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Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gln Tyr Gly Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly
245 250 255
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275 280 285
Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala
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Ala Ala Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Tyr Gly
305 310 315 320
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340 345 350
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370 375 380
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405 410 415
Ala Ala Ala Gly Gln Tyr Gly Ser Gly Pro Gly Gln Tyr Gly Pro Tyr
420 425 430
Gly Pro Gly Gln Ser Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Gln Gly Pro
435 440 445
Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gln Tyr Gly Pro
450 455 460
Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Gln Ser Ala Ala Ala Ala Ala
465 470 475 480
Gly Pro Gly Ser Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Gln Asn Gly
485 490 495
Pro Gly Ser Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Ser
500 505 510
Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gln Tyr Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly
515 520 525
Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gln Tyr Gly
530 535 540
Ser Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Gln Ser Gly Ser
545 550 555 560
Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Ala Ser Ala Ala Ala
565 570 575
Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Ala Ser
580 585 590
<210> 8
<211> 565
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Met-PRT525
<400> 8
Met Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala
1 5 10 15
Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Asn Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly
20 25 30
Pro Gly Gln Ser Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln
35 40 45
Gln Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Ala Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Ala Ser Gly
85 90 95
Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Ser
100 105 110
Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Tyr Gly Ser Gly Pro Gly
115 120 125
Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro
130 135 140
Gly Ser Gly Gln Tyr Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly
145 150 155 160
Pro Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Ser Ala Ser Ala Ala
165 170 175
Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Tyr Gly
180 185 190
Pro Tyr Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Tyr Gly Ser
195 200 205
Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Gln Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Ala Ser Ala Ala Ala Ala
225 230 235 240
Ala Ala Ala Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser
245 250 255
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Tyr Gly Tyr Gly Pro Gly Gln
260 265 270
Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Gln Asn Gly Pro Gly Ser
275 280 285
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Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Tyr Gly Pro Gly Gln Gln
325 330 335
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340 345 350
Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser
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Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Pro Ser Ala Ala
370 375 380
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420 425 430
Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Ser Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala
435 440 445
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450 455 460
Gly Gln Ser Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Gln Gly Pro Tyr Gly
465 470 475 480
Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Tyr Gly Pro
485 490 495
Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala
500 505 510
Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Gln
515 520 525
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530 535 540
Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln
545 550 555 560
Gly Pro Gly Ala Ser
565
<210> 9
<211> 2364
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Met-PRT799
<400> 9
Met Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala
1 5 10 15
Ala Ala Ala Gly Gln Asn Gly Pro Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly
20 25 30
Gln Ser Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly
35 40 45
Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Gln Tyr Gly Pro
50 55 60
Gly Gln Gln Gly Pro Ser Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly
65 70 75 80
Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Ala Ser Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln
85 90 95
Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala
100 105 110
Gly Gln Tyr Gly Ser Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Ser Ala
115 120 125
Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Gln Tyr Gly Gln Gly Pro Tyr
130 135 140
Gly Pro Gly Ala Ser Gly Pro Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly
145 150 155 160
Pro Ser Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Gly Gln Gln Gly Pro
165 170 175
Gly Gln Tyr Gly Pro Tyr Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gln Tyr
180 185 190
Gly Ser Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Gln Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Ala Ser Ala Ala
210 215 220
Ala Ala Ala Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser
225 230 235 240
Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gln Tyr Gly Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly
245 250 255
Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Gln Asn Gly Pro Gly Ser Gly Gln
260 265 270
Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Ser Ala Ala Ala Ala Ala
275 280 285
Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala
290 295 300
Ala Ala Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gln Tyr Gly
305 310 315 320
Pro Gly Ser Ser Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser
325 330 335
Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gln Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro
340 345 350
Tyr Gly Pro Gly Gln Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gln Tyr Gln Gln
355 360 365
Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Pro Gly
370 375 380
Gln Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly
385 390 395 400
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1130 1135 1140
Gly Ser Gly Pro Gly Val Phe Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ile Ser
1145 1150 1155
Gly Ser Gly Val Phe Gly Pro Gly Val Phe Gly Pro Tyr Ala Ser
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Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Val Phe Gly Pro Gly
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Ala Ser
1190
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<213> 人工序列
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Ala Ala Ala Gly Val Asn Gly Pro Gly Ser Gly Leu Ile Gly Pro Gly
20 25 30
Val Ser Gly Val Tyr Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Gly Leu Ile Gly
35 40 45
Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Val Tyr Gly Pro
50 55 60
Gly Leu Ile Gly Pro Ser Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly
65 70 75 80
Ser Gly Leu Ile Gly Pro Gly Ala Ser Gly Val Tyr Gly Pro Gly Leu
85 90 95
Ile Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala
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Gly Val Tyr Gly Ser Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Gly Ser Ala
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Gly Pro Gly Ala Ser Gly Pro Gly Val Tyr Gly Pro Gly Leu Ile Gly
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Pro Ser Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser Gly Leu Ile Gly Pro
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Ser Gly Leu Ile Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Ala Ser Ala Ala
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Ala Ala Ala Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser
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Pro Gly Ser Ser Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser
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Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Pro Gly
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Pro Gly Val Tyr Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Ser Ala Ser Ala Ala
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Gly Pro Gly Val Ser Gly Pro Gly Ser Gly Leu Ile Gly Val Gly Pro
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450 455 460
Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Val Ser Ala Ala Ala Ala Ala
465 470 475 480
Gly Pro Gly Ser Gly Val Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Val Asn Gly
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Pro Gly Ser Gly Val Tyr Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Gly Val Ser
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545 550 555 560
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Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Leu Ile Gly Pro Gly Ala Ser
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<213> 人工序列
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<223> Met-PRT1028
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65 70 75 80
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Ala Ala Ala Ala Gly Thr Tyr Gly Tyr Gly Pro Gly Ile Phe Gly Pro
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<213> 人工序列
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<223> PRT917
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Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Val Tyr
305 310 315 320
Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Gly Val Tyr Gly Pro Gly Ser Ser Gly
325 330 335
Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala
340 345 350
Ala Gly Val Tyr Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Val
355 360 365
Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Val Tyr Leu Ile Gly Pro Gly Leu Ile
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Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr
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Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Val Tyr Gly
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Gly Pro Gly Ser Gly Leu Ile Gly Val Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala
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Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Val Tyr Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro
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Tyr Gly Pro Gly Val Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly
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Gly Val Tyr Leu Ile Gly Pro Gly Leu Ile Gly Pro Tyr Gly Pro Gly
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<213> 人工序列
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Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Thr Tyr Gly Ser Gly
115 120 125
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Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Thr Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly
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180 185 190
Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Thr Tyr Gly Ser Gly Pro Gly Ile
195 200 205
Phe Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Thr Ser Gly Ser Gly Ile Phe Gly Pro
210 215 220
Gly Ile Phe Gly Pro Tyr Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly
225 230 235 240
Ile Phe Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly
245 250 255
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Ser Gly Thr Gly Pro Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Pro Gly Ile Phe Gly
275 280 285
Pro Gly Thr Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Ile Phe Gly Pro
290 295 300
Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Thr Tyr Gly Pro
305 310 315 320
Gly Ile Phe Gly Pro Gly Thr Tyr Gly Pro Gly Ser Ser Gly Pro Gly
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Ile Phe Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly
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355 360 365
Ala Ala Ala Ala Gly Thr Tyr Ile Phe Gly Pro Gly Ile Phe Gly Pro
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Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Gly Pro Gly Ile Phe Gly Pro Tyr Gly Pro
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Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Thr Tyr Gly Pro Gly
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Ile Phe Gly Pro Ser Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Thr Tyr Gly
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Ser Gly Pro Gly Thr Tyr Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Thr Ser Gly Pro
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Gly Ser Gly Ile Phe Gly Thr Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Ser Ala
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Ala Ala Ala Ala Gly Thr Tyr Gly Pro Gly Ile Phe Gly Pro Tyr Gly
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Ala Ala Ala Ala Gly Thr Tyr Gly Ser Gly Pro Gly Ile Phe Gly Pro
545 550 555 560
Tyr Gly Pro Gly Thr Ser Gly Ser Gly Ile Phe Gly Pro Gly Ile Phe
565 570 575
Gly Pro Tyr Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ile
580 585 590
Phe Gly Pro Gly Ala Ser
595

Claims (31)

1.一种结构蛋白微体，由结构蛋白构成，满足下列(i)～(iii)中的至少2个：(i)通过硫磺素T染色荧光强度测定，在480～500nm范围内有峰值；在(ii)小角X射线散射(SAXS)的修正克拉特基图中，Q在0.15以下区域有峰值；(iii)是2个以上结构蛋白分子的缔合体。
2.如权利要求1所述的结构蛋白微体，其满足上述(i)～(iii)的所有条件。
3.根据权利要求1或2所述的结构蛋白微体，其中，通过动态光散射法测量的平均粒径为1～50nm。
4.如权利要求1～3的任一项所述的结构蛋白微体，其满足所述(ii)，并在小角X射线散射(SAXS)的修正克拉特基图中,所述峰值的大小为Q在0.15以上0.3以下区域的平均值的1.1倍以上。
5.如权利要求1～4的任意一项所述的结构蛋白微体，其满足所述(iii)，通过吉尼尔分析，求出的重量浓度标准化的原点散射强度是未缔合的所述结构蛋白分子的原点散射强度的1.5倍以上。
6.如权利要求1～5的任一项所述的结构蛋白微体，其中，所述结构蛋白包括改性丝心蛋白。
7.如权利要求6所述的结构蛋白微体，其中，所述结构蛋白包括改性蜘蛛丝蛋白。
8.一种结构蛋白微体的制备方法，包括：第一工序，其获取含有结构蛋白和增溶剂的结构蛋白溶液；第二工序，其降低所述结构蛋白在所述结构蛋白溶液中的溶解度，形成如1～7的任意一项所述的结构蛋白微体。
9.如权利要求8所述的结构蛋白微体的制备方法，其中，所述第二工序是通过至少一种选自调整温度、加水、加表面活性剂、加有机溶剂和加无机盐的方法来降低溶解度的工序。
10.如权利要求9所述的结构蛋白微体的制备方法，其中，所述第二工序是通过结合使用两种或多种选自调整温度、加水、加表面活性剂、加有机溶剂和加无机盐的方法降低所述溶解度的工艺。
11.如权利要求8所述的结构蛋白微体的制备方法，其中，所述第二工序是通过对所述结构蛋白溶液施加剪切应力来降低其溶解度的工序。
12.如权利要求8～11的任意一项所述的结构蛋白微体的制备方法，其中，增溶剂包含选自二甲基亚砜、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、盐酸胍(GuHCl)、硫氰酸胍、碘化钠和高氯酸盐的群中的至少一种。
13.如权利要求8～12的任一项所述的结构蛋白微体的制备方法，还包括第三工序，其通过离心回收所述结构蛋白微体。
14.如权利要求8～13的任一项所述的结构蛋白微体的制备方法，其中，所述结构蛋白含有改性丝心蛋白。
15.如权利要求14所述的结构蛋白微体的制备方法，其中，所述结构蛋白含有改性蜘蛛丝蛋白。
16.一种纳米纤维的制备方法，包括：A工序，其准备溶解了所述蛋白质的蛋白质溶液；和B工序，将所述蛋白质溶液与权利要求的1～7的任意一项所述的结构蛋白微体混合获取蛋白质纳米纤维。
17.如权利要求16所述的纳米纤维制备方法，其中，所述蛋白质溶液含有第一溶剂，所述第一溶剂是选自由有机溶剂、盐溶液、酸性溶液、碱性溶液和高岭土溶液构成的群组中的一种。
18.如权利要求17所述的纳米纤维制备方法，其中，所述第一溶剂是选自由有机溶剂、盐溶液、酸性溶液和碱性溶液构成的群组中的一种。
19.如权利要求18所述的纳米纤维的制备方法，其中，所述第一溶剂为选自由1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇和二甲基亚砜构成的群组中的一种。
20.如权利要求16～19的任一项所述的纳米纤维的制备方法，其中，所述蛋白质含有结构蛋白质。
21.如权利要求20所述的纳米纤维的制备方法，其中，所述结构蛋白含有改性丝心蛋白。
22.如权利要求21所述的纳米纤维的制备方法，其中，所述结构蛋白含有改性蜘蛛丝蛋白。
23.一种蛋白质结构体的制备方法，包括：工序(a)，用于准备由蛋白质构成的含有纤维状物质的结构前驱体；和工序(b)，通过对所述结构前体施加各向异性应力，使所述纤维物质指向一个方向，以获得所述蛋白质结构，其中，所述纤维物质含有权利要求1～7中任意一项所述的结构蛋白微体和蛋白质纳米纤维中的至少一种。
24.如权利要求23所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，上述结构蛋白质纳米纤维是以所述结构蛋白微体为核自组形成的。
25.如权利要求23或24所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，所述蛋白质纳米纤维具有淀粉样晶体。
26.如权利要求25所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，其中，所述淀粉状结晶相对于所述纤维状物质的配向方向为垂直。
27.如权利要求23～26的任一项所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，所述纤维状物质的粗细为3nm以上。
28.如权利要求23～27的任一项所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，在所述工序(b)中，所述结构性前体在一个方向上的两端被固定，并通过干燥和收缩，让所述向异性应力作用。
29.如权利要求23～28的任一项所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，所述结构前体是选自由水凝胶、纤维、薄膜组成的群组中的至少一种。
30.如权利要求23～29的任一项所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，所述蛋白质含有改性丝心蛋白。
31.如权利要求30所述的蛋白质结构体的制备方法，其中，所述蛋白质含有改性蜘蛛丝蛋白。
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