CN114206796A

CN114206796A - 不透射线的玻璃材料

Info

Publication number: CN114206796A
Application number: CN202080037957.7A
Authority: CN
Inventors: S·莱杰尔; D·博伊德; 凯瑟琳·奥康纳尔; 马克·格雷戈勒; 小F·安东尼·黑德利
Original assignee: Abk Biomedical Inc
Current assignee: Abk Biomedical Inc
Priority date: 2019-05-31
Filing date: 2020-06-01
Publication date: 2022-03-18
Also published as: EP3976542A1; WO2020237399A1; EP3976542A4; CA3136355A1; JP2022533812A; US20220177351A1

Abstract

一种玻璃材料，该玻璃材料包含：从约0.55摩尔分数至约0.85摩尔分数的SiO₂；从约0.01摩尔分数至约0.23摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合；从约0.05摩尔分数至约0.28摩尔分数的：Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合；和任选的Ta₂O₅。在玻璃材料中，Y₂O₃、BaO和任选的Ta₂O₅的总和是从约0.10摩尔分数至约0.31摩尔分数。玻璃材料可以呈微球的形式。微球可以用于血管栓塞和/或放射学成像。

Description

不透射线的玻璃材料

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年5月31日提交的美国临时专利申请第62/855,285号的优先权，该美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

领域

本公开内容涉及适合用于形成可施用至患者的微粒的不透射线的玻璃材料。

背景

以下段落并非承认其中讨论的任何内容是现有技术或本领域技术人员的知识的一部分。

治疗性血管闭塞(栓塞)是用于原位治疗某些病理状况的技术。治疗性栓塞通常使用导管将栓塞剂定位在循环系统中来实践，循环系统诸如以下多种过程的血管：肿瘤、血管畸形和出血过程。

引言

以下引言意图向读者介绍本说明书，而不是限定任何发明。一个或更多个发明可以存在于下文描述的装置元件或方法步骤的组合或子组合中，或者存在于本文件的其他部分中。发明人不会仅仅由于在权利要求中没有描述这样的其他一个或更多个发明而放弃或否认他们对本说明书中公开的任何一个或更多个发明的权利。

用于血管栓塞的颗粒状栓塞剂(embolic agent)可能不是不透射线的，并且因此难以用放射学成像(radiologic imaging)来观察，除非它们在注射前用造影剂进行处理。TheraSphere^TM钇-90微球，一种用于治疗原发性和转移性肝癌的商业可得的放射性微球，在120kVp具有约6,000亨氏单位(HU)的不透射线性。

不透射线的颗粒状栓塞剂是合意的，因为它们可以在栓塞治疗期间或之后用放射学成像来观察。本公开内容中描述的一个或更多个实例试图提供一种不透射线的玻璃材料。其具有大于其他可比的颗粒状栓塞剂的不透射线性。

最终意图用于血管栓塞的玻璃材料可以具有从约2.7g/cm³至约4.3g/cm³的密度。在特定的实例中，玻璃材料可以具有从约2.9g/cm³至约3.7g/cm³或从约3.3g/cm³至约3.6g/cm³的密度。密度在该范围内的颗粒被认为适当地分布在患者的脉管系统内。

在本公开内容的玻璃材料中，Y₂O₃、BaO和Ta₂O₅全都有助于玻璃的不透射线性。然而，增加这些组分的量也增加所得到的玻璃材料的密度。本公开内容的作者已经确定了以适合用于血管栓塞的密度提供合意量的不透射线性的玻璃组合物。本公开内容的一些玻璃材料在120kVp可以具有超过9,000HU的不透射线性。本公开内容的一些玻璃材料可以具有从约2.7g/cm³至约4.3g/cm³，诸如从约2.9g/cm³至约3.7g/cm³，或从约3.3g/cm³至约3.6g/cm³的密度。

在一方面中，本公开内容提供了一种玻璃材料，该玻璃材料包含：从约0.55摩尔分数至约0.85摩尔分数的SiO₂；从约0.01摩尔分数至约0.23摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合；从约0.05摩尔分数至约0.28摩尔分数的：Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合；和任选的Ta₂O₅。在玻璃材料中，Y₂O₃、BaO和任选的Ta₂O₅的总和是从约0.10摩尔分数至约0.31摩尔分数。

在一些实例中，玻璃材料包含从约0.03摩尔分数至约0.23摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.23摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合。

在一些实例中，玻璃材料包含从约0.55摩尔分数至约0.82摩尔分数，诸如从约0.55摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO₂。

在特定的实例中，玻璃材料包含：从约0.55摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO₂；从约0.05摩尔分数至约0.22摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合。

在一个特定的实例中，玻璃材料包含约0.74摩尔分数的SiO₂；约0.09摩尔分数的Na₂O；约0.085摩尔分数的BaO；约0.085摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.006摩尔分数的B₂O₃。这种特定的玻璃材料在120kVp呈现出约16,000HU的不透射线性。

在另一个特定的实例中，玻璃材料包含约0.79摩尔分数的SiO₂；约0.06摩尔分数的Na₂O；约0.08摩尔分数的BaO；约0.07摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.003摩尔分数的B₂O₃。

在又一特定的实例中，玻璃材料包含约0.77摩尔分数的SiO₂；约0.031摩尔分数的Na₂O；约0.10摩尔分数的BaO；约0.096摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.002摩尔分数的B₂O₃。

在又一特定的实例中，玻璃材料包含约0.80摩尔分数的SiO₂；约0.033摩尔分数的Na₂O；约0.82摩尔分数的BaO；约0.085摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.001摩尔分数的B₂O₃。

在本公开内容的一些实例中，本公开内容的玻璃材料是本体玻璃(bulk glass)。术语“本体玻璃”是指通过由起始试剂形成玻璃获得的玻璃材料，而不进行任何进一步的加工步骤来使玻璃材料适合用于血管栓塞。例如，以商业规模生产而不进行任何用于制备不规则微粒玻璃材料的加工步骤的玻璃材料可以被认为是本体玻璃。

在其他实例中，本公开内容的玻璃材料是不规则微粒玻璃材料。术语“不规则微粒玻璃材料”是指被设定尺寸但不被适当地设定形状用于血管栓塞的颗粒材料。不规则微粒玻璃材料可以通过粉碎本体玻璃，并且筛分所得到的颗粒以回收期望尺寸的微粒来制备。

在还其他实例中，本公开内容的玻璃材料是大体上球形的微粒玻璃材料。术语“大体上球形的微粒玻璃材料”是指被设定尺寸和形状用于血管栓塞的颗粒材料。大体上球形的微粒玻璃材料可以通过重新熔化不规则微粒玻璃材料的表面，并且允许形成大体上球形的液滴来制备。

在另一个方面中，提供了一种用于制备根据本公开内容的玻璃材料的方法。

在本公开内容的又一方面中，如本文描述的大体上球形的微粒玻璃材料可以用于基于X射线的放射学成像技术，诸如射线摄影成像、计算机断层摄影(CT)成像、锥形束CT成像或荧光透视成像。本公开内容还提供了一种使用如本文描述的大体上球形的微粒玻璃材料对哺乳动物成像的方法。

在使用放射性微粒的血管栓塞治疗中，据信施用更多具有较低比活性(specificactivity)的微粒是合意的，因为与施用较少处于较高比活性的微粒相比，增加微粒的数目导致更好的肿瘤覆盖。不希望被理论所束缚，本公开内容的作者认为微粒停留在它们遇到的在脉管系统中的第一可用定位点(localization spot)。如果存在足够的定位点与所施用的颗粒的大部分相互作用，则施用较少数目的微粒可以将一些颗粒集中在肿瘤的一个部分中。相比之下，施用较大数目的较低活性的颗粒更好地使更多可用定位点饱和，并且导致肿瘤中更均匀的覆盖。

对于至少一些肿瘤尺寸和/或血管化程度，向患者施用(i)放射性微粒；和(ii)根据本公开内容的不透射线的非放射性微粒的混合物可以提供与施用更多处于较低比活性的微粒相关的益处中的至少一些，即使单独的放射性微粒处于较高的比活性。

在一个方面中，本公开内容提供了(i)放射性玻璃微粒；和(ii)根据本公开内容的非放射性不透射线的微粒玻璃材料的混合物，其中放射性玻璃微粒适合于治疗肝中的肿瘤，并且其中放射性玻璃微粒和非放射性不透射线的微粒玻璃材料具有大体上相同的尺寸。在特定的实例中，放射性玻璃微粒和本公开内容的微粒玻璃材料具有大体上相同的密度。

在一些实例中，可以通过将预放射性(pre-radioactive)玻璃微粒暴露于中子活化以形成放射性玻璃微粒，并且将放射性玻璃微粒与本公开内容的不透射线的微粒玻璃材料组合来制备混合物。

在一个特定的实例中，混合物包含：(i)大体上球形的放射性氧化钇-铝硅酸盐玻璃微粒，其包含约40wt％的SiO₂、约20wt％的Al₂O₃和约40wt％的Y₂O₃(这相当于约0.170摩尔分数的Y₂O₃，约0.189摩尔分数的Al₂O₃，和约0.641摩尔分数的SiO₂)；和(ii)大体上球形的微粒玻璃材料，其包含从约0.73摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO₂；从约0.03摩尔分数至约0.11摩尔分数的Na₂O；从约0.07摩尔分数至约0.10摩尔分数的BaO；从约0.07摩尔分数至约0.10摩尔分数的Ta₂O₅；以及从约0.001摩尔分数至约0.006摩尔分数的B₂O₃。

在本公开内容的又一方面中，当混合物包含放射性玻璃微球时，通过向哺乳动物施用混合物，将辐射递送至哺乳动物。这样的方法可以另外包括使用基于X射线的放射学成像技术，特别是使用静态成像技术对哺乳动物成像。成像技术可以包括荧光透视、计算机断层摄影/正电子发射断层摄影(CT/PET)或锥形束计算机断层摄影(CBCT)。

根据本公开内容的玻璃材料可以被包含在组合物或递送装置中，或者用于诊断方法或治疗方法中。

在一些方面中，本公开内容提供了一种治疗组合物或诊断组合物，其包含放射性微粒和非放射性微粒的混合物，其中至少一些非放射性微粒包括本文公开的玻璃材料。

在其他方面中，本公开内容提供了一种方法，该方法包括向患者施用治疗组合物或诊断组合物，其中所述施用是：通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送。

在一个方面中，本公开内容提供了一种递送装置，其用于向患者血管内递送、腹膜内递送或经皮递送放射性微粒和非放射性微粒的混合物。递送装置与混合和输送介质流体地可耦接。递送装置包括：流体入口，其与混合和输送介质流体地可耦接；流体出口；流体混合器，其与流体入口和流体出口流体地耦接；放射性微粒源，其与流体混合器流体地耦接；以及非放射性微粒源，其与流体混合器流体地耦接。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。放射性微粒源不同于非放射性微粒源。流体混合器将放射性微粒与非放射性微粒混合，并且利用混合和输送介质将放射性微粒和非放射性微粒的混合物递送出流体出口。

在另一个方面中，本公开内容提供了一种递送装置，其用于向患者血管内递送、腹膜内递送或经皮递送放射性微粒和非放射性微粒的混合物。递送装置包括：至少一个流体入口，其与输送介质流体地可耦接；放射性微粒源，其与所述至少一个流体入口流体地耦接；非放射性微粒源，其与所述至少一个流体入口流体地耦接；第一流体出口，其与放射性微粒源流体地耦接；以及第二流体出口，其与非放射性微粒源流体地耦接。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。放射性微粒源不同于非放射性微粒源。

在本公开内容的上下文中，应理解，如果两种群体没有混合在一起，则一种微粒群体不同于另一种微粒群体。例如，一个注射器的针筒中的放射性微粒将被认为不同于第二注射器的针筒中的非放射性微粒，即使两个注射器流体地耦接在一起并且能够将微粒一起排出以形成混合物。

在又一个方面中，本公开内容提供了一种方法，该方法包括将(i)第一放射性微粒群体和(ii)第二非放射性微粒群体混合，并且向患者施用治疗或诊断相关量的混合物。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。

在又一个方面中，本公开内容提供了一种向患者施用治疗或诊断相关量的微粒的方法。该方法包括：向患者施用非放射性微粒；以及在没有首先检测到非放射性微粒的情况下向患者施用放射性微粒。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。施用是通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送；并且非放射性微粒的施用途径与放射性微粒的施用途径相同。

在又一个方面中，本公开内容提供了一种向患者施用治疗或诊断相关量的微粒的方法。该方法包括：向患者施用放射性微粒；以及在没有首先检测到放射性微粒的情况下向患者施用非放射性微粒。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。施用是通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送；并且非放射性微粒的施用途径与放射性微粒的施用途径相同。

在又一个方面中，本公开内容提供了一种施用治疗或诊断相关量的微粒的方法。该方法包括：向患者同时施用(i)第一放射性微粒群体和(ii)第二非放射性微粒群体。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。

在又一个方面中，本公开内容提供了一种施用治疗或诊断相关量的微粒的方法。该方法包括：在单个治疗环节中向患者依次施用非放射性微粒和放射性微粒。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。

在又一个方面中，本公开内容提供了一种方法，该方法包括向患者依次施用(i)治疗性放射性微粒，以及然后(ii)非放射性微粒。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。

在上文讨论的任何方面中，非放射性微粒可以是下文标题为“玻璃组合物”的部分中讨论的任何非放射性玻璃组合物；和/或可以单独地或组合地具有下文标题为“玻璃材料”的部分中讨论的玻璃材料的任何特征。在上文讨论的任何方面中，放射性微粒可以是下文关于放射治疗混合物的部分中讨论的任何放射性玻璃组合物。

附图简述

现在将参考附图，仅通过实例的方式描述本公开内容的实施方案。

图1是图示出累积离子释放曲线的图，其针对在不含钙和镁的磷酸盐缓冲盐水(CMF-PBS)中进行提取的本公开内容的示例性玻璃组合物(微球，球化后)获得。

图2A是不规则BIC2玻璃粉末的一组250×和1000×的SEM图像。

图2B是球化后(post-spherodized)的BIC2微球的一组250×和1000×的SEM图像。

图2C是球化后和调整后(post conditioned)(24小时)、重新筛分的BIC2微球的一组250×和1000×的SEM图像。

图2D是球化后和调整后(72小时)、重新筛分的BIC2微球的一组250×和1000×的SEM图像。

图3是图示出作为体积分数的函数的多种玻璃微球的CT射线摄影的图。

图4是图示出作为体积分数的函数的多种玻璃微球的R1弛豫率的图。

图5是以不同分数体积的代表性的T1加权、T2加权和T2*加权的BIC2和COMP1物品的图像。

图6是图示出作为体积分数的函数的多种玻璃微球的R2弛豫率的图。

图7是图示出作为体积分数的函数的多种玻璃微球的R2*弛豫率的图。

图8是图示出作为体积分数的函数的多种玻璃微球的MRI磁化率量测术测量获得的局部磁剂量(LMD)弛豫率的图。

详细描述

在本公开内容的上下文中，应理解，“玻璃材料”通常是指物理材料，诸如包括特定组成的玻璃的本体材料或微粒材料。术语“玻璃”或“玻璃组合物”定义了组合物的特定组分。因此，提及材料的物理性质(例如粒度)涉及玻璃材料，而提及组成性质(例如摩尔分数)涉及玻璃或玻璃组合物。在本公开内容的一些部分中，术语“玻璃”、“玻璃组合物”和“玻璃材料”可互换地使用，诸如如果它们都指相同的组分，例如如果玻璃材料仅由所述玻璃组合物组成。

在本公开内容的上下文中，任何公开的值的范围应以灵活的方式被解释为不仅包括作为范围的限值明确叙述的数值，而且还包括该范围内涵盖的所有单独的数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确地叙述。例如，“约1至约10”的范围应被解释为不仅包括约1至约10，还包括在所公开的值的范围内的单独的值(例如，1、1.5、2、4...等)和子范围(例如，1至3、2至7、5至6、2至10等)。

玻璃组合物。通常，本公开内容提供一种玻璃材料，其中该玻璃包含：从约0.55摩尔分数至约0.85摩尔分数的SiO₂；以及从约0.01摩尔分数至约0.23摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合。由于玻璃中Y₂O₃、BaO和Ta₂O₅的量都影响玻璃的不透射线性和密度，并且可能另外影响其他组分形成玻璃的能力，因此Y₂O₃、BaO和/或Ta₂O₅的可接受量不是先前可预测的。基于实验结果，本公开内容的作者已经确定，本公开内容的玻璃材料必须包含从约0.05摩尔分数至约0.28摩尔分数的：Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合；和任选的Ta₂O₅；并且Y₂O₃、BaO和任选的Ta₂O₅的总和是从约0.10摩尔分数至约0.31摩尔分数。在一些实例中，Y₂O₃、BaO和任选的Ta₂O₅的总和可以是从约0.10摩尔分数至约0.25摩尔分数，诸如从约0.10摩尔分数至约0.15摩尔分数。

在摩尔分数的上下文中，应理解，“约X摩尔分数”是指与所述值和被测量的氧化物相关的估计不确定性内的任何值。例如，在电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)的上下文中：SiO₂的估计不确定性可以是报告值的1％；Na₂O的估计不确定性可以是所述值的10％；BaO的估计不确定性可以是报告值的2％；并且Ta₂O₅的估计不确定性可以是报告值的1％。

本公开内容的玻璃可以包含从约0.05摩尔分数至约0.08摩尔分数的Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合。本公开内容的一些示例性玻璃不包含任何Y₂O₃。如下文更详细讨论的，这样的示例性玻璃可用于微球的混合物。

本公开内容的玻璃可以包含以高达约0.12摩尔分数的量的Ta₂O₅，例如高达0.10摩尔分数的Ta₂O₅，诸如从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如从0.05摩尔分数至约0.10摩尔分数的Ta₂O₅。

本公开内容的玻璃可以另外包含以高达0.20摩尔分数的B₂O₃的量的B₂O₃。B₂O₃和SiO₂的总和可以是从约0.60摩尔分数至约0.85摩尔分数，诸如从约0.60摩尔分数至约0.80摩尔分数。B₂O₃在本领域中作为玻璃形成剂是已知的，并且在硅酸钠玻璃中包含B₂O₃得到硼硅酸钠玻璃。本公开内容的硼硅酸钠玻璃的一些实例可能更耐降解。本公开内容的硼硅酸钠玻璃的一些实例可以具有改善的玻璃形成能力。

虽然本公开内容集中于硅酸钠玻璃，但是已知Na₂O和K₂O两者均充当玻璃网络改性剂，对玻璃性质具有许多类似的影响。在本公开内容的一些预期的玻璃中，玻璃组合物可以仅包含Na₂O(不含任何K₂O)或仅包含K₂O(不含任何Na₂O)。在其他预期的玻璃中，玻璃组合物可以包含以从100:1至1:100的比的Na₂O和K₂O。本公开内容还预期了其间的任何比，诸如50:1、25:1、10:1、5:1、1:1、1:5和1:10的比，以及其间的任何比范围。在本公开内容的一些实例中，Na:K的比可以是约75:25、约50:50、约25:75或约10:90。

除了影响玻璃的不透射线性之外，BaO在本领域中还已知充当玻璃网络改性剂。如果硅酸钠玻璃中网络改性剂的总量太大，则由于玻璃网络的不稳定性，玻璃可能不形成永久栓塞剂或者可能不适合作为永久栓塞剂。在包含BaO的本公开内容的玻璃材料中，BaO、Na₂O和K₂O的总和可以是从约0.10摩尔分数至约0.33摩尔分数，诸如从约0.15摩尔分数至约0.33摩尔分数。例如，BaO、Na₂O和K₂O的总和可以是从约0.10摩尔分数至约0.25摩尔分数，例如从约0.15摩尔分数至约0.25摩尔分数。

本公开内容的玻璃优选地主要是硅酸钠玻璃。本公开内容的玻璃中的SiO₂和Na₂O的总和可以是从约0.65摩尔分数至约0.90摩尔分数。

在本文公开的玻璃材料的一些实例中，SiO₂和Na₂O的总和是从约0.69摩尔分数至约0.90摩尔分数；玻璃包含从约0.05摩尔分数至约0.09摩尔分数的Ta₂O₅；并且Y₂O₃、BaO和Ta₂O₅的总和是从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数。具有这样的组成的示例性玻璃材料可以呈现出在高水平的不透射线性和从3.3g/cm³至3.6g/cm³的颗粒密度之间的有益的平衡。

在本文公开的玻璃材料的其他实例中，SiO₂和Na₂O的总和是从约0.65摩尔分数至约0.80摩尔分数；玻璃包含从约0.05摩尔分数至约0.10摩尔分数的Ta₂O₅；并且Y₂O₃、BaO和Ta₂O₅的总和是从约0.18摩尔分数至约0.31摩尔分数。具有这样的组成的示例性玻璃材料可以呈现出高水平的不透射线性，尽管密度增加。

在本文公开的玻璃材料的其他实例中，玻璃包含从约0.55摩尔分数至约0.80摩尔分数，诸如从约0.55摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO₂；从约0.03摩尔分数至约0.23摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.22摩尔分数的Na₂O；从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.08摩尔分数的：Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合；和从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.09摩尔分数的Ta₂O₅。

例如，玻璃可以包含：从约0.70摩尔分数至约0.73摩尔分数的SiO₂；从约0.16摩尔分数至约0.18摩尔分数的Na₂O；从约0.05摩尔分数至约0.7摩尔分数的Y₂O₃；和从约0.05摩尔分数至约0.7摩尔分数的Ta₂O₅。一个具体的实例是包含约0.71摩尔分数的SiO₂；约0.17摩尔分数的Na₂O；约0.06摩尔分数的Y₂O₃；和约0.06摩尔分数的Ta₂O₅的玻璃。另一个具体的实例是包含约0.72摩尔分数的SiO₂；约0.17摩尔分数的Na₂O；约0.05摩尔分数的Y₂O₃；和约0.06摩尔分数的Ta₂O₅的玻璃。

在本文公开的玻璃材料的一些实例中，玻璃包含从约0.55摩尔分数至约0.82摩尔分数，诸如从约0.55摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO₂；从约0.03摩尔分数至约0.23摩尔分数，诸如约0.05摩尔分数至约0.22摩尔分数的Na₂O；从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如约0.05摩尔分数至约0.08摩尔分数的：Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合；从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如约0.05摩尔分数至约0.09摩尔分数的Ta₂O₅；和高达0.1摩尔分数的B₂O₃。

在一些实例中，玻璃包含从约0.65摩尔分数至约0.82摩尔分数，诸如约0.73摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO₂；从约0.03摩尔分数至约0.23摩尔分数，诸如约0.03摩尔分数至约0.11摩尔分数的Na₂O；从约0.06摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如约0.07摩尔分数至约0.10摩尔分数的BaO；从约0.06摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如约0.07摩尔分数至约0.10摩尔分数的Ta₂O₅；和从约0.001摩尔分数至约0.015摩尔分数，诸如约0.001摩尔分数至约0.006摩尔分数的B₂O₃。

一个具体的实例是包含以下的玻璃：约0.69摩尔分数的SiO₂；约0.16摩尔分数的Na₂O；约0.07摩尔分数的BaO；约0.07摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.01摩尔分数的B₂O₃。

另一个具体的实例是包含以下的玻璃：约0.66摩尔分数的SiO₂；约0.20摩尔分数的Na₂O；约0.065摩尔分数的BaO；约0.06摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.011摩尔分数的B₂O₃。

另一个具体的实例是包含以下的玻璃：约0.73摩尔分数的SiO₂；约0.10摩尔分数的Na₂O；约0.08摩尔分数的BaO；约0.08摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.01摩尔分数的B₂O₃。

又一个具体的实例是包含以下的玻璃：约0.74摩尔分数的SiO₂；约0.09摩尔分数的Na₂O；约0.085摩尔分数的BaO；约0.085摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.006摩尔分数的B₂O₃。

又一个具体的实例是包含以下的玻璃：约0.79摩尔分数的SiO₂；约0.06摩尔分数的Na₂O；约0.08摩尔分数的BaO；约0.07摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.003摩尔分数的B₂O₃。

另外的具体的实例是包含以下的玻璃：约0.77摩尔分数的SiO₂；约0.031摩尔分数的Na₂O；约0.10摩尔分数的BaO；约0.096摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.002摩尔分数的B₂O₃。

还另外的具体的实例是包含以下的玻璃：约0.80摩尔分数的SiO₂；约0.033摩尔分数的Na₂O；约0.082摩尔分数的BaO；约0.085摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.001摩尔分数的B₂O₃。

另外的实例是包含以下的玻璃：约0.58摩尔分数的SiO₂；约0.20摩尔分数的Na₂O；约0.06摩尔分数的Y₂O₃和BaO的组合；约0.07摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.09摩尔分数的B₂O₃。玻璃可以包含约0.024摩尔分数的Y₂O₃和约0.035摩尔分数的BaO。

根据本公开内容的玻璃组合物优选地大体上不含Li₂O、Rb₂O、V₂O₅、ZnO、FeO₂和氟化物中的一种或更多种。如果锂、铷和钒的氧化物以足够高的浓度存在，并且如果那些氧化物能够从玻璃材料中浸出，则这些氧化物可能使玻璃具有细胞毒性。合意的是将这些氧化物保持在低于0.01摩尔分数，诸如0.001摩尔分数或0.0001摩尔分数，并且优选地保持在0摩尔分数。玻璃中的氟化物增加生理条件下的降解。合意的是将氟化物保持在低于0.005摩尔分数，诸如保持在0.0001摩尔分数，并且优选地保持在0摩尔分数。如果氧化锌以足够高的浓度存在，并且如果氧化锌能够从玻璃材料中浸出，则它可能损害肝功能。合意的是将氧化锌保持在低于0.01摩尔分数，诸如保持在0.001摩尔分数或0.0001摩尔分数，并且优选地保持在0摩尔分数。合意的是将氧化铁保持在低于0.01摩尔分数，诸如保持在0.001摩尔分数或0.0001摩尔分数，并且优选地保持在0摩尔分数。

本公开内容的作者已经确定了具有特别适合用于血管栓塞应用的特性的玻璃组合物。玻璃组合物在表1中示出。

“TRCR#”和“BIC#”配方的组成是基于原料的相对部分报告的；然而，所生产的玻璃的实际组成可能与理论组成略有不同。

“BIC#-IGP”配方的组成是基于对应的不规则玻璃粉末的测量值报告的，这些不规则玻璃粉末被筛分以回收≤45μm的颗粒。这些组成被认为更准确地反映了所生产的玻璃的实际组成。

“BIC#-MPS”配方的组成是基于由对应的BIC#-IGP组成生产的大体上球形的微粒玻璃材料的测量值报告的。将玻璃微球筛分以获得具有在20μm至30μm之间的平均尺寸范围的微球。当颗粒被火焰处理以重新熔化不规则颗粒的表面并且随后允许形成大体上球形的液滴时，不规则玻璃颗粒的组成改变。

“BIC#-MPC”配方的组成是基于由对应的BIC#-MPS生产的调整后的材料的测量值报告的。用0.2g/mL和50℃的不含钙和镁的磷酸盐缓冲盐水(CMF-PBS)进行后调整大体上球形的微粒玻璃材料持续72小时至366小时。当颗粒被调整以减少由于火焰处理而产生的表面反应沉积物时，经火焰处理的颗粒的组成改变。

“BIC2–MPC#”配方的组成是基于由不规则BIC2玻璃粉末生产的大体上球形的调整后的微粒玻璃材料的测量值报告的，其中配方的不同组成是不同火焰处理参数的结果。将不规则BIC2玻璃粉末筛分以回收≤45μm的颗粒，火焰处理以重新熔化不规则颗粒的表面并且允许形成大体上球形的液滴，筛分以获得具有在20μm至30μm之间的平均尺寸范围的微球，并且用0.2g/mL和80℃的不含钙和镁的磷酸盐缓冲盐水(CMF-PBS)进行后调整持续72小时。

尽管当将(a)起始试剂的部分与(b)所生产的玻璃的测量组成与(c)可用于栓塞血管形成(embolic vascularization)的大体上球形的调整微粒进行比较时，玻璃的组成可能不同，但应理解，在本公开内容中，它们都指各个生产阶段的相同血管栓塞产品。因此，例如，基于组分的理论mol％为“约0.69摩尔分数的SiO₂”的BIC2组合物也指的是(i)具有“约0.66摩尔分数的SiO₂”的不规则玻璃粉末，(ii)具有“约0.73摩尔分数的SiO₂的球化后玻璃材料，和(iii)具有“约0.74摩尔分数的SiO₂”、“约0.77摩尔分数的SiO₂”、“约0.79摩尔分数的SiO₂”或“约0.80摩尔分数的SiO₂”的调整后的玻璃材料。除非特别指出，否则本文讨论的摩尔百分比/分数是指基于起始试剂的部分的理论百分比/分数。

表1-本公开内容的示例性玻璃组合物

被筛分以回收≤45μm的颗粒的不规则微粒玻璃材料的密度、大体上球形的微粒玻璃材料的密度和大体上球形的玻璃组合物的不透射线性在表2中示出。

表2–表1的示例性玻璃组合物的不透射线性和密度

TheraSphere^TM钇-90微球中使用的玻璃在多种测试中被用作对照，该玻璃包含40wt.％Y₂O₃、20wt.％Al₂O₃和40wt.％SiO₂(本文称为“YAS4”或“COMP1”)，如下文更详细公开的。被筛分以回收≤45μm的颗粒的YAS4不规则玻璃粉末具有65.795mol％的SiO₂(36.56wt％)、19.111mol％的Al₂O₃(20.90wt％)和15.095mol％的Y₂O₃(42.40wt％)的测量组成。大体上球形的微粒YAS4玻璃具有64.448mol％的SiO₂(38.12wt％)、19.492mol％的Al₂O₃(20.89wt％)和16.060mol％的Y₂O₃(40.70wt％)的测量组成。

与上文示例性玻璃组合物相比，YAS4玻璃具有：筛分以回收≤45μm的颗粒的不规则玻璃粉末的3.3466±0.0060g/cm³的密度；大体上球形的材料的3.3078±0.0077g/cm³的密度；大体上球形的材料的在70kVp的10,387±245HU的CT不透射线性；以及大体上球形的材料的在120kVp的5,955±202HU的CT不透射线性，如使用本文讨论的CT不透射线性测量方法测量的。

玻璃配方TRCR3、TRCR9、TRCR12、TRCR13、TRCR16、TRCR23、BIC1-MPS、BIC2-MPS和BIC3-MPS在120kVp全都示出超过13,000HU的CT不透射线性，这是对照YAS4玻璃组合物的不透射线性的两倍多。在这些配方中，TRCR3、TRCR9、TRCR13、BIC1-MPS、BIC2–MPS和BIC3-MPS的大体上球形的微粒玻璃材料的密度在对照YAS4玻璃组合物的密度的10％内。

玻璃材料。根据本公开内容的大体上球形的微粒(可用于栓塞血管形成)通过首先形成本体玻璃来生产。然后，将本体玻璃加工以提供根据本公开内容的不规则微粒玻璃材料。将不规则微粒火焰处理以形成大体上球形的微球。不规则玻璃微粒形成大体上球形的微球的火焰处理是本领域熟知的。火焰处理的实例包括火焰球化超声波喷雾热解、液滴发生器和垂直热火焰。本公开内容的不同的玻璃组合物可以在不同的温度熔化。用于重新熔化不规则微粒的表面的火焰处理工艺可以使用不同的气体或气体混合物，诸如丙烷-氧气或乙炔-氧气，以便提供可以重新熔化感兴趣的不规则玻璃微粒的表面的温度。通过火焰处理球化的微粒可以被调整以减少或去除由于火焰处理而产生的表面反应沉积物。

在本公开内容的上下文中，术语“微粒(microparticle)”和“微粒(microparticulate)”可以可互换地使用，并且是指具有小于1200μm的直径的颗粒。对于颗粒的混合物，混合物具有小于1200μm的平均直径。

尽管本公开内容可以提及“微球”或“玻璃微球”或“球形颗粒”，但应理解，本公开内容的颗粒不需要是完全球形的。在本公开内容的上下文中，“大体上球形的”是指具有至少90％的平均球形度百分比(“％SPHT”)的颗粒的混合物。球形度百分比(％SPHT)可以使用CamSizer P4(ATS Scientific,Burlington,ON)系统确定，该系统分别根据ISO ISO9276-6和ISO133322-2基于动态图像分析原理操作。

％SPHT可以使用以下等式确定：

其中P是颗粒投影的测量周长(perimeter)/周长(circumference)，并且A是被颗粒投影覆盖的测量面积；使得理想的微球％SPHT预期为100％。

术语“微球”和“大体上球形的微粒”可以可互换地使用，并且是指具有小于1200μm的平均直径的大体上球形的颗粒。微球的混合物具有小于1200μm的平均直径。

根据本公开内容的本体玻璃可以具有如上文讨论的玻璃组成，这可以反映组分的理论提到的mol％。这样的本体玻璃的一个具体的实例是BIC2的玻璃，其具有以下理论组成：0.687摩尔分数的SiO₂；0.163摩尔分数的Na₂O；0.068摩尔分数的BaO；约0.070摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.012摩尔分数的B₂O₃。

不规则微粒可以通过使用本领域熟知的任何技术粉碎本体玻璃来生产，例如通过使用包含ZrO₂研磨介质的行星式球磨机，并且筛分所得到的颗粒以回收期望尺寸的颗粒。由于研磨介质相对于本体玻璃的韧性，使用ZrO₂作为研磨介质可以帮助减少工艺污染物。根据本公开内容的不规则微粒的一个具体的实例是BIC2-IGP的玻璃，其具有以下组成：0.659摩尔分数的SiO₂；0.146摩尔分数的Na₂O；0.065摩尔分数的BaO；约0.062摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.011摩尔分数的B₂O₃。其他具体的实例是BIC1–IGP和BIC3–IGP的玻璃。

不规则微粒可以具有从约15μm至约1200μm的平均直径。不同尺寸的微粒可以用于不同的血管栓塞方案。本公开内容的微粒可以被选择为相比正常组织优先地分布在肿瘤脉管系统中。微粒的尺寸影响这种分布。根据本公开内容的微粒，例如可用于生产用于可视化或治疗肝肿瘤的微球的微粒，可以具有从约15μm至约45μm的平均直径。在特定的实例中，微粒可以具有从约20μm至约35μm的平均直径。在其他实例中，本公开内容的不规则微粒可以被筛分以提供从约40μm至约500μm；从约40μm至约300μm；从约300μm至约500μm；从约500μm至约700μm；或从约700μm至约1200μm的颗粒。取决于待闭塞的血管的内径，可以选择由不同尺寸的微粒获得的微球。例如，远离实体瘤但仍提供血液以支持肿瘤生长的血管的直径可能比肿瘤内存在的血管大。可以合意的是使用较大的颗粒来阻塞较大的血管，即使微球对于使肿瘤可视化本身没有用。

应理解，粒度和颗粒直径的上下文中的“约Xμm”是基于根据ASTM E-11对于所述尺寸的试验筛(test sieve)的可接受的公差确定的。例如，50μm试验筛的可接受的公差是3μm。因此，“约50μm”是指尺寸从47μm至53μm的颗粒。在另一个实例中，35μm试验筛的可接受的公差是2.6μm。因此，“约35μm”是指尺寸从32.4μm至38.6μm的颗粒。25μm筛的ASTM可接受的公差是2.2μm。对于没有标准的、可接受的公差的试验筛(诸如低于20μm的试验筛)，表述“约Xμm”是指从5μm至15μm的尺寸的±15％，以及小于5μm的尺寸的±50％。例如，“约1μm”是指尺寸从0.5μm至1.5μm的颗粒。

不规则微粒可以被火焰处理以重新熔化它们的表面，并且允许形成大体上球形的颗粒。火焰处理不规则微粒可以通过将适当设定尺寸的不规则微粒引入丙烷/氧气火焰中，并且将火焰引导到收集系统中，用火焰球化来实现。

根据本公开内容的大体上球形的微粒的一个具体的实例是BIC2–MPS的玻璃，其具有以下玻璃组成：0.733摩尔分数的SiO₂；0.109摩尔分数的Na₂O；0.073摩尔分数的BaO；0.074摩尔分数的Ta₂O₅；和0.011摩尔分数的B₂O₃。其他具体的实例是BIC1-MPS和BIC3-MPS的玻璃。

调整玻璃微球以降低表面反应性是本领域熟知的。例如，可以通过将经火焰处理的微粒，优选地在120rpm的搅拌下，在80℃的温度暴露于CMF-PBS溶液持续至少72小时，随后用超高纯度的水冲洗来实现调整。微粒可以是每mL的CMF-PBS 0.2g的微粒的浓度。根据本公开内容的调整的微粒的一个具体的实例是BIC2–MPC的玻璃，其具有以下玻璃组成：0.739摩尔分数的SiO₂；0.086摩尔分数的Na₂O；0.085摩尔分数的BaO；0.085摩尔分数的Ta₂O₅；和0.006摩尔分数的B₂O₃。

将不规则微粒球化预期不显著改变颗粒的直径。然而，可以在调整之前或之后筛分球化的颗粒，以提供期望尺寸的颗粒。

成像。根据本公开内容的不透射线的玻璃微球可以用于基于X射线的成像，诸如射线摄影成像、计算机断层摄影(CT)成像、锥形束CT成像或荧光透视成像。

玻璃微球的合意的不透射线性可以取决于临床情况，诸如所使用的成像的类型、目标治疗区域和/或微球的估计填充密度(packing density)。当递送相对少数目的微粒、微粒被预期分布遍及相对大的区域、使用相对低功率的成像技术或其任何组合时，较高不透射线性玻璃将是合意的。相反，由于过高的不透射线性有可能导致成像伪像和成像品质的降低，当递送相对较大数目的微粒、微粒被预期分布遍及相对小的区域、使用相对高功率的成像技术或其任何组合时，较低不透射线性玻璃将是合意的。

被设定尺寸为小于45μm并且具有从2.7g/cm³至约4.3g/cm³，诸如从约2.9g/cm³至约3.7g/cm³或从约3.3g/cm³至约3.6g/cm³的密度的根据本公开内容的玻璃微球，在微球经由动脉内或静脉内递送施用的应用中可以是有用的。具有约3.3g/cm³的密度的根据本公开内容的玻璃微球将具有与目前可获得的商业放射性微球大体上相同的密度。

一些根据本公开内容的玻璃微球可以与正电子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机断层摄影(SPECT)和/或磁共振成像(MRI)相容，因为玻璃微球不影响PET、SPECT或MRI成像。

对于其中玻璃微球经由动脉内或静脉内递送向患者施用以便对患者的肝成像的成像应用，可以向患者施用每克肝至少约750个微球。在一些实例中，每克肝可以施用约1000个至约5000个微球。对于典型的成人患者，可以施用约100万个至约700万个微球。

放射治疗混合物、组合物、递送装置和方法。放射性微粒仅在少数的地方被制造，并且准备递送至世界各地的医院。微粒的比活性被校准以在计划的施用时间提供期望的活性。例如，钇-90玻璃微粒TheraSphere通过中子活化含钇-89的玻璃微粒以生产在校准时具有约110GBq/g的标称比活性的微粒来制备，并且通常以每小瓶约120万个微粒(约27mg中约3GBq)至800万个微粒(约180mg中约20GBq)的量提供。取决于校准和施用之间的延迟，每小瓶递送的可获得的活性的量可以在从0.17GBq(校准之后9天注射的120万个微粒)至18GBq(校准之后1天注射的800万个微粒)的范围内。

如上文提及的，对于给定量的递送的放射性，据信施用更多具有较低比活性的微粒是合意的，因为与施用较少的处于较高比活性的微粒相比，增加微粒的数目导致更好的肿瘤覆盖。例如，为了向患者施用3GBq的放射性，据信，施用600万个具有22GBq/g的总比活性的微粒相比于施用150万个处于88GBq/g的微粒导致更好的肿瘤覆盖。

不希望被理论所束缚，本公开内容的作者认为，对于至少一些肿瘤尺寸和/或血管化程度，向患者施用(i)放射性微粒；和(ii)根据本公开内容的非放射性微粒的混合物可以提供与施用更多处于较低比活性的微粒相关的益处中的至少一些，即使单独的放射性微粒处于较高的比活性。

本公开内容提供了(i)放射性玻璃微粒；和(ii)根据本公开内容的非放射性、不透射线的微粒玻璃材料的混合物。放射性玻璃微粒适合于治疗肝肿瘤。放射性玻璃微粒和非放射性不透射线的微粒玻璃材料具有大体上相同的尺寸。大体上相同尺寸的颗粒在注射到患者中之后被预期以大体上相同的方式表现。因此，施用大体上相同尺寸的颗粒的混合物被认为导致放射性颗粒和非放射性颗粒的均匀分布。

在本公开内容的上下文中，具有大体上相同尺寸的颗粒是指(a)放射性微粒和(b)不透射线的非放射性微粒的平均尺寸在两种平均尺寸的平均值的40％内。例如，放射性微粒可以具有20μm的平均直径，而不透射线的非放射性微粒可以具有30μm的平均直径。两种类型的微粒之间10μm的差是两个值的平均值的40％。尺寸差异越小，颗粒预期的表现越相似。因此，可以优选地是平均尺寸的差异在两种平均尺寸的平均值的10％内。

微粒的密度也可以影响它们在注射到患者中之后的行为。在特定的实例中，本公开内容的不透射线的微粒和放射性玻璃微粒具有大体上相同的密度。

术语“颗粒密度”是指每单位体积单独的颗粒的重量。这与术语“体积密度(bulkdensity)”形成对比，体积密度是指每总体积许多颗粒的重量。颗粒密度是材料的固有性质，而体积密度将取决于材料在总体积中的性质而变化。颗粒密度可以以比重来讨论，比重是物质的密度与参考物质的密度的比率。在本公开内容的上下文中，比重是参考水。在本公开内容的上下文中，具有大体上相同密度的颗粒是指在平均值的约30％内，并且优选地约15％内的颗粒。

(a)放射性微粒和(b)不透射线的非放射性微粒的颗粒密度可以在平均值的约30％内，并且优选地约15％内。例如，放射性微粒可以具有3.3g/cm³的颗粒密度，而不透射线的非放射性微粒可以具有3.9g/cm³的颗粒密度。两种类型的微粒之间0.6g/cm³的差是两个值的平均值的16.7％。

根据本公开内容的混合物可以使用本文公开的任何不透射线的玻璃组合物来制备。

可以通过将预放射性玻璃微粒暴露于中子活化以形成放射性玻璃微粒，并且将放射性玻璃微粒与本公开内容的不透射线的微粒玻璃材料组合来制备混合物。

在一个特定的实例中，混合物包含：(i)大体上球形的放射性氧化钇-铝硅酸盐玻璃微粒，其包含约40wt％的SiO₂、约20wt％的Al₂O₃和约40wt％的Y₂O₃(这相当于约0.170摩尔分数的Y₂O₃，约0.189摩尔分数的Al₂O₃，和约0.641摩尔分数的SiO₂)；和(ii)大体上球形、不透射线的微粒玻璃材料，其包含约0.741摩尔分数的SiO₂；约0.086摩尔分数的Na₂O；约0.085摩尔分数的BaO；约0.085摩尔分数的Ta₂O₅；和约0.006摩尔分数的B₂O₃。

通过将含钇-89的微粒暴露于中子通量，钇-89可以被转化为钇-90。所得到的微粒的比活性取决于通量水平和暴露持续时间。例如，钇-89可以暴露于标称10¹⁴个中子/cm²/sec的通量以实现中子活化持续许多天，从而获得>150GBq/g的比活性。

肿瘤覆盖的改善，例如微粒的更均匀分布，可以用具有放射性微粒的混合物来实现，放射性微粒的量是组合物中微粒总质量的从约80％w/w至约10％w/w。应理解，在本公开内容的上下文中，提及任何改善都是在没有另外的非放射性微粒的情况下，与相同数目的放射性微粒相比。

使用具有高比活性诸如140GBq/g的放射性微粒，混合物可以具有较少的放射性微粒(诸如约10wt％)。相反，使用具有低比活性诸如4GBq/g的放射性微粒，混合物可以具有更多的放射性微粒(诸如约80wt％)。在特定的实例中，诸如使用具有约88GBq/g的比活性的放射性微粒，混合物可以具有约25wt％的放射性微粒。

应理解，“比活性”是指每单位质量的放射性微粒的放射性，而“总比活性”是指每单位质量的放射性微粒和非放射性微粒的混合物的放射性。例如，取一克的具有10GBq/g的比活性的放射性微粒，并且将那些微粒与一克的非放射性微粒混合，将得到具有5GBq/g的总比活性的微粒混合物。

放射性颗粒和非放射性颗粒的混合物可以制备成这样的配方，该配方以期望的放射性具有不同数目的总微粒。微粒的总数目可以基于肿瘤尺寸和/或血管化程度来选择。例如，在0.5克的微粒中具有10GBq的放射性的配方对于治疗具有一定程度的血管化的肿瘤可以是合意的，而在1克的微粒中具有10GBq的放射性的配方对于治疗更多血管化的肿瘤可以是合意的。

在本公开内容的又一方面中，当混合物包含放射性玻璃微球时，通过向哺乳动物施用治疗量的混合物，将辐射递送至哺乳动物。这样的方法可以另外地包括使用基于X射线的放射学成像技术对哺乳动物成像。向患者施用治疗量的这样的微粒混合物可以允许基于非放射性、不透射线的微粒在组织中的测量分布，计算不可成像的放射性微粒对组织递送的辐射剂量。

不希望被理论所束缚，本公开内容的作者还认为，当分开施用放射性微粒和非放射性微粒时，可以获得与施用放射性微粒和非放射性微粒的混合物相关的益处中的至少一些。

放射性微粒和非放射性微粒可以具有在两种颗粒密度的平均值的30％内，并且优选地15％内的颗粒密度的差。

放射性微粒可以具有从约10微米至约1200微米的平均直径，诸如从约20微米至约40微米的平均直径。非放射性微粒可以具有从约10微米至约1200微米的平均尺寸，诸如从约20微米至约40微米的平均直径。放射性微粒和非放射性微粒可以具有在两种平均尺寸的平均值的40％内的平均尺寸的差。

在一些实例中，当在液体中流动通过导管时，放射性微粒和非放射性微粒具有大体上相同的阻力。

技术人员将理解，在液体中流动通过导管的物体的阻力由阻力系数反映，并且阻力系数随皮肤摩擦和形状阻力(form drag)而变化。因此，在液体中流动通过导管的微粒的阻力可以受到例如以下的影响：微粒的尺寸、表面积、形状、密度和/或微粒的表面状况。技术人员也将容易理解，在液体中流动通过导管的两种不同的颗粒可以具有大体上相同的阻力，因为改变特征以增加阻力可以通过改变另一个特征以减少阻力来抵消。例如，如果第一颗粒的表面状况比第二颗粒的表面状况足够更光滑，即使第一颗粒大于第二颗粒，两种颗粒仍然可以具有大体上相同的阻力系数。

在本公开内容的上下文中，一团微粒穿过液体下落设定距离所花费的时间可以表示微粒在液体中流动通过导管的阻力。该时间可以通过将已知数目的微粒装载到填充有蒸馏水的透明柱中来测量。应选择微粒的数目，使得微粒团的高度是柱内径的从2倍至5倍。一旦微粒已经沉降在柱的底部，柱被倒置，并且微粒下落穿过蒸馏水，其中阻力抵消重力。测量微粒下落经过转变点所花费的总时间。从微粒团的顶部测量的转变点是柱内径的至少100倍。例如，在具有0.5cm的内径的柱中，沉降的微粒可以是1.5cm高，并且微粒团的总下落时间是所有微粒下落经过距离沉降的微粒的顶部50cm的点所花费的时间。

将该总下落时间与在相同条件下(即，相同的流体、相同的柱、相同的转变点)测试的大体上相同数目的不同组的微粒的总下落时间进行比较。通过将第一组微粒的下落时间除以第二组微粒的下落时间来计算相对阻力比。在本公开内容的上下文中，第一微粒和第二微粒当在液体中流动通过导管时，如果相对阻力比是从约0.95:1至约1:0.95，则将被认为具有大体上相同的阻力。

在一些实例中，放射性微粒构成组合物中微粒总质量的从约10％至约80％，诸如约25％。

在一些实例中，放射性微粒是诊断放射性微粒。在一些实例中，放射性微粒是治疗性放射性微粒。

诊断放射性微粒可以包含一种或更多种放射性同位素，该放射性同位素选自由以下组成的组：铜-67、钬-166、铟-111、碘-131、镥-177、钼-99、磷-32、铷-82、锝-99m和铊-201。

治疗性放射性微粒可以包含一种或更多种放射性同位素，该放射性同位素选自由以下组成的组：锕-225、铋-213、铜-67、铟-111、碘-131、碘-125、钆-157、钬-166、铅-212、镥-177、钯-103、磷-32、镭-223、铼-186、铼-188、钐-153、锶-89和钨-188。

放射性玻璃微粒可以是大体上球形的。非放射性微粒可以是大体上球形的。

在另一个方面中，本公开内容提供了一种方法，该方法包括向患者施用如上文描述的放射性微粒和非放射性微粒的混合物；其中所述施用是：通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送。

在另外的方面中，本公开内容提供了一种递送装置，其用于向患者血管内递送、腹膜内递送或经皮递送放射性微粒和非放射性微粒的混合物。递送装置与混合和输送介质流体地可耦接，并且包括：流体入口，其与混合和输送介质流体地可耦接；流体出口；流体混合器，其与流体入口和流体出口流体地耦接；放射性微粒源，其与流体混合器流体地耦接；以及非放射性微粒源，其与流体混合器流体地耦接。放射性微粒源不同于非放射性微粒源。流体混合器将放射性微粒与非放射性微粒混合，并且利用混合和输送介质将放射性微粒和非放射性微粒的混合物递送出流体出口。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。

在又一个方面中，本公开内容提供了一种递送装置，其用于向患者血管内递送、腹膜内递送或经皮递送放射性微粒和非放射性微粒的混合物。递送装置包括：至少一个流体入口，其与输送介质流体地可耦接；放射性微粒源，其与所述至少一个流体入口流体地耦接；非放射性微粒源，其与所述至少一个流体入口流体地耦接；第一流体出口，其与放射性微粒源流体地耦接；以及第二流体出口，其与非放射性微粒源流体地耦接。放射性微粒源不同于非放射性微粒源。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。在一些实例中，递送装置在单个治疗环节中递送放射性微粒和非放射性微粒。在一些实例中，第一流体出口和第二流体出口彼此接近。在本公开内容的上下文中，应理解，如果患者可以大体上同时被施用放射性微粒和非放射性微粒(例如在单个治疗环节的进程中)，则流体出口彼此接近。

递送装置中的放射性微粒可以是本文公开的任何放射性微粒。递送装置中的非放射性微粒可以是本文公开的任何非放射性微粒。在一些实例中，放射性微粒构成递送装置中微粒总质量的从约10％至约80％，诸如约25％。

在另外的方面中，本公开内容提供了一种方法，该方法包括将(i)第一放射性微粒群体和(ii)第二非放射性微粒群体混合，并且向患者施用治疗或诊断相关量的混合物。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。该方法中使用的放射性微粒可以是本文公开的任何放射性微粒。该方法中使用的非放射性微粒可以是本文公开的任何非放射性微粒。在一些实例中，放射性微粒构成该方法中使用的微粒总质量的从约10％至约80％，诸如约25％。施用可以通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送。

在其他方面中，本公开内容提供了一种向患者施用治疗或诊断相关量的微粒的方法。该方法包括：向患者施用非放射性微粒，并且在没有首先检测到非放射性微粒的情况下向患者施用放射性微粒；或者向患者施用放射性微粒，并且在没有首先检测到放射性微粒的情况下向患者施用非放射性微粒。至少一些非放射性微粒包括根据本公开内容的玻璃材料。施用是通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送。非放射性微粒的施用途径与放射性微粒的施用途径相同。

在一些实例中，该方法包括同时施用非放射性微粒和放射性微粒。在其他实例中，该方法包括依次施用非放射性微粒和放射性微粒；或者依次施用放射性微粒和非放射性微粒。

在一些实例中，第一放射性微粒群体不同于第二非放射性微粒群体。第一放射性微粒群体和第二非放射性微粒群体可以作为混合物施用。

在一些实例中，依次施用包括非放射性微粒和放射性微粒的间歇施用。间歇施用可以包括交替施用非放射性微粒和放射性微粒。

在一些实例中，依次施用包括在施用下一种类型的微粒之前施用所有一种类型的微粒。例如，依次施用可以包括在施用任何放射性微粒之前施用所有非放射性微粒；或者在施用任何非放射性微粒之前施用所有放射性微粒。

根据本公开内容的方法可以向患者递送治疗相关量的辐射，或者可以向患者递送诊断相关量的非放射性微粒。

在根据本公开内容的方法中：施用可以通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送；放射性微粒和/或非放射性微粒可以如上文讨论的；递送的微粒的总质量的约10％至约80％、诸如约25％可以是放射性微粒；或其任何组合。

尽管上文的讨论涉及施用放射性微粒和非放射性微粒的方法，但本公开内容同样考虑了微粒(包括在所公开的方法中有用的微粒)的对应的“用途”，以及微粒在制造在所公开的方法中有用的可施用制剂中的用途。

在本公开内容的上下文中，应理解，在本公开内容的这一部分中讨论的非放射性微粒可以单独地或组合地具有在上文题为“玻璃材料”的部分中讨论的玻璃材料的任何特征。例如，非放射性微粒可以具有与上文讨论的微粒、微球、玻璃微球或球形颗粒相关的任何或所有特征。

在本公开内容的上下文中，应理解，在本公开内容的这一部分中讨论的放射性微粒可以单独地或组合地具有在本公开内容中讨论的放射性玻璃材料的任何特征。

实施例

不规则玻璃粉末和微球合成。合成了根据本公开内容的多种玻璃。TRCR#和BIC#玻璃的理论组成在上文的表1中示出。此外，还合成了对比玻璃COMP#。那些对比实例的理论组成在表3中示出。

表3–对比玻璃的组成

被筛分以回收≤45μm的颗粒的不规则微粒玻璃材料的密度、大体上球形的微粒玻璃材料的密度和大体上球形的玻璃组合物的不透射线性在表4中示出。

表4-表3的对比玻璃组合物的不透射线性和密度，其中“质量不足”表示由于不能获得进行测试所需要的最小质量而没有测试组合物

对比实例“COMP1”对应于美国专利4,789,501中公开的YAS4。由于这种玻璃的临床效用以及已知的组成-结构-性质关系，本公开内容的作者使用该对比实例来鉴定具有大体上等同的微球密度(±10％)、增强的不透射线性、可接受的体外细胞毒性、可接受的血液相容性和/或可接受的基因毒性的玻璃组合物。不希望被理论所束缚，本公开内容的作者预期满足这些要求中的许多或所有的玻璃组合物将可用于经动脉放射性栓塞中的应用。

对于玻璃合成，根据表1和表3中概述的理论组成对分析级试剂进行称重。在随后置于铂-铑坩埚(50cc至200cc)中之前，将试剂均匀地共混持续≥1小时；使用电炉(Carbolite Furnaces,Sheffield,UK)烧制(1500℃至1600℃，3小时至5小时)，并且然后冲击淬火到注射用水中(USP,Ph.Eur.Grade,Rocky Mountain Biologics,MT,US)。将获得的不规则玻璃粉末在烘箱(120℃)中干燥过夜。

本公开内容的所有示例性玻璃以及COMP1和COMP3在冲击淬火之前容易地熔化以提供非粘性流体。COMP2的玻璃没有熔化、相分离或提供粘性流体。

使用包含ZrO₂研磨介质的行星式球磨机将来自多种熔体的组合的不规则玻璃粉末大量粉碎。将所得到的研磨的不规则玻璃粉末筛分，以回收≤45μm的颗粒。

然后将适当分类的不规则玻璃粉末引入丙烷/氧气火焰中，在丙烷/氧气火焰中适当地控制氧气和丙烷的流(flow)。在另外被称为球化的工艺中，将材料重新熔化，并且球形液滴通过表面张力形成。将燃烧器的火焰引导到不锈钢收集系统中，随着玻璃微球从火焰中排出，该不锈钢收集系统收集玻璃微球。随后将玻璃微球筛分以获得具有在20μm至30μm之间的平均尺寸范围的微球。

X射线衍射。不规则玻璃粉末和/或微球的X射线衍射(XRD)测量使用耦接至X射线发生器(30kV；10mA)并且配备有Cu靶X射线管的Bruker D2 Phaser衍射计(Bruker AXSInc.,Madison,WI)进行。每种实验材料的样本都是通过将不规则玻璃粉末或微球压入空心零背景固定器(hollow zero-background holder)中制备的。粉末衍射粉末在扫描角度范围10°<2θ<100°以0.02°的步长获得。XRD光谱的收集时间是4930s。

氦比重瓶测定法。使用氦比重瓶(AccuPyc II 1340，Micromeritics)测量不规则玻璃粉末和/或微球的密度，其中分别记录呈不规则玻璃粉末形式的淬火后材料的十至六十次测量的平均值(±标准偏差，SD)，以及呈最终微球形式的十次测量的平均值(±SD)。

差示扫描量热法。不规则玻璃粉末的热特性通过Netzsch Pegasus F404差示扫描量热计(DSC,Burlington,MA)进行了表征。使用Proteus 6.0软件，以从环境温度至1000℃的10℃/分钟的加热速率进行DSC测量，以图形方式确定开始玻璃化转变温度(T_g，开始)和中点玻璃化转变温度(T_g，中点)。本工作中使用的DSC的公差是2％。

微球调整。为了获得大体上没有任何由于球化产生的表面反应沉积物的大体上光滑的表面形态学，通过在不含钙和镁的磷酸盐缓冲溶液(CMF-PBS，产品代码：MT21040CV，Corning^TM，NY，US)中以0.2g/mL的比率进行提取，使经火焰处理的微球进行球化后调整工艺。

对于最初的研究，在50℃的振荡水浴中，在120rpm的连续搅拌下，在封闭的容器内提取微球持续72±2小时、120±2小时、240±2小时、288±2小时和360±2小时。在此之后，对于在120rpm的连续搅拌下在振荡水浴中在封闭容器内以加速条件(80℃)提取持续24±2小时和72±2小时的微球完成进一步分析，以研究有利于设计用于制造的调整步骤的可能性。

提取后，将微球从CMF-PBS中分离，并且用无菌注射用水(USP,Ph.Eur.Grade,Rocky Mountain Biologics,MT,US)冲洗(10次)，然后在120±2℃干燥，直到获得恒定质量(重量差≤0.1％)。

随后将玻璃微球储存用于分析，或者重新筛分，并且进行尺寸分类，以确保微球在包装在清洁的玻璃储存小瓶中用于批量储存(bulk storage)之前具有20μm至30μm的最终平均尺寸。

随后通过扫描电子显微镜(SEM)分析来验证微球清洁(即，通过目视检查大体上没有表面反应沉积物和/或污染物)。在上述调整研究期间在72±2小时、120±2小时、240±2小时、288±2小时和360±2小时处获得的微球提取物在ISO17025认证的实验室(NSLAnalytical,4450Cranwood Pkwy,Warrensville Heights,OH,US)使用经验证的测试方案通过ICP-OES来分析Si、Na、Ta、B和Ba元素浓度。

组成分析。对于组成分析，不规则玻璃粉末和/或微球进行通过熔融/微波酸消化的样品制备，并且在ISO17025认证的实验室(NSL Analytical,4450Cranwood Pkwy,Warrensville Heights,OH,US)使用经验证的测试方案通过ICP-OES进行分析。

扫描电子显微镜。使用Hitachi S-4700场发射SEM(FE-SEM)检查不规则玻璃粉末和/或微球的碳涂覆形态学，所述场发射SEM以1.5KV至10.0KV的加速电压、约15μA至22μA的发射电流和约12mm至14mm的工作距离操作。随后以250×和1000×放大率获得SEM图像。

轴向计算机断层摄影(CT)扫描和MRI安全性的评估。通过定量不透射线性测量来评估本体微球CT不透射线性，表示为从5个重复感兴趣区域(ROI，n＝5)获得的亨氏单位值(HU)，这些亨氏单位值由穿过1.2mL玻璃v-小瓶(产品代码：Z115061，Sigma Aldrich，加拿大)的相应的轴向CT扫描(1mm切片厚度，间距(pitch)＝0.5，70kVp和120kVp)记录，该玻璃v-小瓶具有在6μL无菌盐水中的500mg微球。所有测量都在具有20μm至30μm的平均(±SD)直径的实验材料上进行，使用Siemens Somatom Definition AS+扫描仪(SiemensHealthcare,Erlangen,德国)和用于扫描的扩展HU范围选项。

为了研究微球浓度对定量CT不透射线性和MRI安全性的影响，以以下体积分数(一式三份)制备了相对于COMP1对照的5种不同浓度的BIC1至BIC3微球：1.25％、2.5％、5％、7.5％和10％。仅有凝胶的管(0％)也被用作基线对照。所有体积分数使用根据表2和表4的微球密度来计算，并且在1.5mL的8％明胶中制备；在5mm NMR管内，一旦将明胶添加至微球则进行剧烈振荡和滚动，以优化微球分布的均匀性，然后在冰上快速凝固。如果管过于不均匀，则将凝胶融化，并且将微球重新分布，并且随后使用冰重新凝固。由于微球密度，在管的外围附近和底部处形成了一些微球的簇聚。

CT数据是在Trifoil临床前PET/CT扫描仪上以80kVp、100μm的样品分辨率获得的，其中所有CT图像都转化为HU用于后续分析。MRI数据是在带有INOVA控制台的3T VarianMRI系统上获得的。对于本体(bulk)T1、T2和T2*定量测量，使用鸟笼式RF发射/接收线圈，由此本体测量(bulk measurement)代表管在线圈中的部分，并且不限于单个切片，其中管被定位成使得微球的大部分(bulk)在线圈的成像区域内。定性MRI测量也是使用标准梯度回波序列(T2加权)、自旋回波序列(T2加权)和短TR解剖定位器扫描(T1加权)获得的。注意，为了改进的科学比较，所有定量参数都写成R1、R2或R2*，其中弛豫率(R)与时间衰减常数(T)负相关，其中R1是1/T1，R2是1/T2，并且R2*是1/T2*。

因此评价了5种成像特性：CT不透射线性、R1弛豫率、R2弛豫率、R2*弛豫率和磁化率。对于每种特性，例如，每个管的R1(或R2等)被测量并且与对照凝胶管进行比较，得到计算的δ(D)R1。然后针对每组管将DR1相对于体积分数绘图，并且绘制线性回归线。

体外细胞毒性。哺乳动物细胞单层L929小鼠成纤维细胞响应于实验材料的生物反应性是根据ISO10993-5:2009，医疗装置的生物评价-第5部分：使用经认证的生物相容性测试实验室(Toxikon Corporation，Bedford，MA，和Nelson Labs，Salt Lake City，UT以及Nelson Labs LLC，Salt Lake City，UT，US)的体外细胞毒性测试来确定的。

实验材料是使用0.2g/mL的质量与体积提取比率根据ISO10993-12:2012，医疗装置的生物评价-第12部分：样品制备和参考材料来制备的。制备阳性(天然橡胶)和阴性(塑料)对照品，以验证测试系统功能性。

实验材料提取物和对照材料提取物被用于代替细胞培养的维持培养基。实验材料提取物在具有或不具有5％牛血清(1XMEM5)的血清补充(完全)的最低必需培养基(MEM)中以100％(纯)、50％、25％和12.5％系列稀释进行测试。

所有培养物在37±1℃，在含有5±1％CO₂的加湿气氛中，以至少6次重复孵育持续24±2小时(对于初始筛选期间预调整的微球)或72±2小时(对于调整后的微球，以促进微球优化)。

在暴露于提取物后，经由细胞摄取活体染料(MTT试剂)的能力来测量细胞的生存力。将这种染料添加至细胞中，以主动地并入到活细胞中。活细胞的数目与提取之后在570nm处通过光度测量确定的颜色强度相关。

体外基因毒性。进行这项研究以部分地满足以下的要求：ISO10993-3:2014，医疗装置的生物评价-第3部分：使用经认证的生物相容性测试实验室(NAMSA Corporation,Northwood,OH,US)的基因毒性测试、致癌性测试和生殖毒性测试，以及经济合作与发展组织(OECD)471，以及化学品测试指南：细菌反向突变测试。

使用0.2g/mL的质量与体积提取比率，根据ISO10993-12:2012，医疗装置的生物评价-第12部分：样品制备和参考材料，在50℃的DMSO和盐水两者中在持续搅拌下持续72小时来制备测试品、对照和实验空白(不具有测试品的提取媒介物)。提取后，所有提取物被目视检查颜色、浊度和颗粒，并且在使用之前在室温保持持续小于3小时。提取物未被离心、过滤或以其他方式改变。在给药和测试之前，测试菌株培养物(鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)测试菌株TA98.TA100.TA1535和TA1537以及大肠杆菌(E.coli)测试菌株WP2uvrA)被检查遗传标记物。

随后，针对鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌测试菌株，分别用组氨酸-生物素溶液或色氨酸溶液补充熔融顶部琼脂。这种添加允许板上的细菌经历若干次分裂，以产生肉眼可见的模糊背景菌苔，其可以在暗场菌落计数器下进行检查。将含有2.0mL的补充的熔融顶部琼脂的单独的管接种0.1mL的5种测试菌株中的每一种的培养物和0.1mL的DMSO或盐水测试品提取物。必要时添加0.5mL等分试样的无菌注射用水或S9匀浆，提供代谢活化。将混合物倾倒在标记有实验室编号、适当测试菌株和S9代谢活化(当适用时)的一式三份最低E板上。还对每个阴性对照和六个阳性对照进行了平行测试。如下以一式三份制备无组氨酸培养基板(用于鼠伤寒沙门氏菌)和无色氨酸培养基板(用于大肠杆菌)：

I.在S9活化存在和不存在的情况下的DMSO和盐水测试品提取物

II.在S9活化存在和不存在的情况下的阴性对照

III.在S9存在的情况下的苯并[a]芘和在S9活化不存在的情况下的2-硝基芴，使用菌株TA98

IV.在S9存在的情况下的2-氨基蒽和在S9活化不存在的情况下的叠氮化钠，使用菌株TA100

V.在S9存在的情况下的2-氨基蒽和在S9活化不存在的情况下的叠氮化钠，使用菌株TA1535

VI.在S9存在的情况下的2-氨基蒽和在S9活化不存在的情况下的ICR-191，使用菌株TA1537

VII.在S9存在的情况下的2-氨基蒽和在S9活化不存在的情况下的MMS，使用菌株WP2uwA

将板在37℃孵育持续2天。孵育期后，记录每个板上的回复体菌落，确定回复体的平均数目和标准偏差。然后，对于所采用的测试菌株中的每一种，将测试板上回复体的平均数目与阴性对照板上回复体的平均数目进行比较，其中还记录背景菌苔特性。

体外血液相容性。程序使用ASTM F756:2017中概述的原则。ASTM方法在不偏离程序的情况下已经使用人类血液根据美国FDA良好生产规范(GMP)条例21CFR部分210、211和820来验证，人类血液符合ISO10993-4:2017，医疗装置的生物评价-第3部分：使用经认证的生物相容性测试实验室(Nelson Labs，Salt Lake City，UT和Nelson Labs LLC，Salt LakeCity，UT)的与血液相互作用的测试的选择。测试遵循ASTM F756:2017中概述的原则，其中不含钙和镁的PBS用作提取溶剂，并且所述ASTM方法使用柠檬酸化的人类血液根据ISO10993-4:2017来验证，ISO10993-4:2017声明由于血液活性的差异，应尽可能使用人类血液。

为了血液收集，将来自3名捐献者的等量的血液以9:1的比(3.2％的抗凝剂比血液)抽取到含有0.1M柠檬酸钠的真空采血管中。将收集的血液冷藏，直到进行测试，血液被汇集并且在抽取的4小时内用于测试。用Drabkin试剂稀释血红蛋白标准品，以给出以0.80mg/mL、0.60mg/mL、0.40mg/mL、0.30mg/mL、0.20mg/mL、0.10mg/mL、0.02mg/mL和0.01mg/mL的浓度的溶液。溶液被允许在室温静置持续最少15分钟，并且在540纳米(nm)处在分光光度计上读数吸光度。随后使用吸光度值和血红蛋白标准浓度的线性回归来确定标准曲线。为了确定血浆血红蛋白，将血液以700-800×g离心持续15分钟。然后将1mL等分试样的血浆添加至1mL的Drabkin试剂中，并且在室温放置持续最少15分钟，然后在540nm处在分光光度计上读取吸光度。血红蛋白浓度由标准曲线确定，并且然后乘以2的因子，以获得血浆游离血红蛋白浓度(确认为小于2mg/mL)。存在的血红蛋白的总量通过以下来确定：将20μL等分试样的血液添加至5mL的Drabkin试剂(一式两份)，并且允许溶液在室温静置持续最少15分钟，然后在540nm处在分光光度计上读取吸光度。然后血红蛋白浓度由标准曲线确定，并且乘以251的因子以计算稀释度。基于存在的总血红蛋白，血液在CMF-PBS中被稀释至10±1mg/mL。为了验证血液稀释，将300μL等分试样的稀释的血液添加至4.5mL的Drabkin试剂(一式三份)，并且允许在室温静置持续最少15分钟，然后在540nm处在分光光度计上读取吸光度。随后血红蛋白浓度由标准曲线确定，并且乘以16的因子以计算稀释度。

实验材料阳性对照(溶血的)、阴性对照(非溶血的)和空白使用0.2g/mL的质量与体积提取比率或6cm²/mL的表面积与体积提取比率，根据ISO10993-12:2012，医疗装置的生物评价-第12部分：样品制备和参考材料来制备，其中用于间接接触(提取)分析的样品在50±2℃的CMF-PBS中(伴随搅拌)持续72±2小时来制备。对于间接接触方法(提取)和直接接触方法两者，将适当浓度的提取物或材料添加至标记的玻璃管，以一式三份制备，并且向每份中添加1mL的稀释的血液。然后将玻璃管在37±2℃孵育持续最少3小时，在整个孵育期中以30分钟的间隔温和倒置两次。在孵育之后，将测试品和对照以700-800×g离心持续15分钟，并且将1mL的上清液与1mL的Drabkin试剂合并，并且允许在室温静置持续最少15分钟。在离心后，测试品、空白和对照的上清液被目视检查颜色、浊度和颗粒。在此之后，然后在分光光度计中在540nm处读取所有测试品和对照。

溶血指数(％溶血)使用以下等式进行解释：

其中：释放的血红蛋白(mg/mL)＝(光密度×X系数+常数)×16

存在的血红蛋白(mg/mL)＝稀释的血液10±1mg/mL

通过从测试品和对照的溶血指数中减去CMF-PBS空白溶液的溶血指数来计算校正的溶血指数，其中通过从测试品的溶血指数中减去阴性对照的溶血指数来将测试品与阴性对照进行比较。

统计学分析。将表示为三次重复的平均值(±标准误差平均值，SEM)的CT和MRI测量值进行线性回归分析，针对以各种体积分数制备的每种微球配方进行统计学评价，以确保其是非零的，并且进一步与其他配方进行比较，使用Prism 8.0软件(GraphPad.SoftwareInc.San Diego,CA,US)。显著性的水平设置在p<0.05。

无定形形态学、密度和玻璃化转变温度。评估本公开内容的示例性玻璃和对比玻璃的呈不规则玻璃粉末和微球形式的无定形形态学、密度和玻璃化转变温度。无论不规则玻璃粉末制造后的后续热处理(球化)如何，所有样品都保持无定形，使得在所评估的任何配方中都没有检测到可识别的结晶峰。表5呈现了对比玻璃和本公开内容的示例性玻璃呈不规则玻璃粉末和球化后微球形式两者时的密度和T_g(中点，T_gM，以及在拐点处，T_gI)。

表5-示例性玻璃和对比玻璃的密度和玻璃化转变温度，其中“质量不足”表示由于不能获得进行测试所需要的最小质量而没有测试组合物

对于密度，商业对照“COMP1”提供了约3.3g/cm³的密度，在不规则玻璃粉末到微球形式之间只有微小的变化。总之，TRCR玻璃系列提供了从低至约3.05g/cm³(TRCR20)至高达4.2674g/cm³(TRCR23)的宽的密度范围，类似地，在不规则玻璃粉末到微球形式之间没有注意到每种配方的明显差异。回顾TRCR配方本身，随着玻璃网络中递增的Ta₂O₅，观察到玻璃料和微球密度的增加的趋势。BIC配方在不规则玻璃粉末到微球形式之间呈现出类似的密度趋势(分别为3.459g/cm³至3.542g/cm³和3.4326g/cm³至3.5739g/cm³)。

对于玻璃化转变温度分析，商业对照包含在909℃(T_gM)和915℃(T_gI)之间的T_gM数据点和T_gI数据点。相比之下，TRCR玻璃系列和BIC玻璃系列分别呈现出在512℃至794℃和513℃至799℃之间的宽范围的T_gM和T_gI数据点。

调整研究。图1图示出了在0.2g/mL的CMF-PBS中进行提取长达360小时(当在连续搅拌(120rpm)下保持在50℃时)的BIC2微球(球化后)获得的累积离子释放曲线。总之，在72小时的提取期之后，Ba是唯一记录低于ICP-OES检测限(10ppm)的元素，其中B、Ta、Na和Si分别在20ppm、30ppm、500ppm以及在430ppm至440ppm之间被检测到。120小时的提取时间框架随后证实了对所有剩余元素的彻底提取(报告为低于ICP-OES检测限(10ppm))，其中Si(530ppm至540ppm)例外，Si随后被示出在240小时至360小时之间达到彻底提取。

化学分析和表面形态学。表6示出了COMP1物品相对于用作球化进料材料(不规则玻璃粉末)的BIC配方相对于球化后收集的微球的化学组成的变化(每种配方加工相同批次)。

总之，所有三种BIC配方都被观察到在球化后经历了碱元素的显著挥发，如通过Na₂O浓度(以wt.％计，如通过外部测试实验室报告的)显著降低到高达进料材料的起始组成的一半(10.05wt.％至7.84wt.％(BIC1)；14.60wt.％至7.03wt.％(BIC2)以及10.95wt.％至5.36wt.％(BIC3))所观察到的。一致地，其他元素浓度(即Ta₂O₅和/或SiO₂)被观察到通过在球化后它们的元素浓度的明显增加来相对地补偿这种损失。此外，BIC3展示出由于B₂O₃浓度的显著降低(3.62wt.％至1.12wt.％)，球化中B₂O₃的明显挥发。相比之下，当用作进料材料时，COMP1物品(表)在组成上保持不变(即在每种元素成分之间注意到的在±3wt.％内(可接受)的差异)。

与球化后的微球表面形态学(图2B)相比，进料材料的表面形态学在图2A中示出。针对球化的材料收集的SEM图像展示了微球上表面反应沉积物的收集，表面反应沉积物可能归因于：(I)由玻璃与气体环境反应引起的表面沉积物的积累；和/或(II)被来自玻璃制造工艺的碎片或者空气中或产品接触表面上的颗粒状物质污染。

表7示出了360小时之后由调整单独的BIC2微球批次产生的化学组成的变化；先前在图1中示出，作为含水环境的结果，已经达到从玻璃网络中彻底提取Na₂O。与球化相比，由该工艺步骤导致的Na₂O的减少的程度较低(分别为7.03wt.％至5.36wt.％相对于14.60wt.％至7.03wt.％)，并且可能主要归因于在评估初始提取时间框架(72小时)之前去除未结合的表面反应沉积物的调整步骤，此后Na₂O从玻璃网络中的溶出最小。

利用该研究的发现，以加速的提取温度和缩短的24小时时间框架(其中所有其他变量诸如提取比率、温度和搅拌速率保持不变)进行进一步的提取分析(用于工艺优化)，以确定是否可以通过SEM观察到没有表面反应沉积物的微球。图2C图示出了在80℃调整持续24小时的微球提供球化后立即观察到的表面反应沉积物和/或污染物的几乎完全去除(图2B)，而在80℃调整持续72小时并且在球化后重新筛分的微球清楚地展示了表面反应沉积物的完全去除(图2D)。在24小时和72小时之后，调整的BIC2微球随后被储存用于生物相容性评估。

表6不规则玻璃粉末相对于微球(球化后)的组成分析，以mol.％报告，精确到小数点后第一千位。(wt.％显示在括号中，精确到小数点后第一百位)

表7BIC2玻璃微球的组成分析(调整前和调整后)，以mol.％报告，精确到小数点后第一千位。(wt.％显示在括号中，精确到小数点后第一百位)

CT不透射线性。在临床相关的管电位(120kVp)，与对照品(COMP1：5,952±180HU)相比，表1的示例性玻璃组合物提供了增强的不透射线性。观察到Benchtop CT不透射线性在从9,978±579HU(TRCR8)至21,858±1,037HU(TRCR23)的范围内。TRCR 3、8和13的密度是对比物品COMP1的密度的10％内，并且观察到它们的不透射线性在9,978±579HU(TRCR8)至16,374±465HU(TRCR13)之间的范围内。

具有在与对照品COMP1相当的在合意的目标范围内的密度的BIC1、BIC2和BIC3，呈现出在13,676±642HU至16,952±205HU的范围内的不透射线性。

为了评估可变的BIC1至BIC3微球浓度相对于对照品的CT不透射线性，图3图示出了在80kVp，随着包含可变体积分数的制备样品的增量微球浓度(体积分数)而增加不透射线性。此外，在获得的HU值和微球体积分数之间存在良好的相关性，由此形成的每条校准曲线的斜率和R²值如下(从低到高的CT不透射线性)：COMP1(R²＝0.9739时为287.2)；BIC3(R²＝0.9465时为357.9)；BIC1(R²＝0.9994时为394.5)以及BIC2(R²＝0.9742时为407.7)。数据支持BIC1至BIC3作为有前景的候选材料，以便与处于预期被施用用于治疗目的的微球浓度的COMP1物品相比，提供增强的不透射线性。

MRI评估。BIC1至BIC3微球配方和COMP1物品预期不产生大的T1对比效果，如图4中示出的校准曲线所支持的，该校准曲线是针对R1弛豫率开发的。校准曲线示出了R1弛豫率和微球浓度之间的显著相关性。虽然在从0.007(COMP1)至0.034(BIC3)的范围内的斜率在统计学上是非零的(p<0.002)，但斜率非常小，以至于这些微球配方预期不引起可检测的T1差异。这也得到图5的支持，其中在管的图像中没有明显的T1对比度变化。

类似地，BIC1至BIC3微球配方或COMP1物品预期不产生大的T2对比效果，如图6中示出的校准曲线所支持的，该校准曲线是针对R2弛豫率开发的。校准曲线示出了R2弛豫率和微球浓度之间的显著相关性。虽然在从0.068(COMP1)至0.688(BIC3)的范围内的斜率在统计学上是非零的(p<0.003)，但斜率足够小，使得这些配方将不引起与生理学差异相比大的信号对比度差异。这也可以在图5中看到，其中在最高BIC2微球浓度图像中存在非常温和的T2对比度变化。

对于R2*弛豫率测量，校准曲线在图7中示出。微球配方将诱导T2*对比度的一些变化(如图5中所示)。然而，鉴于微球在脉管系统(其中由于血液而存在显著的T2*效应)中的目标位置，对比度变化将不太可能足以在临床T2*加权扫描中诱导显著变化。类似于开发的T1和T2校准曲线，R2*弛豫率的斜率在统计学上是非零的(p<0.04)，其中斜率在3.5s-1至6.3s-1的范围内。如图5中所示，在对照品的最高微球浓度，可见T2*对比度存在可察觉的差异，而在一些气泡可见的BIC2微球中，差异较小。

由MRI磁化率量测术结果获得的局部磁剂量(LMD)(在图8中图示)指示，BIC1至BIC3微球配方是类似的，具有小的负斜率(-0.0074至-0.0190)，指示材料是轻微抗磁性的。这与COMP1物品形成对比，COMP1物品产生小的正斜率(0.0264)，以将其归类为轻微顺磁性。没有观察到BIC1具有与零相比的统计学显著性(即磁化率是中性的)，而观察到BIC2、BIC3和YAS4全都具有与非零相比的统计学显著性(p<0.04)。

为了支持BIC1、BIC2和BIC3微球配方是MRI安全的，考虑了以下问题：(I)磁感应位移扭矩，(II)磁感应位移力，和(III)装置周围组织的RF感应组织加热。

磁感应位移扭矩。医疗装置可以呈现出由装置的磁矩与MRI系统的主静态场的相互作用产生的位移力和/或旋转扭矩。旋转扭矩是不对称形状的装置的趋势，该装置沿某方向磁化，使其磁矩方向与主磁场方向对齐。磁化的微球，如BIC和COMP1微球配方，是形状对称的，并且不具有产生扭矩的能力。扭矩由装置磁矩(μ)和主静态MRI磁场(B_o)的交叉乘积计算。包含过渡金属的金属氧化物，诸如属于一类磁性材料的BIC微球配方和COMP1微球配方，可以呈现出顺磁性或抗磁性。这些材料不具有磁矩直到置于外部磁场中，并且感应的磁矩将与主静态磁场的方向对齐(顺磁性)或完全相反(抗磁性)。使用MRI磁化率量测术(参见图8)针对BIC1至BIC3和COMP1的悬浮液获得的测量结果显示，对照微球本身具有0.0264ppm(SI单位)的轻微顺磁性体积磁化率(校正悬浮介质的影响)。相比之下，对于微球本身，BIC1、BIC2和BIC3微球分别示出具有为-0.0074ppm、-0.0119ppm和-0.019ppm的轻微抗磁性体积磁化率(校正悬浮介质的影响)。

由于抗磁性材料的磁矩与主磁场相反(根据定义)，所以扭矩(由磁矩和主磁场的交叉乘积计算，τ＝μ×B)为零，并且因此对于BIC1、BIC2或BIC3微球而言，不可能有颗粒旋转扭矩的风险。然而，由于包括对照微球在内的所有测试样品的磁矩为约0，因此没有一种微球配方表现出颗粒旋转扭矩的风险。

磁感应位移力。位移力产生将装置弹道推进到MRI系统中(或患者体内)的风险，并且是由装置磁矩和MRI系统的主静态磁场在空间中的变化率之间的相互作用来计算的。这种空间主场梯度通常在MRI系统入口(钻孔入口)附近最大，并且对于典型的3T临床MRI系统，为15特斯拉/M量级或更小(例如，如操作者手册的安全性部分中具体说明的，对于GEHealthcare MR750 3T MRI为14.7T/m)。

具体地，位移力通过式[F＝μ·grad(B)]由磁矩(μ)和静态磁场梯度[grad(B)]的点乘积来计算。如BIC2微球的顺磁性材料仅由于暴露于强磁场才形成磁矩，该强磁场与所施加的场以相同的方向对齐。相比之下，如BIC1、BIC2和BIC3微球的抗磁性材料仅由于暴露于强磁场才形成磁矩，该强磁场与所施加的场以相反的方向对齐。然而，所有微球配方产生的力都在ppm的量级(μ＝V*Δχ，其中V代表不透射线的MS体积)，并且相对于布朗运动(颗粒扩散)力是小的，并且因此对磁感应位移力没有风险。

射频(RF)感应组织加热。如Parmar等人在“Size Dependent Heating Efficiencyof Iron Oxide Single Domain Nanoparticles”Procedia Engineering(2015)第102卷，第527-533页中讨论的，磁化颗粒的RF加热主要通过磁加热机制而不是感应机制(导电)发生。来自RF场的磁加热可以通过尼尔机制(Neel mechanisms)(颗粒的内部磁矩随着施加的RF场旋转，而不旋转颗粒)或布朗机制(颗粒在RF旋转磁场的影响下物理旋转，产生阻力加热(resistive heating))发生。这些机制与氧化铁纳米颗粒的应用相关，诸如磁介导高温(MMH)和治疗应用(靶向癌症消融)。仅在涉及10kA/M量级的RF场的条件下，这些颗粒才可以产生低温条件(2℃至4℃的局部温度升高)。

相反地，MRI系统产生约0.1kA/M(1高斯)或者比MMH应用弱两个量级的峰值RF场。此外，超顺磁性氧化铁(SPIO)颗粒具有比微球配方的磁矩大约5个量级的磁矩(0.0264ppm(COMP1)相对于0.0074ppm(BIC1)，-0.0119ppm(BIC2)和-0.019ppm(BIC3))。由于本公开内容的BIC1、BIC2和BIC3微球是弱的顺磁性/抗磁性材料，因此相对于SPIO剂，磁加热能力是可忽略的。

此外，SPIO纳米颗粒是FDA批准的造影剂(例如Ferridex)，并且尽管是金属氧化物颗粒，如BIC1至BIC3配方，SPIO纳米颗粒也不产生RF加热的问题，即使它们具有大得多的磁矩强度。由于较弱的磁矩，BIC微球的RF加热的能力相比于这些SPIO剂弱几个量级，因此它们不应造成在MRI环境中组织加热的风险。

体外细胞毒性。对于体外细胞毒性筛选，暴露于实验阴性对照材料提取物和实验阳性对照材料提取物的细胞的生存力分别是>70％和<70％，证实了测定的有效性。满足测试要求的配方展示出未经处理的对照的≥70％的细胞生存力百分比。表8报告了针对每种预调整的微球配方在不同系列稀释获得的细胞生存力结果。

表8-预调整的微球的体外细胞毒性结果

COMP1物品不呈现出细胞毒性潜力，示出在98％至94％之间的细胞生存力。相比之下，大多数TRCR微球配方被认为不具有细胞毒性潜力，除了测试的纯TRCR13(48％细胞生存力)之外。所有其他TRCR配方显示出在75％至112％之间的细胞生存力(纯的，未稀释)。关于BIC微球配方，三分之二不显示任何细胞毒性潜力：即BIC2(100％至105％)；和BIC3(72％至103％)。针对BIC1注意到22％(纯的，未稀释)和44％(50％稀释)的细胞生存力，展示出剂量依赖性细胞毒性潜力。

体外基因毒性。对于COMP1物品和预调整的BIC 2微球两者，背景菌苔对于DMSO和盐水测试提取物而言显示出是正常的。在存在DMSO和盐水测试品提取物的情况下，在任何情况下，测试菌株TA98、TA100和WP2uvrA的回复体平均数目都没有2倍或更大的增加，或者测试菌株TA1535和TA1537的回复体平均数目都没有3倍或更大的增加。基于在测试室收集的历史数据，每种测试菌株的阴性对照结果呈现出自发回复体的特征性数目。对于五种测试菌株中的每一种，每个阳性对照平均值呈现出相对于相应的阴性对照平均值至少3倍的增加。表9总结了结果，其中对于对照品和BIC微球配方两者的DMSO和盐水提取物被认为对鼠伤寒沙门氏菌测试菌株TA98、TA100、TA1535和TA1537以及大肠杆菌测试菌株WP2uvrA无致突变性。

表9-预调整的微球的体外基因毒性

调整后的微球的体外细胞毒性和溶血。表10示出了在24小时至72小时之间调整的BIC2微球的重复细胞毒性和/或溶血评估。对于体外细胞毒性，当在放大率下观察时，通过在细胞暴露步骤后示出正常生长特性的培养基对照细胞来证实测定的有效性；阳性对照提取物(未稀释)将生存力降低至培养基对照的<70％，而阴性对照提取物没有将生存力降低至培养基对照的<70％。总之，调整持续24小时和27小时的BIC2微球没有示出细胞毒性潜力(即>70％的细胞生存力(CV))，当在相对于纯(未稀释)的12.5％至50％的系列稀释测试时，细胞生存力分别在82％至84％之间和88％至92％之间。随后，与预调整(0小时)的BIC2微球相比，调整步骤被证实对体外细胞毒性没有不利影响，即使是在MTT分析前72±2小时延长提取的情况下，预调整的BIC2微球的细胞生存力被示出在24±2小时提取之后在100％至105％的范围内(参考表8)。

对于体外溶血(直接和间接接触溶血)，通过调整的BIC2微球和实验阴性对照等同物的溶血指数之间的差对于所有测试条件均<2％来证实测定的有效性。根据ASTM F756:2017，0至2之间的溶血指数代表非溶血响应，并且2至5之间的溶血指数代表轻微溶血响应，而响应>5代表溶血材料响应。根据该溶血分级系统(表10)：

·使用质量与体积提取比率(0.2g/mL)制备的调整的BIC2微球被认为是非溶血性的：当在24小时至72小时之间调整时，分别为1.29％至0.29％(直接接触法)，而当在24小时至360小时之间调整时，分别为0.00％至0.00％(间接接触法)。

·使用表面积(SA)与体积提取比率(0.2g/mL)制备的调整的BIC2微球也被认为是非溶血性的：当在24小时至72小时之间调整时分别为0.00％至0.00％(直接接触法)。

表10-调整后的微球的从24小时至360小时的体外细胞毒性和溶血。‘-’表示没有可用的数据

表10中示出的数据证实，进行加速调整参数(在80℃24小时)的BIC2微球不对细胞毒性(82％至92％调整后相对于100％至106％球化后)或溶血赋予不利影响，尽管根据图2通过SEM观察到表面清洁度的明显不足。然而，72小时的调整时间框架被观察到通过直接接触法将溶血指数显著降低至0.29。

在先前的描述中，出于解释的目的，阐述了许多细节，以便提供对实例的透彻理解。然而，对于本领域技术人员将明显的是，这些具体细节不是必需的。因此，已经描述的内容仅仅是所描述的实例的应用的说明，并且根据上文教导，许多修改和变化是可能的。

由于上文的描述提供了实例，应理解，本领域技术人员可以对特定的实例进行修改和变化。因此，权利要求的范围不应被本文阐述的特定的实例所限制，而是应以与说明书整体一致的方式来解释。

Claims

1.一种玻璃材料，其中所述玻璃包含：

从约0.55摩尔分数至约0.85摩尔分数的SiO₂；

从约0.01摩尔分数至约0.23摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合；

从约0.05摩尔分数至约0.28摩尔分数的：Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合；和

任选的Ta₂O₅，

其中Y₂O₃、BaO和任选的Ta₂O₅的总和是从约0.10摩尔分数至约0.31摩尔分数。

2.根据权利要求1所述的玻璃材料，其中所述玻璃包含从约0.03摩尔分数至约0.23摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合。

3.根据权利要求2所述的玻璃材料，其中所述玻璃包含从约0.05摩尔分数至约0.23摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃包含从约0.55摩尔分数至约0.82摩尔分数的SiO₂。

5.根据权利要求4所述的玻璃材料，其中所述玻璃包含从约0.55摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO₂。

6.根据权利要求1所述的玻璃材料，其中所述玻璃包含：

从约0.55摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO₂；和

从约0.05摩尔分数至约0.22摩尔分数的Na₂O、K₂O或Na₂O和K₂O的组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的玻璃材料，其中Y₂O₃、BaO和任选的Ta₂O₅的总和是从约0.10摩尔分数至约0.25摩尔分数，诸如从约0.10摩尔分数至约0.15摩尔分数。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃包含从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.08摩尔分数的Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃以高达约0.12摩尔分数，诸如高达约0.10摩尔分数的Ta₂O₅的量包含Ta₂O₅。

10.根据权利要求9所述的玻璃材料，其中所述玻璃包含从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.10摩尔分数的Ta₂O₅。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃还以高达0.20摩尔分数的B₂O₃的量包含B₂O₃。

12.根据权利要求11所述的玻璃材料，其中B₂O₃和SiO₂的总和是从约0.60摩尔分数至约0.85摩尔分数，诸如从约0.60摩尔分数至约0.80摩尔分数。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃包含BaO和Na₂O，并且BaO和Na₂O的总和是从约0.10摩尔分数至约0.33摩尔分数，诸如从约0.15摩尔分数至约0.33摩尔分数。

14.根据权利要求13所述的玻璃材料，其中BaO和Na₂O的总和是从约0.10摩尔分数至约0.25摩尔分数，诸如从约0.15摩尔分数至约0.25摩尔分数。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的玻璃材料，其中SiO₂和Na₂O的总和是从约0.65摩尔分数至约0.90摩尔分数。

16.根据权利要求6所述的玻璃材料，其中：

SiO₂和Na₂O的总和是从约0.69摩尔分数至约0.90摩尔分数；

所述玻璃包含从约0.05摩尔分数至约0.09摩尔分数的Ta₂O₅；以及

Y₂O₃、BaO和Ta₂O₅的总和是从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数。

17.根据权利要求6所述的玻璃材料，其中：

SiO₂和Na₂O的总和是从约0.65摩尔分数至约0.80摩尔分数；

所述玻璃包含从约0.05摩尔分数至约0.10摩尔分数的Ta₂O₅；以及

Y₂O₃、BaO和Ta₂O₅的总和是从约0.18摩尔分数至约0.31摩尔分数。

18.根据权利要求1所述的玻璃材料，包含：

从约0.55摩尔分数至约0.82摩尔分数，诸如从约0.55摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO₂；

从约0.03摩尔分数至约0.23摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.22摩尔分数的Na₂O；

从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.08摩尔分数的：Y₂O₃、BaO或Y₂O₃和BaO的组合；和

从约0.05摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如从约0.05摩尔分数至约0.09摩尔分数的Ta₂O₅。

19.根据权利要求18所述的玻璃材料，包含：

从约0.70摩尔分数至约0.73摩尔分数的SiO₂；

从约0.16摩尔分数至约0.18摩尔分数的Na₂O；

从约0.05摩尔分数至约0.7摩尔分数的Y₂O₃；和

从约0.05摩尔分数至约0.7摩尔分数的Ta₂O₅。

20.根据权利要求19所述的玻璃材料，包含：

约0.71摩尔分数的SiO₂；

约0.17摩尔分数的Na₂O；

约0.06摩尔分数的Y₂O₃；和

约0.06摩尔分数的Ta₂O₅。

21.根据权利要求19所述的玻璃材料，包含：

约0.72摩尔分数的SiO₂；

约0.17摩尔分数的Na₂O；

约0.05摩尔分数的Y₂O₃；和

约0.06摩尔分数的Ta₂O₅。

22.根据权利要求18所述的玻璃材料，还包含高达0.1摩尔分数的B₂O₃。

23.根据权利要求22所述的玻璃材料，包含：

从约0.65摩尔分数至约0.82摩尔分数，诸如约0.73摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO₂；

从约0.03摩尔分数至约0.23摩尔分数，诸如约0.03摩尔分数至约0.11摩尔分数的Na₂O；

从约0.06摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如约0.07摩尔分数至约0.10摩尔分数的BaO；

从约0.06摩尔分数至约0.12摩尔分数，诸如约0.07摩尔分数至约0.10摩尔分数的Ta₂O₅；和

从约0.001摩尔分数至约0.015摩尔分数，诸如约0.001摩尔分数至约0.006摩尔分数的B₂O₃。

24.根据权利要求23所述的玻璃材料，包含：

约0.69摩尔分数的SiO₂；

约0.16摩尔分数的Na₂O；

约0.07摩尔分数的BaO；

约0.07摩尔分数的Ta₂O₅；和

约0.012摩尔分数的B₂O₃。

25.根据权利要求23所述的玻璃材料，包含：

约0.66摩尔分数的SiO₂；

约0.20摩尔分数的Na₂O；

约0.065摩尔分数的BaO；

约0.06摩尔分数的Ta₂O₅；和

约0.011摩尔分数的B₂O₃。

26.根据权利要求23所述的玻璃材料，包含：

约0.73摩尔分数的SiO₂；

约0.11摩尔分数的Na₂O；

约0.07摩尔分数的BaO；

约0.07摩尔分数的Ta₂O₅；和

约0.011摩尔分数的B₂O₃。

27.根据权利要求23所述的玻璃材料，包含：

约0.74摩尔分数的SiO₂；

约0.09摩尔分数的Na₂O；

约0.085摩尔分数的BaO；

约0.085摩尔分数的Ta₂O₅；和

约0.006摩尔分数的B₂O₃。

28.根据权利要求23所述的玻璃材料，包含：

约0.79摩尔分数的SiO₂；

约0.06摩尔分数的Na₂O；

约0.08摩尔分数的BaO；

约0.07摩尔分数的Ta₂O₅；和

约0.003摩尔分数的B₂O₃。

29.根据权利要求23所述的玻璃材料，包含：

约0.77摩尔分数的SiO₂；

约0.031摩尔分数的Na₂O；

约0.10摩尔分数的BaO；

约0.096摩尔分数的Ta₂O₅；和

约0.002摩尔分数的B₂O₃。

30.根据权利要求23所述的玻璃材料，包含：

约0.80摩尔分数的SiO₂；

约0.033摩尔分数的Na₂O；

约0.082摩尔分数的BaO；

约0.085摩尔分数的Ta₂O₅；和

约0.001摩尔分数的B₂O₃。

31.根据权利要求22所述的玻璃材料，包含：

约0.58摩尔分数的SiO₂；

约0.20摩尔分数的Na₂O；

约0.06摩尔分数的Y₂O₃和BaO的组合；

约0.07摩尔分数的Ta₂O₅；和

约0.09摩尔分数的B₂O₃。

32.根据权利要求31所述的玻璃材料，包含约0.024摩尔分数的Y₂O₃和约0.035摩尔分数的BaO。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的玻璃材料，大体上不含Li₂O、Rb₂O、V₂O₅、ZnO、Fe₂O和氟化物中的一种或更多种。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃材料是本体玻璃。

35.根据权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃材料是不规则微粒玻璃材料。

36.根据权利要求35所述的玻璃材料，其中所述微粒玻璃材料具有从约15μm至约1200μm的平均直径。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃材料在120kVp呈现出超过9,000亨氏单位的CT不透射线性。

38.根据权利要求1或37所述的玻璃材料，其中所述玻璃材料的密度是从约2.7g/cm³至约4.3g/cm³，诸如从约2.9g/cm³至约3.7g/cm³，或从约3.3g/cm³至约3.5g/cm³。

39.一种微粒玻璃材料，所述微粒玻璃材料是通过将权利要求35或36所述的不规则微粒玻璃材料球化而获得的大体上球形的微粒玻璃材料。

40.根据权利要求39所述的微粒玻璃材料，其中使所述不规则微粒玻璃材料球化包括在火焰中重新熔化所述不规则微粒玻璃材料的表面，并且允许大体上球形的液滴形成。

41.根据权利要求40所述的微粒玻璃材料，其中所述大体上球形的微粒玻璃材料是通过调整所述大体上球形的液滴获得的，诸如通过在不含钙和镁的磷酸盐缓冲盐水(CMF-PBS)溶液中调整经火焰处理的微粒玻璃材料，CMF-PBS溶液能够处于0.2g/mL的浓度。

42.根据权利要求41所述的微粒玻璃材料，其中所述调整在80℃持续至少12小时。

43.根据权利要求41或42所述的微粒玻璃材料，其中与所述经火焰处理的微粒玻璃材料相比，所述大体上球形的微粒玻璃材料具有减少量的球化反应产物。

44.根据权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料，其中所述玻璃材料是大体上球形的微粒玻璃材料。

45.根据权利要求39至44中任一项所述的微粒玻璃材料，其中所述微粒玻璃材料具有从约15μm至约1200μm的平均直径。

46.根据权利要求45所述的微粒玻璃材料，其中所述微粒玻璃材料具有从约15μm至约1200μm，诸如从约15μm至约35μm；从约40μm至约500μm；从约40μm至约300μm；从约300μm至约500μm；从约500μm至约700μm；或者从约700μm至约1200μm的平均直径。

47.根据权利要求39至46中任一项所述的微粒玻璃材料，其中所述玻璃材料在120kVp呈现出超过9,000亨氏单位的CT不透射线性。

48.根据权利要求39至47中任一项所述的微粒玻璃材料，用于射线摄影成像、计算机断层摄影(CT)成像、锥形束CT成像或荧光透视成像。

49.根据权利要求48所述的微粒玻璃材料，其中所述玻璃材料与正电子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机断层摄影(SPECT)、磁共振成像(MRI)或其任何组合相容。

50.一种方法，包括：

经由动脉内或静脉内递送向哺乳动物施用根据权利要求39至47中任一项所述的微粒玻璃材料，和

通过射线摄影成像、计算机断层摄影(CT)成像、锥形束CT成像或荧光透视成像对所述哺乳动物诸如所述哺乳动物的肝成像。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。

52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述方法包括每克肝施用至少约750个所述微粒玻璃材料的颗粒，诸如每克肝施用约1000个至约5000个所述微粒玻璃材料的颗粒。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述方法包括向所述人类施用从约100万个至约700万个所述微粒玻璃材料的颗粒。

54.根据权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述微粒玻璃材料动脉内递送至肝动脉中。

55.根据权利要求39至47中任一项所述的微粒玻璃材料用于通过射线摄影成像、计算机断层摄影(CT)成像、锥形束CT成像或荧光透视成像对哺乳动物诸如所述哺乳动物的肝成像的用途。

56.根据权利要求55所述的用于对所述哺乳动物的肝成像的用途，其中所述微粒玻璃材料已经被配制成每克肝递送至少约750个所述微粒玻璃材料的颗粒，诸如每克肝递送约1000个至约5000个所述微粒玻璃材料的颗粒。

57.一种以下物质的混合物：

根据权利要求39至47中任一项所述的微粒玻璃材料；和

放射性玻璃微粒，

其中所述微粒玻璃材料和所述放射性玻璃微粒具有大体上相同的尺寸。

58.根据权利要求57所述的混合物，其中所述微粒玻璃材料和所述放射性玻璃微粒的平均尺寸的差异在两种平均尺寸的平均值的40％内。

59.根据权利要求57所述的混合物，其中所述微粒玻璃材料和所述放射性玻璃微粒的平均尺寸的差异在两种平均尺寸的平均值的10％内。

60.根据权利要求57至59中任一项所述的混合物，其中所述微粒玻璃材料和所述放射性玻璃微粒具有大体上相同的密度。

61.根据权利要求60所述的混合物，其中所述微粒玻璃材料和所述放射性玻璃微粒的颗粒密度的差异在两种颗粒密度的平均值的30％内，并且优选地在15％内。

62.根据权利要求57至61中任一项所述的混合物，其中所述微粒玻璃材料包括具有以下的玻璃：

63.根据权利要求57至62中任一项所述的混合物，其中所述放射性玻璃微粒是氧化钇-铝硅酸盐玻璃，优选地包含约40wt％的SiO₂、约20wt％的Al₂O₃和约40wt％的Y₂O₃。

64.根据权利要求57至63中任一项所述的混合物，其中所述放射性玻璃微粒是大体上球形的。

65.根据权利要求57至64中任一项所述的混合物，其中：

所述微粒玻璃材料包括具有以下的玻璃：

从约0.73摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO₂；

从约0.03摩尔分数至约0.11摩尔分数的Na₂O；

从约0.07摩尔分数至约0.10摩尔分数的BaO；

从约0.07摩尔分数至约0.10摩尔分数的Ta₂O₅；和

从约0.001摩尔分数至约0.006摩尔分数的B₂O₃；

并且

所述放射性玻璃微粒是大体上球形的氧化钇-铝硅酸盐玻璃颗粒，包含约40wt％的SiO₂、约20wt％的Al₂O₃和约40wt％的Y₂O₃。

66.一种用于向哺乳动物递送辐射的方法，所述方法包括：

经由动脉内或静脉内递送向哺乳动物施用根据权利要求57至65中任一项所述的混合物。

67.根据权利要求66所述的方法，还包括通过射线摄影、计算机断层摄影(CT)、锥形束CT或荧光透视对所述哺乳动物诸如所述哺乳动物的肝成像。

68.根据权利要求67所述的方法，还包括计算对组织的辐射的所吸收的剂量。

69.根据权利要求57至65中任一项所述的混合物用于向哺乳动物递送辐射的用途，其中所述混合物被配制用于向所述哺乳动物进行静脉内或动脉内注射。

70.一种治疗或诊断组合物，包含以下的混合物：

(i)放射性微粒；和

(ii)包含权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料的非放射性微粒。

71.根据权利要求70所述的组合物，其中所述放射性微粒和所述非放射性微粒具有在两种颗粒密度的平均值的30％内，并且优选地15％内的颗粒密度的差异。

72.根据权利要求70或71所述的组合物，其中所述放射性微粒具有从约10微米至约1200微米的平均直径，诸如从约20微米至约40微米的平均直径；并且所述非放射性微粒具有从约10微米至约1200微米的平均尺寸，诸如从约20微米至约40微米的平均直径。

73.根据权利要求70至72中任一项所述的组合物，其中所述放射性微粒和所述非放射性微粒具有在两种平均尺寸的平均值的40％内的平均尺寸的差异。

74.根据权利要求70至73中任一项所述的组合物，其中当在液体中流动通过导管时，所述放射性微粒和所述非放射性微粒具有大体上相同的阻力。

75.根据权利要求70至74中任一项所述的组合物，其中所述放射性微粒构成所述组合物中微粒总质量的从约10％至约80％，诸如约25％。

76.根据权利要求70至75中任一项所述的组合物，其中所述放射性微粒是诊断放射性微粒。

77.根据权利要求70至75中任一项所述的组合物，其中所述放射性微粒是治疗性放射性微粒。

78.根据权利要求76所述的组合物，其中所述放射性微粒包含选自由以下组成的组的一种或更多种放射性同位素：铜-67、钬-166、铟-111、碘-131、镥-177、钼-99、磷-32、铷-82、锝-99m和铊-201。

79.根据权利要求77所述的组合物，其中所述放射性微粒包含选自由以下组成的组的一种或更多种放射性同位素：锕-225、铋-213、铜-67、铟-111、碘-131、碘-125、钆-157、钬-166、铅-212、镥-177、钯-103、磷-32、镭-223、铼-186、铼-188、钐-153、锶-89和钨-188。

80.根据权利要求70至75中任一项所述的组合物，其中所述放射性微粒包含约40wt％的Y₂O₃、约20wt％的Al₂O₃和约40wt％的SiO₂，其中至少一部分钇是钇-90。

81.根据权利要求70至80中任一项所述的组合物，其中所述非放射性微粒包含根据权利要求18至33中任一项所述的玻璃材料。

82.根据权利要求70至81中任一项所述的组合物，其中所述放射性微粒是大体上球形的，所述非放射性微粒是大体上球形的，或者两者。

83.一种方法，包括：

向患者施用根据权利要求70至82中任一项所述的组合物，其中所述施用是：通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送。

84.一种用于向患者血管内递送、腹膜内递送或经皮递送放射性微粒和非放射性微粒的混合物的递送装置，所述递送装置是与混合和输送介质流体地可耦接的，所述递送装置包括：

流体入口，其与所述混合和输送介质流体地可耦接；

流体出口；

流体混合器，其与所述流体入口和所述流体出口流体地耦接；

放射性微粒源，其与所述流体混合器流体地耦接；和

非放射性微粒源，其与所述流体混合器流体地耦接，其中所述非放射性微粒包含权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料；

其中所述放射性微粒源不同于所述非放射性微粒源；并且

其中所述流体混合器将放射性微粒与所述非放射性微粒混合，并且利用所述混合和输送介质将放射性微粒和非放射性微粒的混合物递送出所述流体出口。

85.一种用于向患者血管内递送、腹膜内递送或经皮递送放射性微粒和非放射性微粒的混合物的递送装置，所述递送装置包括：

至少一个流体入口，其与输送介质流体地可耦接；

放射性微粒源，其与所述至少一个流体入口流体地耦接；

非放射性微粒源，其与所述至少一个流体入口流体地耦接，其中所述非放射性微粒包含权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料；

第一流体出口，其与所述放射性微粒源流体耦接；和

第二流体出口，其与所述非放射性微粒源流体地耦接；

其中所述放射性微粒源不同于所述非放射性微粒源。

86.根据权利要求85所述的递送装置，其中所述递送装置在单个治疗环节中递送所述放射性微粒和所述非放射性微粒。

87.根据权利要求85或86所述的递送装置，其中所述第一流体出口和所述第二流体出口彼此接近。

88.一种方法，包括：

混合(i)第一放射性微粒群体和(ii)第二非放射性微粒群体，其中所述第二非放射性微粒群体包括包含权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料的微粒；

向患者施用治疗或诊断相关量的混合物。

89.根据权利要求88所述的方法，其中所述放射性微粒构成所述混合物中微粒总质量的从约10％至约80％，诸如约25％。

90.根据权利要求88或89所述的方法，其中所述施用是通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送。

91.一种向患者施用治疗或诊断相关量的微粒的方法，所述方法包括：

向所述患者施用包含权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料的非放射性微粒；和

在没有首先检测到所述非放射性微粒的情况下向所述患者施用放射性微粒；

其中所述施用是通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送；并且

其中所述非放射性微粒的施用途径与所述放射性微粒的施用途径相同。

92.根据权利要求91所述的方法，其中所述方法包括同时施用所述非放射性微粒和所述放射性微粒。

93.根据权利要求91所述的方法，其中所述方法包括依次施用所述非放射性微粒和所述放射性微粒。

94.一种向患者施用治疗或诊断相关量的微粒的方法，所述方法包括：

向所述患者施用放射性微粒；和

在没有首先检测到所述放射性微粒的情况下向所述患者施用包含权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料的非放射性微粒；

95.根据权利要求94所述的方法，其中所述方法包括同时施用所述放射性微粒和所述非放射性微粒。

96.根据权利要求94所述的方法，其中所述方法包括依次施用所述放射性微粒和所述非放射性微粒。

97.一种施用治疗或诊断相关量的微粒的方法，所述方法包括：

向患者同时施用(i)第一放射性微粒群体和(ii)第二非放射性微粒群体，其中所述第二非放射性微粒群体包括包含权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料的微粒。

98.根据权利要求97所述的方法，其中所述第一放射性微粒群体不同于所述第二非放射性微粒群体。

99.根据权利要求98所述的方法，其中所述第一放射性微粒群体和所述第二非放射性微粒群体作为混合物被施用。

100.一种施用治疗或诊断相关量的微粒的方法，所述方法包括：

在单个治疗环节中向患者依次施用包含权利要求1至33中任一项所述的玻璃材料的非放射性微粒，和放射性微粒。

101.一种方法，包括：

向患者依次施用

(i)治疗性放射性微粒，以及然后

102.根据权利要求93、96、100或101所述的方法，其中所述依次施用包括所述非放射性微粒和所述放射性微粒的间歇施用。

103.根据权利要求102所述的方法，其中所述间歇施用包括交替施用所述非放射性微粒和所述放射性微粒。

104.根据权利要求93或100所述的方法，其中所述依次施用包括在施用任何所述放射性微粒之前施用所有的所述非放射性微粒。

105.根据权利要求96或101所述的方法，其中所述依次施用包括在施用任何所述非放射性微粒之前施用所有的所述放射性微粒。

106.根据权利要求88至104中任一项所述的方法，其中所述方法向所述患者递送治疗相关量的辐射。

107.根据权利要求88至105中任一项所述的方法，其中所述方法向所述患者递送诊断相关量的所述非放射性微粒。

108.根据权利要求97至107中任一项所述的方法，其中所述施用是通过血管内递送、腹膜内递送或经皮递送。

109.根据权利要求88至108中任一项所述的方法，其中所递送的微粒的总质量的约10％至约80％，诸如约25％是放射性微粒。

110.根据权利要求57至65中任一项所述的混合物，根据权利要求70至82中任一项所述的组合物，根据权利要求84至87中任一项所述的递送装置，或根据权利要求83和88至109中任一项所述的方法，

其中当在液体中流动通过导管时，所述放射性微粒和所述非放射性微粒具有大体上相同的阻力；和/或

其中所述放射性微粒和所述非放射性微粒适合用于血管栓塞。