CN114206374A - 用于治疗左旋多巴诱导的运动障碍或用于抑制其进展的药物组合物 - Google Patents

用于治疗左旋多巴诱导的运动障碍或用于抑制其进展的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍的药物组合物。当与左旋多巴组合给药时，根据本发明的GLP‑1受体激动剂或其控释制剂显示出减少由于长期使用左旋多巴引起的严重副作用的效果，以及减轻由左旋多巴诱导的非自发运动障碍。

Description

用于治疗左旋多巴诱导的运动障碍或用于抑制其进展的药物 组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗或抑制左旋多巴诱导的运动障碍进展的药物组合物，和使用该药物组合物治疗或抑制左旋多巴诱导的运动障碍进展的方法。
背景技术
帕金森病(PD)是由大脑基底核的纹状体-黑质(“黑质纹状体”)的多巴胺能神经元引起的神经障碍，并且是涉及例如行动迟缓、身体僵硬、颤抖和姿势不稳定等行为障碍的症状的疾病(Fahn，2003)。作为用于帕金森病的主要药物疗法，主要选择并实施L-3,4-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)疗法作为多巴胺激动剂或多巴胺前体(Olanow等人，2001)。然而，帕金森病的动物模型中的长期L-DOPA疗法由于活性氧物种(ROS)的形成和下游基因/蛋白质表达的改变而引起神经毒性，并且帕金森病患者中L-DOPA的长期给药不仅降低药物功效，还引起运动障碍、症状波动和其它并发症(Jankovic，2005)。
运动障碍(Dyskinesia)是由于运动肌肉中的逆流波导致的混乱引起的异常运动的副作用，并且已经报道40％进行L-DOPA治疗4至5年的患者和90％进行相同治疗9至15年的患者出现以上症状(Nutt，1990；Quinn，1995)。该运动障碍称为峰-剂量运动障碍，因为当大脑中L-DOPA的浓度最高时，该症状响应并且出现(Olanow等人，2004)。
左旋多巴诱导的运动障碍(LID)的机制并不清楚，但认为原因之一是由于多巴胺减少导致纹状体中多巴胺D1和D2受体的敏感性增加。该多巴胺D1和D2受体敏感性的增加引起多巴胺浓度的急剧变化。多巴胺D1和D2激动剂的长期给药引起帕金森病的动物模型中运动障碍的出现(Berke等人，1998)。
此外，左旋多巴诱导的运动障碍与多巴胺神经破坏的纹状体中基因和蛋白质的表达有关。特别地，有几项研究报道了ΔFosB蛋白质表达和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化是高度相关的(Andersson等人，2001；Pavσn N.等人，2006)。
有一项研究报道了使用6-羟基多巴胺(6-OHDA)对帕金森病动物模型长期施用L-DOPA导致运动障碍，连同ΔFosB蛋白质表达(Andersson等人，1999)。近来，研究报道了ERK1/2的磷酸化与由于运动障碍引起的ΔFosB蛋白质表达的增加相关(Pavσn N.等人，2006)。此外，有一项研究报道了6-OHDA诱导的帕金森病动物模型中生理盐水溶液的施用不影响ERK1/2磷酸化，由此通过L-DOPA给药的ERK1/2磷酸化与异常不自主运动(AIMs)的表达相关，这表示运动障碍的程度(Westin等人，2007)。
同时，GLP-1受体存在于啮齿动物大脑(Jin等人，1988；Shughrue等人，1996；Jia等人，2015)和人类大脑(Wei，Mojsov 1995；Satoh等人，2000)二者中。根据化学结构，其通常出现使得分布主要局限于最后区(postrema)区域，即，下丘脑、丘脑、脑干、侧间隔和脑弓下器官，和所有脑室周围区域，其中存在大多数肽受体。
此外，尽管密度较低，但遍及尾状核、壳核、大脑皮层和小脑中检测到GLP-1的特异性结合位点(Campos等人，1994；Calvo等人，1995；Goke等人，1995)。在先前的文献中，证明了GLP-1受体在雪貂(Mustela putorius furo)的杏仁核、小脑、额叶皮层、海马体、下丘脑、中脑、髓质、脑桥、纹状体、丘脑、和颞叶皮层中表达(Lu等人，2014)。大脑中GLP-1受体的表达水平不受衰老的影响。
此外，GLP-1已经示出与认知和行为有关(During等人，2003)。一些研究已经表明GLP-1受体激动剂作为包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、外伤性脑损伤、中风和外围神经官能症等退行性脑病的新的治疗剂。然而，上述的退行性脑病治疗中的实际障碍是药物通过血-脑屏障(BBB)输送至中枢神经系统。
例如，GLP-1具有1至2分钟的短半衰期，并且当暗示对GLP-1的失活的抵抗无法穿过BBB时，生成GLP-1-转铁蛋白融合蛋白质(GLP-1-Tf)以将GLP-1的半衰期增加约2天(Kim等人，2010；Martin等人，2012)。
与GLP-1-Tf相比，艾塞那肽-4已经示出改善转棒性能(Martin等人，2012)，并且已知尽管其进入速度有限，仍从血液进入大脑中(Kastin AJ等人，2003)。此外，已经发现，即使当治疗后每天给予艾塞那肽-4 7天时，艾塞那肽-4在帕金森病的MPTP小鼠模型中也无法有效地提供神经保护(Liu等人，2015)。
因此，需要进一步的研究来治疗、抑制或改善由帕金森病的治疗中的长期L-DOPA疗法引起的无意识运动障碍。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍的方法。
用于解决问题的方案
为了实现以上目的，本发明提供一种用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍的药物组合物，其包括GLP-1受体激动剂或其控释制剂。
本发明的胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂)可以包括GLP-1类似物，并且更具体地，艾塞那肽-4(exendin-4)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、司美鲁肽(semaglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、度拉鲁肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、依格那肽(efpeglenatide)、或其组合，但不限于此。
本发明的控释制剂可以包括：包含GLP-1受体激动剂和可生物降解聚合物的核；和用于该核的包衣层。
本发明的可生物降解聚合物可以包括选自由以下组成的组中的聚合物：聚丙交酯、聚乙交酯、作为丙交酯和乙交酯的共聚物的聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚原酸酯、聚酸酐、聚羟丁酸、聚己内酯和聚碳酸烷基酯；两种以上上述聚合物的共聚物或混合物；上述聚合物和聚乙二醇的共聚物；和聚合物-糖复合物，其中上述聚合物或共聚物与糖结合。
在本发明中，治疗是包括左旋多巴诱导的运动障碍的症状的改善，或者症状不进一步恶化的概念。
在本发明中，预防是包括尽管施用左旋多巴，也预防或延迟左旋多巴诱导的运动障碍的发作的概念。
本发明的药物组合物可以具有改善异常不自主运动(AIMs)的效果，并且本发明的药物组合物还可以具有降低由于当与左旋多巴组合给药时左旋多巴的长期给药引起的副作用的效果。
本发明提供一种治疗左旋多巴诱导的运动障碍的方法，其包括给具有左旋多巴诱导的运动障碍的患者施用治疗有效量的GLP-1受体激动剂或其控释制剂。
本发明提供一种预防左旋多巴诱导的运动障碍的方法，其包括给不涉及出现左旋多巴诱导的运动障碍的帕金森病患者施用预防有效量的GLP-1受体激动剂或其控释制剂。
在本发明的治疗或预防方法中，具有左旋多巴诱导的运动障碍的患者和不涉及左旋多巴诱导的运动障碍的发展的帕金森患者二者可以为接受左旋多巴给药的患者。
在本发明的治疗或预防方法中，GLP-1受体激动剂或其控释制剂可以与左旋多巴同时给药或在左旋多巴的给药之后给药。
本发明的治疗方法中，活性成分的治疗有效量范围可以为0.01μg/kg/天至100μg/kg/天。
在本发明的预防方法中，活性成分的预防有效量范围可以为0.01μg/kg/天至100μg/kg/天。
在本发明的治疗或预防方法中，GLP-1受体激动剂可以包括GLP-1类似物，并且更具体地，艾塞那肽-4、艾塞那肽、利拉鲁肽、司美鲁肽、利西拉肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、依格那肽，或其组合，但不限于此。
在本发明的治疗或预防方法中，控释制剂可以包括：包含GLP-1受体激动剂和可生物降解聚合物的核；和用于该核的包衣层。
在本发明的治疗或预防方法中，可生物降解聚合物可以选自由以下组成的组中的至少一种：选自由聚丙交酯、聚乙交酯、作为丙交酯和乙交酯的共聚物的聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚原酸酯、聚酸酐、聚羟丁酸、聚己内酯和聚碳酸烷基酯组成的组中的聚合物；两种以上上述聚合物的共聚物或混合物；上述聚合物和聚乙二醇的共聚物；和由上述聚合物或共聚物与糖结合形成的聚合物-糖复合物。
本发明提供一种GLP-1受体激动剂或其控释制剂在制造用于左旋多巴诱导的运动障碍的治疗剂中的用途。
发明的效果
本发明涉及用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍的药物组合物。根据本发明的GLP-1受体激动剂或其控释制剂具有减少当与左旋多巴组合给药时长期使用左旋多巴引起的严重副作用的效果，并且还具有缓解或改善由左旋多巴引起的异常不自主运动(AIMs)的效果。
附图说明
图1是示出根据本发明的一个实例的GLP-1受体激动剂的控释制剂(PT320)随时间的药物治疗方案的图。
图2是证实通过用根据本发明的一个实例的GLP-1受体激动剂的控释制剂(PT320)在6-OHDA诱导损伤的大鼠中治疗而降低AIMs效果的图。
图3是证实通过用根据本发明的一个实例的GLP-1受体激动剂的控释制剂(PT320)在纹状体中治疗而使多巴胺(DA)的转换标准化的图。
图4是证实通过用根据本发明的一个实例的GLP-1受体激动剂的控释制剂(PT320)在LID诱导的大鼠中治疗而降低AIMs时间依赖性的效果的图。
具体实施方式
本发明提供用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍的药物组合物，其包括GLP-1受体激动剂或其控释制剂。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂)可以包括GLP-1类似物，并且更具体地，艾塞那肽-4、艾塞那肽、利拉鲁肽、司美鲁肽、利西拉肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、依格那肽、或其组合，但不限于此。
控释制剂是指通过有效地控制GLP-1受体激动剂的初始释放量以使得药物能够持续和充分释放而具有优异的生物利用度的制剂。
左旋多巴诱导的运动障碍是由左旋多巴诱导的无意识运动障碍，并且示出肢体或躯干出现舞蹈手足徐动症或肌张力障碍的状态。上述的此类症状在长期服用左旋多巴的患者中很常见，并且严重时会意味着副作用导致日常生活中的严重障碍。
术语“治疗”是指包括改善或不进一步恶化左旋多巴诱导的运动障碍的症状的任何作用。
术语“预防”是指包括尽管施用左旋多巴，也预防或延迟左旋多巴诱导的运动障碍的发作的任何作用。
术语“给药”是指以适当的方式将预定物质引入个体中，并且“个体”是指包括大鼠、小鼠、家畜等所有动物，以及通过左旋多巴的给药患有或者可能涉及左旋多巴诱导的运动障碍的发展的人类。作为具体实例，它可以是包括人类的哺乳动物。
本发明的药物组合物可以是胶囊剂、片剂、颗粒剂、注射剂、软膏剂、散剂或饮料剂的形式，并且可以以例如散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、和水悬浮液等口服剂形式，外用制剂、栓剂和注射剂配制或使用。
本发明的药物组合物的制剂可以通过将组合物与药学上可接受的载体混合以各种方式来制备。例如，当口服给药时，它可以以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、圆片剂等形式来制备。此外，在注射剂的情况下，它可以以单位剂量安瓿或多剂型来制备。另外，本发明的药物组合物的制剂可以制备为溶液、混悬剂、片剂、胶囊剂、或缓释剂等。
本发明的药物组合物可以单独包含活性成分，或者可以进一步包括一种以上药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。
用于口服给药的药学上可接受的载体可以为粘结剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、着色剂、调味剂等。在注射制剂的情况下，可以混合和使用缓冲剂、防腐剂、镇痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等。此外，对于局部给药，可以使用碱剂、赋形剂、润滑剂、和防腐剂等。
用于制剂的载体、赋形剂和稀释剂可以包括，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油、填料、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、芳香剂、乳化剂或防腐剂。
本发明的药物组合物的给药途径可以是口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下或直肠，但不限于此。
本发明的药物组合物可以口服或肠胃外给药，并且优选通过肠胃外途径给药。对于肠道外给药，可以选择用于皮肤的外用剂型，或腹腔内注射、直肠内注射、皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射或胸腔内注射法。
本发明的药物组合物的剂量可以根据患者的年龄、病况和重量，疾病的严重程度，药物形式，给药的途径和持续时间而变化，但可以通过本领域技术人员适当地选择。例如，本发明的药物组合物可以以每天0.0001至1000mg/kg或0.001至500mg/kg给药。此外，基于活性成分的量，可以以0.01至100μg/kg/天，优选0.1至10μg/kg/天给药。
本发明的药物组合物的给药可以每天给药一次，或者可以分几次给药。以上剂量不以任何方式限制本发明的范围。
本发明的控释制剂可以意味着药物组合物，其包括：包含GLP-1受体激动剂和可生物降解聚合物的核；和用于该核的包衣层。
可生物降解聚合物是当给药在体内时缓慢分解和排出，并且对人体无害的聚合物的通用术语。可生物降解聚合物可以包括：选自由聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、作为丙交酯和乙交酯的共聚物的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚原酸酯、聚酸酐、聚羟丁酸、聚己内酯和聚碳酸烷基酯组成的组中的至少一种聚合物；以及以上聚合物和聚乙二醇(PEG)的共聚物，其中至少一种聚合物可以是共聚物或简单混合物的形式。
在可生物降解聚合物当中，特别是例如PLA、PGA和PLGA等聚酯系列在体内水解并且代谢为对人体无害的乳酸和乙醇酸，由此认可这些具有生物相容性和稳定性。此外，其生物降解率也可以根据聚合物的分子量、两种单体的相对比、亲水性等从1-2周至1-2年进行各种调整。事实上，这些聚合物已经在包括美国FDA等几十个国家中获得批准和商业化，因此，可以优选用于本发明。具体地，例如PLGA、PLA等聚酯系聚合物更优选用于本发明中。
在另一个方面中，可生物降解聚合物可以是选自由聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、作为丙交酯和乙交酯的共聚物的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚原酸酯、聚酸酐、聚羟丁酸、聚己内酯和聚碳酸烷基酯组成的组中的一种聚合物或两种以上共聚物；以及选自由包括以上聚合物和聚乙二醇(PEG)的共聚物组成的组中的一种以上聚合物和糖的复合物(以下，称为“聚合物-糖复合物”)。
本发明中的聚合物-糖复合物是指其中上述聚合物在糖的羟基位置处取代的形式。糖包含一个以上、优选1至8个糖单元，并且各个糖单元为具有3至6个羟基的单糖或多糖，或者为直链结构的分子量为20,000以下并且具有3至6个羟基的糖醇。糖醇可以包括甘露醇、季戊四醇、山梨糖醇、核糖醇、和木糖醇等。聚合物结合至糖中存在的三个以上的羟基。
此外，可以不受粘度限制地使用可生物降解聚合物。然而，如果聚合物的粘度过低，无法在增加药物的初始释放量的同时有效地保护药物。另一方面，如果粘度过高，药物的总释放量低，并且生物利用度降低。因此，特性粘度优选为0.1至0.5dL/g。
为了防止药物的过度初始释放和提高生物利用度的目的而使用包衣材料。在根据本发明的控释制剂中，包衣材料可以以形成在外部的包衣层的形式存在。
包衣材料可以为选自由碱性氨基酸、多肽和有机氮化合物组成的组中的至少一种。碱性氨基酸可以包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸及其衍生物。此外，多肽可以为包括选自由精氨酸、赖氨酸和组氨酸组成的组中的至少一种的2至10个氨基酸，优选2至5个氨基酸。多肽中氨基酸的总数当中，碱性氨基酸的个数大于酸性氨基酸的个数，由此呈现碱性。
本发明的控释制剂可以根据多种方法来制备，并且本发明的缓释微球还可以通过在微球的制备期间或之后，将微球悬浮在包衣材料水溶液中，以用包衣材料包衣在微球的表面来制备。根据本发明的微球的制造方法可以采用双乳液蒸发法(W/O/W法)、单乳液蒸发法(O/W法)、相分离法、和喷雾干燥法等。
更详细地，根据本发明的含艾塞那肽的缓释微球的生产方法可以包括：将艾塞那肽和可生物降解聚合物混合，以制备W/O-型乳液或均匀混合物；并且将乳液或均匀混合物施加至包衣材料的水溶液中以使其乳化，由此形成包衣层。
更具体地，在使用双乳化蒸发法的情况下，本发明的生产方法可以包括：通过艾塞那肽水溶液和溶解有生物降解聚合物的有机溶剂的乳化来形成初级乳液(W/O)；使乳液悬浮在包衣材料水溶液中以形成W/O/W乳液；将其加热以除去有机溶剂并且使残余物固化；并且回收固化的微球，用水洗涤并且将其冷冻干燥。有机溶剂可以是当与水溶液混合时能够溶解可生物降解聚合物并且形成乳液的任意有机溶剂。例如，可以包括选自由乙酸、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲基乙基酮组成的组中的一种以上物种。
在该情况下，包衣材料包含在第二水相(W/O/W乳液的外水相)中，并且，当除去有机溶剂并干燥时，包衣层形成在艾塞那肽和可生物降解聚合物的外部上。此外，当使用单乳化蒸发法时，本发明的生产方法可以包括：将可生物降解聚合物和艾塞那肽溶解在有机溶剂中以制备均匀混合物，通过将包衣材料水溶液添加至均匀混合物中来制备乳液，加热以除去有机溶剂和使残余物固化的步骤；和回收固化的微球，用水洗涤并且将其冷冻干燥的步骤。
有机溶剂可以使可生物降解聚合物和艾塞那肽均匀共混，并且可以使用能够与水溶液混合以形成乳液的任意有机溶剂。例如，包括选自由碳原子数为1至5的醇、冰醋酸、甲酸、二甲亚砜和n-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少一种溶剂，和选自由氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮和二氯甲烷组成的组中的至少一种溶剂的混合物，并且更优选地，使用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。此时，通过将可生物降解聚合物和艾塞那肽的均匀混合物乳化，并且将包衣材料添加至水溶液中以除去有机溶剂，可以将包衣层形成在最终获得的微球的表面上。
此外，在使用单乳化蒸发法的情况下，本发明的生产方法可以包括：将可生物降解聚合物和艾塞那肽溶解在有机溶剂中以制备均匀混合物；通过将包衣材料水溶液添加至均匀混合物来制备乳液，随后加热以除去有机溶剂并且使残余物固化；并且回收固化的微球，用水洗涤并且将其冷冻干燥。
有机溶剂可以使可生物降解聚合物和艾塞那肽均匀共混，并且可以使用能够与水溶液混合以形成乳液的任意有机溶剂。可以使用例如，包括选自由碳原子数为1至5的醇、冰醋酸、甲酸、二甲亚砜和n-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少一种溶剂，和选自由氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮和二氯甲烷组成的组中的至少一种溶剂的混合物。在该情况下，通过将可生物降解聚合物和艾塞那肽的均匀混合物乳化，并且将包衣材料添加至水溶液中以便除去有机溶剂，可以将包衣层形成在最终获得的微球的表面上。在另一个方面中，本发明的含艾塞那肽的缓释微球的制造方法可以包括：将艾塞那肽和可生物降解聚合物混合，以制备乳液或均匀混合物；将以上获得的乳液或均匀混合物粉末化，以制备初级微球；并且将获得的初级微球悬浮在包衣材料水溶液中，以形成包衣层。对粉末化方法没有限制，并且可以使用本领域通常使用的粉末化方法，例如，可以使用相分离法或喷雾干燥法。
更具体地，当将相分离法用于粉末化时，本发明的制造方法可以包括：将艾塞那肽溶液和溶解有聚合物的有机溶剂混合，以制备乳液，或者将艾塞那肽和聚合物与混合溶剂混合，以制备均匀的混合物溶液；添加例如硅油等油添加以形成初级微球；将例如，碳原子数为1至5的醇和碳原子数为1至12的烷烃的混合溶剂，优选乙醇和庚烷的混合溶剂等可生物降解聚合物的非溶剂添加至初级微球中，以便从微球中除去有机溶剂并且使初级微球固化；将所得的微球悬浮在包衣材料水溶液中以形成包衣层；并且回收其上形成有包衣层的微球，将其洗涤并且冷冻干燥。
有机溶剂可以为选自由氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲基乙基酮组成的组中的至少一种，并且优选二氯甲烷。此外，混合溶剂可以是包括选自由碳原子数为1至5的醇、冰醋酸、甲酸、二甲亚砜和n-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少一种溶剂，和选自由氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮和二氯甲烷组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂，优选甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。
此外，在使用喷雾干燥法的情况下，本发明的制造方法可以包括：将艾塞那肽的水溶液和溶解有聚合物的有机溶剂混合，以制备乳液，或者将艾塞那肽和聚合物与单一溶剂或混合溶剂混合以制备均匀的溶液；将溶液或乳液喷雾干燥，以形成初级微球；将获得的初级微球悬浮在包衣材料水溶液中以形成包衣层；并且用水洗涤获得的包衣微球并且将其冷冻干燥。
在此使用的有机溶剂可以为选自由氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲基乙基酮组成的组中的至少一种，并且优选二氯甲烷。此外，单一溶剂可以为选自由冰醋酸或甲酸组成的组中的一种以上，而混合溶剂可以为包括选自由碳原子数为1至5的醇、冰醋酸、甲酸、二甲亚砜和n-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少一种溶剂，和选自由氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮和二氯甲烷组成的组中的至少一种溶剂的混合溶剂。
本发明的制造方法可以进一步包括根据常规方法添加保护胶体材料，并且在具体实施方案中，可以当将包衣材料添加至微球时添加保护胶体材料。根据本发明的生产方法中使用的溶解在水相中的包衣材料或包衣材料水溶液可以以0.01M至1M的浓度使用，并且更优选0.1M至0.5M。如果包衣材料水溶液的浓度低于以上范围，则包衣材料无法充分施加至微球的表面。此外，如果其高于以上范围，则得到包衣材料的过饱和溶液。即使使用过饱和溶液，它也不会比饱和溶液更多地改善初始释放抑制效果。因此，用于生产本发明的微球的包衣材料浓度优选在以上范围内。
以下，将详细描述本发明的优选实施方案，以通过以下实施例具体地描述本发明。
实施例1.SR-艾塞那肽(PT320)的制备
包含本发明的艾塞那肽的控释制剂(PT320)能够通过双乳化法(W/O/W法)、单乳化法(O/W法)、相分离法、和喷雾干燥法等来生产(参见韩国专利注册No.10-0805208和国际专利公开No.PCT/US2017/057606等)。在本实施例中，含艾塞那肽的控释制剂(PT320)通过喷雾干燥法制备。
将4.850g可生物降解聚合物RG502H和0.150g乙酸艾塞那肽(PolypeptideLaboratory,USA)均匀溶解在97ml冰醋酸中。使用活塞泵以1.5ml/分钟的流量将制备的溶液供给至配备有超声波喷嘴(Sono-tek,120kHz)的喷雾干燥器(SODEVA,France)中，同时供应180℃下的干燥空气以获得微球。将形成的微球悬浮在包含1％(W/V)作为保护胶体的聚乙烯醇(Gohsenol,EG-50)的0.5M赖氨酸水溶液中，随后将其搅拌3小时，回收，用蒸馏水洗涤并且将微球冷冻干燥，以得到制剂。
将1.25ml稀释剂(包括0.5％羧甲基纤维素钠、5.0％D-甘露醇和0.1％Tween 80(pH 6.66))添加至125mg通过上述步骤获得的粉末状态的PT320中，以制备PT320稀释剂。使用制备的稀释剂，并且对实验动物模型给药。
实施例2.抑制左旋多巴诱导的运动障碍进展的效果的确认。
在本实施例中，确认SR-艾塞那肽(PT320)是否具有抑制左旋多巴诱导的运动障碍的进展的效果。
实施例2-1.SR-艾塞那肽(PT320)和L-DOPA的给药途径和剂量
PT320和L-DOPA药物治疗的方案示出在图1中。根据该方案，首先以0.25μl/分钟将6-OHDA注入右前脑内侧束中10分钟，以诱导损伤，并且然后用L-DOPA或L-DOPA+PT320治疗22天。
L-DOPA与苯扎齐特(bencerazide)(15mg/kg)一起溶解在盐水中，并且通过腹腔内注射(ip)以6mg/kg/天给药，同时每周一次(总计3次)在L-DOPA给药1小时之前通过皮下注射(sc)施用PT320(100mg/kg，包含2mg/kg艾塞那肽)，以便确认根据药物治疗抑制左旋多巴诱导的运动障碍的进展的功效。
实施例2-2.异常不自主运动(AIMs)的评估
将所有实验动物放在透明有机玻璃盒(22cm×34cm×20cm)中之后，对于下表1中所示的4种项目，从L-DOPA给药后3小时(停药状态)以30分钟的间隔观察每只大鼠1分钟。根据下表1中的标准对各类型从1至4进行评分(1＝小于30秒出现；2＝30秒以上出现；3＝在整个1分钟出现，但受外部刺激抑制；4＝在整个1分钟出现，但不受外部刺激抑制)，并且观察结果示出在图2中。此时，ALO分数是指项目2至4之和，并且ALO累积分数低于10的动物排除在评估之外。
表1
Figure BDA0003493652320000131
AIMs的4种评估项目
参照图2，当在具有用6-OHDA诱导的损伤的大鼠中治疗PT320时，全部四个行为评分低于仅用L-DOPA治疗的组的评分。因此，确认了根据本发明的实施方案的GLP-1受体激动剂的控释制剂(PT320)是降低AIMs的组分。
实施例2-3.多巴胺变化测量
在纹状体中，通过高效液相色谱法(HPLC)来测量通过用根据本发明的实施例的GLP-1受体激动剂的控释制剂(PT320)治疗而改变的多巴胺(DA)、多巴胺代谢物和多巴胺转换。
使用在实施例2-2中完成行为评价的大鼠的脑，将损伤部位和非损伤部位的组织在0.1N高氯酸(HClO4)中均质化。其后，在4℃下以13,000rpm进行离心30分钟，以收集上清液(50μl)，随后将其稀释在高氯酸(1:4，v/v)中，并且将稀释液注入HPLC中。通过连接至HPLC的库伦检测系统来分析DA和DA代谢物的组织浓度。HPLC移动相在去离子水中包含甲醇(7％)、磷酸一钠(NaH2PO4，70mM)、三乙胺(100μl/l)、EDTA(0.1mM)和辛基硫酸钠(100mg/l)，用磷酸调节以达到pH 4.2并且使用。通过HPLC柱(Hypersyl，C18，15cm×4.6mm，粒径5μm)以1.2ml/分钟的流量分析移动相。
如图3中所示，当将PT320用于治疗用6-OHDA诱导损伤的大鼠时，纹状体中的DA转换通过6-OHDA损伤而改善，但确认对于PT320，DA转换得到标准化。
实施例3.左旋多巴诱导的运动障碍治疗效果的确认
在本实施例中，为了确认SR-艾塞那肽(PT320)在治疗左旋多巴诱导的运动障碍中的功效，评估异常不自主运动(AIMs)。
实施例3-1.动物模型的构建
用于评估AIMs的实验动物模型如下构建，并且经IACUC批准并且根据KFDA指南对全部实验动物进行实施。
首先，使6至7周大的SD大鼠(雄性，Koatech，韩国，总N＝30(每组n＝10))适应典型的明暗循环条件(7:00-20:00小时)，温度为22±1℃和湿度为30至50％。其后，在SD大鼠中诱导帕金森病，并且在麻醉后，使用汉密尔顿注射器将6-羟基多巴胺(2.5μl，以3μg/μl的浓度溶解在0.1％抗坏血酸的无菌水中)以0.25μl/分钟单独注入前脑内侧束中10分钟。
手术之后(第1周或第2周)，对损伤诱导的大鼠进行盐酸阿扑吗啡诱导的旋转试验(0.5mg/kg，i.p.)，并且筛选表现出系统周转率朝向非损伤区域至少每分钟7次(7次全身转动/分钟)的全部动物用于接下来的实验。使用选择的动物，构建每天一次用10mg/kg L-DOPA(i.p.)和15mg/kg苄丝肼(bencerazide)(i.p.)治疗的对照组，以及与对照组在相同条件下的PT320实验组。特别地，在实验组的情况下，首先施用PT320，并且然后在1小时之后施用L-DOPA和苄丝肼。
表2
Figure BDA0003493652320000151
每组给药剂量和条件。
实施例3-2.异常不自主运动(AIMs)的评估
在PT320治疗之后每周一次评估AIMs，直到实验结束的实验的第6周。以与实施例2-2中相同的方式进行评估。根据该评估方法的最终AIMs计算结果示出在图4中。
如图4中可以看出，根据本实验，可以确认SR-艾塞那肽(PT320)在诱导左旋多巴诱导的运动障碍的实验动物模型中以时间依赖的方式显示治疗功效。

Claims (20)

1.一种用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍的药物组合物，其包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂(“GLP-1受体激动剂”)或其控释制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂为GLP-1类似物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述GLP-1类似物为艾塞那肽-4、艾塞那肽、利拉鲁肽、司美鲁肽、利西拉肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、依格那肽，或其组合。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述控释制剂包括：包含所述GLP-1受体激动剂和可生物降解聚合物的核；和用于所述核的包衣层。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述可生物降解聚合物为选自由以下组成的组中的至少一种：选自由聚丙交酯、聚乙交酯、作为丙交酯和乙交酯的共聚物的聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚原酸酯、聚酸酐、聚羟丁酸、聚己内酯和聚碳酸烷基酯组成的组中的聚合物；两种以上所述聚合物的共聚物或混合物；所述聚合物和聚乙二醇的共聚物；和聚合物-糖复合物，其中所述聚合物或共聚物与糖结合。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述治疗包括左旋多巴诱导的运动障碍的症状的改善，或者所述症状不进一步恶化。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述预防包括尽管施用左旋多巴，也预防或延迟左旋多巴诱导的运动障碍的发作。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物具有改善异常不自主运动(AIMs)的效果。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物适合与左旋多巴组合给药。
10.一种治疗左旋多巴诱导的运动障碍的方法，所述方法包括给左旋多巴诱导的运动障碍患者施用治疗有效量的GLP-1受体激动剂或其控释制剂。
11.一种预防左旋多巴诱导的运动障碍的方法，所述方法包括给不涉及出现左旋多巴诱导的运动障碍的帕金森病患者施用预防有效量的GLP-1受体激动剂或其控释制剂。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述患者已经接受左旋多巴的给药。
13.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂或其控释制剂与左旋多巴同时给药或在左旋多巴的给药之后给药。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗有效量范围为0.01μg/kg/天至100μg/kg/天。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述预防有效量范围为0.01μg/kg/天至100μg/kg/天。
16.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述GLP-1受体激动剂为GLP-1类似物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述GLP-1类似物为艾塞那肽-4、艾塞那肽、利拉鲁肽、司美鲁肽、利西拉肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、依格那肽，或其组合。
18.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述控释制剂包括：包含所述GLP-1受体激动剂和可降解聚合物的核；和用于所述核的包衣层。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述可生物降解聚合物为选自由以下组成的组中的至少一种：选自由聚丙交酯、聚乙交酯、作为丙交酯和乙交酯的共聚物的聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚原酸酯、聚酸酐、聚羟丁酸、聚己内酯和聚碳酸烷基酯组成的组中的聚合物；两种以上所述聚合物的共聚物或混合物；所述聚合物和聚乙二醇的共聚物；和聚合物-糖复合物，其中所述聚合物或共聚物与糖结合。
20.一种GLP-1受体激动剂或其控释制剂在制造用于左旋多巴诱导的运动障碍的治疗剂中的用途。
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