WO2021020885A1 - 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 진행 억제용 약학 조성물 - Google Patents

레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 진행 억제용 약학 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or inhibition of progression of levodopa-induced dyskinesia, and a method of treating or inhibiting the progression of levodopa-induced dyskinesia with the pharmaceutical composition.
  • Parkinson's disease is a neurological disorder caused by degeneration of the dopaminergic neuron of the striatum-black matter of the cerebral basal ganglia. It is a disease (Fahn, 2003).
  • the drug therapy for Parkinson's disease is primarily a dopamine agonist or dopamine precursor L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) therapy is mainly selected and implemented (Olanow et al., 2001).
  • L-DOPA L-3,4-dihydroxyphenylalanine
  • long-term L-DOPA therapy in Parkinson's disease animal models causes neurotoxicity due to the formation of reactive oxygen species (ROS) and changes in downstream gene/protein expression, and long-term administration of L-DOPA in Parkinson's disease patients. Not only decreases drug efficacy, but also causes dyskinesia, motor fluctuation and other complications (Jankovic, 2005).
  • ROS reactive oxygen species
  • Dyskinesia is a side effect of abnormal movement caused by confusion caused by reflux waves in motor muscles.40% of patients who have started L-DOPA treatment for 4-5 years, 9-15 years old Symptoms have been reported in 90% of patients (Nutt, 1990; Quinn, 1995). This dyskinesia is called peak-dose dyskinesia because it responds when the concentration of L-DOPA in the brain is highest (Olanow et al., 2004).
  • LID Levodopa-Induced Dyskinesia
  • levodopa-induced dyskinesia is related to the expression of genes and proteins in the striatum in which the dopamine nerve is destroyed.
  • ⁇ FosB protein expression and extracellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2 phosphorylation has been reported to be highly related (Andersson et al., 2001; Pav ⁇ n N. et al., 2006).
  • ERK1/2 phosphorylation by L-DOPA was related to the expression of AIMs (Abnormal involuntary movements, AIMs), which indicates the degree of dyskinesia. (Westin et al., 2007).
  • GLP-1 has been shown to be related to cognition and behavior (During et al., 2003).
  • a number of studies have suggested GLP-1 receptor agonists as new treatments for degenerative brain diseases including Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, traumatic brain injury, stroke and peripheral neurosis.
  • GLB blood-cerebral barrier
  • GLP-1 has a short half-life of 1-2 minutes and is a GLP-1-transferrin fusion created to increase the half-life of GLP-1 by approximately 2 days by conferring resistance to the inactivation of GLP-1.
  • Protein (GLP-1-Tf) cannot cross the BBB (Kim et al., 2010; Martin et al., 2012).
  • Exendin-4 has been shown to improve rotarod performance compared to GLP-1-Tf (Martin et al., 2012), and although its entry speed is limited, it is known to enter the brain from blood (Kastin AJ et al. , 2003). In addition, exendin-4 was not shown to be effective in providing neuroprotection in an MPTP mouse model for Parkinson's disease, even when given daily for 7 days after treatment (Liu et al., 2015).
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of levodopa-induced dyskinesia.
  • An object of the present invention is to provide a method for treating or preventing levodopa-induced dyskinesia.
  • the GLP-1 receptor agonist (Glucagon-like peptide-1 receptor agonist) of the present invention includes a GLP-1 analog, and more specifically, exendin-4, exenatide, liraglutide, semaglutide , Lixisenatide, duraglutide, albiglutide, epeglenatide, or a combination thereof may be included, but are not limited thereto.
  • the controlled-release formulation of the present invention includes a core comprising a GLP-1 receptor agonist and a biodegradable polymer; And a coating layer of this core.
  • the biodegradable polymer of the present invention is polylactide, polyglycolide, poly(lactide-co-glycolide), a copolymer of lactide and glycolide, polyorthoester, polyanhydride, polyhydroxybutyric acid.
  • a polymer selected from the group consisting of polycaprolactone and polyalkyl carbonate, or a copolymer or mixture of two or more of the polymers, a copolymer of the polymer and polyethylene glycol, and a polymer in which the polymer or copolymer and sugar are bonded -It may be selected from the group consisting of sugar complexes.
  • treatment is a concept including improvement in symptoms of levodopa-induced dyskinesia or no further worsening of symptoms.
  • prevention is a concept that includes preventing or delaying onset of levodopa-induced dyskinesia despite administration of levodopa.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has the effect of improving abnormal involuntary movements (AIMs), and the pharmaceutical composition of the present invention has the effect of reducing the side effects of long-term administration of levodopa when administered in combination with levodopa.
  • AIMs abnormal involuntary movements
  • the present invention provides a method of treating levodopa-induced dyskinesia comprising administering a therapeutically effective amount of a GLP-1 receptor agonist or a controlled-release formulation thereof to a patient with levodopa-induced dyskinesia.
  • the present invention provides a method for preventing levodopa-induced dyskinesia comprising administering a prophylactically effective amount of a GLP-1 receptor agonist or a controlled-release preparation thereof to a Parkinson's disease patient who does not develop levodopa-induced dyskinesia. .
  • both patients with levodopa-induced dyskinesia and Parkinson's patients who do not develop levodopa-induced dyskinesia may all be patients receiving levodopa.
  • the GLP-1 receptor agonist or a controlled-release preparation thereof may be administered simultaneously with levodopa or after administration of levodopa.
  • the therapeutically effective amount of the active ingredient in the treatment method of the present invention may be from 0.01 ⁇ g/kg/day to 100 ⁇ g/kg/day.
  • a prophylactically effective amount of the active ingredient may be 0.01 ⁇ g/kg/day to 100 ⁇ g/kg/day.
  • the GLP-1 receptor agonist includes a GLP-1 analog, and more specifically, exendin-4, exenatide, liraglutide, semaglutide, lixisenatide, duraglu Tide, albiglutide, epeglenatide, or a combination thereof may be included, but are not limited thereto.
  • the controlled-release preparation comprises a core comprising the GLP-1 receptor agonist and a biodegradable polymer; And it may be configured to include a coating layer of the core.
  • the biodegradable polymer is polylactide, polyglycolide, poly(lactide-co-glycolide), polyorthoester, polyanhydride, which is a copolymer of lactide and glycolide.
  • the present invention provides a use of a GLP-1 receptor agonist or a controlled release formulation thereof in the manufacture of a therapeutic agent for levodopa-induced dyskinesia.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of levodopa-induced dyskinesia.
  • the GLP-1 receptor agonist of the present invention or a controlled-release formulation thereof has an effect of reducing serious side effects caused by long-term administration of levodopa when co-administered with levodopa, and has an effect of reducing involuntary dyskinesia caused by levodopa.
  • FIG. 1 is a diagram showing a drug treatment schedule for a controlled release formulation (PT320) of a GLP-1 receptor agonist according to an example of the present invention over time.
  • PT320 controlled release formulation
  • FIG. 2 is a graph confirming the effect of reducing AIMs by treatment with a controlled-release preparation (PT320) of a GLP-1 receptor agonist according to an example of the present invention in rats in which lesions were induced with 6-OHDA.
  • PT320 controlled-release preparation
  • FIG. 3 is a graph confirming the turnover of dopamine (DA) normalized by treatment with a controlled-release formulation (PT320) of a GLP-1 receptor agonist according to an example of the present invention in a striatum.
  • DA dopamine
  • PT320 controlled-release formulation
  • FIG. 4 is a graph confirming the effect of reducing AIMs in a time-dependent manner by treatment with a controlled-release preparation (PT320) of a GLP-1 receptor agonist according to an example of the present invention in LID-induced rats.
  • PT320 controlled-release preparation
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of levodopa-induced dyskinesia comprising a GLP-1 receptor agonist or a controlled-release preparation thereof.
  • the GLP-1 receptor agonist includes a GLP-1 analog, and more specifically, exendin-4, exenatide, liraglutide, semaglutide, rick Cisenatide, duraglutide, albiglutide, epeglenatide, or a combination thereof may be included, but are not limited thereto.
  • the controlled-release preparation refers to a preparation having excellent bioavailability by effectively controlling the initial release amount of the GLP-1 receptor agonist to enable sustained and sufficient release of the drug.
  • the levodopa-induced dyskinesia is involuntary dyskinesia caused by levodopa, and shows a form of choreoathetosis or dystonia occurring in a limb or trunk. Symptoms as described above are common in patients who have used levodopa for a long period of time and, if severe, refer to side effects that cause serious obstacles in daily life.
  • treatment refers to any action including improvement of symptoms of levodopa-induced dyskinesia or no further worsening of symptoms.
  • prevention refers to any action including preventing or delaying the onset of levodopa-induced dyskinesia despite administration of levodopa.
  • administration means introducing a predetermined substance to an individual in an appropriate way
  • individual means rats, mice, livestock, etc., including humans who have or may develop levodopa-induced dyskinesia by administration of levodopa Means all animals. As a specific example, it may be a mammal including a human.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of capsules, tablets, granules, injections, ointments, powders or beverages, and is formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, capsules, tablets, aqueous suspensions, external preparations, suppositories and injections. Can be used.
  • the formulation of the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in various ways by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier. For example, when administered orally, tablets, troches, capsules, elixir, suspension, syrup, wafers, etc. It may be prepared in a form, and in the case of an injection, it may be prepared in a unit dosage ampoule or a multiple dosage form. In addition, the formulation of the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared as a solution, suspension, tablet, capsule, sustained release formulation, or the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain an active ingredient alone, or may further include one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, coloring agents, flavoring agents, etc. for oral administration, and buffering agents, preservatives, painless agents, and
  • a solubilizing agent, an isotonic agent, a stabilizer, etc. can be mixed and used, and for topical administration, a base agent, an excipient, a lubricant, a preservative, and the like can be used.
  • Carriers, excipients and diluents for formulation are lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, filler, anti-coagulant, lubricant, wetting agent, fragrance, emulsifier or preservative.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual or rectal. Not limited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally, and is preferably administered by a parenteral route.
  • parenteral administration external use of the skin or intraperitoneal injection, rectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection injection method may be selected.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the age, condition and weight of the patient, the degree of disease, the form of the drug, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered at 0.0001 mg to 1000 mg/kg or 0.001 mg to 500 mg/kg per day, and based on the amount of active ingredient, 0.01 to 100 ⁇ g/kg/day, preferably 0.1 to 10 ⁇ g It can be administered to be /kg/day.
  • Administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, or may be divided several times.
  • the above dosage does not in any way limit the scope of the present invention.
  • the controlled-release formulation of the present invention includes a core comprising a GLP-1 receptor agonist and a biodegradable polymer; And it means a pharmaceutical composition comprising the coating layer of the core.
  • the biodegradable polymer is a generic term for a polymer that is slowly decomposed and discharged when administered into the body and is harmless to the human body.
  • polyester series such as PLA, PGA, and PLGA are hydrolyzed in the body and metabolized into lactic acid and glycolic acid, which are harmless to the human body, and biocompatibility and stability are recognized, and the biodegradation rate is also the molecular weight of the polymer.
  • polyester-based polymers such as PLGA and PLA may be more preferably used in the present invention.
  • the biodegradable polymer is polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), poly (lactide-co-glycolide), a copolymer of lactide and glycolide.
  • PLA polylactide
  • PGA polyglycolide
  • PLGA polyorthoester
  • polyanhydride polyhydroxybutyric acid
  • polycaprolactone polyalkylcarbonate
  • PEG polyethylene glycol
  • the polymer-sugar complex in the present invention refers to a form in which the above-described polymer is substituted at the hydroxy group position of the sugar.
  • the sugar contains one or more, preferably 1 to 8 saccharide units, and each saccharide unit is a monosaccharide or polysaccharide having 3 to 6 hydroxy groups, or a straight chain structure
  • the sugar alcohols may include mannitol, pentaerythritol, sorbitol, ribitol, xylitol, and the like.
  • the polymer binds to three or more of the hydroxy groups present in the sugar.
  • the biodegradable polymer can be used without limitation of viscosity, but if the viscosity is too low, the drug cannot be effectively protected and the initial release amount of the drug increases, and if the viscosity is too high, the overall release amount of the drug is low and the bioavailability decreases. , It is preferable that the intrinsic viscosity is 0.1 to 0.5 dL/g.
  • the coating material is used for the purpose of preventing excessive release of the initial drug and increasing bioavailability.
  • the controlled release formulation according to the present invention it is present in the form of a coating layer formed on the outside.
  • the coating material may be at least one selected from the group consisting of basic amino acids, polypeptides, and organic nitrogen compounds.
  • the basic amino acids include arginine, lysine, histidine, and derivatives thereof, and the polypeptide is 2 to 10 amino acids, preferably 2 to 5 amino acids including at least one selected from the group consisting of arginine, lysine and histidine.
  • the number of polypeptides may be dogs, and the polypeptide may have basicity due to the number of basic amino acids greater than the number of acidic amino acids among the total number of amino acids.
  • the controlled-release formulation of the present invention can be prepared by various methods, and the sustained-release microspheres of the present invention can be prepared by coating the surface of the microspheres with a coating material by suspending them in an aqueous coating material solution during or after the preparation of microspheres.
  • the method of manufacturing microspheres according to the present invention may be to use a double emulsion evaporation method (W/O/W method), a single emulsion evaporation method (O/W method), a phase separation method, a spray drying method, and the like.
  • the method for preparing exenatide-containing sustained-release microspheres of the present invention comprises the steps of mixing exenatide and a biodegradable polymer to produce a W/O-type emulsion or a homogeneous mixture; And applying the emulsion or a homogeneous mixture to an aqueous solution of a coating material to emulsify it, thereby forming a coating layer.
  • the production method of the present invention is a step of forming a primary emulsion (W/O) by emulsifying an aqueous exenatide solution and an organic solvent in which a biodegradable polymer is dissolved. ; Suspending the emulsion in an aqueous coating material solution to form a W/O/W emulsion, heating it to remove and curing the organic solvent, and recovering the cured microspheres, washing with water, and freeze-drying.
  • W/O primary emulsion
  • the organic solvent may be any organic solvent capable of dissolving the biodegradable polymer and forming an emulsion by mixing with an aqueous solution, for example, 1 selected from the group consisting of acetic acid, chloroform, ethyl acetate, methylene chloride and methyl ethyl ketone. It can be more than a species.
  • the coating material is included in the secondary aqueous phase (the external aqueous phase of the W/O/W emulsion), and when the organic solvent is removed and dried, a coating layer is formed on the outside of exenatide and the biodegradable polymer.
  • the production method of the present invention comprises the steps of dissolving a biodegradable polymer and exenatide in an organic solvent to prepare a homogeneous mixture; Preparing an emulsion by adding an aqueous coating material solution to the homogeneous mixture, heating to remove the organic solvent, and curing; And recovering the cured microspheres, washing with water, and lyophilizing.
  • the organic solvent may uniformly mix the biodegradable polymer and exenatide, and any organic solvent that can be mixed with an aqueous solution to form an emulsion may be used.
  • any organic solvent that can be mixed with an aqueous solution to form an emulsion may be used.
  • a mixed solvent of at least one solvent selected from the group consisting of dimethyl sulfoxide, and n-methylpyrrolidone and at least one solvent selected from the group consisting of chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, and methylene chloride further
  • a mixed solvent of methanol and methylene chloride is used.
  • a coating layer is formed on the surface of the final microspheres.
  • the production method of the present invention comprises the steps of dissolving a biodegradable polymer and exenatide in an organic solvent to prepare a homogeneous mixture; Preparing an emulsion by adding an aqueous coating material solution to the homogeneous mixture, heating to remove the organic solvent, and curing; And recovering the cured microspheres, washing with water, and lyophilizing.
  • the organic solvent may uniformly mix the biodegradable polymer and exenatide, and any organic solvent that can be mixed with an aqueous solution to form an emulsion may be used.
  • any organic solvent that can be mixed with an aqueous solution to form an emulsion may be used.
  • alcohols having 1 to 5 carbon atoms glacial acetic acid, formic acid
  • a mixed solvent of at least one solvent selected from the group consisting of dimethyl sulfoxide and n-methylpyrrolidone and at least one solvent selected from the group consisting of chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, and methylene chloride is used. It is good to do.
  • the method for preparing exenatide-containing sustained-release microspheres of the present invention comprises the steps of mixing exenatide and a biodegradable polymer to produce an emulsion or a homogeneous mixture; Powdering the emulsion or homogeneous mixture obtained above to prepare primary microspheres; And suspending the obtained primary microspheres in an aqueous coating material solution to form a coating layer.
  • the powdering method is not limited, and all powdering methods commonly used in the related art may be used, for example, a phase separation method or a spray drying method may be used.
  • the manufacturing method of the present invention is a step of preparing an emulsion by mixing an exenatide aqueous solution and an organic solvent in which a polymer is dissolved, or mixing exenatide and a polymer with a mixed solvent.
  • a homogeneous mixture solution Adding oil such as silicone oil to make primary microspheres; To remove the organic solvent from the microspheres and cure the primary microspheres by adding a non-solvent of a biodegradable polymer, such as a mixed solvent of an alcohol having 1 to 5 carbon atoms and an alkane having 1 to 12 carbon atoms, preferably a mixed solvent of ethanol and heptane Letting go; Suspending the obtained microspheres in an aqueous coating material solution to form a coating layer; And recovering the microspheres on which the coating layer is formed, washing and lyophilizing.
  • a biodegradable polymer such as a mixed solvent of an alcohol having 1 to 5 carbon atoms and an alkane having 1 to 12 carbon atoms, preferably a mixed solvent of ethanol and heptane Letting go
  • the organic solvent may be at least one selected from the group consisting of chloroform, ethyl acetate, methylene chloride, and methyl ethyl ketone, and preferably methylene chloride.
  • the mixed solvent is one or more solvents selected from the group consisting of alcohols having 1 to 5 carbon atoms, glacial acetic acid, formic acid, dimethyl sulfoxide, and n-methylpyrrolidone, and chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone,
  • it may be a mixed solvent with at least one selected from the group consisting of methylene chloride, preferably a mixed solvent of methanol and methylene chloride.
  • the manufacturing method of the present invention is a step of making an emulsion by mixing an aqueous solution of exenatide and an organic solvent in which a polymer is dissolved, or by mixing exenatide and a polymer with a single solvent or a mixed solvent.
  • Preparing a solution Spray-drying the solution or emulsion to prepare primary microspheres; It may include the steps of forming a coating layer by suspending the obtained primary microspheres in an aqueous coating material solution, and washing and lyophilizing the obtained coated microspheres with water.
  • the organic solvent may be at least one selected from the group consisting of chloroform, ethyl acetate, methylene chloride, and methyl ethyl ketone, and preferably methylene chloride.
  • the single solvent is one or more selected from the group consisting of glacial acetic acid or formic acid
  • the mixed solvent is a group consisting of an alcohol having 1 to 5 carbon atoms, glacial acetic acid, formic acid, dimethyl sulfoxide, and n-methylpyrrolidone It may be a mixed solvent of at least one solvent selected from among at least one solvent selected from the group consisting of chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, and methylene chloride.
  • the manufacturing method of the present invention may further include the step of adding a protective colloidal material by a conventional method, and in specific embodiments, the protective colloidal material may be added when coating the coating material on the microspheres.
  • the coating material or aqueous coating material solution dissolved in the aqueous phase used in the production method according to the present invention is used in a concentration of 0.01 M to 1 M, more preferably 0.1 M to 0.5 M. If the concentration of the aqueous coating material solution is lower than the above range, the coating material cannot be sufficiently coated on the surface of the microspheres, and if it is higher than the above range, the coating material becomes a supersaturated solution, and does not improve more than the initial release suppression effect in the saturated solution. , It is preferable that the concentration of the coating material used for producing the microspheres of the present invention is within the above range.
  • the controlled release formulation (PT320) containing exenatide of the present invention includes a double emulsification method (W/O/W method), a single emulsification method (O/W method), a phase separation method, a spray drying method, etc. (Korean Patent No. 10-0805208 No. and International Patent Publication No. PCT/US2017/057606), etc.), and in this example, an exenatide-containing controlled release formulation (PT320) was prepared through a spray drying method.
  • Each of these as protective colloids was suspended in 0.5M lysine aqueous solution containing 1% (W/V) polyvinyl alcohol (Polyvinyl alcohol, Gohsenol, EG-50), stirred for 3 hours, recovered, washed with distilled water, and lyophilized to form a formulation Got it.
  • W/V polyvinyl alcohol
  • a diluent including 0.5% sodium carboxymethylcellulose, 5.0% D-mannitol and 0.1% Tween 80 (pH 6.66) was added to 125 mg of PT320 in the powder state obtained through the above process to obtain a PT320 diluent. Used and administered to experimental animal models.
  • SR-exenatide (PT320) has the effect of inhibiting the progression of levodopa-induced dyskinesia.
  • Example 2-1 Administration route and dosage of SR-exenatide (PT320) and L-DOPA
  • the schedules of PT320 and L-DOPA drug treatment are shown in FIG. 1. Referring to this, first, 6-OHDA was injected into the right medial forebrain bundle at 0.25 ⁇ l/min for 10 minutes to induce lesions, and then treated with L-DOPA or L-DOPA+PT320 for 22 days. I did.
  • L-DOPA was dissolved in saline with bencerazide (15mg/kg) and administered 6mg/kg/day by intraperitoneal injection (ip), and PT320 (100mg/kg, containing 2mg/kg Exenatide) was administered with L-DOPA.
  • sc subcutaneous injection
  • each rat was administered 3 hours after L-DOPA administration (Off-medication state) for 1 minute at 30 minute intervals, the following table We observed for 4 types of 1.
  • the ALO score means the sum of items 2 to 4, and animals with an ALO cumulative score lower than 10 were excluded from the evaluation.
  • the controlled-release formulation (PT320) of the GLP-1 receptor agonist is a composition that reduces AIMs.
  • dopamine (DA), dopamine metabolites, and dopamine turnover changed by treatment with a controlled release formulation (PT320) of a GLP-1 receptor agonist according to an example of the present invention were measured by HPLC.
  • Example 2 Using the brain of the rat whose behavioral evaluation was completed in Example 2-2, the lesion site and the tissue of the lesion-free area were homogenized in 0.1N perchloric acid (HClO4). Thereafter, centrifugation was performed at 13,000 rpm at 4° C. for 30 minutes to take a supernatant (50 ⁇ l), and then diluted in perchloric acid (1:4, v/v) and injected into HPLC. Tissue concentrations of DA and DA metabolites were analyzed by a coulometric detection system connected to HPLC.
  • HEO4 perchloric acid
  • the HPLC mobile phase contains methanol (7%), monosodium phosphate (NaH2PO4, 70mM), triethylamine (100 ⁇ l/l), EDTA (0.1mM), sodium octylsulfate (100mg/l) in deionized water and orthophosphoric acid. It was used after adjusting to pH 4.2.
  • the mobile phase was analyzed through an HPLC column (Hypersyl, C18, 15cm X 4.6mm, particle size 5 ⁇ m) at a flow rate of 1.2ml/min.
  • lesion-induced rats were subjected to apomorphine hydrochloride-induced rotation test (0.5 mg/kg, ip), and systemic rotation toward non-lesion area for the next experiment. All animals exhibiting at least 7 times per minute (7 full body turns/min) were screened. Using the selected animals, a control group treated with 10 mg/kg L-DOPA (i.p.) and 15 mg/kg bencerazide (i.p.) once a day, and PT320 were constructed under the same conditions as the control group. In particular, in the case of the experimental group, PT320 was administered first, and then L-DOPA and bencerazide were administered 1 hour later.
  • AIMs were evaluated once a week after PT320 treatment until the 6th week of the experiment, which was evaluated in the same manner as in Example 2-2.
  • the final AIMs calculation results according to this evaluation method are shown in FIG. 4.
  • SR-exenatide exhibits treatment efficacy in a time-dependent manner in an experimental animal model in which levodopa-induced dyskinesia was induced.

Abstract

본 발명은 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제는 레보도파와 병용투여시 레보도파의 장기 복용에 따른 심각한 부작용을 감소시키는 효과가 있으며, 레보도파에 의한 비자발적 이상 운동증을 감소시키는 효과가 있다.

Description

레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 진행 억제용 약학 조성물
본 발명은 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 진행 억제용 약학 조성물 및 상기 약학 조성물로 레보도파 유발 이상 운동증을 치료 또는 진행 억제하는 방법에 관한 것이다.
파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 대뇌 기저핵의 선조체-흑질의 도파민 신경계(dopaminergic neuron)의 퇴행으로 인한 신경질환으로, 행동의 느림, 몸의 경직, 떨림 그리고 자세 불안정과 같은 행동 장애의 증상을 동반하는 질환이다(Fahn, 2003). 파킨슨병의 약물요법은 일차적으로 도파민 효능제 또는 도파민의 전구체인 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA) 요법이 주로 선택되어 시행되고 있다(Olanow et al., 2001). 그러나 파킨슨병 동물 모델에서 장기간의 L-DOPA 요법은 활성산소종(reactive oxygen species, ROS) 형성 및 downstream gene/protein 발현 변화에 의하여 신경독성이 발생하고 있으며, 파킨슨병 환자에서 L-DOPA의 장기투여는 약물효능의 감소뿐 아니라 이상 운동증(dyskinesia), 운동동요(motor fluctuation) 및 다른 합병증을 유발한다(Jankovic, 2005).
이상 운동증(dyskinesia)은 운동 근육에서의 역류성 파동에 의한 혼동을 초래하여 비정상적인 움직임을 나타내는 부작용으로, L-DOPA 치료를 시작한지 4-5년이 된 환자의 40%, 9-15년이 된 환자의 90%에서 증상이 나타난다는 것으로 보고되고 있다(Nutt, 1990; Quinn, 1995). 이러한 이상 운동증은 뇌중의 L-DOPA 농도가 가장 높을 때 반응하여 나타나므로 peak-dose dyskinesia로 불리고 있다(Olanow et al., 2004).
레보도파 유발 이상 운동증(Levodopa-Induced Dyskinesia, LID)의 기전에 관해서는 정확히 알려진 것이 없지만, 도파민 감소에 따른 선조체의 도파민 D1 및 D2 수용체 민감성 증가의 결과를 하나의 원인으로 제시하고 있다. 이러한 도파민 D1 및 D2 수용체 민감성 증가는 도파민 농도의 급격한 변화를 일으킨다. 도파민 D1 및 D2 효능제(agonist)를 장기간 투여하면 파킨슨병 동물 모델에서 이상 운동증이 발현되고 있다(Berke et al., 1998).
또한 레보도파 유발 이상 운동증은 도파민 신경이 파괴된 선조체에서 유전자와 단백질의 발현과 관련이 있으며 특히, 여러 연구에서 선조체의 ΔFosB 단백질 발현과 세포외 신호조절인산화효소 (extracellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2)의 인산화가 관련이 크다고 보고되었다(Andersson et al., 2001; Pavσn N. et al.,2006).
6-하이드록시도파민(6-OHDA)을 이용한 파킨슨병 동물 모델에 L-DOPA를 장기간 투여하게 되면 ΔFosB 단백질 발현과 함께 이상 운동증이 나타난다는 연구가 보고되었다(Andersson et al., 1999). 최근에는 ERK1/2의 인산화가 이상 운동증으로 인한 ΔFosB 단백질 발현의 증가와 관련이 있다는 연구가 보고되었으며(Pavσn N.et al., 2006), 6-OHDA-유도 파킨슨병 동물 모델에 생리식염수(saline) 투여는 ERK1/2 인산화에 영향을 주지 않으므로, L-DOPA 투여에 의한 ERK1/2 인산화는 이상 운동증의 심화정도를 나타내는 AIMs(Abnormal involuntary movements, AIMs)의 발현과 관련이 있다는 것이 보고되었다(Westin et al., 2007).
한편, GLP-1 수용체는 설치류 뇌(Jin et al., 1988; Shughrue et al., 1996; Jia et al., 2015) 및 인간 뇌(Wei, Mojsov 1995; Satoh et al., 2000) 모두에 존재한다. 분포의 화학 구조는 시상하부(hypothalamus), 시상(thalamus), 뇌간(brainstem), 측두엽(lateral septum), 뇌활밑기관(subfornical organ) 및 일반적으로 대다수의 펩티드 수용체가 위치하고 있는 모든 뇌실주위 기관(circumventricular areas)인 맨 아래 구역(area postrema)에 주로 국한되어 있는 것으로 나타난다.
더불어, 더 낮은 밀도이긴 하지만 GLP-1에 대한 특이적 결합 부위는 미상(caudate), 피각(putamen), 대뇌 피질(cerebral cortex) 및 소뇌(cerebellum) 전반에 걸쳐 검출이 되었다(Campos et al., 1994; Calvo et al., 1995; Goke et al., 1995). 선행문헌에서는, GLP-1 수용체가 페럿(Mustela putorius furo)의 편도체(amygdala), 소뇌, 전두 피질(frontal cortex), 해마, 시상하부, 중뇌, 수질(medulla), 뇌교(pons), 선조체, 시상(thalamus) 및 측두 피질(temporal cortex)에서 발현된다는 것을 입증하였다(Lu et al., 2014). 뇌에서의 GLP-1 수용체의 발현 수준은 노화에 영향을 받지 않는다.
또한, GLP-1은 인지 및 행동과 관련이 있는 것으로 나타났다(During et al., 2003). 다수의 연구에서 GLP-1 수용체 작용제를 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중 및 말초 신경증을 포함하는 퇴행성 뇌질환에 대한 새로운 치료제로 제안하였다. 그러나, 상기와 같은 퇴행성 뇌질환의 치료에 있어서 실질적인 장애물은 혈액-뇌 장벽(blood-cerebral barrier, BBB)을 가로질러 중추 신경계로 약물을 전달하는 것이다.
예를 들어, GLP-1은 1~2분의 짧은 반감기를 가지며, GLP-1의 불활성화에 내성을 부여하여 GLP-1의 반감기를 대략 2일까지 증가시키도록 생성된 GLP-1-트랜스페린 융합 단백질(GLP-1-Tf)은 BBB를 넘어갈 수 없다(Kim et al., 2010; Martin et al., 2012).
엑센딘-4는 GLP-1-Tf와 비교해 로타로드 성능을 개선하는 것으로 나타났으며(Martin et al., 2012), 진입 속도가 제한적이지만 혈액으로부터 뇌로 진입하는 것으로 알려져 있다(Kastin AJ et al., 2003). 또한, 엑센딘-4는 치료 후 7일 동안 매일 제공된 경우에도, 파킨슨병에 대한 MPTP 마우스 모델에서 신경보호를 제공하는 데 효과적이지 않은 것으로 나타났다(Liu et al., 2015).
따라서 파킨슨병 치료시 장기간의 L-DOPA 요법이 유발하는 비자발적 이상 운동증을 치료, 진행 억제 또는 개선시키기 위해 보다 많은 연구가 필요하다.
본 발명은 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제를 포함하는 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 GLP-1 수용체 작용제(Glucagon-like peptide-1 receptor agonist)는 GLP-1 유사체(analogue)가 포함되며, 보다 구체적으로는 엑센딘-4, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 릭시세나타이드, 두라글루타이드, 알비글루타이드, 에페글레나타이드 또는 이들의 조합이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방출 제어형 제제는 GLP-1 수용체 작용제와 생분해성 고분자를 포함하는 코어; 및 이 코어의 코팅층을 포함하여 구성될 수 있다.
본 발명의 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프로락톤 및 폴리알킬카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 고분자이거나, 상기 고분자들 중 2종 이상의 공중합체 또는 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명에서 치료는 레보도파 유발 이상 운동증의 증상이 개선되거나 증상이 더 이상 악화되지 않는 것을 포함하는 개념이다.
본 발명에서 예방은 레보도파의 투여에도 불구하고 레보도파 유발 이상 운동증이 발병되지 않거나 지연 발병되도록 하는 것을 포함하는 개념이다.
본 발명의 약학 조성물은 비자발적 이상 운동증(abnormal involuntary movements, AIMs)을 개선하는 효과가 있으며, 또한 본 발명의 약학 조성물은 레보도파와 병용투여시 레보도파의 장기 복용에 따른 부작용을 감소시키는 효과가 있다.
본 발명은 레보도파 유발 이상 운동증 환자에게 치료적으로 유효한 양의 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제를 투여하는 단계를 포함하는 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 레보도파 유발 이상 운동증이 발병하지 않은 파킨슨병 환자에게 예방적으로 유효한 양의 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제를 투여하는 단계를 포함하는 레보도파 유발 이상 운동증의 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 치료 또는 예방 방법에서 레보도파 유발 이상 운동증 환자 및 레보도파 유발 이상 운동증이 발병하지 않은 파킨슨병 환자는 모두 레보도파를 투여하고 있는 환자일 수 있다.
본 발명의 치료 또는 예방 방법에서 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제는 레보도파와 동시 또는 레보도파 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에서 유효성분의 치료적으로 유효한 양은 0.01㎍/kg/day 내지 100㎍/kg/day일 수 있다.
본 발명의 예방 방법에서 유효성분의 예방적으로 유효한 양은 0.01㎍/kg/day 내지 100㎍/kg/day일 수 있다.
본 발명의 치료 또는 예방 방법에서 GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1 유사체가 포함되며, 보다 구체적으로는 엑센딘-4, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 릭시세나타이드, 두라글루타이드, 알비글루타이드, 에페글레나타이드 또는 이들의 조합이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 치료 또는 예방 방법에서 방출 제어형 제제는 상기 GLP-1 수용체 작용제와 생분해성 고분자를 포함하는 코어; 및 코어의 코팅층을 포함하여 구성될 수 있다.
본 발명의 치료 또는 예방 방법에서 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리 (락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프로락톤 및 폴리알킬카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 고분자, 상기 고분자들 중 2종 이상의 공중합체 또는 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명은 레보도파 유발 이상 운동증의 치료제 제조에 있어서 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제는 레보도파와 병용투여시 레보도파의 장기 복용에 따른 심각한 부작용을 감소시키는 효과가 있으며, 레보도파에 의한 비자발적 이상 운동증을 감소시키는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 GLP-1 수용체 작용제의 방출 제어형 제제(PT320)에 대한 약물처리일정을 시간에 따라 나타낸 그림이다.
도 2는 6-OHDA로 병변이 유도된 랫드에서 본 발명의 일 예에 따른 GLP-1 수용체 작용제의 방출 제어형 제제(PT320) 처리에 의한 AIMs 감소 효과를 확인한 그래프이다.
도 3은 선조체 내에서 본 발명의 일 예에 따른 GLP-1 수용체 작용제의 방출 제어형 제제(PT320) 처리에 의해 정상화된 도파민(DA)의 교체율(turnover)을 확인한 그래프이다.
도 4는 LID가 유발된 랫드에서 본 발명의 일 예에 따른 GLP-1 수용체 작용제의 방출 제어형 제제(PT320) 처리에 의해 시간 의존적으로 AIMs 감소 효과를 확인한 그래프이다.
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제를 포함하는 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
상기 GLP-1 수용체 작용제(Glucagon-like peptide-1 receptor agonist)는 GLP-1 유사체(analogue)가 포함되며, 보다 구체적으로는 엑센딘-4, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 릭시세나타이드, 두라글루타이드, 알비글루타이드, 에페글레나타이드 또는 이들의 조합이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 방출 제어형 제제는 GLP-1 수용체 작용제의 초기 방출량을 효과적으로 제어하여 약물의 지속적이고 충분한 방출이 가능하게 하여 생체이용률이 우수한 제제를 의미한다.
상기 레보도파 유발 이상 운동증은 레보도파에 의해 유발되는 비자발적인 이상 운동증으로, 사지나 체간에서 발생하는 무도성 무정위운동(choreoathetosis)의 형태나 근긴장이상증(dystonia)의 양상을 나타낸다. 상기와 같은 증상은 오랜 기간 레보도파를 사용한 환자에서 흔히 발생하고 심하면 일상 생활에 심각한 장애를 초래하는 부작용을 의미한다.
상기 용어 "치료"는 레보도파 유발 이상 운동증의 증상이 개선되거나 증상이 더 이상 악화되지 않는 것을 포함하는 모든 행위를 말한다.
상기 용어 "예방"은 레보도파의 투여에도 불구하고 레보도파 유발 이상 운동증이 발병되지 않거나 지연 발병되도록 하는 것을 포함하는 모든 행위를 말한다.
상기 용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 레보도파를 투여함에 따라 레보도파 유발 운동 이상증이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있으며, 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명 약학 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
본 발명 약학 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 투여 경로는 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명 본 발명 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 경로로 투여하는 것이 좋다. 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명 약학 조성물은 1일 0.0001mg 내지 1000mg/kg 또는 0.001mg 내지 500mg/kg으로 투여하며, 유효 성분 양을 기준으로 0.01 내지 100㎍/kg/day, 바람직하게는 0.1 내지 10㎍/kg/day가 되도록 투여할 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 방출 제어형 제제는 GLP-1 수용체 작용제와 생분해성 고분자를 포함하는 코어; 및 상기 코어의 코팅층을 포함하는 것인 약학 조성물을 의미한다.
상기 생분해성 고분자는 체내에 투여 시 서서히 분해되고 배출되어 인체에 무해한 고분자를 총칭하는 것으로, 폴리락타이드 (Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드 (Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리 (락타이드-코-글라이콜라이드) (Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르 (Polyorthoester), 폴리안하이드라이드 (Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산 (Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤 (Polycaprolactone), 및 폴리알킬카보네이트 (Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 고분자, 및 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체를 포함하며, 상기 1종 이상의 고분자는 공중합체 또는 단순 혼합물 형태일 수 있다.
상기 생분해성 고분자중에서 특히, PLA, PGA, PLGA 등의 폴리에스테르 계열은 체내에서 가수분해되어 인체에 무해한 락트산과 글리콜산으로 대사되어 생체 적합성과 안정성이 인정된 물질이고, 생체 분해 속도도 고분자의 분자량, 두 단량체의 비율, 수친화성 등에 따라 짧게는 1-2주에서 길게는 1-2년까지 다양하게 조절할 수 있으며, 이미 미국 FDA를 비롯하여 수십개국에서 허가되어 상용화되고 있는 고분자 물질로서, 본 발명에 바람직하게 사용될 수 있다. 특히, PLGA와 PLA 등의 폴리에스테르 계열의 고분자가 본 발명에 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.
또 다른 측면에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드 (Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드 (Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리 (락타이드-코-글라이콜라이 드) (Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리오르토에스테르 (Polyorthoester), 폴리안하이드라이드 (Polyanhydride), 폴리하이드록시부티르산 (Polyhydroxybutyric acid), 폴리카프로락톤 (Polycaprolactone) 및 폴리알킬카보네이트 (Polyalkylcarbonate)로 이루어진 군 중에서 선택된 1종의 고분자 또는 2종 이상의 공중합체, 및 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜 (Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 고분자와 당과의 복합체 (이하, '고분자-당 복합체')일 수 있다.
본 발명에 있어서의 고분자-당 복합체는 상기와 같은 고분자가 당의 하이드록시기 위치에 치환되어 있는 형태를 의미한다. 상기 당은, 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 8개의 사카라이드 단위를 포함하며, 각 사카라이드 단위는 3 내지 6개의 하이드록시기를 갖는 것인, 모노사카라이드 또는 폴리사카라이드이거나, 또는 직쇄구조를 갖고 3 내지 6개의 하이드록시기를 포함하는 분자량 20,000 이하의 당알코올류일 수 있다. 상기 당알코올류는 만니톨, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 리비톨 및 크실리톨 등을 포함할 수 있다. 고분자는 상기 당에 존재하는 하이드록시기 중 3 개 이상에 결합한다.
또한 상기 생분해성 고분자는 점도의 제한없이 사용할 수 있으나, 점도가 너무 낮으면 약물을 효과적으로 보호하지 못하여 약물의 초기 방출량이 많아지게 되고, 점도가 너무 높으면 약물의 전체적인 방출량이 낮아 생체 이용률이 낮아지게 되므로, 고유점도가 0.1 내지 0.5dL/g인 것이 바람직하다.
상기 코팅 물질은 초기 약물의 과도한 방출을 막아주며 생체이용률을 증가시킬 목적으로 사용되며, 본 발명에 따른 방출 제어형 제제에서는 외부에 형성된 코팅층 형태로 존재한다.
상기 코팅 물질은 염기성 아미노산, 폴리펩타이드 및 유기질소화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다. 상기 염기성 아미노산은 아르기닌, 리신, 히스티딘 및 이들의 유도체를 포함하며, 상기 폴리펩타이드는 아르기닌, 리신 및 히스티딘으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 아미노산 2 내지 10개, 바람직하게는 2개 내지 5개의 폴리펩타이드일 수 있으며, 상기 폴리펩타이드는 전체 아미노산 개수 중, 산성 아미노산의 수에 비하여 염기성 아미노산의 수가 많아서 염기성을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 방출 제어형 제제는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 미립구의 제조 과정 도중 또는 제조 후 코팅 물질 수용액에 현탁시켜 미립구 표면을 코팅 물질로 코팅함으로써 본 발명의 서방성 미립구를 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 미립구 제조 방법은 이중유화증발법(W/O/W 법), 단일유화증발법(O/W 법), 상분리법, 분무건조법 등을 사용하는 것일 수 있다.
보다 상세하게, 본 발명의 엑세나타이드 함유 서방성 미립구 제조 방법은 엑세나타이드와 생분해성 고분자를 혼합하여 W/O형 에멀젼 또는 균질 혼합물을 생성시키는 단계; 및 상기 에멀젼 또는 균질 혼합물을 코팅 물질 수용액에 적용하여 에멀젼화시켜, 코팅층을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 이중유화증발법을 사용하는 경우, 본 발명의 제조 방법은, 엑세나타이드 수용액과 생분해성 고분자가 용해된 유기용매를 혼합하여 에멀젼화하여 일차 에멀젼(W/O)을 형성하는 단계; 상기 에멀젼을 코팅 물질 수용액에 현탁시켜, W/O/W 에멀젼을 형성시키고, 이를 가온하여 유기용매를 제거하고 경화시키는 단계, 및 상기 경화된 미립구를 회수하여 수세하고, 동결건조하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 유기용매는 상기 생분해성 고분자를 용해시키고 수용액과 혼합되어 에멀젼을 형성할 수 있는 모든 유기용매를 사용할 수 있으며, 예컨대, 초산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
이 경우, 코팅 물질은 2차 수상 (W/O/W 에멀젼의 외부 수상)에 포함되어, 유기용매가 제거되고 건조되면, 엑세나타이드와 생분해성 고분자 외부에 코팅층을 형성하게 된다. 또한, 단일유화증발법을 사용하는 경우, 본 발명의 제조 방법은, 생분해성 고분자와 엑세나타이드를 유기용매에 용해시켜 균일 혼합물을 제조하는 단계; 상기 균일 혼합물에 코팅 물질 수용액을 첨가하여 에멀젼을 제조하고, 가온하여 유기용매를 제거하고 경화시키는 단계; 및 상기 경화된 미립구를 회수하고 수세하여, 동결건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 유기 용매는 생분해성 고분자와 엑세나타이드를 균일하게 혼합시킬 수 있으며, 수용액과 혼합되어 에멀젼을 형성할 수 있는 모든 유기용매를 사용할 수 있으며, 예컨대, 탄소수 1 내지 5의 알코올, 빙초산, 개미산, 다이메틸설폭시드, 및 n-메틸피롤리돈로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매와 클로로포름, 에칠아세테이트, 메칠에칠케톤, 및 메틸렌클로라이드로 이어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매와의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 메탄올과 메틸렌클로라이드의 혼합용매를 사용하는 것이 좋다. 이 경우, 상기 생분해성 고분자와 엑세나타이드 균일 혼합물을 에멀젼화시키고 유기용매를 제거하기 위한 수용액에 코팅 물질을 첨가함으로써, 최종 얻어지는 미립구 표면에 코팅층이 형성되게 된다.
또한, 단일유화증발법을 사용하는 경우, 본 발명의 제조 방법은, 생분해성 고분자와 엑세나타이드를 유기용매에 용해시켜 균일 혼합물을 제조하는 단계; 상기 균일 혼합물에 코팅 물질 수용액을 첨가하여 에멀젼을 제조하고, 가온하여 유기용매를 제거하고 경화시키는 단계; 및 상기 경화된 미립구를 회수하고 수세하여, 동결건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 유기 용매는 생분해성 고분자와 엑세나타이드를 균일하게 혼합시킬 수 있으며, 수용액과 혼합되어 에멀젼을 형성할 수 있는 모든 유기용매를 사용할 수 있으며, 예컨대, 탄소수 1 내지 5의 알코올, 빙초산, 개미산, 다이메틸설폭시드, 및 n-메틸피롤리돈로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매와 클로로포름, 에칠아세테이트, 메칠에칠케톤, 및 메틸렌클로라이드로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매와의 혼합 용매를 사용하는 것이 좋다. 이 경우, 상기 생분해성 고분자와 엑세나타이드 균일 혼합물을 에멀젼화시키고 유기용매를 제거하기 위한 수용액에 코팅 물질을 첨가함으로써, 최종 얻어지는 미립구 표면에 코팅층이 형성되게 된다. 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 엑세나타이드 함유 서방성 미립구 제조방법은 엑세나타이드와 생분해성 고분자를 혼합하여 에멀젼 또는 균질 혼합물을 생성시키는 단계; 상기에서 얻어진 에멀젼 또는 균질 혼합물을 분말화하여 1차 미립구를 제조하는 단계; 및 상기 얻어진 1차 미립구를 코팅 물질 수용액에 현탁시켜, 코팅층을 형성시키는 단계를 포함한다. 상기 분말화 방법에는 제한이 없으며, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 모든 분말화 방법을 사용 가능하며, 예컨대, 상분리법 또는 분무 건조법을 사용할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 분말화에 상분리법을 사용하는 경우, 본 발명의 제조 방법은 엑세나타이드 수용액과 고분자가 용해된 유기용매를 혼합하여 에멀젼을 만드는 단계 또는 엑세나타이드와 고분자를 혼합용매와 혼합하여 균일 혼합액을 만드는 단계; 여기에 실리콘 오일 등의 오일을 가하여 1차 미립구를 만드는 단계; 상기 1차 미립구를 생분해성 고분자의 비용매, 예컨대 탄소수 1 내지 5의 알코올과 탄소수 1 내지 12의 알칸의 혼합 용매, 바람직하게는 에탄올과 헵탄의 혼합 용매를 가하여 상기 미립구에서 유기용매를 제거하고 경화시키는 단계; 얻어진 미립구를 코팅 물질 수용액에 현탁시켜 코팅층을 형성시키는 단계; 및 상기 코팅층이 형성된 미립구를 회수하여 세척, 동결건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 유기용매는 클로로포름, 에칠아세테이트, 메틸렌클로라이드, 및 메칠에칠케톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드일 수 있다. 또한, 상기 혼합용매는 탄소 수 1 내지 5의 알코올, 빙초산, 개미산, 다이메틸설폭시드, 및 n-메틸피롤리돈로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매와 클로로포름, 에칠아세테이트, 메칠에칠케톤, 및 메틸렌클로라이드로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상과의 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올과 메틸렌클로라이드의 혼합용매일 수 있다.
또한, 분무건조법을 사용하는 경우, 본 발명의 제조 방법은, 엑세나타이드 수용액과 고분자가 용해된 유기용매를 혼합하여 에멀젼을 만드는 단계 또는 엑세나타이드와 고분자를 단일용매 또는 혼합용매와 혼합하여 균일한 용액을 제조하는 단계; 상기 용액 또는 에멀젼을 분무건조시켜 1차 미립구를 제조하는 단계; 상기 얻어진 1차 미립구를 코팅 물질 수용액에 현탁시켜 코팅층을 형성시키는 단계, 및 얻어진 코팅 미립구를 수세 및 동결건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 유기용매는 클로로포름, 에칠아세테이트, 메틸렌클로라이드, 및 메칠에칠케톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드일 수 있다. 또한, 상기 단일용매는 빙초산 또는 개미산으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것이고, 상기 혼합용매는 탄소 수 1 내지 5의 알콜, 빙초산, 개미산, 다이메틸설폭시드, 및 n-메틸피롤리돈로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 용매와 클로로포름, 에칠아세테이트, 메칠에칠케톤, 및 메틸렌클로라이드로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상과의 혼합 용매일 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 통상의 방법으로 보호콜로이드 물질을 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 구체예에 있어서, 상기 보호 콜로이드 물질은 미립구에 코팅물질 코팅 시에 첨가될 수 있다. 본 발명에 따른 제조 방법에 사용된 상기 수상에 용해된 코팅 물질 또는 코팅 물질 수용액은 0.01 M 내지 1 M의 농도로 사용하며, 보다 바람직하게는 0.1 M 내지 0.5 M의 농도로 사용할 수 있다. 코팅 물질 수용액의 농도가 상기 범위보다 낮으면 미립구 표면에 코팅 물질이 충분히 코팅되지 못하며, 상기 범위보다 높으면, 코팅 물질의 과포화 용액이 되며, 포화 상태 용액에서의 초기방출 억제 효과 보다 더 개선되지는 않으므로, 본 발명의 미립구 제조에 사용되는 코팅 물질의 농도는 상기 범위로 하는 것이 좋다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예 1. SR-엑세나타이드(PT320)의 제조
본 발명의 엑세나타이드 함유 방출 제어형 제제(PT320)는 이중 유화법(W/O/W 방법), 단일 유화법(O/W 방법), 상 분리법, 분무 건조법 등(한국등록특허 제 10-0805208호 및 국제공개특허 PCT/US2017/057606 참고) 등을 통해 제조 가능하며, 본 실시예에서는 분무 건조법을 통한 엑세나타이드 함유 방출 제어형 제제(PT320)를 제조하였다.
생분해성 고분자인 RG502H 4.850g과 엑세나타이드 아세테이트 (Polypeptide Laboratory,USA) 0.150g을 빙초산 97㎖에 균일하게 용해하였다. 제조된 용액을 피스톤 펌프를 이용하여 초음파노즐(Sono-tek, 120 kHz)이 장착된 분무건조기 (SODEVA, France)에 1.5㎖/min의 유속으로 공급하면서 180℃의 건조 공기를 공급하여 미립구를 얻었다. 이를 각각 보호콜로이드로서 1%(W/V) 폴리비닐알콜 (Polyvinyl alcohol,Gohsenol, EG-50)을 함유하는 0.5M 라이신 수용액에 현탁하여 3시간 동안 교반한 후 회수하여 증류수로 세척 동결건조하여 제형을 얻었다.
상기 과정을 통해 얻은 분말 상태의 PT320 125mg에 1.25㎖ 희석제(0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 5.0% D-만니톨 및 0.1% Tween 80 (pH 6.66) 포함)를 첨가하여 PT320 희석액(diluent)을 얻었고, 이를 사용하여 실험 동물 모델에 투여하였다.
실시예 2. 레보도파 유발 이상 운동증 진행 억제 효과 확인
본 실시예에서는 SR-엑세나타이드(PT320)가 레보도파 유발 이상 운동증을 진행 억제하는 효능이 있는지 확인하였다.
실시예 2-1. SR-엑세나타이드(PT320) 및 L-DOPA의 투여경로 및 투여량
PT320 및 L-DOPA 약물처리일정은 도 1에 나타내었다. 이를 참고하면, 먼저 6-OHDA를 10분 동안 0.25㎕/분으로 우측 안쪽앞뇌다발(medial forebrain bundle)에 주사하여 병변을 유도한 다음, 이후 22일 동안 L-DOPA 또는 L-DOPA+PT320을 처리하였다.
L-DOPA는 벤세라자이드(15mg/kg)와 함께 식염수에 용해시켜 복강내 주사(i.p.)로 6mg/kg/day 투여하였고, PT320(100mg/kg, containing 2mg/kg Exenatide)은 L-DOPA 투여 1시간 전에 주 1회(총 3번) 피하 주사(s.c.) 하여 약물처리에 따른 레보도파 유발 이상 운동증 진행 억제 효능을 확인하였다.
실시예 2-2. 비자발적 이상 운동증(Abnormal involuntary movements, AIMs) 평가
clear Perspex boxes(22㎝ x 34㎝ x 20㎝)에 모든 실험 동물을 위치시킨 다음, 각각의 랫드를 L-DOPA 투여 3시간 후(Off-medication 상태)부터 30분 간격으로 1분 동안, 하기 표 1의 4가지 유형에 대해 관찰하였다. 각각의 유형은 하기 표 1의 기준에 따라 1~4로 점수 평가(1 = 30초 미만 존재; 2 = 30초 이상 존재; 3 = 1분 내내 존재하나 외부 자극에 의해 억제됨; 4 = 1분 내내 존재하나 외부 자극에 의해 억제되지 않음)하여 도 2에 나타내었다. 이때 ALO 점수는 2~4번 항목의 합을 의미하며, ALO 누적 점수가 10보다 낮은 동물은 평가 제외하였다.
4가지 평가 대상 유형
1) 운동 및 회전Locomotor (Lo)& rotation 병변과 상반되는 운동 증가Increased locomotion contraversive to the lesion
2) 사지Limb (Li) 병변과 상반되는 앞다리의 통제 불가능한 무작위 움직임Random uncontrollable movements of forelimb contralateral to the lesion
3) 입과 혀Orolingual (Ol) 과도한 씹기와 혀가 돌출된 턱의 움직임Excess chewing and jaw movements with protrusion of the tongue
4) 축Axial (Ax) 목과 상반신 반대쪽을 향한 근 긴장 이상Dystonic postures or choreiform twisting of the neck and upper body towards the contralateral side
AIMs의 4가지 평가 대상 유형
도 2를 살펴보면, 6-OHDA로 병변이 유도된 랫드에 PT320을 처리하는 경우에는 L-DOPA 단독 처리군에 비해 4가지 행동 평가 점수가 모두 낮았다. 따라서, 본 발명 일 예에 따른 GLP-1 수용체 작용제의 방출 제어형 제제(PT320)는 AIMs를 감소시키는 조성물임을 확인할 수 있었다.
실시예 2-3. 도파민 변화량 측정
선조체 내에서 본 발명의 일 예에 따른 GLP-1 수용체 작용제의 방출 제어형 제제(PT320) 처리에 의해 변화된 도파민(DA), 도파민 대사체(DA metabolites), 도파민 교체율(turnover)을 HPLC로 측정하였다.
상기 실시예 2-2에서 행동 평가가 끝난 랫드의 뇌를 이용하여, 병변부위 및 병변이 없는 부위의 조직을 0.1N 과염소산(HClO4)에서 균질화하였다. 이후, 4℃에서 13,000rpm으로 30분 동안 원심분리하여 상등액(50㎕)을 취한 다음, 과염소산(1:4, v/v)에 희석시켜 HPLC에 주입하였다. DA 및 DA 대사체의 조직 농도는 HPLC에 연결된 coulometric detection system에 의해 분석되었다. HPLC 이동상은 탈이온수에 메탄올(7%), 모노소듐포스페이트(NaH2PO4, 70mM), 트리에틸아민(100㎕/l), EDTA(0.1mM), 소듐옥틸설페이트(100mg/l)를 포함하여 오르토인산으로 pH 4.2가 되게 조절하여 사용하였다. 상기 이동상을 이용하여 1.2㎖/min의 유속으로 HPLC 컬럼(Hypersyl, C18, 15㎝ X 4.6㎜, particle size 5㎛)을 통해 분석하였다.
도 3에서 나타낸 바와 같이 6-OHDA로 병변이 유도된 랫드에 PT320을 처리하는 경우 선조체 내 DA 교체율은 6-OHDA 병변에 의해 향상되었으나, PT320은 DA 교체율이 정상화된 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 레보도파 유발 이상 운동증 치료 효과 확인
본 실시예에서는 SR-엑세나타이드(PT320)의 레보도파 유발 이상 운동증 치료 효능을 확인하고자, 비자발적 이상 운동증(Abnormal involuntary movements, AIMs)을 평가하였다.
실시예 3-1. 동물 모델 구축
AIMs 평가를 위한 실험 동물 모델은 다음과 같이 구축하였으며, 모든 실험 동물은 IACUC의 승인 및 KFDA 지침에 따라 수행하였다.
먼저, 6-7주령의 SD 랫드(수컷, Koatech, 한국, Total N = 30 (n=10 per group))를 온도 22±1℃, 습도 30-50%에서 일반적인 명암주기 (7:00-20:00) 조건에서 순응시켰다. 이후, SD 랫드에 파킨슨병을 유도하고자 마취후 Hamilton 주사기를 사용하여 10분 동안 0.25㎕/분으로 내부전뇌다발(medial forebrain bundle)에 6-하이드록시도파민(2.5㎕ at a concentration of 3㎍/㎕ dissolved in 0.1% ascorbic acid in sterile water)을 단독 주입하였다.
수술 후(1주 또는 2주차) 병변유도된 랫드를 아포모르핀 염산염(0.5 mg/kg, i.p.) 유도성 회전검사(apomorphine hydrochloride-induced rotation test)를 하였고, 다음 실험을 위해 비병변부 쪽으로 전신 회전율이 분당 7회(7 full body turns/min) 이상 나타내는 모든 동물에 대해 스크리닝하였다. 선택한 동물을 이용하여 1일 1회 10㎎/㎏ L-DOPA(i.p.) 및 15㎎/㎏ 벤세라자이드(i.p.)를 처리한 대조군, 대조군과 동일한 조건에 PT320을 실험군을 구축하였다. 특히 상기 실험군의 경우 PT320를 먼저 투여한 다음 1시간 뒤에 L-DOPA 및 벤세라자이드를 투여하였다.
구분 조건
G1(L-Dopa control) 6OHDA lesion + L-DOPA (10mpk; IP) @ WK 2 + vehicle
G2(PT320 2wk) 6OHDA lesion + L-DOPA (10mpk; IP) @ WK 2 + PT320 2mpk @ WK2
그룹별 투여 용량 및 조건
실시예 3-2. 비자발적 이상 운동증(Abnormal involuntary movements, AIMs) 평가
AIMs는 PT320 처리 후 주 1회씩 실험이 끝나는 6주차까지 평가하였으며, 이는 실시예 2-2와 동일한 방법으로 평가하였다. 이러한 평가 방법에 따른 최종 AIMs 산출 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에서 확인되는 바와 같이 본 실험을 통해 SR-엑세나타이드(PT320)는 레보도파 유발 이상 운동증이 유도된 실험 동물 모델에서 시간 의존적으로 치료 효능을 나타내는 것임을 확인할 수 있었다.

Claims (20)

  1. GLP-1 수용체 작용제(Glucagon-like peptide-1 receptor agonist) 또는 그의 방출 제어형 제제를 포함하는 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1 유사체(analogue)인 약학 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 GLP-1 유사체는 엑센딘-4, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 릭시세나타이드, 두라글루타이드, 알비글루타이드, 에페글레나타이드 또는 이들의 조합인 약학 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 방출 제어형 제제는 상기 GLP-1 수용체 작용제와 생분해성 고분자를 포함하는 코어; 및 상기 코어의 코팅층을 포함하는 것인 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프로락톤 및 폴리알킬카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 고분자, 상기 고분자 중 2종 이상의 공중합체 또는 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택된 것인 약학 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 상기 레보도파 유발 이상 운동증의 증상이 개선되거나 상기 증상이 악화되지 않는 것인, 약학 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 예방은 레보도파의 투여에도 불구하고 상기 레보도파 유발 이상 운동증이 발병되지 않거나 지연 발병되도록 하는 것인, 약학 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 비자발적 이상 운동(abnormal involuntary movements, AIMs)을 개선하는 효과가 있는 약학 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 레보도파와 병용투여가 가능한 약학 조성물.
  10. 레보도파 유발 이상 운동증 환자에게 치료적으로 유효한 양의 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제를 투여하는 단계를 포함하는 레보도파 유발 이상 운동증의 치료 방법.
  11. 레보도파 유발 이상 운동증이 발병하지 않은 파킨슨병 환자에게 예방적으로 유효한 양의 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제를 투여하는 단계를 포함하는 레보도파 유발 이상 운동증의 예방 방법.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 환자는 레보도파를 투여하고 있는 환자인, 방법.
  13. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제는 상기 레보도파와 동시 또는 상기 레보도파 투여 후에 투여되는, 방법.
  14. 청구항 10에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 0.01㎍/kg/day 내지 100㎍/kg/day인, 방법.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 예방적으로 유효한 양은 0.01㎍/kg/day 내지 100㎍/kg/day인, 방법.
  16. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1 유사체인, 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 GLP-1 유사체는 엑센딘-4, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 릭시세나타이드, 두라글루타이드, 알비글루타이드 또는 이들의 조합인, 방법.
  18. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 방출 제어형 제제는 상기 GLP-1 수용체 작용제와 생분해성 고분자를 포함하는 코어; 및 상기 코어의 코팅층을 포함하는 것인, 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프로락톤 및 폴리알킬카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 고분자, 상기 고분자 중 2종 이상의 공중합체 또는 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법.
  20. 레보도파 유발 이상 운동증의 치료제 제조에 있어서 GLP-1 수용체 작용제 또는 그의 방출 제어형 제제의 용도.
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