CN114191419B - 一种以聚赖氨酸为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种以聚赖氨酸为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及纳米药物吸入制剂领域，具体为以聚赖氨酸PL为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂的制备及其对感染后咳嗽治疗作用的研究。本发明首先采用基于Top‑down原理的介质研磨法制备柚皮苷纳米混悬剂，然后进一步采用喷雾干燥法进行干燥固化，得到柚皮苷纳米吸入粉雾剂。本发明公开的柚皮苷纳米吸入粉雾剂不仅制备工艺简单，而且载药量高、体内释放效果好；经体内药效学实验结果表明，所制备的柚皮苷纳米吸入粉雾剂可以显著提高药物的止咳、抗炎抗氧化疗效，且所述柚皮苷纳米吸入粉雾剂因制备全程无有机试剂的加入而使药物和载体绝对安全，极具市场应用与推广前景。

Description

一种以聚赖氨酸为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂及其制备方 法与应用
技术领域
本发明涉及纳米药物吸入制剂领域，具体涉及一种以聚赖氨酸PL为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂的制备及其对感染后咳嗽治疗作用的研究。
背景技术
研究表明柚皮苷具有止咳、抗炎、抗氧化等生物活性，但是柚皮苷因溶解度低，溶出缓慢，导致口服生物利用度差，药效在体内得不到充分发挥，从而限制了其临床应用。目前，提高难溶性药物溶解度的方法有成盐、共溶剂、微粉化、制成固体分散体和前药，但每种方法都有一定的局限性。
PL富含阳离子，可以通过静电力作用制备成纳米系统，对生物膜有良好的穿透力，基于这一特性多聚赖氨酸可用于某些药物的载体，因此在医疗和制药方面得到广泛应用。本发明通过将柚皮苷制备成纳米制剂来提高药物在体内的生物利用度，从而提高药物疗效，为柚皮苷纳米制剂对治疗感染后咳嗽的临床应用提供借鉴与参考。
肺部给药是一种方便有效且具有发展前景的新型给药途径，剂型包括定量吸入的气雾剂、喷雾剂和粉雾剂(drypowder inhalation，DPI)。气雾剂由于存在启动与吸入不协调，启动时抛射剂快速蒸发而产生制冷效应，抛射剂氟里昂影响环保等，其应用受到一定的限制，尤其对于活性蛋白和多肽类药物，因蛋白质在抛射剂中溶解性差，稳定性及剂量难以达到要求；而雾化剂依赖于雾化器等较笨重的给药装置，吸入持续时间长，不易普及，也不适宜于门诊病人使用。目前发展最快的是肺吸入粉雾剂，药物颗粒的喷出雾化完全由患者的主动吸气气流引发，且干粉状态下生物大分子药物稳定性更强。
因此，如何提供一种制备工艺简单、性能优异的以聚赖氨酸为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂是本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种以聚赖氨酸为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂，其不仅制备工艺简单，而且载药量高、缓释效果好。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种以聚赖氨酸为载体制备柚皮苷纳米吸入粉雾剂的方法，所述纳米吸入粉雾剂是以聚赖氨酸PL为载体包载难溶于水药物柚皮苷制得；具体包括如下步骤：
(1)将聚赖氨酸PL与柚皮苷在超声条件下分别均匀分散在去离子水中，得到溶液I和溶液II；
(2)将所述溶液I和溶液II在一定转速、温度下研磨一定时间，得到柚皮苷纳米混悬剂；
(3)将所述柚皮苷纳米混悬剂固化，即得到所述柚皮苷纳米吸入干粉；
(4)在所述柚皮苷纳米吸入干粉中加入辅料混合，最终得到所述柚皮苷纳米吸入粉雾剂。
需要说明的是，纳米混悬剂是由纯药物粒子加入少量表面活性剂作为稳定剂，高度分散于分散介质中形成的亚微粒分散体，多用于改善难溶性药物的临床应用，具有载药量高，辅料用量少等优点。
本发明公开保护的制备工艺操作简单、重复性好，且通过该工艺制备的柚皮苷纳米吸入粉雾剂能实现提高柚皮苷溶解度、体内累积释放量，从而增强药物疗效。
示范性的，参见说明书附图1～2，本发明通过粒径分布及扫描电镜测试对所述以聚赖氨酸为载体制备的柚皮苷纳米混悬剂进行了结构表征。
优选的，所述步骤(3)中的固化方式为喷雾干燥或冷冻干燥；其中，所述喷雾干燥的工艺参数：进口温度90～150℃，出口温度50～90℃，循环气体流速为100％，进料速度为240ml/h，压缩空气流速400～700L/h；所述冷冻干燥的工艺参数：冷冻干燥时间为8-14h，冻干压力为真空状态0.12mbar。
进一步的，所述步骤(3)中的固化方式为喷雾干燥或冷冻干燥；其中，所述喷雾干燥的工艺参数：进口温度115℃，出口温度72℃-78℃，循环气体流速为100％，进料速度为240ml/h，压缩空气流速550L/h；所述冷冻干燥的工艺参数：冷冻干燥时间为12h，冻干压力为真空状态0.12mbar。
优选的，所述步骤(1)中的超声温度为25℃，超声功率为100W，超声时间为1-10min。
进一步优选的，所述步骤(1)中，聚赖氨酸PL与柚皮苷的质量比为1:(1-5)，且所述柚皮苷在柚皮苷纳米混悬剂中的浓度为1.25～6.25mg/ml。
此外，所述步骤(1)中所用水为Hitech超纯水机所制去离子水，以及柚皮苷与PL按照质量比为1:1，2:1，3:1，4:1，5:1的比例进行筛选，且所述柚皮苷在柚皮苷纳米混悬剂中的浓度为1.25～6.25mg/ml，以获得最优药载比，比值为4:1。
优选的，所述步骤(2)中，水浴研磨温度为60～75℃，研磨时间为2～4h；磁力搅拌转速为250～400r/min，及所述水浴研磨介质为粒径0.4～0.6mm的氧化锆珠。
进一步的，所述步骤(2)中，水浴研磨温度为65℃，研磨时间为2h；磁力搅拌转速为300r/min，及所述水浴研磨介质为粒径0.4～0.6mm的氧化锆珠。
以及，步骤(2)采用介质研磨法，使得药物与载体结合，定容后得到最终所述的柚皮苷纳米混悬剂；且所述步骤(2)中的氧化锆珠残留药液应超声震荡后稀释、定容，以减少氧化锆珠由于研磨损耗造成的药物吸附导致的药量损失，最大程度的提高了单位体积的含药量。
优选的，所述步骤(4)中，辅料与柚皮苷纳米吸入干粉的质量比为1:(0～4)，及所述辅料为乳糖。
进一步的，所述步骤(4)中，喷雾干燥法制备得到的柚皮苷纳米吸入干粉与乳糖按照质量比1:0，1:1，1:2，1:3，1:4的比例进行筛选，以获得最优辅料比，比值为1:1。
需要说明的是，本发明通过采用介质研磨法制备柚皮苷纳米混悬剂，单因素实验筛选最优处方，之后为了避免柚皮苷纳米混悬剂储存过程中不稳定的缺陷，进一步制成冻干制剂。研究表明柚皮苷具有抗炎、抗病毒、抗癌、抗过敏、抗溃疡、镇痛、改善局部微循环和营养供给，还可抑制促炎性细胞因子的表达，对金葡菌肺炎、哮喘等肺部疾病的治疗有潜在临床应用价值。因此本发明进一步将柚皮苷纳米吸入粉雾剂用于小鼠感染后咳嗽实验研究，为柚皮苷纳米吸入制剂止咳抗炎功能及临床应用提供借鉴与参考。
本发明的另一目的是提供上述方法制备的柚皮苷纳米吸入粉雾剂。
所述柚皮苷纳米吸入粉雾剂是以PL为载体包载难溶于水药物制得；其中PL为赖氨酸的直链状聚合物。
本发明公开的柚皮苷纳米吸入粉雾剂不仅制备工艺简单，而且载药量高、缓释效果好；经试验表明，所述柚皮苷纳米吸入制剂能提高药物疗效，且所述柚皮苷纳米吸入粉雾剂安全无毒，极具市场应用与推广前景。
本发明还有一个目的，就是提供上述以聚赖氨酸为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂在药物制剂中的应用。
在一些应用场景中，还包括：柚皮苷纳米吸入粉雾剂在治疗感染后咳嗽中的应用。
进一步需要说明的是，所述应用场景中，药物稀释成一定浓度经口服及肺部途径给药。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种以聚赖氨酸为载体的柚皮苷纳米吸入粉雾剂及其制备方法与应用，具有如下优异效果：
本发明公开制备的柚皮苷纳米吸入粉雾剂不仅制备工艺简单，而且载药量高、缓释效果好；经试验表明，所述柚皮苷纳米吸入粉雾剂能提高药物疗效，降低药物毒副作用，极具市场应用与推广前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明柚皮苷纳米混悬剂的平均粒径分布图。
图2为本发明柚皮苷纳米混悬剂透射电镜照片。
图3为本发明柚皮苷纳米混悬剂在各种生理介质中的稳定性图片。
图4为本发明柚皮苷纳米混悬剂在5％GLu中0～72h的体外释放曲线。
图5为本发明柚皮苷吸入粉雾剂的扫描电镜照片。
图6为本发明柚皮苷吸入粉雾剂给药器图片
图7为本发明柚皮苷吸入粉雾剂装填胶囊图片
图8为本发明新一代药用撞击器NGI图片
图9为本发明小鼠肺组织切片图片。
具体实施方式
下面将结合本发明说明书附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种以聚赖氨酸为载体制备柚皮苷纳米吸入粉雾剂的方法，不仅制备工艺简单，而且制备的柚皮苷纳米混悬剂载药量高、体内累积释放效果好，能够提高药物疗效，适于市面推广与应用。
为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
一、柚皮苷纳米混悬剂的制备
采用介质研磨法制备柚皮苷纳米混悬剂。首先对药载比进行筛选，按照柚皮苷与PL质量比1:1、2:1、3:1、4:1、5:1精密称取药物与稳定剂，再与10g氧化锆珠共分散于水中，加入至西林瓶中，室温研磨2h，室温条件下采用马尔文Nano-ZS粒度仪测定其粒径，平行测量3次，筛选出最佳药载比为4:1。
其次，按照柚皮苷与PL质量比4∶1精密称取药物与稳定剂，固定转速300r/min，时间2h，在水浴温度25、65、80℃研磨，其中以65℃的粒径最小，故选择以65℃制备柚皮苷纳米混悬剂。
接着，按照柚皮苷与PL质量比4:1精密称取药物与稳定剂，固定转速300r/min，研磨温度为65℃，在研磨时间0.5、2、4、8h，制备柚皮苷纳米混悬剂，随着研磨时间的延长，制备的柚皮苷纳米混悬剂粒径逐渐减少，但2h后粒径与PDI变化不大，因此考虑到时间成本，故选择研磨时间为2h制备柚皮苷纳米混悬剂。
综上，最优工艺为采用介质研磨法先将PL 5mg加2ml水于25℃水浴超声完全溶解，再将柚皮苷20mg超声分布于装有2ml水的西林瓶中，将PL溶液加入西林瓶中，摇晃西林瓶，加入2cm的转子和0.4～0.6mm氧化锆珠10g，65℃水浴条件下以300r/min的速度搅拌2h。吸出药液，用去离子水分次冲洗锆珠残留药液，合并药液定容至4mL，即得所述以PL为载体的柚皮苷纳米混悬剂。
其中，产物柚苷纳米混悬剂的粒径为(162.3±4.093)nm，PDI为(0.266±0.017)，Zeta电位为(12.25±0.777)mV。
本发明内容中纯水分次冲洗是为了最大程度使得研磨介质残留药液得到回收，药液不进行冲洗同样也可以实现本发明目的。
为了进一步验证本发明的优异效果，发明人还进行了如下实验：
实验1：柚皮苷纳米混悬剂的形貌观察
将制备的柚皮苷纳米混悬剂释到柚皮苷理论质量浓度为100μg/mL。取6.0μL滴到300目铜网上，静置5min，用滤纸吸干，室温放置10min后，滴加6.0μL 2％磷钨酸负染色液于铜网上染色90s，用滤纸吸干，室温自然晾干，使用JEM-1400透射电子显微镜(TEM)观察纳米系统形态，具体如图2所示。
实验2：柚皮苷纳米混悬剂载药量考察
将制得的柚皮苷纳米混悬剂冻干，精密称取冻干后的粉末(质量记为W)加入一定体积(记为V)的流动相溶解，将上述溶液稀释一定倍，过膜后进液相测量药物浓度(记为C)，平行测量三次，计算载药量，按公式1计算：
载药量＝CV/W(1)
结果为：柚皮苷纳米混悬剂平均载药量为(77.3％±0.631)。
由上述计算结果可知，柚皮苷纳米混悬剂具有较高的载药量，适合大剂量给药。
实验3：柚皮苷纳米混悬剂生理介质稳定性考察
将实施例中所制备的柚皮苷纳米混悬剂溶液分别与1.8％生理盐水、10％葡萄糖溶液和2×PBS按照1:1等体积混合成混合溶液中分散介质终浓度为0.9％生理盐水、5％葡萄糖溶液和1×PBS，37℃孵育，分别在0、2、4、6和8h取样，测定粒径变化，平行测量3次。
粒径变化结果见下表1、图3所示：
表1粒径变化情况
Figure BDA0003473536360000071
由上述表1数据可知，与上述生理介质共孵育8h后，柚皮苷纳米混悬剂在5％GLu溶液和人工胃液中粒径变化较小，且无任何浑浊、沉淀现象，可以稳定存在，符合口服给药需求；而在0.9％NaCl、PBS溶液和人工肠液中，柚皮苷纳米混悬剂的粒径偏大，但是无沉淀现象，说明柚皮苷纳米混悬剂在这3种介质中稳定性一般，不能稳定存在。
实验4：柚皮苷纳米混悬剂体外释放实验
采用透析法进行体外药物释放试验，具体操作如下：
通过前期筛选发现柚皮苷纳米混悬剂在常规释放介质(PBS、含0.5％聚山梨酯80、1％SDS)中无法稳定存在，故选择5％的葡萄糖溶液作为释放外液；具体操作如下：分别取柚皮苷纳米混悬剂、柚皮苷饱和水溶液各1ml，与10％Glu按1:1(v/v)混合，置于截留相对分子质量为8000-14000透析袋中，放置于100ml的5％Glu溶液中进行释放，释放温度为37℃，转速200r/mi n，每个样品平行3份；分别于10min、20min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h、96h、128h取1ml释放外液，并同时补充相应体积的释放介质，每24h更换1次释放外液。结果如图4所示：
柚皮苷纳米混悬剂在含5％Glu溶液中呈两相释放，先是6h内较均匀的快速释放，累积释放达69.9％，然后是6～128h内的缓慢释放，累积释放86.4％，柚皮苷原药在相同条件下几乎不释放。由此可见，将柚皮苷制成纳米混悬液后，显著提高了其体外释放率，这将有利于提高柚皮苷体内生物利用度。二、柚皮苷纳米吸入粉雾剂的制备
采用喷雾干燥法制备柚皮苷纳米吸入粉雾剂，具体操作如下：
采用B290小型纳米喷雾干燥机固化实施例1中所制得的柚皮苷纳米混悬剂。工艺参数设定为：进口温度115℃，出口温度：72～78℃，循环气体流速为100％；进料速度为13％(240ml/h)；压缩空气流速550L/h。收集旋风分离器及收集杯中的粉末即得柚皮苷纳米吸入粉雾剂。
为改善所制备的干粉粉末的流动性，提高干粉在肺部的有效沉积率，故在干粉中添加一定比例的过200目筛的乳糖，干粉与乳糖按照质量比为1:0，1:1，1:2，1:3，1:4的比例进行筛选，以获得最优辅料比。
为了进一步验证本发明的优异效果，发明人还进行了如下实验：
实验1：粒径分布
粉末粒径分布采用马尔文激光粒度仪测定，具体操作为，将所制备的粉末分散在乙腈中，经超声10min使微粒充分分散后，向加样池中添加样品至遮光度为8％～12％后测定，重复三次，取平均值即为粉末粒径。本试验中样品的粒径结果采用粒径分布特征值d90、d50、d10、以及粒径跨度Span来表征，其中Span根据公式2求得。
Figure BDA0003473536360000081
结果如表2所示，所制备的干粉d50为3.908μm，小于5μm，Span为0.807，跨度较小，符合肺部给药需求，药物可以递送至肺部。
表2干粉粒度分布
Figure BDA0003473536360000082
实验2：干粉吸入剂流动性测试
(1)密度及卡尔指数CI
采用CI表示粉体流动性，首先测出粉体密度。所加粉体的质量为m，添加于10ml量筒中，记录其体积为V1，轻加震动，使粉末留下观察量筒中粉末的体积变化，至体积无明显变化后，记录粉末在量筒中体积为V2，计算粉末的堆密度ρb(ρb＝m/V1)，振实密度ρt(ρt＝m/V2)。根据密度可引入CI对所制干粉的流动进行评价。CI根据公式3求得。通常卡尔指数小于20％的粉体具有较好的流动性。
Figure BDA0003473536360000091
(2)休止角
用休止角来进一步测试该样品的流动性，采用固定圆锥法测定喷雾干燥微粉的休止角。对准培养皿的圆心将样品粉末注入，直到粉体在培养皿上堆积形成锥体，停止注入。通过测定整个锥体的高度及半径，从而获得休止角的正切值，可求得休止角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中的流动性需求，结果如表3所示。
表3干粉与乳糖不同比例下测试结果
Figure BDA0003473536360000092
根据表3结果可知，未添加乳糖的干粉粉末的CI值为47.8，流动性非常差；添加乳糖后，CI值明显变小，CI值介于12～18，干粉流动性得到明显改善。
并且根据粉体学的一般规律，当微粒间的摩擦力越小的时候，该微粒的休止角数值越小，则认为微粒的流动性就越优。通常认为休止角小于30°的粉体流动性良好，休止角小于40°的粉体基本满足一般生产操作中所需要的流动性要求。所制干粉的休止角为47.8°，随着乳糖比例的增加，休止角逐渐减小，流动性得到明显改善，这一结果与用CI计算的得到的药物粉体流动性的结果是一样的。
实验3：表面形态观察
具体操作如下：利用扫描电镜(SEM)观察微粉的表面形貌、圆整性和聚集情况。在干燥环境下，取少量样品粉末洒落在导电胶布上，用洗耳球吹掉多余粉末，置离子溅射仪上喷金200s后，用扫描电镜(操作电压15kV)观察并采集图像，观察柚皮苷干粉颗粒的形貌和分散性，结果如图5所示。且由图5可知，纳米粒干粉呈现具有褶皱的球状形态，干粉粒径约为2～8μm。
实验4：排空率的测定
排空率ED主要表征药物干粉的雾化性能，是衡量干粉流动性的指标。具体操作如下：
本研究采用NGI考察NRG-DPIs的排空率(Emitted dose，ED)。将NGI撞击器主体如图8所示依次连接。此后，将NGI碰撞器、预分离器及人工喉连接，检查气密性，并调节气流量为60±5％L/min。
将
Figure BDA0003473536360000101
通过适配器连接人工喉。取己知药物装量(m)的待测胶囊1粒，精密称量其质量W0，放入
Figure BDA0003473536360000102
按下按钮刺破胶囊囊壳，打开真空泵，于60±5％L/min气流条件下吸气4s，并重复吸气4次。此后，取出胶囊并再次称重(W1)。根据公式4所示，计算DPIs的ED。每个处方，重复测定10颗胶囊。排空率越高，干粉颗粒流动性越好，根据2015版《中国药典》规定其值应不低于90％。
Figure BDA0003473536360000103
表4不同比例无水乳糖装填至2#、3#胶囊囊壳排空率结果
Figure BDA0003473536360000104
Figure BDA0003473536360000111
结果如表4可知，根据图7所示，共有6种型号胶囊囊壳，一般用于装填干粉吸入剂药物粉末采用1#、2#、3#、4#这四种型号的胶囊囊壳，但是1#胶囊规格过大，不能装入给药器(如图6所示)中，4#过小，装药量太少，故选用2#、3#胶囊，装入一定量所制备的干粉。因此测试了不同比例无水乳糖修饰的NRG-DPIs分别装填至2#、3#胶囊囊壳的排空率。结果如表3-5所示，不同比例无水乳糖装填至2#胶囊囊壳的干粉虽然随着无水乳糖比例的提高排空率有所提高，但是均低于《中国药典》所规定的90％，而填装3#胶囊囊壳的混合粉末的排空率在添加无水乳糖后均高于90％，故选择3号胶囊囊壳，用于装填干粉肺部给药药物粉末进行下一步的实验研究。
实验5：体外空气动力学评价测试
具体操作如下：连接NGI，称取胶囊称量其质量记作W1，将药物干粉填充于胶囊中，胶囊的总装药量固定在10mg左右，称其质量记作W2。取一粒待测NRG-DPIs胶囊放入
Figure BDA0003473536360000112
打开真空泵，在60L/min的气流下吸入4秒(根据人的真实呼吸气流强弱设定)后取下给药器，取出胶囊称其质量记W3。用10ml的去离子水分别溶解收集胶囊、给药器、人工喉、预分离器、S1～S7、微孔收集器MOC共计11部分的药物。以同样方式放入5粒胶囊重复实验。
对收集到的各部分溶液用流动相稀释至一定的倍数，测得各部分药物浓度，从而进一步求出各级药物质量。再根据公式(5～9)分别求得回收量(recovereddose,RD)、回收率(recovered fraction,RF)、释放量(emitted dose,ED)、有效部位沉积量(fineparticle dose,FPD)、有效部位沉积率(fine particle fraction,FPF)，这些数据可以较为直观准确的反应出药物在肺部的沉积效果。通常要求干粉吸入剂的FPF>30％。
RD＝给药器+THR+SEP+S1～S7+MOC (5)
RF＝RD/(W2-W1) (6)
ED＝W2-W3 (7)
FPD＝S2～S7+MOC (8)
FPF＝FPD/RD (9)
表5各处方体外空气动力学评价结果
Figure BDA0003473536360000121
根据表5数据可知：随着乳糖添加比例的增加，FPF也随之增加，但当乳糖与干粉比例为1:1时，FPF最大，故选择乳糖的添加比例为1:1。
实验6：含量均一度考察
具体操作如下：将各处方按10±0.5mg/粒的剂量手动填充到空胶囊中，根据2020版《中国药典》第四部0941项下的含量均匀度检测方法，从各处方中随机抽取10份样品，精密称定，溶解，稀释到一定倍数，进液相，检测药物实际含量，分别测定每一个单剂以标示量的相对含量Xi，求其平均值X求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-X|)。若A+2.2S<L，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>L，则不符合规定；若A+2.2S大于等于L，且A+S<L，则应另取供试品20个复试，无特殊规定，L＝15，根据上述实验结果得出最优处方为无水乳糖以1:1的比例填装至3#胶囊囊壳中，因此考察了该处方的含量均一度，结果如表6所示。
表6含量均一度测试结果
Figure BDA0003473536360000122
Figure BDA0003473536360000131
结果得出，最优处方的A+2.2S<L，说明处方含量均匀度符合规定。
三、小鼠体内药效学实验研究
实验1：小鼠造模与给药
BALB/c雄性小鼠先适应性饲养5天，造模第1天，13天，分别先用浓度为1％的戊巴比妥将小鼠麻醉，再用1mg/ml LPS，以10μl/10g体积滴入气管，第2～25天采用烟熏的方式，每次6支，每日2次，烟熏1h，共造模25天。空白组不做任何处理，其余按上述方法进行造模。
造模成功后，随机分为8组，每组8只，分别为空白组、模型组、柚皮苷原药灌胃组、柚皮苷原药肺部给药组、柚皮苷纳米混悬剂灌胃组、柚皮苷干粉高剂量组、柚皮苷干粉低剂量组、阳性药组。空白组与模型组给予0.3ml生理盐水灌胃，阳性药组按药品说明书给予药量，柚皮苷干粉低剂量组按柚皮苷含量为10mg/kg给予，其余各组按柚皮苷30mg/kg进行给药，阳性药给药剂量按说明书给予；其中肺部给药组在给药前用先用浓度为1％的戊巴比妥将小鼠麻醉。
实验2：小鼠行为学观察
在造模期间，空白组小鼠不受影响，小鼠性格温顺，毛发光泽，反应灵敏，进食主动，无哮鸣音；空白组比较，造模小鼠胆小易惊，毛发无光泽、易脱毛，肌肉松弛，大便稀塘，不喜进食，倦怠蜷卧，有哮鸣音。在给药期间，空白组小鼠的精神活动状态较造模期无明显变化；模型组小鼠的精神活动状态较造模期亦无明显变化；与模型组比较，其余给药组小鼠的精神活动状态均有所好转，小鼠反应能力均逐渐灵敏轻快，肌肉逐渐紧实，毛发逐渐有光泽，亦逐渐喜主动进食。
实验3：血清炎症因子及蛋白的检测
具体操作如下：采用眼球取血法收集各组小鼠的外周全血，将收集好的全血标本放入低温高速冷冻离心机中，设置离心条件为4℃、3000rmp/min离心25min，离心完毕后取其上清液即为小鼠血清，将小鼠血清置于-80℃下冻存。采用ELISA法测定各组小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-13、IgE、CRP的水平含量，检测操作过程及方法均严格按照试剂盒说明书进行。
表7小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-13、CRP、IgE水平含量测定结果
Figure BDA0003473536360000141
根据表7结果显示，与空白组比较，模型组小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-13、CRP、IgE水平含量均显著升高，差异均具有极其显著性统计学意义(P<0.001)；原药灌胃组小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-13、CRP、IgE水平含量均显著升高，差异均具有极其显著性统计学意义(P<0.001)；原药干粉组小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-13、CRP、IgE水平含量均显著升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.01或P<0.001)，NRG/PL-NSPs灌胃组、NRG-DPIs干粉30mg/kg组、NRG-DPIs干粉10mg/kg组小鼠CRP水平含量均显著升高，差异均具有极其显著性统计学意义(P<0.001)，TNF-α、IL-6、IL-13、IgE水平含量有所升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.01)；阳性药组小鼠IL-6水平含量有所升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.01)，TNF-α、IL-13、CRP、IgE水平含量稍有升高，具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。
与模型组小鼠相比，原药灌胃组小鼠血清中TNF-α水平含量明显下降，差异具有显著性统计学意义(P<0.01)，IL-6、IL-13、CRP、IgE水平含量有所下降，但差异无统计学意义；原药干粉组小鼠血清中TNF-α、IL-6、CRP、IgE水平含量显著下降，差异均具有极其显著性统计学意义(P<0.001或P<0.01)，IL-13水平含量下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；NRG/PL-NSPs灌胃组、NRG-DPIs干粉30mg/kg组、NRG-DPIs干粉10mg/kg组、阳性药组小鼠血清中TNF-α、IL-6、CRP、IgE水平含量显著下降，差异均具有显著性统计学意义(P<0.001或P<0.01)，NRG/PL-NSPs灌胃组、NRG-DPIs干粉30mg/kg组、阳性药组小鼠血清中IL-13水平含量下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，NRG-DPIs干粉10mg/kg组IL-13水平含量下降，但差异无统计学意义。
结果表明：柚皮苷可减少小鼠血清中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-13、IgE和C反应蛋白CRP含量，所制备的NRG/PL-NSPs、NRG-DPIs相比于NRG原药疗效更佳，且经肺部给药的NRG-DPIs药效更优于NRG/PL-NSPs，可进一步增强柚皮苷体内的抗炎作用。
实验4：小鼠肺组织病理学观察
各组小鼠眼球取血完毕后，立即解剖取出部分肺组织放入4％多聚甲醛中固定，常规取材脱水后，石蜡包埋切片，并用HE染色液染色。脱水封片后用光学显微镜观察支气管及肺组织炎性细胞浸润情况，支气管黏膜上皮细胞和肺泡壁损害情况等病理变化，结果如图9所示，其中，(A)空白组、(B)模型组、(C)柚皮苷原药灌胃组、(D)原药肺部给药组、(E)NRG/PL-NSPs灌胃组、(F)NRG-DPIs高剂量组、(G)NRG-DPIs低剂量组、(H)阳性药组。
空白组(A)肺脏组织表面被覆一层光滑的浆膜，无明显异常；肺脏实质为肺内支气管各级分支及其终末的大量肺泡，各级支气管结构无明显异常，肺泡壁由单层上皮组成，结构清晰；间质包括肺内结缔组织及血管等，均无明显异常；未见明显的炎性改变；
模型组(B)肺组织中可见多处肺泡壁增厚，少见实质细胞坏死，核碎裂(黑色箭头)，伴有少量淋巴细胞、中性粒细胞与巨噬细胞浸润(红色箭头)；局部血管周围可见出血(黄色箭头)；
柚皮苷原药灌胃组(C)组织中可见多处肺泡壁增厚，伴有少量淋巴细胞与中性粒细胞浸润(黑色箭头)，局部可见出血(黄色箭头)；
原药肺部给药组(D)：组织中局部可见肺泡壁轻度增厚，伴有少量淋巴细胞与中性粒细胞浸润(黑色箭头)；可见少量出血(黄色箭头)；
(E)NRG/PL-NSPs灌胃组：组织中可见肺泡壁上有弥散的淋巴细胞与中性粒细胞浸润(黑色箭头)，局部肺泡壁轻度增厚；局部可见出血(黄色箭头)；
(F)NRG-DPIs高剂量组：组织中可见肺泡壁增厚，伴有弥散的淋巴细胞与中性粒细胞浸润(黑色箭头)；局部可见出血(黄色箭头)；
(G)NRG-DPIs低剂量组：组织中可见肺泡壁轻度增厚，伴有少量淋巴细胞浸润(黑色箭头)；
(H)阳性药组：组织中可见多处肺泡壁轻度增厚，伴有少量淋巴细胞与中性粒细胞浸润(黑色箭头)。
实验5：小鼠肺组织匀浆生化指标检测结果
各组小鼠眼球取血完毕后，立即取出部分肺组织放入EP管中于-20℃下冻存。用预冷的磷酸缓冲盐溶液(PBS缓冲液)冲洗肺组织，除去其残留血液，称重后将肺组织剪碎。将剪碎的肺组织与对应体积的PBS缓冲液加入EP管中，采用高通量组织研磨器研磨，以制备10％的肺组织匀浆，最后将匀浆液于3000r/min条件下离心10min，取其上清液检测.采用ELISA法检测各组小鼠肺组织和血清中SOD、MDA的水平含量，操作过程及方法均严格按照试剂盒说明书进行，结果如表8所示。
表8肺组织匀浆中MDA、SOD、CAT水平含量测定结果(n＝8)
Figure BDA0003473536360000161
Figure BDA0003473536360000171
根据表8结果所示，与空白组小鼠相比，模型组小鼠肺组织匀浆中MDA水平含量显著升高，差异均具有极其显著性统计学意义(P<0.001)，SOD、CAT含量显著降低，差异均具有极其显著性统计学意义(P<0.001)；原药灌胃组、原药干粉组小鼠肺组织匀浆中MDA水平含量显著升高，差异均具有极其显著性统计学意义(P<0.001)，SOD、CAT含量显著降低，差异均具有显著性统计学意义(P<0.001或P<0.01)；NRG/PL-NSPs灌胃组小鼠肺组织匀浆中MDA水平含量升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.01)，SOD含量降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，CAT含量降低，但无统计学意义；NRG-DPIs干粉30mg/kg组小鼠肺组织匀浆中MDA水平含量升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.01)，SOD含量降低，但无统计学意义，CAT含量降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；NRG-DPIs干粉10mg/kg组小鼠肺组织匀浆中MDA水平含量升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.01)，SOD含量降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，CAT含量降低，但无统计学意义；阳性药组小鼠肺组织匀浆中MDA水平含量升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.01)，SOD含量降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，CAT含量降低，但无统计学意义。
与模型组相比，原药灌胃组小鼠肺组织中MDA水平降低，但无统计学意义，SOD、CAT水平显著升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.001或P<0.01)；其余组小鼠肺组织中MDA水平均降低，差异均具有显著性统计学意义(P<0.01)，SOD、CAT水平均显著升高，差异均具有显著性统计学意义(P<0.001)。
结果显示：柚皮苷可有效提高小鼠肺组织中SOD和CAT含量，降低MDA含量达到治疗效果。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (6)

1.一种以聚赖氨酸为载体制备柚皮苷纳米吸入粉雾剂的方法，其特征在于，所述纳米吸入粉雾剂是以聚赖氨酸PL为载体包载难溶于水药物柚皮苷制得；具体包括如下步骤：
(1)将聚赖氨酸PL与柚皮苷在超声条件下分别均匀分散在去离子水中，得到溶液I和溶液II；
(2)将所述溶液I和溶液II在一定转速、温度下研磨一定时间，得到柚皮苷纳米混悬剂；
研磨温度为60～75℃，研磨时间为2～4h；磁力搅拌转速为250～400r/min，及研磨介质为粒径0.4～0.6mm的氧化锆珠；
(3)将所述柚皮苷纳米混悬剂固化，即得到所述柚皮苷纳米吸入干粉；
(4)在所述柚皮苷纳米吸入干粉中加入辅料混合，最终得到所述柚皮苷纳米吸入粉雾剂；所述辅料与柚皮苷纳米吸入干粉的质量比为1:1，及所述辅料为乳糖；所述聚赖氨酸PL与柚皮苷的质量比为1:4，且所述柚皮苷在柚皮苷纳米混悬剂中的浓度为1.25～6.25mg/ml。
2.根据权利要求1所述的一种以聚赖氨酸为载体制备柚皮苷纳米吸入粉雾剂的方法，其特征在于，所述步骤(3)中的固化方式为喷雾干燥或冷冻干燥；其中，所述喷雾干燥的工艺参数：进口温度90～150℃，出口温度50～90℃，循环气体流速为100％，进料速度为240ml/h，压缩空气流速400～700L/h；所述冷冻干燥的工艺参数：冷冻干燥时间为8-14h，冻干压力为真空状态0.12mbar。
3.根据权利要求1所述的一种以聚赖氨酸为载体制备柚皮苷纳米吸入粉雾剂的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的超声温度为25℃，超声功率为100W，超声时间为1-10min。
4.一种如权利要求1～3任一所述方法制备的柚皮苷纳米吸入粉雾剂，其特征在于，所述柚皮苷纳米吸入粉雾剂是以PL为载体包载难溶于水药物制得；其中PL为赖氨酸的直链状聚合物。
5.一种如权利要求1～3任一所述方法制备的柚皮苷纳米吸入粉雾剂或如权利要求4所述的柚皮苷纳米吸入粉雾剂在制备药物制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，还包括：柚皮苷纳米吸入粉雾剂在制备治疗感染后咳嗽的药物中的应用。
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