CN114181474A - 医疗装置用耐碱卤化塑料 - Google Patents

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Abstract

医疗装置包含耐碱卤化聚合物，并包含掺入聚合物稳定剂、聚合物增塑剂或自由基抑制剂或它们的组合中的一种或多种的卤化聚合物。所述医疗装置可用于通过接触耐碱卤化聚合物来施用制剂给需要这种施用的患者施用高pH制剂。

Description

医疗装置用耐碱卤化塑料
技术领域
本公开大体上涉及用于医疗装置的卤化塑料，并且具体地涉及用于与高pH制剂接触的卤化塑料，例如用于通过输注施用医用流体的管。
背景技术
塑料材料广泛用于医疗领域，特别是用于患者诊断和治疗程序。聚氯乙烯(PVC)是此类塑料中使用最广泛的之一，并通常与静脉输注装置一起使用以施用流体。许多药用流体具有从酸性到近似中性的pH值，例如约4到约7.4的pH值。
然而，一些由输注医疗装置递送的药物可能具有极端的pH值条件。例如，含有药物诸如头孢吡肟、氯丙嗪、甲氧氯普胺的低pH制剂，以及含有依前列醇(Flolan)、别嘌呤醇、更昔洛韦和美乐西妥药物的高pH制剂，其赋形剂制剂的pH值为2至pH值为12。这种极端pH值的流体会对与其接触的塑料产生不利影响。
此外，用于输注药用流体的塑料通常通过诸如伽马射线、电子束和环氧乙烷(EtO)的途径进行消毒。其他灭菌程序包括紫外线辐射、二氧化氮气体和湿热/蒸汽等。此类灭菌方法也会对用于施用药用流体的塑料产生不利影响。
例如，已知PVC会在高温下降解，并出现变色以及物理和机械性能损失的迹象。PVC的热降解通过自催化脱氯化氢反应发生，随后在复合和挤出/注塑的热相关加工过程中形成共轭双键。因此，稳定剂与PVC一起使用以提高热稳定性。
然而，持续需要稳定用于医疗装置的塑料，特别是经受高pH值和/或苛刻灭菌条件的卤化塑料。
发明内容
本主题技术的方面涉及施用具有大于7的pH值的高碱性药物制剂的方法。此类碱性药物制剂可具有不小于8，例如不小于约9，例如在约7至约14或约8，或9至约12或14的范围内的pH。所述方法包括通过与耐碱卤化聚合物接触来施用具有pH的药物制剂。
此类制剂可通过与耐碱卤化聚合物直接接触施用并延长施用时间，例如，高碱性制剂可与耐碱卤化聚合物接触超过一小时，例如超过4小时，甚至超过几天。
通过将聚合物稳定剂、聚合物增塑剂或自由基抑制剂或它们的组合中的一种或多种与卤化聚合物掺合，耐碱卤化聚合物可以有利地抵抗高碱性制剂的有害影响。
在一些方面，耐碱卤化聚合物可以是管或滴注室的形式。在其他方面，耐碱卤化聚合物可包括氯化聚合物，例如PVC。在进一步的方面，耐碱卤化聚合物在与高碱性药物制剂接触之前通过辐射进行灭菌。
实施方案单独地或组合地包括以下特征中的一个或多个。例如，聚合物稳定剂可包含一种或多种离子交换树脂或离聚物。聚合物增塑剂可包含一种或多种脂肪族聚酯或一种或多种脂肪族聚酯。自由基抑制剂可包括一种或多种氢醌或其衍生物。此外，耐碱卤化聚合物可包含基于非二烷基酯的增塑剂。
根据本公开，本发明主题技术的额外优势对于本领域技术人员从以下具体实施方式将变得显而易见，其中，只有本主题技术的某些方面是简单地通过示例的方式示出和描述的。如将会认识到的，本主题技术能够具有其他和不同的配置，并且其若干细节能够在各种其他方面进行修改，所有这些都不脱离本主题技术。因此，附图和说明书应被视为本质上是说明性的而不是限制性的。
具体实施方式
以下阐述的具体实施方式描述了本主题技术的各种配置，而并非旨在表示可以实践本主题技术的唯一配置。为了提供对主题技术的全面理解，详细描述包括具体细节。因此，提供关于某些方面的维度作为非限制性示例。然而，对于本领域技术人员将显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本主题技术。在一些例子中，为了避免模糊贯穿本主题技术的构思，以框图形式示出周知的结构和元件。
应当理解，本公开包括主题技术的示例并且不限制所附权利要求的范围。现在将根据特定但非限制性的示例公开主题技术的各个方面。本公开中描述的各种实施方案可以以不同的方式和变型并且根据期望的应用或实现方式来执行。
本主题技术的各方面涉及可与高pH的药物制剂接触的医疗装置。这样的装置包括，例如，医疗管、滴注室等。医疗处理通常包括使用静脉内(IV)导管向患者输注医用流体(例如盐水溶液或液体药物)，所述静脉内导管通过设置柔性管和配件(通常称为“IV套件”)连接到流体源，例如IV袋。输注组件的此类医疗管和其他装置可由卤化聚合物(例如聚氯乙烯)制成。
此类医疗装置通常通过诸如伽马射线、电子束和环氧乙烷(EtO)的途径进行灭菌。其他灭菌程序包括紫外线辐射、二氧化氮气体和湿热/蒸汽等。此类灭菌方法会对用于施用药用流体的塑料产生不利影响。发现施用高碱性药物制剂会导致物质从增塑的PVC管中沉淀出来。
制剂开发研究表明，有多种因素会影响PVC管材的耐碱性能力。在这些因素中，稳定剂比例、它们的负载浓度和增塑剂类型和负载水平是影响PVC耐高pH值的敏感因素。但是，我们无法通过使用常规稳定剂和常规增塑剂优化PVC制剂来完全消除颗粒。此外，与非无菌PVC相比，在伽马射线或电子束辐射灭菌时观察到更多的颗粒。
为了改善用于医疗装置的卤化聚合物的耐碱性，可以将一种或多种聚合物组分或自由基稳定剂与卤化聚合物结合。因此，本主题技术的一个方面涉及用聚合物稳定剂、聚合物增塑剂或自由基抑制剂中的一种或多种配制的耐碱卤化聚合物。此类耐碱卤化聚合物可用于向需要此类制剂的患者施用具有大于7例如不小于8，例如不小于约9例如在约7至约14的范围或约9至约12的范围内的pH的高碱性药物制剂。此类制剂可通过与耐碱卤化聚合物直接接触施用并延长施用时间，例如，高碱性制剂可与耐碱卤化聚合物接触超过一小时，例如超过4小时，甚至超过几天。
可与聚合物稳定剂、聚合物增塑剂或自由基抑制剂中的一种或多种配制以形成耐碱卤化聚合物的卤化聚合物包括，例如氯化聚合物诸如聚氯乙烯(PVC)、聚(偏二氯乙烯)，氟化聚合物诸如聚偏二氟乙烯、聚四氟乙烯，混合卤化聚合物诸如聚氯三氟乙烯等。
本公开的一个方面包括包含聚氯乙烯作为卤化聚合物的医疗管和滴注腔，其中掺入了聚合物稳定剂、聚合物增塑剂或自由基抑制剂中的一种或多种以提高辐射后灭菌应用的高pH碱性提取抗性。
有用的聚合物稳定剂包括一种或多种离子交换树脂如阳离子交换树脂，和/或一种或多种离聚物。阳离子交换树脂可具有亚微米至纳米级颗粒尺寸的结构作为HCl清除剂。离子交换树脂通常由甲基丙烯酸、磺化苯乙烯和二乙烯基苯(DVB)制成，其通用结构分别显示在下面的方案1和2中。
Figure BDA0003262189220000041
这种离子交换树脂通常包括金属阳离子，例如钠阳离子。离子交换树脂可以固定在交联的3D网络中，并且其在局部卤化聚合物基质中的扩散受到显著限制，从而最大限度地减少了树脂向水性制剂中的扩散。离子交换树脂(例如阳离子交换树脂)稳定卤化聚合物(例如PVC)的能力将部分取决于在卤化聚合物中树脂的酸吸收能力、粒度/表面积和负载水平。在本公开的一个方面，离子交换树脂的金属阳离子可以包括周期表中的Li、Na、K和I族中的其它元素，或Mg、Ca和II族中的元素以及其它过渡金属，例如锌、镉、镍等。一个实例是陶氏的Dowex品牌。
可替代地，可掺入卤化聚合物中以形成耐碱卤化聚合物的聚合物热稳定剂可以是有机聚合物的金属盐，例如离聚物。在一个实施方案中，离聚物是来自含丙烯酸聚合物的金属盐或来自磺化聚苯乙烯的金属盐。例如，离聚物的金属阳离子可以是锂阳离子、钠阳离子、钾阳离子、钙阳离子、钡阳离子和锌阳离子中的一种或多种。可用于包括在本公开的耐碱卤化聚合物中的另外的离聚物可以在美国专利号5328948中找到，其通过引用并入本文。
除了或替代低分子量增塑剂，本公开的耐碱卤化聚合物可包括一种或多种聚合物增塑剂。可用于本公开的耐碱卤化聚合物的有用聚合物增塑剂包括脂肪族聚酯例如聚己二酸酯、生物基聚合物增塑剂例如基于植物油诸如蓖麻油的增塑剂中的一种或多种。下面的表1列出了一些可掺入卤化聚合物中以形成本公开的耐碱卤化聚合物的聚合物增塑剂。
如下表所述，聚己二酸酯是由多元醇和己二酸通过缩聚反应形成的脂肪族的中至超高分子量聚酯。这些线性或轻微支化的聚酯多元醇具有低熔点和玻璃化转变温度、高耐溶剂性和耐火性，但由于固有的酯官能度而水解稳定性相对较差。然而，由于其高分子量，预计即使是部分降解的片段也会有缓慢的迁移。例如，高分子量聚酯迁移到亲脂性物质中的可能性非常低。最近的一项研究通过果汁和补料液测量了从PVC鼻胃管中对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)和聚己二酸酯的提取，发现聚己二酸酯浸出比DEHP浸出在补料液组中低10倍，在胃液组低100倍。见Van Vliet ED等人“A review of alternatives to di(2-ethylhexyl)phthalate-containing medical devices in the neonatal intensivecare unit”,J.Perinatol,2011August,31(8):551-560。
表1聚合物增塑剂和生物基增塑剂
Figure BDA0003262189220000051
Figure BDA0003262189220000061
三种常见的聚合己二酸酯是聚己二酸乙二醇酯、聚己二酸丙二醇酯和聚己二酸丁二醇酯，并可以通过下面的方案3来说明。市售的聚己二酸酯例如是来自BASF的
Figure BDA0003262189220000063
聚合物增塑剂。
Figure BDA0003262189220000062
聚己二酸酯
方案3聚己二酸酯
可掺入卤化聚合物以形成本公开的耐碱卤化聚合物的另一种有用的增塑剂包括基于非二烷基酯的增塑剂。这种基于非二烷基酯的增塑剂可以增加卤化聚合物与具有高pH的制剂接触的水解稳定性。因此，除了或替代低分子量增塑剂，本公开的耐碱卤化聚合物可包括一种或多种基于非二烷基酯的增塑剂。这种基于非二烷基酯的增塑剂包括环氧化腰果酚磷酸二乙酯，其可如下面方案4中所示由腰果酚制备。参见Puyou Jia,Haoyu xia等人，Plasticizers derived from biomass resources:a short review.Poymers 2018,10,1303。例如，此类基于非二烷基酯的增塑剂可增强PVC的热稳定性。
Figure BDA0003262189220000071
可掺入卤化聚合物中以形成本公开的耐碱卤化聚合物的其他基于非二烷基酯的增塑剂包括烷基磺酸苯酯(ASE)，磺酰胺例如N-乙基甲苯磺酰胺、N-(2-羟丙基)苯磺酰胺、N-(正丁基)苯磺酰胺。
本公开的耐碱卤化聚合物可包含一种或多种自由基抑制剂。自由基抑制剂通常不包含在卤化聚合物(例如PVC)中。然而，发现使用自由基抑制剂可以改进经受灭菌例如辐射灭菌的卤化聚合物的耐碱性。
在辐射灭菌过程中，分子主链或任何易受干扰的原子可能会解离以产生自由基，这些自由基可以继续传播和反应，直到它们因重组或终止而被淬灭。为了最大限度地减少这一过程，可以将自由基抑制剂添加到卤化聚合物中以终止自由基。常见的自由基抑制剂是酚类化合物，例如氢醌(HQ)、4-甲氧基苯酚(MEHQ)及它们的衍生物。下面的方案5显示了MEHQ的结构。
Figure BDA0003262189220000072
此类自由基抑制剂可以以约每百份树脂1份(phr)至0.01phr(例如小于0.1phr)的浓度掺入卤化聚合物(例如PVC)中，以通过迁移游离自由基传播阻止分子级的辐射伤害。
实施例
通过用具有pH值为11的磷酸盐缓冲溶液提取含有氢氧化钠的管最多7天，测试可与IV输注组件一起使用的市售PVC管。PVC管用己二酸二(2-乙基己基)酯(DEHA)、邻苯二甲酸二-2-乙基己基酯(DEHP)和偏苯三酸三(2-乙基己基)酯(TOTM)进行增塑，硬度范围为70Shore A至90Shore A，并含有羧酸锌和羧酸钙稳定剂。观察到在提取过程中形成了白色颗粒。对用DEHA增塑的PVC中的化学分析研究表明，颗粒由增塑剂DEHA及其片段2-乙基-己醇、硬脂酸和棕榈酸组成。下表2中提供了颗粒的主要成分的汇总。
表2
组分 评述
DEHA PVC管中的低分子量增塑剂
2-乙基-1-己醇 DEHA片段
棕榈酸 稳定剂片段
硬脂酸 稳定剂片段
如上表所示，将商用PVC管暴露于高碱性溶液会导致低分子量稳定剂降解并观察到其片段。还通过棕榈酸和硬脂酸观察到来自稳定剂的片段。据信，PVC管中的羧酸锌和羧酸钙稳定剂具有一定程度的流动性，并在管材挤出成型期间接触金属模具时和管材暴露于辐射灭菌时扩散到管材表面。羧酸锌和羧酸钙稳定剂的羧酸盐对应物(具有8至18个碳的链)可从管材表面解离，形成不混溶的固体沉淀聚集体。小分子量的酯类增塑剂在苛刻的加工条件下容易在高pH条件下水解，形成极性头部和非极性尾部的表面活性剂结构。如上表所示，化学分析研究表明，白色沉淀由来自稳定剂的硬脂酸和棕榈酸以及来自DEHA增塑剂的2-乙基-1-己醇组成。
在PVC复合树脂中添加自由基抑制剂是不常见的。然而，据信在卤化聚合物如PVC中包含一种或多种自由基抑制剂将在卤化聚合物在用该材料形成医疗装置时和/或在灭菌过程中经受加热时降低其降解。对此类加热/灭菌的卤化聚合物进行处理会使它们在与高pH值流体接触时更容易降解。
总之，在包含一种或多种卤化聚合物的耐碱卤化聚合物中掺入聚合物稳定剂、聚合物增塑剂或自由基抑制剂中的一种或多种，可将加热和辐射灭菌过程中的降解和扩散降至最低，并允许材料抗降解，例如与高碱性药物制剂长期接触时会形成沉淀。
应当理解，所公开的方法或过程中的模块的任何特定顺序或层次结构是对示例方法的说明。可以理解，基于设计或实施偏好，可以重新排列过程中的模块的特定顺序或层次结构，或者执行所有图示的模块。在一些实施方式中，可以同时执行任何模块。
提供本公开以使本领域的任何技术人员能够实践本文描述的各个方面。本公开提供主题技术的各种示例，并且主题技术不限于这些示例。对这些方面的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且这里定义的一般原理可以应用于其他方面。
除非特别说明，否则以单数形式提及一个元素并不意味着“一个且只有一个”，而是“一个或多个”。除非另有特别说明，术语“一些”是指一个或多个。阳性代词(例如，他)包括阴性和中性(例如，她和它)，反之亦然。标题和副标题，如果有的话，只是为了方便而使用，并不限制本发明。
“示例性”一词在本文中用于表示“用作示例或说明”。在此描述为“示例性”的任何方面或设计不一定被解释为优于或比其他方面或设计有利。一方面，在此描述的各种替代配置和操作可以被认为是至少等效的。
如本文所用，在一系列项目之前的短语“至少一个”，用术语“或”来分隔任何项目时，是将列表作为一个整体修饰，而不是修饰列表中的每个项目。短语“至少一个”不需要选择至少一个项目；相反，该短语允许包括任何一个项目中的至少一个，和/或项目的任何组合中的至少一个，和/或每个项目中的至少一个的含义。例如，短语“A、B或C中的至少一个”可以指：仅A、仅B或仅C；或A、B和C的任意组合。
诸如“方面”之类的短语并不暗示该方面对于主题技术是必不可少的或该方面适用于该主题技术的所有配置。与一个方面相关的公开可适用于所有配置，或者一个或多个配置。一个方面可以提供一个或多个示例。诸如方面之类的短语可以指一个或多个方面，反之亦然。诸如“实施方案”之类的短语并不暗示该实施方案对于主题技术是必不可少的或该实施方案适用于该主题技术的所有配置。与一个实施方案相关的公开可适用于所有实施方案，或者一个或多个实施方案。一个实施方案可以提供一个或多个示例。诸如实施方案之类的短语可以指一个或多个实施方案，反之亦然。诸如“实施方案”之类的短语并不暗示该配置对于主题技术是必不可少的或该配置适用于该主题技术的所有配置。与一个配置相关的公开可适用于所有配置，或者一个或多个配置。一个配置可以提供一个或多个示例。诸如配置之类的短语可以指一个或多个配置，反之亦然。
在一个方面，除非另有说明，本说明书中，包括所附权利要求中阐述的所有测量值、值、额定值、位置、大小、尺寸和其它规格是近似的，而不是精确的。在一个方面，它们旨在具有与它们相关的功能以及它们所属领域的惯例一致的合理范围。
应当理解，所公开的步骤、操作或过程的特定顺序或层次结构是对示例性方法的说明。可以理解，基于设计偏好，可以重新安排步骤、操作或过程的特定顺序或层次结构。一些步骤、操作或过程可以同时执行。一些或所有步骤、操作或过程可以自动执行，而无需用户干预。随附的方法权利要求(如果有的话)以样品顺序呈现各个步骤、操作或过程的元素，并且不意味着限于呈现的特定顺序或层次结构。
对本领域普通技术人员来说是已知的或后来变得已知的本公开通篇描述的各方面的元素的所有结构和功能等效物，在本文中通过参考明确引用并旨在被权利要求书所涵盖。此外，无论权利要求书中是否明确记载了此类公开，本文所公开的任何内容均不旨在专供公众使用。任何权利要求要素不根据35 USC.§112(f)的规定解释，除非该要素使用短语“用于...装置”明确表述，或者在方法权利要求的情况下，使用短语“用于...步骤”表述要素。此外，就使用术语“包括”、“具有”等而言，此类术语旨在以类似于术语“包含”的方式包含在内，因为“包含”在一个权利要求中用作过渡时被解释。
本公开的标题、背景技术、发明内容、附图说明和摘要在此并入本公开并作为本公开的说明性示例而不是限制性描述提供。它被提交并具有以下理解：它不是用于限制权利要求的范围或含义。此外，在具体实施方式中，可以看出，该描述提供了说明性示例，并且为了简化公开的目的，各种特征在各种实施方案中被组合在一起。本公开的方法不被解释为反映所要求保护的主题要求比每个权利要求中明确记载的特征更多的特征的企图。相反，如所附权利要求所反映的，发明主题在于少于单个公开的配置或操作的所有特征。以下权利要求由此被并入到具体实施方式中，其中每个权利要求独立地作为单独要求保护的主题。
权利要求不旨在限于本文所述的各方面，而是符合与语言权利要求一致的完整范围并包含所有合法的等效物。无论如何，权利要求都不旨在包含不能满足35USC§101、102或103的要求的主题，也不应以这种方式来解释。

Claims (20)

1.一种施用具有大于7的pH值的高碱性药物制剂的方法，所述方法包括通过与耐碱卤化聚合物接触来施用所述制剂，
其中所述耐碱卤化聚合物包含掺入聚合物稳定剂、聚合物增塑剂或自由基抑制剂中的一种或多种的卤化聚合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述高碱性药物制剂的pH值在大于7至14的范围内并且所述高碱性制剂与所述耐碱卤化聚合物接触超过一小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述耐碱卤化聚合物在与高碱性药物制剂接触之前通过辐射进行灭菌。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述耐碱卤化聚合物包括聚氯乙烯作为所述卤化聚合物。
5.根据权利要求1所述的方法，包括通过与包含所述耐碱卤化聚合物的管接触来施用所述制剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述耐碱卤化聚合物包括聚氯乙烯作为所述卤化聚合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述耐碱卤化聚合物在与高碱性药物制剂接触之前通过辐射进行灭菌。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述耐碱卤化聚合物包括聚氯乙烯作为所述卤化聚合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述卤化聚合物是氯化聚合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物稳定剂包含离子交换树脂或离聚物中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物增塑剂包含一种或多种脂肪族聚酯。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述自由基抑制剂包含一种或多种氢醌或其衍生物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述耐碱卤化聚合物包含基于非二烷基酯的增塑剂。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述制剂与所述耐碱卤化聚合物接触超过1小时。
15.医疗装置，其包含耐碱卤化聚合物，所述耐碱卤化聚合物包含掺入聚合物稳定剂、聚合物增塑剂或自由基抑制剂或它们的组合中的一种或多种的卤化聚合物。
16.根据权利要求15所述的医疗装置，其中所述卤化聚合物包含聚氯乙烯。
17.根据权利要求16所述的医疗装置，其中所述卤化聚合物包含聚氯乙烯并且呈管状或滴注腔形式。
18.根据权利要求17所述的医疗装置，其中所述耐碱卤化聚合物通过辐射进行灭菌。
19.根据权利要求15所述的医疗装置，其中所述耐碱卤化聚合物与pH值大于7的高碱性药物制剂接触。
20.根据权利要求15所述的医疗装置，其中所述耐碱卤化聚合物与pH值范围为8至14的高碱性药物制剂接触。
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