CN114177168A - 辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用 - Google Patents

辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114177168A
CN114177168A CN202111643323.9A CN202111643323A CN114177168A CN 114177168 A CN114177168 A CN 114177168A CN 202111643323 A CN202111643323 A CN 202111643323A CN 114177168 A CN114177168 A CN 114177168A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inhibitor
simvastatin
liver cancer
immune checkpoint
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111643323.9A
Other languages
English (en)
Inventor
周黎琴
楼大勇
胡斐
赵金凯
张宏宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cixi Institute Of Biomedicine Wenzhou Medical University
Zhuji Peoples Hospital
Original Assignee
Cixi Institute Of Biomedicine Wenzhou Medical University
Zhuji Peoples Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cixi Institute Of Biomedicine Wenzhou Medical University, Zhuji Peoples Hospital filed Critical Cixi Institute Of Biomedicine Wenzhou Medical University
Priority to CN202111643323.9A priority Critical patent/CN114177168A/zh
Publication of CN114177168A publication Critical patent/CN114177168A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用。药理实验结果表明，辛伐他汀能够抑制肝癌细胞HepG2的增殖、迁移和侵袭，以及促进肝癌细胞凋亡。此外，所述药物还包含第二活性成分，所述第二活性成分是免疫检查点抑制剂。药理实验结果表明，包含第二活性成分的所述药物显著抑制人肝癌Hep3B裸鼠移植瘤生长，效果显著优于同等剂量辛伐他汀和免疫检查点抑制剂单独用药，这表明药物联用后，具有显著的协同增效作用，临床应用前景良好。

Description

辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用。本发明还涉及辛伐他汀与免疫检查点抑制剂的组合在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用。
背景技术
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在全世界恶性肿瘤发病率中居第六位，每年新发的肝癌病例和死亡病例有一半以上在中国。最新统计数据表明，我国肝癌发病率居恶性肿瘤第四位，病死率居恶性肿瘤第二位。目前，肝癌传统治疗主要依赖于手术切除，以及肝移植、热射频、肝动脉栓塞化疗等。然而绝大多数HCC患者在确诊时已失去手术切除机会，肝供体的严重短缺使肝移植难以实施。回顾性临床调查研究表明，各种辅助治疗方法，并没有体现出可以显著延长HCC患者的生存期的作用。因此，寻求新的治疗肝癌的途径和药物刻不容缓，这对于实现健康中国意义重大。
肝癌患者对传统的化疗药物并不敏感，但是有研究表明，脂质代谢异常与肝癌的发生发展关系密切。肝癌细胞相较于正常肝细胞而言，脂肪酸和胆固醇合成显著增加，说明肝癌中存在脂代谢异常。因此认为寻找能够抑制肝癌细胞异常脂质代谢的药物，有望成为肝癌治疗的一个新策略。
辛伐他汀(simvastatin，SVT)是广泛使用的降脂药物，属于羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床上常用于心血管疾病的防治。大量的回顾性临床调查发现他汀类药物除了能降血脂外，在调整其他潜在危险因素后能使肝癌高危人群(糖尿病及肝硬化等)患病风险降低，明显降低慢性乙型，丙型肝炎患者进展为肝癌的风险，降低肝移植患者肝癌复发。基于以上文献支持，本发明人推测辛伐他汀除已知的降血脂作用外可能通过一系列机制降低肝癌发生，减缓肝癌病情进展，降低肝癌死亡率。
近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)在癌症免疫治疗上实现了巨大突破，正在悄然改变传统癌症治疗方法的整体布局。但是，将癌症免疫疗法用于治疗肝癌尚处于起步阶段。其主要原因是很多免疫疗法针对肝癌的治疗效果不佳，可能与肝癌免疫抑制微环境阻碍现有免疫治疗的效果有关。另外，在临床研究和临床应用中发现，尽管疗效强大，但免疫检查点抑制剂在肝脏中容易出现较为严重的不良反应，甚至在某些患者中还会产生耐药性。通过采用联合用药似乎能够克服免疫检查点抑制剂的上述不足，如克服肿瘤耐药、产生协同增效作用和降低毒副作用等。但是，如何从大量药物中选择出能够与免疫检查点抑制剂联合使用在治疗肝癌方面产生协同增效作用并降低其毒性的组合，则又成为了药物研发领域的科学家所面临的新挑战。
目前尚无将辛伐他汀用于预防或治疗肝癌以及将辛伐他汀与免疫检查点抑制剂联用在预防或治疗肝癌方面的研究。
发明内容
为了解决供临床上使用的能够有效治疗肝癌的药物不足的问题，本发明人发现可以将辛伐他汀用于预防或治疗肝癌，另外本发明人还发现将辛伐他汀与免疫检查点抑制剂联用在预防或治疗肝癌方面具有协同增效作用，上述发现将为临床上能够安全、有效、经济地治疗肝癌提供一种新思路。
具体地，实现本发明目的的技术方案如下：
本发明提供了辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用。
作为可选的方式，在上述用途中，所述肝癌是肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)。
作为可选的方式，在上述用途中，所述肝细胞癌是由选自以下的一种或多种疾病引起：慢性肝炎病毒感染(如乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染或戊型肝炎病毒感染)、致癌物(如黄曲霉素等)长期暴露、过度饮酒、非酒精性脂肪肝、血色素沉着症或α-1抗胰蛋白酶缺乏症。
作为可选的方式，在上述用途中，所述辛伐他汀抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，以及促进肝癌细胞凋亡。
作为可选的方式，在上述用途中，所述药物还包含第二活性成分。
优选地，所述第二活性成分是免疫检查点抑制剂。
作为可选的方式，在上述用途中，所述免疫检查点抑制剂选自以下的一种或多种：PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、BTLA抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-1抑制剂、B7-2抑制剂、半乳糖凝集素9抑制剂或HVEM抑制剂。
所述免疫检查点抑制剂是小分子化合物或生物制品，优选抗体。
作为可选的方式，在上述用途中，所述免疫检查点抑制剂选自PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
优选地，所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗中的一种或多种。
作为可选的方式，在上述用途中，在所述药物中，所述辛伐他汀与所述免疫检查点抑制剂在预防或治疗肝癌方面呈现出协同增效作用。
作为可选的方式，在上述用途中，在所述药物中，所述辛伐他汀与所述免疫检查点抑制剂的重量比为1：0.1-1。
优选地，所述辛伐他汀与所述免疫检查点抑制剂的重量比为1：0.5。
作为可选的方式，在上述用途中，在所述药物中，所述辛伐他汀与所述免疫检查点同时施用或依次顺序地分开施用。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
本发明人首次发现可以将辛伐他汀用于预防或治疗肝癌，这属于对已上市药物的二次开发利用。药理实验结果表明，辛伐他汀能够抑制肝癌细胞HepG2的增殖、迁移和侵袭，以及促进肝癌细胞凋亡。辛伐他汀是一种临床上广泛使用的降脂药物，这种药物已上市多年，累积了大量安全性数据，使得使用辛伐他汀预防或治疗肝癌的安全性能够得到充分保障。
另外本发明人还发现将辛伐他汀与免疫检查点抑制剂联用在预防或治疗肝癌方面具有协同增效作用，进而使得通过降低免疫检查点抑制剂的用量，增加此类药物的有效性和安全性成为可能。
上述发现将为临床上能够安全、有效、经济地治疗肝癌提供一种新思路。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1：辛伐他汀对肝癌细胞HepG2生长活性的影响。
图2：辛伐他汀对肝癌细胞HepG2迁移能力的影响。其中，图A是细胞划痕实验代表性的显微镜下照片，放大倍数40x，图B辛伐他汀对HepG2细胞迁移能力影响的定量分析结果。
图3：辛伐他汀对肝癌细胞HepG2侵袭能力的影响。其中，图A是Transwell小室实验代表性的显微镜下照片，放大倍数200x，图B是辛伐他汀对HepG2侵袭能力影响的定量分析结果。
图4：辛伐他汀对肝癌细胞HepG2凋亡的影响。其中，图A是代表性的Western印记图，图B是辛伐他汀对肝癌细胞HepG2中抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax表达情况影响的定量分析结果。
具体实施方式
本发明人在对脂代谢机制与肝癌之间关系的深入研究中，通过大量筛选，首次发现可以将辛伐他汀用于预防或治疗肝癌。另外，本发明人在研究过程中还意外地发现将辛伐他汀与免疫检查点抑制剂联用在预防或治疗肝癌方面具有显著的协同增效作用。在此基础上完成了本发明。
为了便于本领域技术人员的理解，下面对本发明中涉及的主要活性成分进行描述。
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”是指阻断由某些类型的免疫细胞，如T细胞和一些癌细胞产生的某些蛋白质的药物类型。这些蛋白质有助于保持检查免疫反应并保持T细胞免于杀死癌细胞。当这些蛋白被阻断时，免疫系统上的制动信号被释放，T细胞能够更好地杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂的例子包括但不限于PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、BTLA抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-1抑制剂、B7-2抑制剂、半乳糖凝集素9抑制剂和HVEM抑制剂。免疫检查点抑制剂可以是小分子或生物制品，优选抗体。
如本文所用，术语“PD-1抑制剂”是指抑制程序性死亡蛋白1(PD1)功能的抗体或其他分子。示例性的抑制剂/抗体包括但不限于美国专利号7,029,674、7,488,802、7,521,051、8,008,449、8,354,509、8,617,546和8,709,417中列出的抗体。
如本文所用，术语“PD-L1抑制剂”是指抑制程序性死亡配体1(PDL1)功能的抗体或其他分子。示例性抗体包括但不限于在美国专利号8,217,149、8,383,796、8,552,154和8,617,546中列出的抗体。
优选地，所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗中的一种或多种。
在上文所述的医药用途中，对于本发明药物的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。
将对小鼠的治疗方案应用于人体上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员而言也是容易实现的。
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1：辛伐他汀对体外培养的人肝癌细胞HepG2的影响
1.主要实验材料
人肝细胞癌细胞系HepG2，购自中国科学院上海细胞库；辛伐他汀标准品购自MCE公司(纯度99.5％以上)；CCK-8染色液购于北京碧云天科技公司；Transwell小室购自美国康宁公司；Bcl-2、Bax和β-Actin单克隆抗体和HRP标记的二抗均购自美国Cell signalingTechnology公司。
2.实验方法
2.1人肝癌细胞系HepG2的培养
人肝癌细胞系HepG2培养于含有10％胎牛血清，1％青霉素和链霉素的DMEM培养液中，培养于37℃、5％CO2培养箱中，待细胞长至汇合度为90％时进行传代，用于后续实验。
2.2 CCK-8法检测细胞活力的改变
(1)按浓度分组(如图1所示，分别为辛伐他汀0、1、5、10、20、40和80μM)接种HepG2细胞于96孔板，每组设置5-6个复孔，每孔100μl，1x104个细胞；
(2)将接种好细胞的96孔板置于37℃、5％CO2培养箱过夜；
(3)待细胞贴壁后将旧的培养液吸出，按分组每孔加入100μl含1％血清培养液配制的不同浓度的辛伐他汀；
(4)继续培养箱内培养24h；
(5)每孔加入10μl CCK8溶液；
(6)培养箱内培养4h；
(7)酶标仪测定450nm处吸光度(OD)值。
2.3细胞划痕试验检测迁移能力的改变
(1)将所有需要的器械放入超净台紫外灭菌30min；
(2)先用marker笔在6孔板背后，用直尺比着，均匀的划横线，大约每隔0.5-1cm一道，每孔至少穿过5条线；
(3)消化细胞，接种至6孔板，每孔约5x105个细胞。置于培养箱内过夜待其贴壁；
(4)第二天细胞贴壁后，用枪头比着直尺，尽量垂直于背后的横线划痕，枪头要垂直，不要倾斜；
(5)用PBS清洗3次，去除划下的细胞，按分组加入无血清培养液和辛伐他汀(20μM)；
(6)放入培养箱内继续培养，按0、12、24、48、96小时取样，拍照。2.4Transwell小室试验检测细胞侵袭能力的改变
(1)提前将实验用HepG2细胞饥饿12-24h，排除血清影响；
(2)用50mg/L的基质胶1:8稀释液包被Transwell小室底部膜的上室面，放入培养箱内等待风干；
(3)消化细胞，终止消化后离心去掉培养液，用无血清培养液重悬细胞，调整细胞浓度为5x105/ml；
(4)取细胞悬液100μl加入Transwell上室，并按实验要求分组，实验组加入辛伐他汀(20μM)；
(5)下室加入600μl含10％血清的培养液；
(6)培养箱内培养24h；
(7)培养时间结束后取出小室，吸干上室液体，移到预先冷却的约800μl甲醇的孔中，室温下固定30min；
(8)固定时间结束后，吸干上室固定液，移到预先加入约800μl结晶紫的孔中，室温染色15-30min；
(9)轻轻用PBS浸泡清洗数次，取出小室，吸去上室液体，用湿棉棒小心擦拭上室底部膜表面未穿透的细胞；
(10)将小室置于载玻片上，显微镜下随机9个视野进行观察，统计结果。2.5Western印记检测HepG2细胞中凋亡相关蛋白的变化
(1)吸取培养基，预冷PBS清洗细胞3次，细胞刮刮脱细胞，收集至离心管，2000rpm，离心5min，洗涤后的细胞转移至洁净EP管；
(2)配制细胞裂解液，1ml细胞裂解液中加入10μl磷酸酶抑制剂，1μl蛋白酶抑制剂和10μl PMSF，混匀后置于冰上保存；
(3)将洗涤好的细胞进行细胞计数，按每106个细胞加入100μl裂解液的比例加入细胞裂解液；
(4)加入裂解液后置于冰上裂解30min；
(5)裂解时间结束后按裂解液：loading buffer＝4:1的比例加入loadingbuffer；
(6)水浴100℃煮10min；
(7)清洗玻璃板，配制浓度为10％的胶；
(8)将提取好的蛋白按顺序上样进行电泳，电泳电压选择80V，时间约2-3h；
(9)按需求裁剪PVDF膜，甲醇活化10s以上，按照黑-滤纸-胶-膜-滤纸-白的顺序转膜，转膜电流选择300mA，时间约90min；
(10)转膜结束后，用5％脱脂奶粉室温下封闭1-2h；
(11)封闭时间结束后，按1:1000的比例配制好需要的一抗，并按照分子量大小裁剪膜，4℃过夜孵育一抗；
(12)第二天收集一抗，1％TBST清洗3次，每次10min；
(13)按1:10000的比例配置二抗，并按照一抗的要求配置对应的二抗，二抗室温下孵育1h；
(14)二抗孵育时间结束后，1％TBST清洗3次，每次10min；
(15)最后按1:1比例配置显影液，曝光机上曝光，并保存结果。
2.6统计分析方法
结果采用SPSS 18.0统计软件进行分析，数据以平均值±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
3.实验结果
3.1辛伐他汀对肝癌细胞HepG2生长活性的影响
如图1所示，辛伐他汀浓度为1-10μM时对肝癌细胞的活性抑制作用不大，当辛伐他汀浓度为20μM时，细胞存活率约为75％，随着浓度的增加，肝癌细胞HepG2的生长活性逐渐减弱，当辛伐他汀浓度为40μM时，肝癌细胞的活性率约为20％。
3.2辛伐他汀对肝癌细胞HepG2迁移能力的影响
如图2所示，其中图2A照片的放大倍数为40x，使用20μM辛伐他汀刺激肝癌细胞HepG2后，与对照组相比，细胞向划痕中间迁移速度明显减弱，说明辛伐他汀可以抑制肝癌细胞的迁移能力。如图2B所示，统计学分析提示存在统计学意义(P<0.05)。
3.3辛伐他汀对肝癌细胞HepG2侵袭能力的影响
如3图所示，其中图3A照片的放大倍数为200x，使用20μM辛伐他汀刺激肝癌细胞HepG2后，与对照组相比，穿透至小室下方的细胞明显减少，证明辛伐他汀可以抑制肝癌细胞的侵袭能力。如图3B所示，统计学分析存在统计学意义。
3.4辛伐他汀对肝癌细胞HepG2凋亡的影响
如图4A所示，使用20μM辛伐他汀刺激肝癌细胞HepG2后，与对照组相比，抗凋亡蛋白Bcl-2表达降低，促凋亡蛋白Bax表达上调，证明辛伐他汀可以促进肝癌细胞凋亡。如图4B所示，统计学分析均显示存在统计学意义。
4.实验结论
药理实验结果表明，辛伐他汀在体外能够抑制肝癌细胞HepG2的增殖、迁移和侵袭，以及促进肝癌细胞凋亡。
实施例2：本发明药物对人肝细胞癌Hep3B小鼠移植瘤模型的影响
1.实验材料
1.1动物
SPF级BALB/c雌性裸小鼠，6-8周龄，体重18-22g，购自上海实验动物研究中心。
1.2主要药品和试剂
人肝细胞癌细胞系Hep3B，购自中国科学院上海细胞库；辛伐他汀标准品和非诺贝特标准品均购自MCE公司(纯度99.5％以上)；阿特珠单抗注射液(60mg/mL)购自罗氏公司。
2.实验方法
2.1移植瘤模型的建立和给药
将BALB/c雌性裸小鼠于室温下饲养，待其适应环境后，向其接种Hep3B细胞，每只裸小鼠注射6×107个细胞。接种一周后，观察裸鼠左侧腋窝皮下，发现裸鼠接种部位有米粒大小的结节生成。继续饲养，待肿瘤直径5mm左右时，剔除肿瘤尺寸和体重差异较大的裸鼠，并将剩余的裸鼠随机分组。
本实验分为以下几组，每组10只荷瘤小鼠：(1)模型组；(2)阿特珠单抗(5mg/kg)组；(3)辛伐他汀(10mg/kg)组；(4)非诺贝特(10mg/kg)组；(5)阿特珠单抗(5mg/kg)+辛伐他汀(10mg/kg)组；(6)阿特珠单抗(5mg/kg)+非诺贝特(10mg/kg)组。
模型组荷瘤小鼠腹腔注射给予0.9％生理盐水和灌胃给予0.9％生理盐水，第2、5和6组按照荷瘤小鼠的体重腹腔注射给药阿特珠单抗，每周给药一次，连续给药4周。第3、4、5和6组按照荷瘤小鼠的体重灌胃给药辛伐他汀或非诺贝特(用0.9％生理盐水在临用前配制成混悬液使用)，每周给药一次，连续给药4周。
4周后，每组处死小鼠，剥离瘤块。
2.2评价指标
肿瘤重量和抑瘤率
给药4周后，每组处死小鼠，剥离瘤块后，称重。
抑瘤率(％)＝(模型组平均肿瘤重量-给药组平均肿瘤重量)/模型组平均肿瘤重量×100％
2.3统计学方法
结果采用SPSS 18.0统计软件进行分析，数据以平均值±标准差表示。多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
3.实验结果
在实验中，裸小鼠接种Hep3B细胞后，经6天潜伏期后，肿瘤迅速生长。如下表1所示，结果表明，阿特珠单抗(5mg/kg)单独使用可有效抑制肿瘤生长(p<0.05)，抑瘤率为32.93％。
影响脂代谢的药物辛伐他汀和非诺贝特每周单独给药一次，连续给药4周后，均显示出较低的对肿瘤的抑制作用，抑瘤率分别仅为12.20％和8.54％，且这两组实验动物的肿瘤重量与模型组相比不具有统计学差异。这可能与在本研究中这两种药物的给药剂量较低且仅为每周给药一次有关。
阿特珠单抗(5mg/kg)+辛伐他汀(10mg/kg)组每周给药一次4周后，非常显著地降低了裸小鼠的肿瘤重量(p<0.01)，其抑瘤率达到了64.63％。该结果表明，辛伐他汀显著增强了阿特珠单抗的抗肝癌作用。但是，阿特珠单抗(5mg/kg)+非诺贝特(10mg/kg)组每周给药一次4周后，并没有进一步增强阿特珠单抗的抗肿瘤作用，药物联用组的抑瘤率为35.37％，与阿特珠单抗单用组的抑瘤率(32.93％)结果类似，提示阿特珠单抗与非诺贝特联用的抗肝癌作用可能主要体现了阿特珠单抗的作用。
表1：给药后4周本发明药物对荷瘤小鼠肿瘤的抑制作用
Figure BDA0003444369350000121
注：*p<0.05，**p<0.01，与模型组比较。
4.实验结论
实验表明，将阿特珠单抗与辛伐他汀按照一定比例联用时，其抗肝癌作用显著优于阿特珠单抗和辛伐他汀单独使用的效果，即阿特珠单抗与辛伐他汀在抗肝癌方面产生了协同增效作用。此外，尽管辛伐他汀与非诺贝特均为影响脂代谢的药物，但是在将这两种药物与阿特珠单抗联用后，却表现出显著不同的联用结果，该结果提示阿特珠单抗与辛伐他汀联用的抗肝癌作用可能与除了脂代谢以外的目前尚不清楚的其他作用机制相关。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肝癌是肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于：所述肝细胞癌是由选自以下的一种或多种疾病引起：慢性肝炎病毒感染(如乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染或戊型肝炎病毒感染)、致癌物(如黄曲霉素等)长期暴露、过度饮酒、非酒精性脂肪肝、血色素沉着症或α-1抗胰蛋白酶缺乏症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于：所述辛伐他汀抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，以及促进肝癌细胞凋亡。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物还包含第二活性成分，所述第二活性成分是免疫检查点抑制剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述免疫检查点抑制剂选自以下的一种或多种：PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、BTLA抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-1抑制剂、B7-2抑制剂、半乳糖凝集素9抑制剂或HVEM抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是小分子化合物或生物制品，优选抗体。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述免疫检查点抑制剂选自PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，优选地，所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗中的一种或多种。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的用途，其特征在于：在所述药物中，所述辛伐他汀与所述免疫检查点抑制剂在预防或治疗肝癌方面呈现出协同增效作用。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的用途，其特征在于：在所述药物中，所述辛伐他汀与所述免疫检查点抑制剂的重量比为1：0.1-1，优选地，所述辛伐他汀与所述免疫检查点抑制剂的重量比为1：0.5。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的用途，其特征在于：在所述药物中，所述辛伐他汀与所述免疫检查点同时施用或依次顺序地分开施用。
CN202111643323.9A 2021-12-29 2021-12-29 辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用 Pending CN114177168A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111643323.9A CN114177168A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111643323.9A CN114177168A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114177168A true CN114177168A (zh) 2022-03-15

Family

ID=80545206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111643323.9A Pending CN114177168A (zh) 2021-12-29 2021-12-29 辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114177168A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106983743A (zh) * 2017-01-18 2017-07-28 西安交通大学医学院第附属医院 辛伐他汀在制备抑制乙肝病毒药物中的应用
WO2019076269A1 (zh) * 2017-10-16 2019-04-25 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106983743A (zh) * 2017-01-18 2017-07-28 西安交通大学医学院第附属医院 辛伐他汀在制备抑制乙肝病毒药物中的应用
WO2019076269A1 (zh) * 2017-10-16 2019-04-25 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孙涛等: "免疫检查点抑制剂联合治疗肝癌的进展", 《临床肝胆病杂志》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106974938B (zh) 一种具有抗肝癌作用的骨髓间充质干细胞来源的外泌体及其药物制剂
CN106943432A (zh) 一种脐带间充质干细胞来源的外泌体及其在制备治疗肝癌药物中的应用
CN102688493A (zh) 含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和Bc1-2抑制剂的药物组合物及其应用
CN114177168A (zh) 辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用
CN114010630B (zh) 槲皮素的氧甲基修饰物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用
CN102688489A (zh) 含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用
EP4082577A1 (en) Cancer treatment method and medicine
CN113995753A (zh) 一种中药分子槐果碱在制备治疗胶质母细胞瘤药物上的应用
CN114984059A (zh) 抗结直肠癌益生菌制剂及其制备方法和应用
WO2022047815A1 (zh) 一种抗肿瘤免疫治疗的药物组合物
CN116077643A (zh) 治疗和/或预防肺癌的联合用药物及应用
CN109276572B (zh) 马钱苷元和5氟尿嘧啶联用在胃癌治疗中的应用
CN110664821A (zh) 人参二醇在制备抑制pd-l1、肿瘤细胞增殖蛋白的表达的药物中的应用
CN107260752B (zh) 一种协同抗胰腺癌的药物组合物
CN107708728A (zh) 一种用于治疗胃癌的肿瘤疫苗及其制备方法
CN111281870B (zh) 一种抑制口腔癌细胞侵袭转移的药物
MODEL et al. DEMONSTRATION OF LOCAL IMMUNOSUPPRESSION WITH METHYLPREDNISOLONE IN THE SPONGE MATRIX
CN111374979A (zh) 一种化合物通过诱导口腔癌细胞凋亡进而治疗口腔癌的医药用途
Lu et al. Effect of Acanthopanax giraldii Harms Var. Hispidus Hoo polysaccharides on the human gastric cancer cell line SGC-7901 and its possible mechanism
CN115887455B (zh) 钙离子通道阻滞剂阿折地平在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
CN116421590B (zh) 二乙酸氯己定在制备预防或/和治疗肝癌的药物中的用途
CN114617969B (zh) 乐伐替尼和Aurora-A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用
CN117180223A (zh) 一种负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统及其应用
CN104873513B (zh) 一种抑制肺癌细胞转移的药物组合物以及检测方法
CN116531394A (zh) 黄芩苷在制备对免疫检查点抑制剂治疗不适用的肿瘤的药物组合物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination