CN114177135B - 帕拉米韦药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种帕拉米韦药物组合物及其制备方法。该制备方法包括：S100、将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液；S200、将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液；S300、将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化，获得帕拉米韦药物组合物。通过本申请获得的帕拉米韦药物组合物工艺简单、成本低廉。
Description
技术领域
本申请属于药物化学的技术领域，具体涉及一种帕拉米韦药物组合物及其制备方法。
背景技术
帕拉米韦英文名称为Peramivirtrihydrate，化学名称为(1S,2S,3R,4R,1’S)-3-[(1’-乙酰基氨基-2’-乙基)丁基)]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物。
帕拉米韦本身是一种环戊烷衍生物类神经氨酸酶抑制剂。该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小、实用于注射等优点，是一种前景广阔的抗流感药物。
但是帕拉米韦的生产成本及价格相对较高，随着市场对抗流感药物的需求逐渐增大，如何降低帕拉米韦的生产成本，成为了本领域技术人员亟待解决的当务之急。
发明内容
本申请旨在提供一种帕拉米韦药物组合物及其制备方法。为了解决上述技术问题，本申请是这样实现的。
本申请实施例提供了一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，制备方法包括：
S100、将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液；
S200、将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液；
S300、将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
在本申请的部分实施方式中，S100包括：
S110、按帕拉米韦：有机溶剂＝(20-30)：100的质量比，在60℃至65℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。
在本申请的部分实施方式中，有机溶剂包括以下至少之一或其组合：
聚氧乙烯蓖麻油、烟酰胺、油酸乙酯。
在本申请的部分实施方式中，有机溶剂包括：
烟酰胺，5质量份至10质量份；
聚氧乙烯蓖麻油，45质量份至50质量份；
油酸乙酯，40质量份至50质量份。
在本申请的部分实施方式中，S200包括：
S210、按辅料：注射用水＝(16-20)：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。
在本申请的部分实施方式中，辅料包括以下至少之一或其组合：
亚硫酸钠和聚山梨酯。
在本申请的部分实施方式中，辅料包括：
亚硫酸钠，8质量份至10质量份；
聚山梨酯，8质量份至10质量份。
在本申请的部分实施方式中，S300包括：
S310、按水相溶液：油相溶液＝(40-60)：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
在本申请的部分实施方式中，制备方法还包括：
S400、对帕拉米韦药物组合物进行灭菌处理和封装。
本申请提供了帕拉米韦药物组合物，其特征在于，帕拉米韦药物组合物采用如本申请任一实施方式的制备方法获得。
有益效果
本申请实施例首先将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液，进而将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液，最后将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。本申请获得的帕拉米韦工艺简单、成本低廉，具有良好的市场前景。
具体实施方式
本申请实施例提供了一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，制备方法包括：
S100、将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液；
S200、将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液；
S300、将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
在本申请的部分实施方式中，该制备方法还包括：
S400、对帕拉米韦药物组合物进行灭菌处理和封装。
需要说明的是，本申请实施例采用的帕拉米韦在原料可用过商业途径采购获得。
在本申请的部分实施方式中，S100包括：
S110、按帕拉米韦：有机溶剂＝(20-30)：100的质量比，在60℃至65℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。
优选地，在本申请的部分实施方式中，S100包括：
S110、按帕拉米韦：有机溶剂＝25：100的质量比，在60℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。
在本申请的部分实施方式中，有机溶剂包括以下至少之一或其组合：聚氧乙烯蓖麻油、烟酰胺、油酸乙酯。
优选地，在本申请的部分实施方式中，有机溶剂包括聚氧乙烯蓖麻油、烟酰胺和油酸乙酯。
在本申请的部分实施方式中，有机溶剂包括：烟酰胺，5质量份至10质量份；聚氧乙烯蓖麻油，45质量份至50质量份；油酸乙酯，40质量份至50质量份。
优选地，在本申请的部分实施方式中，有机溶剂包括：烟酰胺，8质量份；聚氧乙烯蓖麻油，46质量份；油酸乙酯，45质量份。
在本申请的部分实施方式中，S200包括：
S210、按辅料：注射用水＝(16-20)：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。
优选地，在本申请的部分实施方式中，S200包括：
S210、按辅料：注射用水＝18：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。
在本申请的部分实施方式中，辅料包括以下至少之一或其组合：亚硫酸钠和聚山梨酯。
在本申请的部分实施方式中，辅料包括：亚硫酸钠，8质量份至10质量份；聚山梨酯，8质量份至10质量份。
优选地，在本申请的部分实施方式中，辅料包括：亚硫酸钠，9质量份；聚山梨酯，9质量份。
在本申请的部分实施方式中，辅料包括：蒙脱石，2质量份至3质量份；亚硫酸钠，6质量份至7质量份；聚山梨酯，8质量份至10质量份。
在本申请的部分实施方式中，蒙脱石的平均粒径为6nm至8nm。
在本申请的部分实施方式中，辅料通过以下步骤制备。
S401、按蒙脱石：盐酸：水＝(6-8)：(6-8)：100的质量比，将蒙脱石和盐酸在水中分散混合均匀，在40℃至50℃的温度条件下反应6h至8h，冷却至室温、离心过滤、水洗，干燥，获得改性蒙脱石；
S402、按N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵：十八烷基三甲基氯化铵：改性蒙脱石：亚硫酸钠：聚山梨酯：大豆油：水＝2：2：2：6：8：10：100的质量比，将N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、改性蒙脱石、亚硫酸钠、聚山梨酯和大豆油在水中混合，并在40℃至50℃的温度条件下连续超声乳化2h至2.5h，冷却至室温，离心过滤、水洗、干燥、破碎并过80目筛，得到在S200中的辅料。
在本申请的部分实施方式中，辅料通过以下步骤制备。
S401、按蒙脱石：盐酸：水＝(6-8)：(6-8)：100的质量比，将蒙脱石和盐酸在水中分散混合均匀，在40℃至50℃的温度条件下反应6h至8h，冷却至室温、离心过滤、水洗，干燥，获得改性蒙脱石；
S402、按N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵：十八烷基三甲基氯化铵：改性蒙脱石：亚硫酸钠：聚山梨酯：大豆油：水＝2：2：3：7：10：10：100的质量比，将N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、改性蒙脱石、亚硫酸钠、聚山梨酯和大豆油在水中混合，并在40℃至50℃的温度条件下连续超声乳化2h至2.5h，冷却至室温，离心过滤、水洗、干燥、破碎并过80目筛，得到在S200中的辅料。
上述步骤S401至S402使得辅料能够在作为注射剂的帕拉米韦药物组合物中更为均匀地分散，提高帕拉米韦药物组合物中注射剂的稳定性。
在本申请的部分实施方式中，S300包括：
S310、按水相溶液：油相溶液＝(40-60)：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
优选地，在本申请的部分实施方式中，S300包括：
S310、按水相溶液：油相溶液＝50：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
实施例1
本实施例提供了一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，具体如下。
S1-1、按帕拉米韦：有机溶剂＝20：100的质量比，在60℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。有机溶剂包括：烟酰胺，5质量份；聚氧乙烯蓖麻油，45质量份；油酸乙酯，50质量份。
S1-2、按辅料：注射用水＝16：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。辅料包括：亚硫酸钠，8质量份，聚山梨酯，8质量份。
S1-3、按水相溶液：油相溶液＝40：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
实施例2
本实施例提供了一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，具体如下。
S2-1、按帕拉米韦：有机溶剂＝30：100的质量比，在65℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。有机溶剂包括：烟酰胺，10质量份；聚氧乙烯蓖麻油，50质量份；油酸乙酯，40质量份。
S2-2、按辅料：注射用水＝20：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。辅料包括：亚硫酸钠，10质量份，聚山梨酯，10质量份。
S2-3、按水相溶液：油相溶液＝60：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
实施例3
本实施例提供了一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，具体如下。
S3-1、按帕拉米韦：有机溶剂＝25：100的质量比，在65℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。有机溶剂包括：烟酰胺，10质量份；聚氧乙烯蓖麻油，45质量份；油酸乙酯，45质量份。
S3-2、按辅料：注射用水＝18：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。辅料包括：亚硫酸钠，8质量份，聚山梨酯，10质量份。
S3-3、按水相溶液：油相溶液＝50：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
实施例4
本实施例提供了一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，具体如下。
S4-1、按帕拉米韦：有机溶剂＝25：100的质量比，在60℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。有机溶剂包括：烟酰胺，10质量份；聚氧乙烯蓖麻油，45质量份；油酸乙酯，45质量份。
S4-2、按辅料：注射用水＝20：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。辅料包括：亚硫酸钠，10质量份，聚山梨酯，10质量份。
S4-3、按水相溶液：油相溶液＝40：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
实施例5
本实施例提供了一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，具体如下。
S5-1、按帕拉米韦：有机溶剂＝25：100的质量比，在60℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。有机溶剂包括：烟酰胺，10质量份；聚氧乙烯蓖麻油，45质量份；油酸乙酯，45质量份。
S5-2、按蒙脱石：盐酸：水＝6：6：100的质量比，将蒙脱石和盐酸在水中分散混合均匀，在40℃的温度条件下反应8h，冷却至室温、离心过滤、水洗，干燥，获得改性蒙脱石。
S5-3、按N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵：十八烷基三甲基氯化铵：改性蒙脱石：亚硫酸钠：聚山梨酯：大豆油：水＝2：2：2：6：8：10：100的质量比，将N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、改性蒙脱石、亚硫酸钠、聚山梨酯和大豆油在水中混合，并在50℃的温度条件下连续超声乳化2.5h，冷却至室温，离心过滤、水洗、干燥、破碎并过80目筛，得到辅料。
S5-4、按辅料：注射用水＝20：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。
S5-5、按水相溶液：油相溶液＝40：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
实施例6
本实施例提供了一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，具体如下。
S6-1、按帕拉米韦：有机溶剂＝25：100的质量比，在60℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液。有机溶剂包括：烟酰胺，10质量份；聚氧乙烯蓖麻油，45质量份；油酸乙酯，45质量份。
S6-2、按蒙脱石：盐酸：水＝8：8：100的质量比，将蒙脱石和盐酸在水中分散混合均匀，在50℃的温度条件下反应6h，冷却至室温、离心过滤、水洗，干燥，获得改性蒙脱石。
S6-3、按N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵：十八烷基三甲基氯化铵：改性蒙脱石：亚硫酸钠：聚山梨酯：大豆油：水＝2：2：3：7：10：10：100的质量比，将N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、改性蒙脱石、亚硫酸钠、聚山梨酯和大豆油在水中混合，并在40℃的温度条件下连续超声乳化2h，冷却至室温，离心过滤、水洗、干燥、破碎并过80目筛，得到辅料。
S6-4、按辅料：注射用水＝20：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液。
S6-5、按水相溶液：油相溶液＝40：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物。
性能测试
分别取实施例1至实施例6制备的帕拉米韦药物组合物进行加速试验，在40℃的温度条件和75％至80％的湿度条件下，分别30d放置，检测标示量，结果如表1所示。
表1
| 序号 | 标示量(30d) | 性状 |
| 实施例1 | 97.77％ | 无色澄明液体 |
| 实施例2 | 97.89％ | 无色澄明液体 |
| 实施例3 | 98.27％ | 无色澄明液体 |
| 实施例4 | 98.36％ | 无色澄明液体 |
| 实施例5 | 99.85％ | 无色澄明液体 |
| 实施例6 | 99.82％ | 无色澄明液体 |
本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本申请的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。此外，说明书以及权利要求中“和/或”表示所连接对象的至少其中之一，字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本申请的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本申请的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (3)
1.一种帕拉米韦药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
S100、按帕拉米韦：有机溶剂＝25：100的质量比，在60℃的温度条件下，将帕拉米韦在有机溶剂中溶解，获得油相溶液，有机溶剂包括：烟酰胺，10质量份；聚氧乙烯蓖麻油，45质量份；油酸乙酯，45质量份；
S200、按辅料：注射用水＝20：100的质量比，将辅料在注射用水中溶解，获得水相溶液；
S300、按水相溶液：油相溶液＝40：100的质量比，将水相溶液滴加进入油相溶液并超声乳化并补充加入注射用水，获得作为注射剂的帕拉米韦药物组合物；
其中，辅料通过以下步骤制备：
按蒙脱石：盐酸：水＝6：6：100的质量比，将蒙脱石和盐酸在水中分散混合均匀，在40℃的温度条件下反应8h，冷却至室温、离心过滤、水洗，干燥，获得改性蒙脱石；蒙脱石的平均粒径为6nm至8nm；
按N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵：十八烷基三甲基氯化铵：改性蒙脱石：亚硫酸钠：聚山梨酯：大豆油：水＝2：2：2：6：8：10：100的质量比，将N-(3-芥酸酰胺)丙基-N,N,N-三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、改性蒙脱石、亚硫酸钠、聚山梨酯和大豆油在水中混合，并在50℃的温度条件下连续超声乳化2.5h，冷却至室温，离心过滤、水洗、干燥、破碎并过80目筛，得到辅料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：
S400、对所述帕拉米韦药物组合物进行灭菌处理和封装。
3.一种帕拉米韦药物组合物，其特征在于，所述帕拉米韦药物组合物采用如权利要求1至2中任一项所述的制备方法获得。
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