CN114173855A - 用于向内耳递送物质的方法和装置 - Google Patents

Abstract

本公开提供了用于将物质递送到内耳的装置(30)。该装置(30)包括压力振荡器(32)，被配置为以预定振荡频率产生加压空气，听觉探头(31)包括从听觉探头(31)的第一端延伸到听觉探头(31)的第二端的空气通道，所述第一端是要插入耳道的端；将听觉探头(31)的第二端与压力振荡器(32)连接的管(33)；以及设置在管(33)和/或听觉探头(31)上的减压阀(34)，该减压阀(34)被配置为当管(33)和/或听觉探头(31)内的压力达到预定的最大压力时，从管(33)和/或听觉探头(31)内释放部分或产生的加压空气。本公开还提供了将物质递送到内耳的方法，该方法包括以下步骤：(i)将该物质施用于中耳；以及(ii)在耳道内产生振荡气压。

Description

用于向内耳递送物质的方法和装置

技术领域

本发明涉及用于向哺乳动物的内耳递送物质的方法和装置。

背景技术

哺乳动物的内耳是身体最不容易接近药物的部位之一。许多药物的全身给药，例如经常使用的皮质类固醇和氨基糖苷类抗生素，受到血迷宫屏障的严重限制。由于鼓膜(耳鼓)不透水，通过耳道给药是无效的。直接给药于耳蜗是高度侵入性的，需要手术干预。因此，目前的方法包括局部鼓室内给药，即中耳鼓室给药。对于许多现有的和新出现的药物和治疗类别，包括局部麻醉剂、抗氧化剂、细胞凋亡抑制剂、神经递质及其拮抗剂、单克隆抗体、生长因子、信号通路调节剂和遗传物质，局部鼓室内递送可能是唯一的选择。

鼓室内给药通常包括通过鼓膜注射到鼓室。这是一种微创的常规程序。然而，给药物质在鼓室内的保留并不能直接实现。咽鼓管将鼓室连接到鼻咽，导致从鼓室中相对快速地清除给药物质。

内耳包括耳蜗，其解剖结构为向其输送药物和其他物质提供了特别的困难。耳蜗是一个骨状的螺旋管，包括三个充满液体的隔间。上部和下部隔室(分别为前庭阶和鼓阶)形成耳蜗螺旋并通过在螺旋体处的直接连接进行交流，并包含一种流体：外淋巴。耳蜗与鼓腔的界面为圆窗和椭圆窗；只有小表面积的半透膜(较大的窗，圆窗，在人体的表面积仅为2.2平方毫米)。

渗透到圆窗(round window)或卵圆窗(oval window)的物质未充分和/或沿耳蜗螺旋的长度分布不均匀。物质在鼓阶和前庭阶的分布程度受到耳蜗内外淋巴低流速限制。外淋巴在耳蜗中的纵向流动是相对缓慢的，如果存在的话，以至于外淋巴中的物质分布仅依赖于被动扩散。此外，沿鼓阶的被动扩散受到耳蜗几何形状的限制，耳蜗包括一个长而窄的管，其横截面从底部的圆窗到顶部逐渐减少。这会在耳蜗内产生大的底部到顶部浓度梯度。

由于耳蜗顶部是人类语音处理的起点，因此向耳蜗递送物质具有最大的潜在治疗和社会经济影响。对标记离子、皮质类固醇和抗生素的分布的直接测量，或对药物扩散到耳蜗中引起的生理效应的测量已经表明，应用于圆窗的物质浓度在耳蜗底部比在耳蜗顶部要高得多。已经发现允许物质与圆窗保持接触任意长时间对大的底部到顶部的浓度梯度没有显著影响。已发现物质在圆窗处的长时间停留只会导致建立稳定状态的物质浓度从底部到顶部的梯度，其大小取决于特定物质的特性。

因此，希望提供改进的方法和装置，用于将物质递送和分布到内耳，特别是递送和分布到耳蜗，且特别是沿着耳蜗螺旋递送和分布。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了用于帮助内耳内物质分布的装置，包括：压力振荡器；具有可插入耳道的端部的听觉探头；以及流体通道，将压力振荡器和可插入耳道中的听觉探头的端部流体连通；其中，压力振荡器被配置为在流体通道中产生振荡流体压力变化。

所述压力振荡器可以被配置为在所述流体通道中产生正压和负压。

所述压力振荡器可以被配置为在所述流体通道中产生双相振荡压力变化。

预定的最大正和/或负操作压力可以在0.5kPa和20kPa之间，优选在0.5kPa和4kPa之间，更优选在0.5kPa和2kPa之间。

操作压力的最大幅度可以是4kPa，可选地是2kPa。即使当中耳腔充满液体时，这种布置也允许将鼓膜驱动到其极限位置。所述压力振荡器被配置为以在1至20Hz、可选地2至20Hz、可选地4至18Hz、和可选地8至16Hz的范围内的频率产生气压振荡。。

所述装置可包括与流体通道连通并被配置为在流体通道内的压力达到预定最大正压和/或负压时打开的减压阀。

根据本发明的一个方面，提供了操作用于帮助内耳内分布物质的装置的方法，所述装置包括具有可插入耳道中的端部的听觉探头，所述方法包括在所述装置的流体通道中产生振荡流体压力变化以提供听觉探头的端部的正压和负压。

所述装置可用于帮助将物质递送到内耳，其中所述物质已被施用于中耳并且其中该装置在耳道内产生振荡气压。本申请中对递送物质的装置的参考对应于帮助递送内耳内的物质的装置，该物质先前已被施用于中耳。这可以包括诱导或促进物质从中耳转移到内耳，以及诱导或促进内耳中的物质沿着耳蜗螺旋分布的诱导分布中的至少一种。

根据本发明的一个方面，提供了包括指令的计算机程序产品，当该程序由处理器执行时，该指令使该处理器执行上述方法中的至少一个。

根据本发明的一个方面，提供了在其中存储了上述计算机程序产品的计算机可读介质。

根据本发明的一个方面，提供了包括计算机可读指令的非暂时性计算机可读介质，当由处理器执行时，所述计算机可读指令导致如上所述的方法的执行。

在一方面，本发明提供了用于向内耳递送物质的装置，包括：压力振荡器，被配置为以预定的振荡频率产生加压空气；

听觉探头，包括从所述听觉探头的第一端延伸到所述听觉探头的第二端的空气通道，所述第一端是要插入所述耳道的端；

管，用于将听觉探头的第二端连接到压力振荡器；以及

设置在管和/或听觉探头处的减压阀，被配置为当管和/或听觉探头内的压力达到预定的最大压力时从管和/或听觉探头内释放一部分加压空气。

根据本发明的实施方案，听觉探头可以插入到例如耳道和哺乳动物对象例如人类患者，并且压力振荡器可以被操作以使得可以产生设置在预定振荡频率的加压空气。加压空气从压力振荡器递送到听觉探头，振荡的加压空气引起圆窗和/或卵圆窗膜和/或镫骨的往复运动，导致外淋巴流动。加压空气经由流体通道从压力振荡器递送到听觉探头，流体通道可以由管提供。由于根据优选实施方案的装置引起的圆窗和/或卵圆窗膜和/或镫骨的运动，一旦物质已经沉积在中耳中并扩散到耳蜗外淋巴中，就有可能改善物质沿着耳蜗螺旋输送到内耳，并可能改善向耳蜗顶部的递送。可以改善物质沿耳蜗螺旋分布到内耳。如果并且当管和/或听觉探头内的压力接近或超过预定最大振幅(例如4kPa)时，可以操作减压阀以从管和/或听觉探头内释放一些压力。根据实施方案，减压阀确保患者不会感到不适，并且患者的鼓膜和内耳不会因压力过大而受伤或以其他方式损坏，因此可以安全地使用压力范围高达对对象的预定最大压力。

在实施方案中，该装置还可以包括连接到管的压力传感器，该压力传感器被配置为确定管内的压力。压力传感器可以位于听觉探头或压力振荡器处。压力传感器可以被配置为根据需要确定管内的瞬时压力和/或时间平均压力。

在实施方案中，该装置还可以包括连接到压力传感器和压力振荡器的反馈模块，反馈模块被配置为将由压力传感器确定的流体通道例如管内的压力与预定操作进行比较。压力范围，当确定管内的压力在预定的操作压力范围之外时，使压力振荡器在产生加压空气时进行调整。

替代地或另外地，该装置的实施方案还可包括连接到压力传感器和减压阀的反馈模块，该反馈模块被配置为将由压力传感器确定的流体通道例如管内的压力与预定最大压力，并且当确定管内的压力在预定最大压力之外时，使减压阀释放管和/或听觉探头内的加压空气。

在实施方案中，反馈模块还可以被配置为连续地、间歇地或周期性地执行比较并基于比较来调整管内的压力。因此，可以将患者承受的压力监测并维持在安全水平。

根据实施方案，该装置可以在任何合适和理想的压力和频率范围内提供本文所述的有益的技术效果。然而，在实施方案中，可以将压力振幅的预定操作压力范围设置为0.5kPa和4kPa之间，并且/或可以将预定的最大压力振幅设置为4kPa，以确保患者的舒适和安全，同时提供最大的效率。

在实施方案中，所述听觉探头可包括从所述空气通道的内表面延伸到第二端所述听觉探头的外表面的辅助空气通道，所述辅助空气通道具有用于关闭或打开所述辅助空气通道的阀。根据本实施例，一旦听觉探头插入并密封在患者的耳内，就可以打开辅助空气通道的阀门，以平衡鼓膜两侧的压力。

在实施方案中，耳探针可包括布置为用于鼓膜运动的视觉检查的西格尔窥镜或气动耳镜。当患者不能或不能提供足够的反馈时，这可能特别有用，例如，如果患者是儿童或处于麻醉状态。

在实施方案中，听觉探头可包括用于在听觉探头插入耳道时密封耳道的密封件。在一些实施方案中，该密封件可包括用于改善方便性或卫生性的处理尖端。

在另一方面，本发明提供了用于将物质递送到内耳的方法，该方法包括以下步骤：

i)将所述物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了用于将物质递送到内耳的方法，其中所述物质已施用于中耳，其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

或者，本发明提供了用于帮助将物质递送到内耳的方法，所述方法包括以下步骤：

i)将所述物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了用于帮助将物质递送到内耳的方法，其中所述物质已被施用于中耳，其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

或者，本发明提供了用于帮助内耳内分布物质的方法，所述方法包括以下步骤：

i)将所述物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了用于帮助内耳内分布物质的方法，其中所述物质已被施用于中耳，其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

在另一方面，本发明提供了用于诱导或促进物质从中耳转移到内耳的方法，所述方法包括以下步骤：

i)将所述物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了用于诱导或促进物质从中耳转移到内耳的方法，其中所述物质已被施用于中耳，其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

在另一方面，本发明提供了沿着耳蜗螺旋分布物质的方法，所述方法包括以下步骤：

i)将所述物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了沿耳蜗螺旋分布物质的方法，其中所述物质已被施用于中耳，其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

递送和分布这两个术语自始至终可以互换使用。

本发明还提供了用于诱导或促进内耳内外淋巴周期性流动的方法，所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

在另一方面，本发明提供了治疗或预防内耳疾病的方法，所述方法包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供治疗或预防内耳疾病的方法，其中治疗化合物已被施用于中耳，其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

或者，本发明提供了在治疗或预防内耳疾病的方法中使用的治疗化合物，其中所述方法包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了在治疗或预防内耳疾病的方法中使用的治疗化合物，其中所述治疗化合物已施用于中耳，其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

或者，本发明提供了治疗化合物在治疗或预防内耳疾病的方法中的用途，其中所述方法包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；和

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了治疗化合物在治疗或预防内耳疾病的方法中的用途，其中治疗化合物已被施用于中耳，其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

或者，本发明提供了治疗化合物在制备用于治疗或预防内耳疾病的药物中的用途，其中所述治疗或预防包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；

ii)在耳道内产生振荡气压。

在本发明的所有方法和使用中，优选地通过使用本发明的装置来实现振荡气压的产生。本文参考本发明的装置是参考本文所描述的任何装置。

因此，在另一方面，本发明还提供了本发明方法中本发明装置的使用。该方法可以是本文中所描述的任何方法。

或者，本发明提供以下用途：

本发明的装置在耳道内产生振荡气压的用途。

本发明装置将物质递送到内耳的用途，所述用途包括：

i)将所述物质施用于中耳；

ii)将所述装置的听觉探头插入耳道；以及

iii)操作所述装置，以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置将物质递送到内耳的用途，其中所述物质已被施用于中耳，其中所述使用包括将所述装置的听觉探头插入耳道并操作所述装置以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在帮助将物质递送到内耳中的用途，所述用途包括：

i)将所述物质施用于中耳；

ii)将所述装置的听觉探头插入耳道；以及

iii)操作所述装置，以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在帮助将物质递送到内耳中的用途，其中所述物质已被施用于中耳，其中所述用途包括将该装置的听觉探头插入耳道并操作该装置以在耳道内产生振荡气压

本发明的装置在帮助内耳内分布物质中的用途，所述用途包括：

i)将所述物质施用于中耳；

ii)将所述装置的听觉探头插入耳道；以及

iii)操作所述装置，以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在帮助内耳内分布物质中的用途，其中所述物质已被施用于中耳，其中所述用途包括将该装置的听觉探头插入耳道并操作该装置以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在诱导或促进物质从中耳转移到内耳中的用途，其用途包括：

i)将所述物质施用于中耳；

ii)将所述装置的听觉探头插入耳道；以及

iii)操作所述装置，以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在诱导或促进物质从中耳转移到内耳中的用途，其中所述物质已被施用于中耳，并且所述用途包括将所述装置的听觉探头插入耳道并操作所述装置以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在沿耳蜗螺旋分布物质中的用途，其用途包括：

i)将所述物质施用于中耳；

ii)将所述装置的听觉探头插入耳道；以及

iii)操作所述装置，以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在沿着耳蜗螺旋分布物质中的用途，其中所述物质已被施用于中耳，并且所述用途包括将所述装置的听觉探头插入耳道并操作所述装置以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在诱导或促进内耳外淋巴的周期性流动中的用途，其中所述用途包括将所述装置的听觉探头插入耳道，并操作所述装置在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在治疗或预防内耳疾病中的用途，所述用途包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；

ii)将所述装置的听觉探头插入耳道；以及

iii)操作所述装置，以在耳道内产生振荡气压。

本发明的装置在治疗或预防内耳疾病中的用途，其中治疗化合物已被施用于中耳，其中所述用途包括将所述装置的听觉探头插入耳道并操作所述装置以在耳道内产生振荡气压。

在本发明的用途中，所述装置可以如本文任何地方所定义。

附图简要说明

现将仅通过示例并参考附图描述本发明的各种实施方案，其中：

图1为哺乳动物听觉器官的示意图，显示耳道(11)、鼓膜(12)、咽鼓管(13)、鼓室(14)、锤骨(15)、砧骨(16)、镫骨(17)、卵圆窗(18)、圆窗(19)、前庭阶(20)、鼓阶(21)和蜗孔(22)。

图2显示了当水杨酸盐被动扩散通过外淋巴(A)或通过在耳道中产生振荡压力重新分布(B)时听觉神经纯音阈值响应升高的代表性示例。在时间＝0时将5μl的100mM水杨酸盐溶液施加到圆窗上。在施加80分钟(A)和74分钟(B)后，水杨酸盐被洗掉。(B)在绘制每个非零时间点之前的5分钟内，将4Hz的压力振荡施加于耳道，并且在没有压力振荡的的情况下，在接下来的5分钟间隔期间测量听觉神经阈值。在另外四种制剂中观察到类似的结果。

图3是根据实施方案用于将物质递送到耳蜗的装置的示意图。

图4显示了在未处理(被动扩散，交叉)或在耳道内产生振荡压力(振荡压力，循环)后，听觉神经阈值响应的不同升高，以响应频率27kHz(A)的纯音调，21kHz(B)、15kHz(C)、11kHz(D)、5kHz(E)、3kHz(F)和1kHz(G)。实验方案与图2中的相同。每个实验方案的5个实验的汇总数据。

详细描述

在一方面，本发明提供了用于向内耳递送物质的方法，该方法包括以下步骤：

i)将该物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

该方法可替代地被视为用于帮助将物质递送到内耳的方法，或用于帮助将物质分配到内耳的方法。

内耳包括耳蜗、前庭器官和听神经。根据本发明将物质递送至内耳可以是递送至这些部位中的任何一个。然而，优选地，递送至耳蜗。中耳和耳蜗之间的膜屏障是圆窗和卵圆窗。两个窗将中耳(鼓室)与耳蜗的鼓阶和前庭阶分开。鼓阶和前庭阶充满液体；外淋巴。鼓阶和前庭阶形成耳蜗螺旋，向耳蜗顶部盘绕和变窄，在那里它们通过蜗孔连通。因此，耳蜗包括耳蜗底部(靠近圆窗和卵圆窗)和较窄的耳蜗顶部。根据本发明递送至耳蜗可以是递送至任何这些耳蜗部位。优选地，递送至鼓阶和前庭阶。优选地，递送至内耳是沿着耳蜗螺旋递送。优选递送至耳蜗顶部。

当前将物质递送到内耳的方法不能充分地沿着耳蜗螺旋递送物质。由于耳蜗的几何形状和耳蜗内外淋巴流的缓慢速率，递送到中耳的物质不会通过被动扩散沿耳蜗螺旋递送(即分布)到令人满意的程度。本发明的方法和装置实现了沿着耳蜗螺旋的递送，甚至到达耳蜗顶部。

耳蜗螺旋包括紧邻圆窗和卵圆窗的耳蜗底部和距圆窗和卵圆窗最远端的耳蜗顶部。因此，底部和顶部可以被认为是点位置；末端限定耳蜗螺旋长度。然而，如本文在物质递送的上下文中所使用的，术语“耳蜗底部”是最靠近圆窗和卵圆窗的耳蜗螺旋区域，所述区域包括耳蜗螺旋长度的25％。换句话说，在物质递送的上下文中，耳蜗底部是耳蜗螺旋的底部区域，所述区域包括耳蜗螺旋长度的25％，或者称为耳蜗螺旋的底部四分之一。类似地，如本文在物质递送的上下文中所使用的，术语“耳蜗顶部”是距圆窗和卵圆窗的最远的耳蜗螺旋(即最靠近顶部)的区域，所述区域包括25％的耳蜗螺旋长度。换句话说，在物质递送的上下文中，耳蜗顶部是耳蜗螺旋的顶部区域，所述区域包括耳蜗螺旋长度的25％，或者称为耳蜗螺旋的顶部四分之一。耳蜗螺旋的中间区域位于底部和底部区域之间，所述区域包括耳蜗螺旋长度的50％。耳蜗螺旋的底部一半是靠近圆窗和卵圆窗的耳蜗螺旋长度的50％。耳蜗螺旋顶部一半是圆窗和卵圆窗远端(即接近顶部)的耳蜗螺旋的50％。

如本文所用，术语“沿着耳蜗螺旋”包括不仅递送至耳蜗螺旋的底部区域/四分之一而且递送至耳蜗螺旋的中间区域，并且优选地还包括递送至顶部区域/耳蜗螺旋的四分之一。优选递送至耳蜗螺旋的顶部一半，优选递送至耳蜗螺旋的顶部四分之一。物质的递送优选是物质的均匀分布。

如上所述，使用当前的递送方法，耳蜗螺旋内物质的被动扩散是有限的，并且建立了显着的底部到顶部浓度梯度。本发明的方法克服了此类问题，导致此类浓度梯度的降低。使用本发明的方法使得更靠近耳蜗底部的第一点和更靠近耳蜗顶点的第二点之间的物质浓度差异，与用相同物质、并且在没有执行耳道内产生振荡气压的步骤的情况下的相同两点之间观察到的浓度差异相比减小了。

外耳包括耳廓和耳道(也称为听道)。鼓膜(耳鼓)与中耳形成了一道屏障。中耳包括鼓室(包括由锤骨、砧骨和镫骨形成的听骨链)和咽鼓管。根据本发明向中耳施用物质可以是向这些部位中的任何一个施用。为了本发明的目的，向圆窗和卵圆窗(中耳和内耳之间的膜屏障)给药被认为是向中耳给药，因为给药至窗的鼓室侧。优选地，向鼓室或向圆窗或卵圆窗给药。优选给药至鼓室或圆窗。

向中耳给药被称为鼓室内给药。向中耳，特别是向鼓室施用物质的方法是本领域公知的，并且任何这样的方法都可以用于本发明的方法中。优选的方法包括经鼓室注射、通过鼓室内装置给药和通过咽鼓管给药。

中耳给药的优选方法是经鼓室注射，这是一种在局部麻醉下进行的简单、低风险的门诊手术。在这些手术中，使用细针(优选人类为22至25G，动物为27至30G)对鼓膜进行穿孔并注射一定体积的溶液(优选人类为0.4-0.6mL，动物为50-200μL)，优选填充中耳腔。可以使用包括用于观察的光纤透镜和两个工作通道的耳镜装置进行注射：导管通道配备有用于递送药物的细针和用于在圆窗或卵圆窗受阻时去除粘连的抽吸通道。

或者，可通过优选从由微芯、微导管、生物可降解聚合物装置和不可生物降解聚合物装置组成的组中选择的鼓室内给药装置对中耳进行给药。微芯包括一个吸收芯(wick)，通过鼓膜中的通气管插入。该芯将给药至外耳道中的溶液输送到中耳。微导管包括两个管腔，一个用于给药到中耳，另一个用于抽取液体。微导管通过鼓室耳道皮瓣(tympanomeatalflap)插入，导管的末端从外耳道退出，允许连接到泵系统以输入药物，如渗透泵和微泵。基于聚合物的装置是浸泡在药物溶液中并通过手术放入中耳的固体海绵、珠子或圆盘。优选地，基于聚合物的装置是可降解的，避免需要手术去除的需要。这些装置中使用的生物可降解材料包括明胶海绵(由纯化的猪明胶组成的无菌压缩海绵)和separapack(羧甲基纤维素和透明质酸盘)。优选地，在耳道内产生振荡气压之前，去除任何给药装置。

或者，可以通过咽鼓管实现对中耳的给药。这通常包括使用鼻内药物，优选滴剂或喷雾剂，更优选滴剂。通过咽鼓管口给药也可包括其插管。

本发明还提供了用于将物质递送到内耳的方法(即帮助将物质递送到内耳或帮助将物质分配至内耳)，以及其他方法，其中该物质已经被施用于中耳，并且其中该方法包括在耳道内产生振荡气压。本发明的此类方法不包括将物质施用于中耳的主动步骤；这是以前做过的，因此该物质在本发明方法开始之前已经就位在中耳中。

本发明的方法优选对人或哺乳动物受试者进行，最优选对人受试者进行。因此，本文中提到的耳朵的特征优选是人或哺乳动物的耳朵的特征，最优选是人的耳朵的特征。

根据本发明递送的物质可以是能够渗透圆窗和/或卵圆窗膜的任何物质。这种化合物是众所周知的，而且很容易被技术人员识别。圆窗和卵圆窗膜的渗透性受到如物质的大小、浓度、亲水性、电荷等不同因素以及窗膜的厚度和条件的影响。确定感兴趣的物质渗透圆窗和/或卵圆窗膜的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。例如在显微镜研究与技术(Goycoolea&Lundman,1997,Microsc Res Tech.36(3):201-11)和耳鼻喉学报(Goycoolea,2001,Acta Otolaryngol.121(4):437-447)中讨论了圆窗膜的渗透性。

优选地，递送的物质为治疗化合物。如本文所用，术语“治疗化合物”是指可用于治疗、治愈、预防、防治或诊断病理状况(如疾病或失调)，或可用于其他方式增强身体、心理或精神健康的任何物理、化学或生物物质。术语“治疗化合物”、“活性剂”和“药物”在本文中可互换使用。

然而，所递送的物质可从由治疗化合物、佐剂、生物惰性化合物、染料、成像化合物(例如造影剂)、美容剂、诊断剂和生理上可接受的赋形剂组成的组中选择。优选地，生理可接受的赋形剂选自稳定剂、渗透剂、防腐剂、张度剂、螯合剂、粘膜粘附剂和渗透促进剂。所递送的物质可以是两种或更多种这类物质的混合物。优选的染料包括罗丹明B、羧花青(carboxycyanine)和尼罗红。优选的造影剂是钆。

优选地，治疗化合物选自抗微生物剂(包括抗菌剂、抗病毒药剂和抗真菌剂)、抗肿瘤剂、凝血酶抑制剂、抗凝血剂、溶栓剂、纤维蛋白溶解剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、抗高血压剂、抗生素、表面糖蛋白受体抑制剂、抗血小板剂、抗有丝分裂剂、微管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、重塑抑制剂、抗代谢物、抗增殖物(包括抗血管生成剂)、抗癌化疗剂、抗炎类固醇或非甾体抗炎剂、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子、多巴胺激动剂、放射治疗剂、细胞外基质成分、ACE抑制剂、活性氧清除剂及其诱导剂、螯合剂、抗氧化剂、抗聚合酶、光动力治疗剂、前列腺素受体激动剂、JNK应激激酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、NOX和NOS酶抑制剂、RNAi剂、谷氨酸受体阻滞剂、谷胱甘肽过氧化物酶诱导剂、抗凋亡剂、分化调节剂和遗传物质(质粒和病毒载体)。

优选地，该物质从由抗生素、防腐剂、局部麻醉剂、染料、蛋白质、遗传物质、病毒或纳米颗粒组成的组中选择。

优选地，该治疗化合物是用于治疗内耳疾病的治疗化合物。优选地，治疗性化合物从由蛋白质、肽、非蛋白质药物、化学小分子、碳水化合物、脂质、脂多糖、核酸、病毒载体和干细胞组成的组中选择。

优选地，治疗化合物选自类固醇、抗生素、抗氧化剂、麻醉剂、n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂、抗病毒剂、抗真菌剂、细胞凋亡抑制剂、酶抑制剂、神经营养因子或神经保护剂、抗体、核酸、病毒载体或干细胞。

优选地，该类固醇是皮质类固醇，优选是地塞米松或甲基强的松龙。优选地，抗生素是氨基糖苷类抗生素，优选是庆大霉素、链霉素或卡那霉素。优选地，抗氧化剂是n-乙酰半胱氨酸、d-甲硫氨酸或硫脲。优选地，麻醉剂是局部麻醉剂，优选是利多卡因。优选地，n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂是艾氯胺酮、加环利定或艾芬地尔。优选地，抗病毒剂是西多福韦或更昔洛韦。优选地，该凋亡抑制剂是JNK抑制剂，优选地是AM-111肽。优选地，神经营养因子是脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3或生长因子。优选地，该抗体是单克隆抗体，优选英夫利昔单抗(Infliximab)、高利单抗(Golimumab)、阿那白滞素(Anakinra)或利妥昔单抗(Rituximab)。优选地，核酸是多核苷酸、反义核苷酸、RNA分子、DNA分子、siRNA分子、miRNA分子、基因或载体。优选地，该载体是质粒或病毒载体，优选是质粒。优选地，核酸用于基因治疗。

给药的物质，例如治疗化合物，优选以其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、前药、互变异构体或代谢衍生物的形式给药。

给药的物质，例如治疗化合物，优选为还包括一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物的形式。该药物组合物可以根据制药领域已知的技术和程序以任何方便的方式配制。如本文所用的“药学上可接受的”是指与组合物的其他成分相容以及接受者生理上可接受的成分。组合物和载体或赋形剂材料的性质、剂量等可根据选择和所需的给药途径、治疗目的等以常规方式选择。剂量也可以以常规方式确定并可能取决于分子的性质、治疗目的、患者年龄、给药方式等。

优选地，赋形剂选自由稳定剂、渗透剂、防腐剂、张度剂、螯合剂、粘膜粘附剂和渗透促进剂组成的组。优选地，治疗化合物是药理学上可接受的盐的形式。

优选地，该物质，例如治疗化合物，与一种或多种辅助化合物联合给药，所述辅助化合物选自由另外的治疗化合物、佐剂、生物惰性化合物、染料或成像化合剂(例如造影剂)、美容剂和诊断剂组成的组中选择。

给药的物质优选为液体、水凝胶或纳米载体的形式或包含在液体、水凝胶或纳米载体内，最优选为液体。优选地，该液体是水溶液或基于脂质的制剂。

水凝胶具有高粘度和粘弹性，可降低通过咽鼓管的流速，从而延长在中耳中的停留时间。用于本发明的水凝胶除待递送的物质外优选包含合成热敏聚合物，优选泊洛沙姆407、PLGA-PEG-PLGA共聚物或其衍生物；或天然聚合物，优选壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶或其衍生物。水凝胶的制备在本领域中是众所周知的，并且技术人员将能够容易地制备包含用于向中耳给药的感兴趣物质的水凝胶。

适用于向中耳给药的纳米载体也是本领域众所周知的(参见例如Kechai等人的国际药学期刊494:83-101(Kechai et al.,(2015)International Journal ofPharmaceutics 494:83-101))并且任何此类纳米载体均可用于本发明的方法中。

优选地，纳米载体选自脂质体、脂质纳米胶囊、基于甘油单油酸酯的纳米颗粒、聚(乳酸-共-乙醇酸)纳米颗粒、聚合物囊泡(polymerosomes)和基于树枝状聚合物的纳米颗粒。本发明中使用的聚合物囊泡包括自组装两亲性嵌段共聚物，如聚(乙二醇)-b-聚(e-己内酯)(PEG-b-PCL)和聚(2-羟乙基天冬酰胺(PHEA)。基于树枝状聚合物的纳米颗粒是随机支化的树枝状聚合物的。优选的基于树枝状聚合物的纳米颗粒包括超支化的聚-L-赖氨酸(HBPL)。

优选地，所述纳米载体的尺寸范围为直径10至640nm，优选直径为10至250nm。优选地，纳米载体包括表面修饰，优选用PEG、抗体、肽、碳水化合物、壳聚糖、透明质酸、合成阳离子脂质或叶酸进行。

本发明的方法都包括在耳道内产生振荡气压的步骤。耳道，又称听道(auditorycanal)、外耳道(external ear canal)、外听道(external auditory canal)、外耳道(external acoustic meatus)和外听道(EAM)，是从耳廓(外耳)延伸至鼓膜(耳膜)的通路。

耳道内的静息压力等于哺乳动物(包括人类、成人和儿童)的环境压力。鼓室内的静息压力与耳道内的静息压力相同；这种平衡是咽鼓管的一个功能。

因此，本发明的方法包括以预定的振荡频率产生加压空气的步骤。执行此类步骤的手段优选在本文别处描述。为了在耳道内产生气压变化，最好首先密封耳道以防止空气泄漏。这很容易通过将探头的尖端插入耳道来实现。这些步骤在本发明的方法中为优选的。然后，通过使用连接到探头上的压力泵产生气压振荡。这将在该领域普通技术人员的能力范围内。

当听觉探头插入或推入耳道时，插入或推入的动作可能会导致在探头与鼓膜之间的区域内积聚静态正压。在装置的一些实施方案中，通过探头提供可关闭的(例如通过阀门)辅助空气通道，当操作时(例如阀门打开)，允许在探头定位后和装置操作之前鼓膜任一侧的压力得到平衡。因此，本发明的方法包括在听觉探头插入耳道后和产生振荡气压之前平衡耳道内的气压和鼓室内的气压的步骤。

然后，可以通过本领域已知的任何方式产生振荡或往复压力变化。本领域已知的合适的压力产生装置可根据需要用作装置的压力振荡器并连接到听觉探头。例如，振荡压力可以通过压力产生装置内的运动部件的往复位移产生，例如通过隔膜或膜的位移产生。或者，可以通过调节来自压力产生装置内的恒定压力源的压力来产生振荡压力。因此，在耳道内产生振荡压力的步骤包括操作压力产生装置以产生所述振荡压力，这在本领域普通技术人员的能力范围内。

通常，振荡压力是通过连接或以其他方式连接到听觉探头的压力泵产生的。所述听觉探头优选地包括从插入耳道的第一端和第二端延伸的空气通道。通常，压力产生装置，例如压力泵或振荡器连接到听觉探头的第二端，优选地通过管连接。

鼓室压力计是本领域已知的装置，其通过压力泵在密封耳道中引起压力变化。鼓室压力计在本领域中已知用于测试中耳功能。它们在耳道中非常缓慢的压力变化的单周期中产生声音并测量这种声音的反射率。

气压振荡可由连接到压力振荡器的压力泵提供，该压力振荡器可配置为以预定的振荡频率产生或以其他方式输出加压空气。在一些实施方案中，压力振荡器可包括多路复用器，用于以预定频率在大气压力(即，跨鼓膜施加零差压)和压力泵之间交替切换到听觉探头(例如通过管)的输入，以产生预定压力的气压，从而以预定幅度以预定振荡频率产生压力脉冲。

所谓“振荡气压”是指在耳道内产生的压力在最大压力和最小压力之间振荡。耳道内产生的压力对应于设备中产生的压力。耳道内施加的压力变化对应于装置中施加的压力变化。流体通道限定在压力产生装置和装置的与耳道通信的端口之间的装置中。所产生的压力变化可能是单相(即在正或负方向上偏离静息压力)或双相(即在正负方向上都偏离静息压力)。换句话说，所产生的最大正压大于静息压力和/或所产生的最大负压低于静息压力。所产生的压力变化可以是两相的。换句话说，该方法和用途可包括在耳道内产生双相振荡气压的步骤。在一些实施方案中，在正负方向上与静息压力的偏差是正弦的。

在所有情况下，与静息压力的最大偏差，即耳道内产生的压力变化的最大幅度(即振幅)不应超过20kPa，即±20kPa，优选不超过4kPa，即±4kPa，更优选为2kPa，即相对于耳道内的静息压力的±2kPa。因此，所施加的压力变化的幅度是有限的。如上所述，优选地，在耳道内产生振荡压力之前，将鼓室压力与耳道压力相等。这确保了耳道内产生的压力不会损害鼓膜，当耳道和鼓室的压力差超过20kPA，即±20kPa时，就会发生这种情况.

与静息压力的最大偏差，即在耳道内产生的压力变化的最大幅度在实施方案中至少为0.5kPa，即±0.5kPa。

在实施方案中，在耳道中产生的振荡压力具有在0.5kPa和4kPa之间的最大幅度(即振幅)，即在±0.5kPa和±4kPa之间的最大幅度(即振幅)。这样的振幅允许耳鼓的最大偏转，同时限制对耳鼓的任何可能的损害。

振荡被配置为产生最大的、谐波的流体运动。

通过提供正弦压力的变化，可以使鼓膜运动最大化，因此，耳蜗中的流体运动最大化药物沿其分布。所产生的压力振幅由静息压力提供。因此，鼓膜朝向末端的这种运动可以最大化。

纯谐波压力的产生避免了信号失真和谐波的产生(主频率的频率为2f、3f...时的信号)。这限制了对耳蜗的刺激，如果压力振荡包含高次谐波，耳蜗可能会使使用者耳聋。

在实施方案中，该方法包括以1至20Hz、更优选2至20Hz、还更优选4至18Hz、还更优选8至16Hz范围内的频率产生气压振荡。可使用频率在2至10Hz范围内的振荡。

在耳道内产生振荡压力的步骤优选是在将该物质施用于中耳后立即进行。然而，在耳道内产生振荡压力的步骤可以在短时间内完成，优选长达15分钟，更优选长达10分钟，还更优选长达5分钟。换句话说，在耳道内产生振荡气压的步骤可以在施用物质给中耳的步骤后15分钟内开始，更优选在10分钟内，更优选在5分钟内开始，最优选在施用物质给中耳的步骤完成后立即开始。

在给中耳施用药物后，患者通常被要求静躺约30分钟。鼓室内给药后的这段时间是执行本方法的振荡压力产生步骤的优选时间。优选地，患者在执行振荡压力产生步骤期间躺下。因此，优选地，耳道内的振荡气压持续1至30分钟，更优选5至30分钟，更优选5至20分钟，更优选10至20分钟，最优选约15分钟。也可以使用1到20分钟，1到15分钟，1到10分钟，1到5分钟，5到10分钟，5到15分钟，10到30分钟或10到15分钟的持续时间。

本发明的发明人已经认识到，与传统实践相反，振荡气压的产生，特别是当产生的压力变化是双相的时，会导致物质通过外淋巴的周期性流动从鼓室进入耳蜗并沿着耳蜗螺旋进入。不希望受到理论约束，据信耳道内振荡气压的产生，特别是双相压力的变化导致圆窗膜和/或卵圆窗膜和/或镫骨的往复运动，导致外淋巴流动。使用本发明的方法，沉积在中耳中，特别是在鼓室中以及圆窗和卵圆窗上的物质，能够成功地扩散到耳蜗外淋巴中并沿整个耳蜗螺旋扩散。使用本发明的方法，本发明人已经证明了通过改进沿耳蜗螺旋的分布改进了物质向内耳的输送，甚至改进了物质向耳蜗顶部的输送。

因此，本发明还提供了诱导或促进物质从中耳转移到内耳的方法，该方法包括以下步骤：

i)将该物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了诱导或促进物质从中耳转移到内耳的方法，其中该物质已被施用于中耳并且其中该方法包括在耳道内产生振荡气压。

如本文所述，“诱导”是指转移的开始，而“促进”是指与耳道内不产生振荡气压的情况下发生的转移的量或速率相比增加转移的量或速率。

本发明还提供了沿着耳蜗螺旋分布物质的方法，该方法包括以下步骤：

i)将该物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了沿耳蜗螺旋分布物质的方法，其中该物质已被施用于中耳，其中该方法包括在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了诱导或促进内耳内外淋巴周期性流动的方法，该方法包括在耳道内产生振荡气压。

如本文所述，术语“周期性流动”是指具有重复特性的外淋巴流动模式，其由耳道中产生的压力变化的振荡特性引起。

所公开的将物质递送至内耳的方法的定义、优选和任选的特征和实施方案比照适用于本发明的这些附加方法中每一个和所有。

鉴于本发明的方法实现了向内耳递送物质(包括治疗化合物)的改进，它们在内耳疾病的治疗和预防方面具有显著优势。

因此，在另一方面，本发明提供了治疗或预防内耳疾病的方法，该方法包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供治疗或预防内耳疾病的方法，其中治疗化合物已施用于中耳，并且其中该方法包括在耳道内产生振荡气压。

或者，本发明提供了在治疗或预防内耳疾病的方法中使用的治疗化合物，其中所述方法包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了在治疗或预防内耳疾病的方法中使用的治疗化合物，其中治疗化合物已被施用于中耳，并且其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

或者，本发明提供了治疗化合物在治疗或预防内耳疾病的方法中的用途，其中所述方法包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

本发明还提供了治疗化合物在治疗或预防内耳疾病的方法中的用途，其中该治疗化合物已施用于中耳，并且其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

或者，本发明提供了治疗化合物在制备用于治疗或预防内耳疾病的药物中的用途，其中所述治疗或预防包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

如本文所用，“治疗”包括可以有益于人类或非人类动物(如非人类哺乳动物)的任何治疗应用。人类和兽医的治疗都在本发明的范围内，尽管本发明主要是针对人类的治疗。治疗可以是针对现有的疾病或病症，也可以是预防性的。因此，治疗和预防均包括在本发明中。

优选地，在本发明的治疗方法中，将药学有效量的治疗化合物施用于中耳，或之前已经施用于中耳。“药学有效量”是指将导致所需药理学和/或治疗效果的量，即有效实现其预期目的的药剂的量。虽然个体患者的需求可能有所不同，但确定有效量的活性剂的最佳范围在本领域技术人员的能力范围内。一般来说，使用本文所述的任何化合物治疗疾病或病症的剂量方案是根据多种因素选择的，包括病症的性质及其严重程度等因素。

实现本文所述化合物的预期活性所需的剂量将取决于各种因素，如所选择的化合物，治疗是治疗性还是预防性的、以及疾病或病症的性质和严重程度等。通常，医生将确定最适合个体受试者的实际剂量。任何特定患者的特定剂量水平和给药频率可能会有所不同，这将取决于诸如所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者的年龄、给药时间和特定病症的严重程度等因素。

本发明的方法是普遍适用的，因为它增强了一般物质到内耳的通道。因此，根据本发明治疗或预防的内耳疾病可以是任何耳部疾病。

优选地，内耳疾病选自听力损失，优选年龄相关性听力损失(ARHL)、感音神经性听力损失(SNHL)、化学性听力损失(CIHL)、噪声性听力损失(NIHL)；耳毒性；梅尼埃病；耳鸣；感染，优选细菌、病毒或真菌感染；炎症；自身免疫性疾病，优选免疫介导的耳蜗前庭疾病(IMCVDs)和自身免疫性内耳疾病(AIED)；先天性疾病或功能障碍和内耳前庭功能障碍。

用于治疗内耳疾病的治疗化合物是明确定义的，根据本发明可以使用任何治疗化合物。该治疗化合物优选地如上所定义。治疗化合物优选存在于如上所述的药物组合物中，优选作为上述所述的液体、水凝胶或纳米载体。

优选地，治疗化合物和内耳疾病选自以下：

现在参考图3，示出了将物质递送至耳蜗中的装置的实施方案。装置30包括听觉探头31、压力振荡器32和管33。流体通道限定在装置30中。该流体通道限定了压力振荡器32和插入患者的耳朵中的听觉探头31的端部之间的流体路径。听觉探头31、压力振荡器32和管33可以至少部分地限定流体通道。装置30具有减压阀34。

听觉探头31被配置为插入患者的耳朵中，例如插入患者的耳道中，并且听觉探头31包括孔，通过该孔将加压空气输送到患者的耳朵。听觉探头31包括空气通道，该空气通道从第一端延伸到孔到与第一端相对的第二端，第一端是要插入耳道的那一端。第一端处的开口限定了流体通道的端部。施加于患者鼓膜的振荡气压会导致鼓膜的往复运动。以预定范围内的合适和期望压力加压的空气脉冲由压力振荡器32以预定的频率产生或以其他方式输出。在一些实施方案中，提供连接到压力振荡器32的压力泵(未示出)，用于以预定振荡频率产生或输出气压振荡。在实施方案中，压力泵形成压力振荡器32的一部分或形成压力振荡器32。根据本实施方案，压力振荡器优选地包括多路复用器，其以预定频率使听觉探头的输入在大气压力(或跨鼓膜的零压差)和压力泵组之间交替切换，以产生预定压力下的气压，从而以预定幅度以预定振荡频率产生压力脉冲。在实施方案中，振荡气压以2至20Hz范围内的频率产生。振荡气压可以通过管33从压力振荡器32传递到听觉探头31。管33由诸如橡胶和硅胶之类的柔性材料制成，但也考虑使用其他柔性、刚性或半柔性材料。在实施方案中，管33通过减压阀34连接到听觉探头31。减压阀34被配置为允许加压空气在到达患者的耳朵之前从管33或听觉探头31逸出，以免因气压过大而过度刺激鼓膜，从而防止鼓膜破裂。减压阀34可被配置为通过开关、按钮等手动释放管33和/或听觉探头31内的加压空气，或者可以被配置为通过反馈机构自动释放加压空气。

提供了处理器37。处理器37是被配置为控制压力振荡器32和/或减压阀34的控制单元的一部分。控制单元包括存储器。处理器37可操作以控制振荡器32和/或减压阀34以调节装置中的压力，并因此调节耳道中的压力。在一些实施方案中的控制单元是压力振荡器32的一部分。

在一些实施方案中，可以提供压力传感器35，用于测量管33内的气压。压力传感器35可以被配置为连续监测管33内的气压，也可以被配置为间歇地或周期性地确定管33内的气压。根据需要，压力传感器35可以配置为确定管33内的瞬时压力，或者可以被配置为确定在一段时间内的管33内的时间平均压力。因此，可以连续或周期性地监测输送到患者耳朵的气压，并根据需要，使用压力振荡器32或减压阀34根据需要手动调节气压。

在进一步的实施方案中，可以在压力传感器35和减压阀34之间提供反馈机构，包括反馈信号线36和处理器37。来自压力传感器35的信号由处理器37进行处理，以确定管33内的压力是否超过预定的最大压力。如果确定管33内的压力超过预定的最大压力，则启动减压阀34以从管33释放加压空气。替代地或另外地，反馈信号线36可设置在压力传感器35和压力振荡器32之间。例如可以由用户设置所需的气压，并且来自压力传感器35的信号由处理器37处理，以确定管33内的压力是否在所需气压的预定公差范围内。当处理器37确定管33内的气压超出公差范围时，处理器37使压力振荡器32根据需要向上或向下调节输出的气压。反馈信号线36和处理器37可作为集成反馈模块提供。或者，处理器37是被配置为控制压力振荡器32和/或减压阀34的控制单元的一部分。因此，可以连续监测和自动调节输送到患者耳朵的气压。

在进一步的实施方案中，西格尔窥镜(Siegel speculum)或气动耳镜(pneumaticotoscope)(未显示)可作为替代使用或除听觉探头31之外使用。听觉探头31可包括西格尔窥镜或气动耳镜(未显示)。西格尔窥镜或气动耳镜可以观察患者耳内鼓膜的运动，因此特别适用于在手术过程中无法提供充分语言反馈的患者，例如，幼儿或有通过麻醉使鼓膜脱敏的患者。

根据本公开，耳道内振荡气压导致鼓膜的振荡运动，该鼓膜的振荡运动通过中耳骨传递到耳蜗液。物质可以通过任何合适的方式预先安装到中耳腔中，例如将物质施加在圆窗膜和/或卵圆窗膜上，并且该物质通过圆窗膜和卵圆窗膜扩散到耳蜗。耳蜗的圆窗膜和卵圆窗膜的往复运动以及相关的周期性流体运动能够改善物质沿耳蜗螺旋的大部分甚至整个长度的分布。在不受理论约束的情况下，该过程可能是由于耳蜗管变窄和混沌平流的联合影响。

应用于人类患者

在对人体患者实施方法和/或装置30的实施方案中，药物溶液可以通过鼓膜或通过咽鼓管加载到患者的中耳中。可将患者头部放置在避免药物溶液通过咽鼓管逸出的位置。

在本实施方案中，听觉探头31被密封在患者的耳道中。在常规临床使用中，可以通过一系列不同形状和尺寸的听觉探头提供与耳道的气密密封，以允许不同患者的耳朵形状和尺寸的自然变化。在一些实施方案中，出于方便和/或卫生的原因，可以使用一系列一次性尖端结合公共探针底座来实现。

可选地，由于听觉探头31要被密封在患者的耳道中，因此可能需要提供通过探头31的可关闭的辅助空气通道38，从而在听觉探头31放置在患者耳内之后和装置30操作之前，可以平衡鼓膜任一侧的压力。辅助空气通道38被布置成从听觉探头31的空气通道的内表面延伸到位于第二端的听觉探头的外表面，并且优选地包括用于打开或关闭辅助空气通道的可关闭阀。

在本实施方案中，由压力振荡器32产生频率为2至20Hz的振荡气压，并递送到听觉探头31。振荡气压通过柔性管33传递。可设置最大振荡频率以避免刺激耳蜗的感觉器官和潜在地造成永久性的听力损失。例如，压力振荡的最大频率可以设置为20Hz，这近似对应于人类蜗孔的截止频率。

压力振荡的刺激优选从低峰值压力值开始，例如0.5kPa，优选从零峰值压力值开始，并根据需要逐渐增加气压，同时确保患者没有任何不愉快的感觉或疼痛。西格尔耳镜或气动耳镜可替代或附加于听觉探头31以允许鼓膜运动的可视化，特别是在手术过程中无法提供足够反馈的患者，例如，幼儿或有通过麻醉使鼓膜脱敏的患者。

在约为20kPa或更高的压力下，可能会发生轻微、中度至严重的鼓膜破裂。因此，可能需要将减压阀34预先设置在20kPa或以下的最大压力，以避免因过高的气压而过度刺激和鼓膜破裂。

将压力振荡器32设置为置换相同体积的空气并不能保证鼓膜处的压力恒定。在手术过程中，鼓膜处的压力可能会因听觉探头31的移动、耳道形状的变化、中耳机械阻抗的变化等而发生变化。因此，可以可能需要设置压力传感器35以定期测量管33中的瞬时压力，以连续监测鼓膜处的实际压力，并通过反馈信号线36自动地或使用压力振荡器32的手动控制连续地将管压力调整到期望值。

已经考虑了进一步的实施方案、可选的和替代的特征。例如，虽然已经描述了关于通过耳道的压力刺激的优选实施方案，但压力变化可以替代地或附加地通过咽鼓管产生，或通过咽鼓管和耳道不同地产生。对于鼓膜损伤的患者，可以通过听骨链或其部分的直接运动，或凭借机械探针的圆窗膜来实现耳蜗内物质的流体运动和分布。该装置的实施方案可以是独立单元或作为ENT(耳、鼻和喉)工作站/治疗单元的一部分，例如，包括动力吸入系统和/或加压空气系统，它们可以被合并以提供压力振荡。

尽管已参照优选实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将理解，在不脱离所附权利要求中所述的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

现在将在以下非限制性实施例中进一步描述本发明：

实施例

动物

采用神经睡眠麻醉技术(0.06mg/kg体重硫酸阿托品s.c.，30mg/kg戊巴比妥i.p.,500μl/kg Hypnorm i.m.)对体重相近的色素豚鼠(350～360g)进行麻醉。每40分钟额外注射一次Hypnorm。根据需要给予额外剂量的戊巴比妥以维持非反射状态。通过放置在胸部两侧的一对皮肤电极监测心率。对这些动物进行气管切开并人工呼吸，用加热毯和加热头架将它们的核心温度保持在38℃。

信号生成和记录

用于测量的耳朵的中耳腔被打开以露出圆窗。使用与实验室设计和制造的细胞外放大器(James Hartley)连接的聚四氟乙烯涂层银线，从圆窗膜附近的耳蜗骨脊测量听神经的复合动作电位。使用10ms音调刺激以10Hz的重复率目视估计复合动作电位的N1峰值的阈值。

对于声学刺激，声音通过一个封闭的声学系统传递到鼓膜，该系统包括两个用于传递声音Bruel和Kjaer 41341/2”麦克风和一个用于监测鼓室的声压的单个Bruel和Kjaer41331/2”麦克风。麦克风通过1厘米长、4毫米直径的管子至锥形窥器连接到耳道，锥形窥器的1毫米直径的开口位于距鼓室约1毫米处。封闭的声音系统在1至50kHz之间频率上进行原位校准。已知声压级以dB SPL re 2x10^-5pa表示。这项工作中的所有声学刺激在刺激开始和结束时用持续时间为0.5毫秒的升余弦来塑造。用于声学校准的白噪声和用于听觉刺激的音调序列由数据转换3010板以250kHz采样率合成，并通过低通滤波器(100kHz截止频率)传递给麦克风。来自声学测量放大器(James Hartley)的信号使用同一板以250kHz采样率进行数字化，并在时域内取平均值。实验控制、数据采集和数据分析使用带有MATLAB编写的程序的PC机进行。

使用移液器将5μl 100mM水杨酸钠溶液的汉克斯平衡盐溶液置于圆窗上。使用纸芯将溶液从圆窗中取出，观察冲洗效果。

在深度麻醉的豚鼠上进行了实验，为了实验的目的，这些豚鼠具有与人类相似的耳蜗结构。所有涉及动物的程序均按照英国内政部的规定进行，并获得当地伦理委员会的批准。

水杨酸钠是模型药物，通过圆窗膜扩散，具有良好的生理作用。这些影响之一是听觉神经对纯音刺激的阈值响应升高，即当水杨酸盐沿耳蜗扩散并影响其功能时，需要耳道中更高的纯音声压来引起听神经的响应。耳蜗是按音调组织的。也就是说，高频音在耳蜗的基部和低频音产生最大响应(美国声学学会杂志(Greenwood,1990J.Acoust.Soc.Am.87,2592-2605))。因此，通过扫音频，可以研究不同耳蜗部位的水杨酸盐效应。沿着耳蜗的频率的空间呈现不是线性的，而是对数的和更高的频率在耳蜗底部附近以更密集的模式表示。

在第一个实验中，将5μl 100mM水杨酸盐溶液放置在豚鼠的圆窗上，然后被动扩散到耳蜗中。

在第二个实验中，在圆窗上放置相同体积的水杨酸盐溶液，然后在耳道中用振荡气压刺激耳朵5分钟，连续5分钟不振荡气压测量听神经阈值时的刺激。压力刺激/无压力刺激的循环重复8次，直到听神经阈值升高达到饱和。振荡气压由本发明的装置产生，听觉探头(31)插入耳道。频率为4Hz的低频气压振荡引起鼓膜的大规模振荡，这些振荡通过中耳骨传递到镫骨。镫骨振荡(峰值约100μm)引起外淋巴振荡和圆窗膜的往复运动。在两个实验中都使用插入耳道的声音系统测量了引起听神经阈值响应的纯音声压级。

如图2A所示，在第一个实验中，对于低于5kHz的音调频率，没有观察到水杨酸盐对听觉神经阈值的影响，这对应于大约耳蜗长度的55％。因此，被动扩散被证明不会导致沿着耳蜗螺旋的大量水杨酸盐分布。

相比之下，如图2B所示，在振荡压力产生5-10分钟后观察到水杨酸效应，即使是1kHz音调，对应于耳蜗螺旋的顶部25％。在总压力刺激时间的15-20分钟后效果饱和(不考虑5分钟无压力刺激时间)，此时药物可以沿整个耳蜗均匀分布。在没有使用水杨酸盐的压力刺激期间，在对照实验中没有记录阈值升高。因此，观察到的阈值升高不是由于压力刺激造成的任何损伤，而完全是完全由于水杨酸盐的作用。这表明根据本发明在耳道内产生振荡压力导致物质沿耳蜗螺旋长度的分布得到改善。从圆窗(图2)中洗掉水杨酸盐后，复合动作电位阈值的部分恢复可作为对感觉细胞完整性得以保留的额外确认。

在未处理(被动扩散、交叉)或在耳道内产生振荡压力(振荡压力、圆圈)以响应频率27kHz(A)、21kHz的纯音后，听觉神经阈值反应的不同升高的汇总数据(B)、15kHz(C)、11kHz(D)、5kHz(E)、3kHz(F)和1kHz(G)如图4所示。耳蜗是按音调组织的。高频音在耳蜗顶点产生最大响应，低频音在耳蜗顶点产生最大响应(美国声学学会杂志(Greenwood,1990J.Acoust.Soc.Am.87,2592-2605))。图4显示耳蜗对所有频率的纯音的阈值响应，特别是对应于耳蜗螺旋顶部部分的低频，在耳道内产生振荡压力后水杨酸盐增加的程度远大于当水杨酸盐仅被允许被动扩散到耳蜗中时。这表明在耳道内产生振荡压力可显着改善物质沿耳蜗螺旋全长的分布，甚至在顶部部分。

Claims (23)

1.用于帮助内耳内物质分布的装置，包括：

压力振荡器；

具有可插入耳道中的端部的听觉探头；以及

流体通道，将所述压力振荡器和可插入耳道中的听觉探头的端部流体连通；

其中，所述压力振荡器被配置为在流体通道中产生振荡流体压力变化。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述压力振荡器被配置为在所述流体通道中产生正压和负压。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的装置，其中，所述压力振荡器被配置为在所述流体通道中产生双相振荡压力变化。

4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，预定最大压力幅度小于20kPa，可选地小于4kPa，并且可选地大于0.5kPa，并且可选地小于2kPa。

5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述压力振荡器被配置为以在1至20Hz、可选地2至20Hz、可选地4至18Hz、和可选地8至16Hz的范围内的频率产生气压振荡。

6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，包括与所述流体通道连通并且被配置为当所述流体通道内的压力达到预定的最大正和/或负操作压力时打开的减压阀。

7.用于向内耳递送物质的装置，包括：

压力振荡器，被配置为以预定的振荡频率产生加压空气；

听觉探头，包括从所述听觉探头的第一端延伸到所述听觉探头的第二端的空气通道，所述第一端是要插入所述耳道的端；

所述压力振荡器和所述听觉探头的所述第一端之间的流体通道；以及

设置在所述流体通道处的减压阀，被配置为当管和/或所述听觉探头内的压力达到预定最大压力时从所述流体通道内释放一部分或产生的加压空气。

8.根据权利要求7所述的装置，包括布置成将所述听觉探头的所述第二端连接到所述压力振荡器的管。

9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，还包括连接到所述流体通道的压力传感器，所述压力传感器被配置为确定所述流体通道内的气压。

10.操作用于帮助内耳内分布物质的装置的方法，所述装置包括具有可插入耳道中的端部的听觉探头，所述方法包括在所述装置的流体通道中产生振荡流体压力变化以提供听觉探头的端部的正压和负压。

11.用于帮助将物质递送到内耳的方法，所述方法包括以下步骤：

i)将所述物质施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

12.用于帮助将物质递送到内耳的方法，其中，所述物质已被施用于中耳并且其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，递送是至耳蜗，优选地沿着耳蜗螺旋递送。

14.在治疗或预防内耳疾病的方法中使用的治疗化合物，其中，所述方法包括以下步骤：

i)将治疗化合物施用于中耳；以及

ii)在耳道内产生振荡气压。

15.在治疗或预防内耳疾病的方法中使用的治疗化合物，其中，所述治疗化合物已被施用于中耳，并且其中所述方法包括在耳道内产生振荡气压。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的治疗化合物，其中，所述内耳疾病选自由听力损失、耳毒性、梅尼埃病、耳鸣、感染、炎症；自身免疫性疾病、先天性疾病或功能障碍和内耳前庭功能障碍组成的组，优选地，其中所述听力损失是年龄相关性听力损失(ARHL)、感音神经性听力损失(SNHL)、化学性听力损失(CIHL)或噪声性听力损失(NIHL)，其中感染是细菌、病毒或真菌感染，或者其中自身免疫性疾病是免疫介导的耳蜗前庭疾病(IMCVD)或自身免疫性内耳疾病(AIED)。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的治疗化合物，其中所述治疗化合物选自蛋白质、肽、非蛋白质药物、小化学分子、碳水化合物、脂质、脂多糖、核酸、病毒载体和干细胞，优选其中治疗化合物选自类固醇、抗生素、抗氧化剂、麻醉剂、n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂，抗病毒剂、抗真菌剂、细胞凋亡抑制剂、酶抑制剂、神经营养因子或神经保护剂、抗体、核酸、病毒载体和干细胞。

18.根据权利要求11至17中任一项所述的方法或治疗化合物，其中，在耳道内产生振荡气压的步骤包括将听觉探头插入耳道，任选地使耳道内的气压与鼓腔内的气压平衡，然后通过操作连接到所述听觉探头的振荡压力产生装置在耳道内产生振荡气压。

19.根据权利要求18所述的方法或治疗化合物，其中，所述振荡压力产生装置包括连接到压力振荡器的压力泵，所述压力振荡器被配置为以预定振荡频率输出加压空气。

20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法或治疗化合物，其中，相对于耳道内的静息压力，在耳道中产生的所述振荡压力的最大值在0.5kPa和20kPa之间，并且任选地在0.5kPa和4kPa之间，并且任选地在0.5kPa和2kPa。

21.根据权利要求11至20中任一项所述的方法或治疗化合物，其中，所述方法包括以2至20Hz范围内的频率产生气压振荡。

22.根据权利要求11至21中任一项所述的方法或治疗化合物，其中，在耳道内产生振荡气压的步骤包括在耳道内产生双相振荡气压。

23.根据权利要求11至22中任一项所述的方法或治疗化合物，其中，振荡气压的产生是通过权利要求1至10中任一项所述的装置实现的。

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