KR20220019764A - 내이로 물질을 전달하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 내이에 물질을 전달하는 장치를 제공한다. 상기 장치는 미리 정해진 진동 주파수에서 압축 공기를 생성하도록 구성된 압력 발진기, 귀 프로브의 제1 단부로부터 상기 귀 프로브의 제2 단부로 연장되는 공기 통로를 포함하고, 상기 제1 단부는 외이도로 삽입될 단부인 귀 프로브, 상기 귀 프로브의 상기 제2 단부를 상기 압력 발진기에 연결하도록 배열된 튜브, 상기 튜브 및/또는 상기 귀 프로브 내의 압력이 미리 정해진 최대 압력에 도달하면 상기 튜브 및/또는 상기 귀 프로브 내의 상기 생성된 압축 공기 또는 일부를 방출하도록 구성된 상기 튜브 및/또는 상기 귀 프로브에 배치된 압력 해제 밸브를 포함한다. 본 발명은 물질을 상기 내이로 전달하는 방법을 추가로 제공하는데, 상기 방법은 (i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및 (ii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

Description

내이로 물질을 전달하기 위한 방법 및 장치

본 발명은 포유동물의 내이(inner ear)로 물질을 전달하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.

포유동물의 내이는 약물 전달을 위한 신체의 가장 접근하기 어려운 영역 중의 하나이다. 예를 들면 종종 사용되는 코르티코스테로이드(corticosteroids) 및 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 항생제와 같은, 많은 약물의 침투성 투여는 혈액 미로(blood-labyrinth) 장벽에 의해 심하게 제한된다. 외이도(ear canal)를 통한 투여는 불침투성 고막(tympanic membrane)(고막, ear drum) 때문에 효과적이지 않다. 달팽이관(cochlea)에 직접 투여하는 것은 매우 침습적이어서, 외과적 개입이 필요하다. 따라서 현재 방법은 국소적 고막내 투여, 즉, 중이(middle ear)내의 고실(tympanic cavity)으로의 투여를 수반한다. 국소마취제, 항산화제, 세포자멸사 억제제, 신경전달물질과 그 길항제, 단일클론항체, 성장인자 및 유전 물질을 포함한 많은 기존 및 새로 부상하는 약물 및 요법에 있어서, 국소 고막 전달이 유일한 선택일 수 있다.

국소 고막 투여는 일반적으로 고막을 통해 고실로의 주입을 수반한다. 이는 최소 침습적이고, 일상적인 절차이다. 하지만, 고실에 투여된 물질을 유지하는 것은 간단히 달성되지 않는다. 유스타키오관(Eustachian tube)은 고실을 비인두(nasopharynx)로 연결하여, 고실로부터 투여된 물질을 비교적 빠르게 제거하도록 한다.

내이는 달팽이관을 포함하고, 그 해부학적 구조는 약물 및 다른 물질을 거기에 전달하는 것에 특별한 어려움을 제공한다. 달팽이관은 뼈로 구성된, 세 개의 액체로 채워진 구획을 포함하는 코일형 튜브이다. 상위 및 하위 구획(각각, 전정계(scala vestibuli)와 고실계(scala tympani))은 달팽이관 나선을 형성하고 헬리코트레마(helicotrema)에 직접 연결을 통해 통신하며, 유체: 외림프를 포함한다. 달팽이관과 고실 사이의 인터페이스는 원형 및 타원형인 윈도우; 작은 표면적의 반투과성(semi-permeable) 막(더 큰 윈도우인, 원형 윈도우의 표면적은 인간의 경우 단지 2.2 mm² 이다)이다.

원형 또는 타원형 윈도우를 투과하는 물질은 달팽이관 나선의 길이방향을 따라 충분히 및/또는 균일하게 분배되지 않는다. 물질이 고실계와 전정계에 분배되는 정도는 달팽이관 내의 외림프의 낮은 유속에 의해 제한된다. 달팽이관의 외림프의 종방향 흐름은, 만일 존재한다면, 비교적 느리고, 그에 따라 외림프에서 물질 분배는 단순한 수동적 확산에 의존한다. 또한, 고실계를 따르는 수동적 확산은 기저부의 원형 윈도우에서 정점까지 점점 감소하는 단면을 가지는 길고 좁은 튜브를 포함하는 달팽이관의 기하학적 구조에 의해 제한된다. 이는 달팽이관 내의 기저부에서 정점까지 큰 농도 기울기를 생성한다.

달팽이관 정점은 인간의 언어 처리가 시작되는 곳이기 때문에, 달팽이관으로의 물질 전달은 가장 큰 잠재적 치료적 및 사회경제적 영향을 가진다. 마커 이온, 코르티코스테로이드 및 항생제 분배의 직접적 측정, 또는 달팽이관 내로 약물의 확산에 의한 생리학적 효과의 측정은 원형 윈도우에 적용된 물질의 농도가 정점에서 보다 달팽이관 기저부에서 훨씬 높다는 것을 보여줬다. 물질을 원형 윈도우와 접촉한 상태로 임의의 긴 시간동안 유지하는 것은 기저부에서 정점까지의 큰 농도 기울기에는 중요한 영향을 미치지는 않는 것으로 밝혀졌다. 원형 윈도우에서 물질의 긴 잔류는 특정 물질의 특성에 의존하는 크기를 가지는 물질 농도의 기저부에서 정점까지의 기울기를 안정된 상태로의 설정으로 이끌 뿐이라는 것이 밝혀졌다.

따라서 물질을 내이, 특히 달팽이관과 특히 달팽이관 나선을 따라 전달하고 분배하기 위한 향상된 방법 및 장치를 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 상기 내이 내에 물질 분배를 보조하는 장치가 제공되는데, 압력 발진기; 외이도에 삽입 가능한 단부를 가지는 귀 프로브; 및 상기 압력 발진기와 상기 외이도에 삽입 가능한 상기 귀 프로브의 상기 단부를 유체 연통시키는 유체 통로;를 포함하되, 상기 압력 발진기는 상기 유체 통로 내에 진동 유체 압력 변화를 생성하도록 구성된다.

상기 압력 발진기는 상기 유체 통로 내에 양의 압력(positive pressure) 및 음의 압력(negative pressure)을 모두 생성하도록 구성될 수 있다.

상기 압력 발진기는 상기 유체 통로 내에 2상(biphasic) 진동 압력 변화를 생성하도록 구성될 수 있다.

상기 미리 정해진 최대 양 및/또는 음의 동작 압력은 0.5 kPa 와 20 kPa 사이, 바람직하게는 0.5 kPa 와 4 kPa 사이, 보다 바람직하게는 0.5kPa 와 2kPa 사이일 수 있다.

상기 동작 압력의 최대 진폭은 4kPa, 및 선택적으로 2kPa일 수 있다. 그러한 배열은 상기 중이강이 액체로 채워졌을 때 상기 고막이 그 극단 위치까지 구동되도록 한다. 상기 압력 발진기는 1에서 20Hz, 선택적으로 2에서 20Hz, 및 선택적으로 4에서 18Hz, 및 선택적으로 8에서 16Hz 범위의 주파수에서 공기압 진동을 생성하도록 구성될 수 있다.

상기 장치는 상기 유체 통로와 연통하고 상기 유체 통로 내의 압력이 미리 정해진 최대 양의 압력 및/또는 음의 압력에 도달하면 개방되도록 구성된 압력 해제 밸브를 포함할 수 있다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 내이에 물질 분배를 보조하는 장치의 동작 방법이 제공되는데, 상기 장치는 외이도에 삽입가능한 단부를 가지는 귀 프로브를 포함하고, 상기 방법은 귀 프로브의 단부에 양의 압력 및 음의 압력을 공급하기 위해 상기 장치의 유체 통로 내에 진동 유체 압력 변화를 생성하는 단계를 포함한다.

상기 장치는 상기 내이로의 물질 전달을 보조하는데 사용될 수 있는데, 상기 물질은 상기 중이에 투여되고, 상기 장치는 상기 외이도내에서 진동 공기압을 생성한다. 물질을 전달하는 장치에 대한 본 출원의 참조는 상기 중이에 이전에 투여된 상기 내이 내의 물질 전달을 보조하는 장치에 해당한다. 이는 상기 중이에서 상기 내이로 물질의 전달을 유도하거나 촉진하는 것, 및 상기 내이에 상기 달팽이관 나선을 따라 존재하는 물질의 분배를 유도하거나 촉진하는 것 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 프로그램이 프로세서에 의해 수행될 때 상기 프로세서가 위에 설명된 방법들 중 하나 이상을 실행하도록 하는 명령어들을 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품이 제공된다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 위에서 설명한 상기 컴퓨터 프로그램 제품에 저장된 컴퓨터 판독가능 매체가 제공된다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 프로세서에 의해 수행될 때 위에서 설명한 상기 방법을 수행하도록 하는 컴퓨터 판독가능 명령어들을 포함하는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체가 제공된다.

한 측면에서 본 발명은 물질을 상기 내이로 전달하기 위한 장치를 제공하는데, 압축 공기를 미리 정해진 진동 주파수에서 생성하도록 구성된 압력 발진기;

귀 프로브의 제1 단부에서 상기 귀 프로브의 제2 단부까지 연장되는 공기 통로를 포함하되, 상기 제1 단부는 상기 외이도에 삽입될 단부인, 귀 프로브;

상기 귀 프로브의 상기 제2 단부를 상기 압력 발진기에 연결하도록 배열된 튜브; 및

상기 튜브 및/또는 상기 귀 프로브 내의 압력이 미리 정해진 최대 압력에 도달하면 상기 튜브 및/또는 상기 귀 프로브 내로부터 상기 생성된 압축 공기의 일부를 방출하도록 구성된 상기 상기 튜브 및/또는 상기 귀 프로브에 배치된 압력 해제 밸브를 포함한다.

본 발명의 실시예에 따르면, 상기 귀 프로브는 예를 들면, 상기 외이도 및 인간 환자와 같은 포유동물 대상에 삽입될 수 있고, 상기 압력 발진기는 미리 정해진 주파수의 진동으로 설정된 압축 공기가 생성될 수 있도록 동작할 수 있다. 상기 압축 공기는 상기 압력 발진기로부터 상기 귀 프로브로 전달될 수 있고, 상기 진동 공기압은 상기 원형 및/또는 타원형 윈도우 막 및/또는 등골의 왕복 운동을 일으킬 수 있어서, 외림프 흐름을 유도한다. 상기 압축 공기는 상기 압력 발진기로부터 상기 귀 프로브로 유체 통로를 통해 전달되는데, 이는 튜브로 제공될 수 있다. 바람직한 실시예에 따른 상기 장치에 의해 유도된 상기 원형 및/또는 타원형 윈도우 막 및/또는 등골의 상기 운동의 결과로, 일단 물질이 상기 중이에 놓이고 상기 달팽이관 외림프 내로 확산되면, 상기 달팽이관 나선을 따라 상기 내이로의 상기 물질의 상기 전달을 향상시킬 수 있고, 상기 달팽이관 정점으로의 전달을 향상시킬 수 있다. 상기 달팽이관 나선을 따라 상기 내이로의 상기 물질의 분배는 향상될 수 있다. 상기 압력 해제 밸브는 만일 상기 튜브 및/또는 귀 프로브 내의 상기 압력이 미리 정해진 최대 진폭(예를 들면, 4kPa)에 접근하거나 초과하면 상기 튜브 및/또는 상기 귀 프로브 내로부터 상기 압력의 일부를 방출하도록 동작할 수 있다. 실시예에 따르면, 상기 압력 해제 밸브는 환자가 불편함을 느끼지 않도록 하고 과도한 압력으로 인해 환자의 고막과 내이가 상처받거나 손상되지 않도록 보장하며, 따라서 대상에게 상기 미리 정해진 최대 압력까지 압력 범위를 안전하게 사용할 수 있다.

한 실시예에서, 상기 장치는 상기 튜브에 연결되고 상기 튜브 내의 상기 압력을 판단하도록 구성된 압력 센서를 더 포함할 수 있다. 상기 압력 센서는 상기 귀 프로브 또는 상기 압력 발진기에 있을 수 있다. 상기 압력 센서는 상기 튜브 내의 순간 압력 및/또는 시간 평균 압력을 원하는 대로 결정하도록 구성될 수 있다.

한 실시예에서, 상기 장치는 상기 압력 센서 및 상기 압력 발진기에 연결된 피드백 모듈을 더 포함할 수 있는데, 상기 피드백 모듈은 상기 압력 센서에 의해 판단된, 예를 들면 상기 튜브와 같은, 상기 유체 통로 내의 상기 압력을 미리 정해진 동작 압력 범위와 비교하여, 상기 튜브 내의 상기 압력이 상기 미리 정해진 동작 압력 범위 밖이라고 판단되면, 압축 공기를 생성할 때 상기 압력 발진기가 조절되게 하도록 구성된다.

대안적으로 또는 추가적으로, 상기 장치의 실시예는 상기 압력 센서와 상기 압력 해제 밸브에 연결된 피드백 모듈을 더 포함할 수 있는데, 상기 피드백 모듈은 상기 압력 센서에 의해 판단된, 예를 들면 상기 튜브와 같은, 상기 유체 통로 내의 상기 압력을 미리 정해진 상기 최대 압력과 비교하여, 상기 튜브 내의 상기 압력이 상기 미리 정해진 최대 압력 밖이라고 판단되면, 상기 압력 해제 밸브가 상기 튜브 및/또는 상기 귀 프로브 내의 압축 공기를 방출하게 하도록 구성된다.

실시예에서, 상기 피드백 모듈은 상기 비교를 계속해서, 간헐적으로 또는 주기적으로 수행하고 상기 비교에 기반하여 상기 튜브 내의 상기 압력을 조절하도록 추가로 구성될 수 있다. 따라서 환자가 경험하는 상기 압력을 모니터링하고 안전한 수준으로 유지할 수 있다.

실시예에 따르면, 상기 장치는 어떤 적절하고 바람직한 압력과 주파수 범위에서 여기에 설명된 유익한 기술적 효과를 제공할 수 있다. 하지만, 한 실시예에서, 상기 미리 정해진 동작 압력 범위의 압력 진폭은 0.5 kPa 와 4 kPa 사이로 설정될 수 있고, 및/또는 상기 미리 정해진 최대 압력 진폭은 최대 효율을 제공하면서도 환자의 편안함과 안전을 보장하기 위해 4 kPa로 설정될 수 있다.

한 실시예에서, 상기 귀 프로브는 상기 공기 통로의 내부 표면으로부터 상기 귀 프로브의 상기 제2 단부의 외부 표면까지 연장되는 보조 공기 통로를 포함할 수 있고, 상기 보조 공기 통로는 상기 보조 공기 통로를 개방하거나 폐쇄하기 위한 밸브를 가진다. 상기 실시예에 따르면, 상기 보조 공기 통로의 상기 밸브는 상기 귀 프로브가 상기 환자의 귀에 삽입되고 밀봉되면 상기 고막의 양쪽 압력을 균등화하기 위해 개방될 수 있다.

한 실시예에서, 상기 귀 프로브는 상기 고막 운동의 시각적 검사를 위해 배열된 시겔 검경 또는 공압 검이경을 포함할 수 있다. 이는 상기 환자가 적절한 피드백을 제공하기 어렵거나 불가능한 경우, 예를 들면 상기 환자가 아동이거나 마취중인 경우에 유용하다.

한 실시예에서, 상기 귀 프로브는 상기 귀 프로브가 상기 외이도로 삽입되었을 때 상기 외이도를 밀봉하기 위한 실(seal)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 실은 편의성 또는 위생 향상을 위한 일회용 팁을 포함할 수 있다.

추가 측면에서, 본 발명은 상기 내이로 물질을 전달하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 내이에 물질을 전달하는 방법을 제공하는데, 상기 물질은 상기 중이에 투여되고 상기 방법은 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

대안적으로 볼 때, 본 발명은 상기 내이로 물질 전달을 보조하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 물질을 상기 중이에 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 내이로 물질 전달을 보조하는 방법을 제공하는데, 상기 물질은 상기 중이에 투여되고 상기 방법은 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

대안적으로 볼 때, 본 발명은 상기 내이로 물질 분배를 보조하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 내이에 물질 분배를 보조하는 방법을 제공하는데, 상기 물질은 상기 중이에 투여되고 상기 방법은 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

추가 측면에서, 본 발명은 상기 중이에서 상기 내이로의 물질 전달을 유도 또는 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 중이에서 상기 내이로 물질 전달을 유도 또는 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 물질은 상기 중이에 투여되고 상기 방법은 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

추가 측면에서, 본 발명은 상기 달팽이관 나선을 따라 물질 분배하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 달팽이관 나선을 따라 물질을 분배하는 방법을 제공하는데, 상기 물질은 상기 중이에 투여되고 상기 방법은 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

전달(delivering) 및 분배(distributing)라는 용어는 전체적으로 상호교환 가능하게 사용되었다.

본 발명은 또한 상기 내이 내에서 외림프의 주기적인 흐름을 유도하거나 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

추가 측면에서, 본 발명은 내이 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 중이에 상기 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 치료용 화합물이 상기 중이에 투여되었고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

대안적으로, 본 발명은 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 치료용 화합물을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용되는 치료용 화합물을 제공하는데, 상기 치료용 화합물이 상기 중이로 투여되었고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

대안적으로, 본 발명은 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 치료용 화합물의 사용을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 치료용 화합물의 사용을 제공하는데, 상기 치료용 화합물이 상기 중이로 투여되었고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

대안적으로, 본 발명은 내이 질환의 치료 또는 예방에서 사용되기 위한 약제의 제조에 사용되는 치료용 화합물을 제공하는데, 상기 치료 또는 예방은:

i) 상기 중이에 상기 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명의 보든 방법 및 용도에서, 상기 진동 공기압의 생성은 바람직하게는 본 발명의 장치의 사용을 통해 달성된다. 본 발명의 장치에 대한 여기에서의 참조는 여기 설명된 어떤 장치에 대한 참조이다.

따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에서의 본 발명의 장치의 사용을 제공한다. 상기 방법은 여기에 설명된 어떤 방법일 수 있다.

대안적으로 볼 때, 본 발명은 다음과 같은 용도를 제공한다:

상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위한 본 발명의 장치의 사용.

상기 내이로 물질을 전달하기 위해 본 발명의 장치의 사용, 상기 사용은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계;

ii) 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하는 단계; 및

iii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

물질을 상기 내이로 전달하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 물질은 상기 중이에 투여되었고, 상기 사용은 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하고 상기 외이도내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

상기 내이로 물질의 전달을 보조하기 위해 본 발명의 장치의 사용, 상기 사용은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계;

ii) 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하는 단계; 및

iii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위한 본 발명의 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

물질의 상기 내이로의 전달을 보조하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 물질은 상기 중이에 투여되었고, 상기 사용은 상기 외이도로 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하고 상기 외이도내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

상기 내이 내의 물질 분배를 보조하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 사용은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하는 단계; 및

iii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

물질의 상기 내이 내 분배를 보조하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 물질은 상기 중이에 투여되었고, 상기 사용은 상기 외이도로 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하고 상기 외이도내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

물질의 상기 중이로부터 상기 내이로의 전달을 유도하거나 촉진하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 사용은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계;

ii) 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하는 단계; 및

iii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

상기 중이로부터 상기 내이로 물질의 전달을 유도 또는 촉진하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 물질은 상기 중이에 투여되었고, 상기 사용은 상기 외이도로 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하고 상기 외이도내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

상기 달팽이관 나선을 따라 물질을 분배하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 사용은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계;

ii) 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하는 단계; 및

iii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

상기 달팽이관 나선을 따라 물질을 분배하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 물질은 상기 중이에 투여되었고, 상기 사용은 상기 외이도로 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하고 상기 외이도내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

상기 내이 내의 외림프의 주기적인 흐름을 유도 또는 촉진하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 사용은 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하고 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

내이 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 상기 사용은:

i) 상기 중이에 치료용 화합물을 투여하는 단계;

ii) 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하는 단계; 및

iii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

내이 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 장치의 사용, 치료용 화합물이 상기 중이에 투여되었고, 상기 사용은 상기 외이도에 상기 장치의 상기 귀 프로브를 삽입하고 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하기 위해 상기 장치를 동작시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 상기 사용에서, 상기 장치는 여기 어디에서 정의된 바와 같을 수 있다.

본 발명의 다양한 실시예들이 이제 단지 예시로써, 및 첨부된 도면을 참조하여 설명될 것이다:
도 1은 포유동물의 청각 기관의 구조를 보여주는데, 외이도(11), 고막(12), 유스타키오관(13), 고실(14), 추골(maleus)(15), 침골(incus)(16), 등골(stapes)(17), 타원형 윈도우(18), 원형 윈도우(19), 전정계(20), 고실계(21) 및 헬리코트레마(22)를 보여준다.
도 2는 살리실산염(salicylate)이 외림프를 통해 수동적으로 확산할 때(A) 또는 외이도에서 진동 압력의 생성을 통해 재분배될 때 청각 신경 순수음 한계 응답 상승의 대표적인 예를 보여준다. 100 mM 살리실산염 용액 5 μl가 시간 0에서 원형 윈도우에 적용되었다. 살리실산염은 적용 80분(A) 및 74분(B) 후에 씻겨졌다. (B) 4kHz에서의 압력 진동이 표시된 0이 아닌 각 시점 이전 5분 동안 외이도에 적용되었고 청각 신경 임계값은 그 다음 5분 간격 동안 압력 진동 없이 측정되었다. 비슷한 결과가 네개의 추가 물질에서도 관찰되었다.
도 3은 한 실시예에 따른 달팽이관에 물질을 전달하는 장치의 구조도이다.
도 4는 주파수 27 kHz (A), 21 kHz (B), 15 kHz (C), 11 kHz (D), 5 kHz (E), 3 kHz (F) 및 1 kHz (G)인 순음에 대한 응답으로 치료 없이(수동 확산, 십자가) 또는 외이도 내의 진동 압력의 생성(진동 압력, 원) 다음의 청각 신경 한계 응답의 차이 상승을 보여준다. 실험 프로토콜은 도 2에서와 동일하다. 각 실험 프로토콜에 대해 5개 실험의 데이터가 추출되었다.

한 측면에서, 본 발명은 상기 내이로 물질을 전달하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 공기압의 진동을 생성하는 단계.

이 방법은 내이로의 물질 전달을 보조하는 방벙 또는 내이에서 물질 분배를 보조하는 방법으로 대안적으로 간주된다.

상기 내이는 상기 달팽이관, 상기 전정 기관 및 상기 청각 신경을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 내이로의 물질의 전달은 이들 부위 중 어느 곳으로의 전달일 수 있다. 하지만 바람직하게는, 상기 달팽이관으로의 전달이다. 상기 중이와 상기 달팽이관 사이의 상기 막 장벽은 상기 원형 및 타원형 윈도우이다. 상기 두 윈도우는 상기 중이(고실)를 상기 달팽이관의 상기 고실계 및 전정계로부터 분리한다. 상기 고실계와 전정계는 액체; 외림프로 채워진다. 상기 고실계와 전정계는 상기 달팽이관 나선을 형성하고, 상기 달팽이관 정점을 향해 꼬이고 좁아지는데, 그들은 상기 헬리코트레마를 통해 통신한다. 상기 달팽이관은 따라서 상기 달팽이관 기저부(상기 원형 및 타원형 윈도우에 가까운) 및 더 좁은 달팽이관 정점을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 달팽이관으로의 전달은 이러한 달팽이관 부위 중 어느 곳으로의 전달일 수 있다. 바람직하게는, 상기 고실계와 전정계로의 전달이다. 바람직하게는 내이로의 전달은 상기 달팽이관 나선을 따르는 전달이다. 바람직하게는 상기 달팽이관 정점으로의 전달이다.

상기 내이로 물질을 전달하는 현재 방법은 상기 달팽이관 나선을 따라서 적절하게 물질을 전달하지 못한다. 상기 달팽이관의 상기 기하학적 구조와 상기 달팽이관 내의 외림프 흐름의 느린 속도로 인해, 상기 중이로 전달된 물질은 수동적 확산에 의해 만족할 정도로 상기 달팽이관 나선을 따라 전달(즉, 분배)되지 않는다. 본 발명의 방법 및 장치는 상기 달팽이관 나선을 따라, 심지어는 달팽이관 정점까지의 전달을 달성한다.

상기 달팽이관 나선은 상기 원형 및 타원형 윈도우에 인접한 상기 달팽이관 기저부와 상기 원형 및 타원형 윈도우로부터 가장 먼 지점인 상기 달팽이관 정점을 포함한다. 상기 기저부 및 정점은 따라서 지점으로 간주될 수 있다; 그 끝점들은 상기 달팽이관 나선 길이를 규정한다. 하지만, 물질 전달의 맥락에서 여기에 사용되었듯이, "달팽이관 기저부"라는 용어는 상기 원형 및 타원형 윈도우에 가장 가까운 상기 달팽이관 나선의 영역이고, 그 영역은 상기 달팽이관 나선 길이의 25%를 포함한다. 다른 말로, 물질 전달의 맥락에서, 상기 달팽이관 기저부는 상기 달팽이관 나선의 기저 영역이고, 그 영역은 상기 달팽이관 나선 길이의 25%를 포함하며, 대안적으로 상기 달팽이관 나선의 기저 4분의1이라고 한다. 비슷하게, 물질 전달의 맥락에서 여기에 사용되었듯이, "달팽이관 정점"이라는 용어는 상기 원형 및 타원형 윈도우로부터 가장 먼(즉, 상기 정점에 가장 가까운) 상기 달팽이관 나선의 영역이고, 그 영역은 상기 달팽이관 나선 길이의 25%를 포함한다. 다른 말로, 물질 전달의 맥락에서, 상기 달팽이관 정점은 상기 달팽이관 나선의 정점 영역이고, 그 영역은 상기 달팽이관 나선 길이의 25%를 포함하며, 대안적으로 상기 달팽이관 나선의 정점 4분의1이라고 한다. 상기 달팽이관 나선의 중간 영역은 상기 기저 및 정점 영역 사이의 영역이고, 그 영역은 상기 달팽이관 나선 길이의 50%를 포함한다. 상기 달팽이관 나선의 기저 절반은 상기 원형 및 타원형 윈도우에 근접한 상기 달팽이관 나선 길이의 50%이다. 상기 달팽이관 나선의 정점 절반은 상기 원형 및 타원형 윈도우로부터 먼(즉, 상기 정점에 근접한) 상기 달팽이관 나선의 50%이다.

여기에 사용되었듯이, "상기 달팽이관 나선을 따라"라는 용어는 상기 달팽이관의 상기 기저 영역/ 4분의1뿐만 아니라 상기 달팽이관 나선의 상기 중간 영역, 바람직하게는 상기 달팽이관의 정점 영역/ 4분의1로의 전달을 포함한다. 바람직하게는 상기 달팽이관 나선의 상기 정점 절반, 바람직하게는 상기 달팽이관 나선의 상기 정점 4분의1로의 전달이다. 상기 물질의 상기 전달은 바람직하게는 상기 물질의 균일한 분배이다.

위에서 설명되었듯이, 현재 전달 방법, 상기 달팽이관 나선 내의 물질의 수동 확산의 이용은 기저부로부터 정점으로의 상당한 농도 기울기가 설정되는 것으로 제한된다. 본 발명의 방법은 그러한 문제를 극복하여, 그러한 농도 기울기의 감소를 낳는다. 상기 달팽이관 기저부에 보다 가까운 제1 지점과 상기 달팽이관 정점에 보다 가까운 제2 지점 사이의 물질 농도의 차이는 동일한 물질로 동일한 두 지점 사이에서 외이도 내에 공기압 진동을 생성하는 단계의 수행 없이 관찰된 농도의 차이와 비교했을 때 본 발명의 방법을 이용하여 감소된다.

상기 외이는 귓바퀴(pinna)와 외이도(또한 이도(auditory canal)이라고도 알려짐)를 포함한다. 고막(tympanic membrane)(고막(ear drum))은 상기 중이와의 장벽을 생성한다. 상기 중이는 상기 고실(상기 추골, 상기 침골 및 상기 등골에 의해 형성된 상기 이골(ossicular) 사슬을 포함하여) 및 상기 유스타키오관을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 중이로의 물질의 투여는 이들 부위 중 어느 곳으로의 투여일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 원형 및 타원형 윈도우(상기 중이와 상기 내이 사이의 막 장벽)로의 투여는 상기 중이로의 투여로 고려되는데, 투여가 이루어지는 곳은 고실 쪽의 윈도우이기 때문이다. 바람직하게는, 상기 고실 또는 상기 원형 또는 타원형 윈도우로의 투여이다. 바람직하게는, 상기 고실 또는 상기 원형 윈도우로의 투여이다.

상기 중이로의 투여는 고막내(intratympanic) 투여로 알려져 있다. 물질을 상기 중이로, 특히 상기 고실로 투여하는 방법은 이 기술 분야에 잘 알려져 있고 그러한 방법이 본 발명의 방법에 이용될 수 있다. 고막내 주사를 포함하는 바람직한 방법은, 고막내 장치를 통한 투여와 상기 유스타키오관을 통한 투여이다.

상기 중이로의 바람직한 투여 방법은 고막내 주사인데, 이는 국소 마취 하에 수행되는 직접적이고 위험도가 낮은 외래환자 절차이다. 그러한 절차에서, 상기 고막은 미세 바늘(바람직하게는 인간에게 22 에서 25G, 동물에게 27에서 30G)을 이용하여 천공(perforated)되고 일정 부피의 용액(바람직하게는 인간에게 0.4-0.6 mL, 동물에서 50-200 μL)이 주입되는데, 바람직하게는 상기 중이강(middle ear cavity)을 채울 만큼이다. 주입은 관찰을 위한 광섬유 렌즈를 포함하는 내시경 장치와 두 작업 채널을 이용하여 수행될 수 있다: 약물 전달을 위한 미세 바늘을 장비한 카테터 채널과 상기 원형 또는 타원형 윈도우가 막혔을 때 유착을 제거하기 위한 흡입 채널.

대안적으로, 상기 중이로의 투여는 바람직하게는 마이크로윅(microwick), 마이크로카테터(microcatheter), 생분해성(biodegradable) 중합체 장치 및 비-생분해성 중합체 장치로 구성되는 그룹에서 선택된 고막내 투여 장치에 의해 수행될 수 있다. 마이크로윅스는 흡수성 심지(wick)를 포함하는데, 이는 상기 고막의 환기 튜브를 통해 삽입된다. 상기 심지는 상기 외이도로 투여된 용액을 상기 중이로 운반한다. 마이크로카테터는 두개의 루멘(lumens)을 포함하는데, 하나는 상기 중이로의 투여를 위한 것이고 하나는 액체를 빼내기 위한 것이다. 상기 마이크로카테터는 고막 플랩(tympanomeatal flap)을 통해 삽입되는데, 상기 카테터의 단부는 상기 외이도로부터 나오고, 예를 들면, 삼투압 펌프 및 마이크로펌프와 같은 약물 주입을 위한 펌핑 시스템에 연결되도록 한다. 고분자 기반 장치는 약물 용액에 적신 고체 스폰지, 구슬 또는 디스크이고 수술을 통해 상기 중이 내에 위치된다. 바람직하게는 상기 고분자 기반 장치는 생분해성이어서, 수술적 제거의 필요성을 피한다. 그러한 장치에 사용되는 생분해성 물질은 젤폼(gelfoam, 정제 돼지 젤라틴으로 구성된 멸균 압축 스폰지) 및 세파라팩(separapack, 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose) 및 히알루론산(hyaluronic acid) 디스크)을 포함한다. 바람직하게는, 어떤 투여 장치도 상기 외이도 내에서 공기압 진동을 생성하기 전에 제거된다.

대안적으로, 상기 중이로의 투여는 상기 유스타키오관을 통해 달성될 수 있다. 이는 일반적으로 비강내 약물, 바람직하게는 점적약 또는 스프레이, 보다 바람직하게는 점적약의 사용을 포함한다. 상기 유스타키오관 구멍을 통한 투여는 그 캐뉼러 삽입(cannulation)을 포함할 수 있다.

본 발명은 상기 내이로 물질을 전달하는 방법(즉, 상기 내이로의 물질의 전달을 돕기 위해, 또는 상기 내이에서 물질의 분배를 돕기 위해), 및 다른 방법을 또한 제공하는데, 상기 물질은 이미 상기 중이에 투여되었고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 공기압의 진동을 생성하는 것을 포함한다. 본 발명의 그러한 방법은 상기 중이로의 상기 물질을 투여하는 적극적 단계를 포함하지 않는다; 이는 이전에 완료되어서 상기 물질은 본 발명의 상기 방법의 시작 이전에 이미 상기 중이 내의 제자리에 있다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 인간 또는 포유 동물 대상으로, 가장 바람직하게는 인간 대상에게 수행된다. 따라서, 여기서 참조되는 귀의 특성은 바람직하게는 상기 인간 또는 포유 동물의 귀, 가장 바람직하게는 상기 인간의 귀의 특징이다.

본 발명에 따라 전달된 상기 물질은 상기 원형 및/또는 타원형 윈도우 막을 통과할 수 있는 어떤 물질일 수 있다. 그러한 화합물은 잘 알려져 있고 통상의 기술자에게 이미 식별될 수 있다. 상기 원형 및 타원형 윈도우 막의 투과성은 상기 물질의 크기, 농도, 친수성 및 전하뿐 아니라 상기 윈도우 막의 두께와 상태와 같은 다양한 요소들에 의해 영향을 받는다. 상기 원형 및/또는 타원형 윈도우 막을 투과하기 위한 관심 물질의 능력을 결정하는 것은 통상의 기술자의 능력 내이다. 상기 원형 윈도우 막의 상기 투과성은 예를 들면 Goycoolea & Lundman, 1997, Microsc Res Tech. 36(3):201-11 및 Goycoolea, 2001, Acta Otolaryngol. 121(4): 437-447 에서 논의되었다.

바람직하게는, 상기 전달 물질은 치료용 화합물이다. 여기에 사용된 "치료용 화합물(therapeutic compound)"이라는 용어는 병리학적 상태, 예를 들면 질병 또는 장애의 치료, 치유, 예방(prophylaxis), 방지(prevention), 또는 진단에 사용될 수 있는, 아니면 신체적, 심리적 또는 정신적 행복을 향상시키기 위해 사용될 수 있는 어떤 물리적, 화학적, 또는 생물학적 물질을 지칭한다. "치료용 화합물", "활성제(active agent)" 및 "약물(drug)"은 여기에서 서로 교환하여 사용된다.

하지만, 상기 전달 물질은 치료용 화합물, 보조제(adjuvant), 생물학적 불활성 화합물, 염료, 이미징 화합물(예를 들면, 조영제(contrast agent)), 미용제(cosmetic agent), 진단제(diagnostic agent) 및 생리학적으로 허용되는 첨가제(excipient)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 생리학적으로 허용되는 첨가제는 안정제(stabilizing agent), 삼투압제(osmotic agent), 보존제(preservative), 강장제(tonicity agent), 킬레이트제(chelating agent), 점막접착제(mucoadhesive agent) 및 투과증진제(permeation enhancing agent)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 상기 전달 물질은 그러한 물질들 중 둘 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 염료는 로다민(rhodamine) B, 카르시복시시아닌 및 나일 레드(nile red)를 포함한다. 바람직한 조영제는 가돌리늄(gadolinium)이다.

바람직하게는, 상기 치료용 화합물은 항균제(antimicrobial agents)(항균(antibacterial), 항바이러스제(antiviral agents) 및 항진균제(anti-fungal agents)를 포함), 항종양제(anti-tumor agents), 트롬빈 억제제(thrombin inhibitors), 항혈전제(antithrombogenic agents), 혈전용해제(thrombolytic agents), 섬유소용해제(fibrinolytic agents), 혈관경련억제제(vasospasm inhibitors), 칼슘채널차단제(calcium channel blockers), 혈관확장제(vasodilators), 항고혈압제(antihypertensive agents), 항생제(antibiotics), 표면 당단백질 수용체 억제제(inhibitors of surface glycoprotein receptors), 항혈소판제(antiplatelet agents), 유사분열억제제(antimitotics), 미세소관억제제(microtubule inhibitors), 항분비제(anti-secretory agents), 액틴 억제제(actin inhibitors), 개형 억제제(remodeling inhibitors), 항대사물질(antimetabolites), 항증식제(antiproliferatives)(항혈관형성제(anti- angiogenesis agents)를 포함), 항암 화학요법제(anticancer chemotherapeutic agents), 소염 스테로이드(anti-inflammatory steroid) 또는 비스테로이드 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory agents), 면역억제제(immunosuppressive agents), 성장호르몬길항제(growth hormone antagonists), 성장인자(growth factors),도파민 작용제(dopamine agonists), 방사선 치료제(radiotherapeutic agents), 세포외 기질 성분(extracellular matrix components), ACE 억제제(ACE inhibitors), ROS 제거제(ROS scavengers) 및 그 유도제(inducers), 킬레이트제(chelators), 항산화제(antioxidants), 항폴리머라제(anti-polymerases), 광역학치료제(photodynamic therapy agents), 프로스타글라딘 수용체 작용제(prostaglandin receptor agonists), JNK 스트레스 키나제 억제제(inhibitors of the JNK stress kinase), 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 작용제(peroxisome proliferator-activated receptor agonists), NOX 및 NOS 효소 억제제(NOX and NOS enzymes inhibitors), RNAi 작용제(RNAi agents), 글루타메이트 수용체 차단제(glutamate receptor blocker), 글루타티온 퍼옥시다제 유도제(glutathione peroxidase inducers), 항세포자멸제(anti-apoptotic agents), 분화조절제(differentiation modulating agents) 및 유전 물질(generic material)(플라스미드 및 바이러스 벡터(viral vectors))로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, 상기 물질은 항생제, 방부제, 국소마취제, 염료, 단백질, 유전 물질, 바이러스 또는 나노입자로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바라직하게는 상기 치료용 화합물은 내이 질환 치료를 위한 치료용 화합물이다. 바람직하게는 상기 치료용 화합물은 단백질, 펩티드, 비단백질 약물, 소 화학 분자(small chemical molecule), 탄수화물, 지질, 지질다당류, 핵산, 바이러스 벡터 및 줄기세포로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는 상기 치료용 화합물은 스테로이드, 항생제, 항산화제, 마취제, n-메틸-d-아스파테이트(n-Methyl-d-aspartate) 수용체 길항제, 항바이러스제, 항진균제, 세포자멸사 억제제, 효소 억제제, 신경영양제 또는 신경보호제, 항체, 핵산, 바이러스 벡터 또는 줄기세포로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는 상기 스테로이드는 코르티코스테로이드, 바람직하게는 덱사메타손(dexamethasone) 또는 메틸 프레드니솔론(methyl prednisolone)이다. 바람직하게는 상기 항생제는 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 항생제, 바람직하게는 젠타마이신(gentamycin), 스트렙토마이신(streptomycin) 또는 카나마이신(kanamycin)이다. 바람직하게는 상기 항산화제는 n-아세틸 시스테인(n-acetyl cysteine), d-메티오닌(d-methionine) 또는 티오우레아(thiourea) 이다. 바람직하게는 상기 마취제는 국소마취제, 바람직하게는 리도카인(lidocaine)이다. 바람직하게는 상기 n-메틸-d-아스파테이트 수용체 길항제는 에스케타민(esketamine), 가사이클리딘(gacyclidine) 또는 이펜프로딜(ifenprodil)이다. 바람직하게는 상기 항바이러스제는 시도포비르(cidofovir) 또는 간시클로비르(ganciclovir)이다. 바람직하게는 상기 세포자멸사 억제제는 JNK 억제제, 바람직하게는 AM-111 펩타이드이다. 바람직하게는 상기 신경영양제는 BDNF, 신경영양 인자-3(neurotrophic factor-3) 또는 성장인자이다. 바람직하게는 상기 항체는 단세포군(monoclonal) 항체, 바람직하게는 인플릭시맙(Infliximab), 골리무맙(Golimumab), 아나킨라(Anakinra) 또는 리툭시맙(Rituximab)이다. 바람직하게는 상기 핵산은 폴리뉴클레오티드(polynucleotide), 안티센스 뉴클레오티드(antisense nucleotide), RNA 분자, DNA 분자, siRNA 분자, miRNA 분자, 유전자 또는 벡터이다. 바람직하게는 상기 벡터는 플라스미드 또는 바이러스 벡터, 바람직하게는 플라스미드이다. 바람직하게는 상기 핵산은 유전자 치료용이다.

상기 투여된 물질, 예를 들면 치료용 화합물은 바람직하게는 제약상 허용되는 염, 용매화물(solvate), 포접체(clathrate), 전구체(prodrug), 호변체(tautomer) 또는 그 대사 유도체로서 투여된다.

상기 투여된 물질, 예를 들면 상기 치료용 화합물은, 바람직하게는 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형체 중 하나 이상을 또한 포함하는 제약상 화합물의 형태이다. 상기 제약상 화합물은 제약 분야에 알려진 기술과 절차에 따라 어떤 편리한 방식으로 제형화 될 수 있다. 여기 사용된 "제약상 허용되는"은 상기 화합물의 다른 성분과 호환될 뿐 아니라 수용자에게 생리학적으로 허용되는 성분을 지칭한다. 상히 화힙물 및 담체 또는 부형제 물질의 성질, 투여량 등은 선택 및 원하는 투여 경로, 치료 목적 등에 따라 일상적인 방식으로 선택될 수 있다. 투여량은 마찬가지로 일상적인 방식으로 결정될 수 있고 상기 분자의 성질, 치료 목적, 환자의 나이, 투여 방식 등에 따를 수 있다.

바람직하게는, 상기 부형제는 안정제, 삼투압제, 보존제, 강장제, 킬레이트제, 점막접착제 및 투과증진제로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 치료용 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태이다.

바람직하게는, 상기 물질, 예를 들면 상기 치료용 화합물은, 추가 치료용 화합물, 보조제(adjuvant), 생물학적 불활성 화합물, 염료 또는 이미징 화합물(예를 들면, 조영제), 미용제 및 진단제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부속 화합물과 함께 투여된다.

상기 투여된 물질은 바람직하게는 액체, 하이드로겔 또는 나노벡터, 가장 바람직하게는 액체의 형태이거나 거기에 포함된다. 바람직하게는 상기 액체는 수용액 또는 지질 기반 제형(lipid-based formulation)이다.

하이드로겔은 상기 유스타키오관을 통한 유속을 감소시켜 상기 중이에서 더 오래 머무르게 하는 고점도(high viscosity) 및 점탄성(viscoelastic) 성질을 가진다. 본 발명에서 사용되는 하이드로겔은 바람직하게는 전달될 상기 물질에 더하여 합성 감열성(thermosensitive) 중합체, 바람직하게는 폴록사머(poloxamer) 407, PLGA-PEG-PLGA 공중합체(copolymer) 또는 그 유도체; 또는 천연 중합체, 바람직하게는 키토산, 히알루론산, 콜라겐, 젤라틴 또는 그 유도체를 포함한다. 상기 하이드로겔의 제조는 이 기술 분야에 잘 알려져 있고 통상의 기술자는 상기 중이에 투여하기 위한 관심 물질을 포함하는 하이드로겔을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.

상기 중이에 투여하기에 적합한 나노벡터는 또한 이 기술 분야에 잘 알려져 있고(예를 들면 Kechai 등의 International Journal of Pharmaceutics 494: 83-101(2015) 참조) 그러한 나노벡터 중 어느 것도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.

바람직하게는 상기 나노벡터는 리포좀(liposomes), 지질 나노캡슐(lipid nanocapsules), 글리세롤 모노올리에이트 기반 나노입자(glycerol monooleate -based nanoparticles), PLGA 나노입자(poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles), 폴리머라좀(polymerosomes) 및 덴드리머(dendrimer) 기반 나노입자로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명에서 사용되는 폴리머좀은 PEG-b-PCL(poly(ethyleneglycol)-b-poly(e-caprolactone)) 및 PHEA(poly(2-hydroxyethylaspartamide))와 같은 자가-조립 양친매성 블록 공중합체(self-assembling amphiphilic block copolymers)를 포함한다. 덴드리머 기반 나노입자는 무작위로 분지된 수지상 중합체이다. 바람직한 덴드리머 기반 나노입자는 과분지된 폴리-L-리신(hyperbranched poly-L-lysine, HBPL)을 포함한다.

바라직하게는, 상기 나노벡터는 직경 10에서 640nm 범위, 바람직하게는 직경 10에서 250nm 범위의 크기를 가진다. 바람직하게는, 상기 나노벡터는 바람직하게는 PEG, 항체, 펩티드, 탄수화물, 키토산, 히알루론산, 합성 양이온 지질 또는 엽산을 사용한 표면 변형을 포함한다.

본 발명의 방법은 모두 상기 외이도 내에서 공기압 진동을 생성하는 단계를 포함한다. 상기 외이도는, 또한 청각관(auditory canal), 외이도(external ear canal), 외청각관(external auditory canal), 외청각기(external acoustic meatus) 및 EAM(external auditory meatus)이라고도 불리는데, 상기 귓바퀴(외이)로부터 상기 고막(고막)까지 연장되는 경로이다.

상기 외이도 내의 안정 압력은 인간 성인과 어린이를 포함하는 포유동물의 주변 압력과 같다. 상기 고실 내의 상기 안정 압력은 상기 외이도의 그것과 동일하다; 그러한 평형은 상기 유스타키오관의 한 기능이다.

본 발명의 방법은 따라서 미리 정해진 진동 주파수에서 압축 공기를 생성하는 단계를 포함한다. 그러한 단계를 수행하는 수단은 바람직하게는 여기의 다른 곳에서 설명된 대로이다. 상기 외이도 내의 공기압 변화를 생성하기 위해, 상기 외이도는 먼저 바람직하게는 공기가 빠져나가는 것을 방지하기 위해 밀봉된다. 이는 상기 외이도에 프로브의 팁을 삽입함으로써 쉽게 달성된다. 그러한 단계들은 본 발명의 방법에서 바람직하다. 공기압 진동은 상기 프로브에 연결된 압력펌프의 사용에 의해 그 다음 생성될 수 있다. 이는 이 기술 분야의 통상의 기술자의 능력 범위 내일 것이다.

귀 프로브(probe)가 상기 외이도에 삽입되거나 밀어넣어질 때, 상기 삽입 또는 밀어넣는 동작은 상기 프로브와 고막 사이 영역에 정적 양의 압력을 생성할 수 있다. 상기 장치의 일부 실시예에서, 폐쇄가능한(예를 들면, 밸브 수단에 의해) 보조 공기 통로가 상기 프로브를 통해 제공되는데, 이는 동작할 때(예를 들면, 상기 밸브가 열리면) 상기 고막 양쪽의 압력이 상기 프로브가 위치된 후와 상기 장치의 동작 전에 평형이 되는 것을 허용한다. 본 발명의 방법은 따라서 상기 귀 프로브의 상기 외이도로의 삽입 후와 공기압 진동의 생성 전에 상기 고실 내의 상기 공기압과 상기 외이도 내의 공기압을 균등화하는 단계를 포함한다.

진동 또는 왕복하는 압력 변화는 그 다음 이 기술분야에 알려진 어떤 수단에 의해서도 생성될 수 있다. 이 기술 분야에 알려진 적합한 압력 생성 장치는 원하는 대로 상기 장치의 상기 압력 발진기로서 사용되고 상기 귀 프로브에 연결될 수 있다. 예를 들면, 진동 압력은 예를 들면 다이어프램(diaphragm) 또는 막의 변위에 의해, 압력 생성 장치 내의 움직이는 부분의 왕복 변위에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 진동 압력은 진동 생성 장치 내의 일정한 압력 소스로부터의 압력의 변조에 의해 생성될 수 있다. 상기 외이도 내의 진동 압력을 생성하는 단계는 따라서 상기 진동 압력을 생성하기 위해 압력 생성 장치의 동작을 포함하고 이는 이 기술 분야의 통상의 기술자의 능력 범위 내일 것이다.

일반적으로, 상기 진동 압력은 상기 귀 프로브에 연결된 아니면 결합된 압력 펌프를 통해 생성된다. 상기 귀 프로브는 바람직하게는 상기 외이도로 삽입되는 제1 단부와, 제2 단부에서 연장되는 공기 통로를 포함한다. 일반적으로, 상기 압력 생성 장치, 예를 들면 압력 펌프 또는 발진기는 바람직하게는 튜브를 통해 상기 귀 프로브의 상기 제2 단부에 연결된다.

고실계(Tympanometers)는 압력 펌프를 통해 상기 밀봉된 외이도에서 압력 변화를 유도하는 이 기술 분야에 알려진 장치이다. 고실계는 중이 기능 테스트에 사용되는 것으로 이 분야에 알려졌다. 그들은 소리를 생성하여 상기 외이도에서 매우 느린 압력 변화의 단일 주기동안 상기 고막으로부터의 이 소리의 반사를 측정한다.

공기압 진동은 압력 발진기에 연결된 압력 펌프에 의해 제공될 수 있는데, 이는 미리 정해진 진동 주파수에서 압축 공기를 생성하거나 아니면 출력하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 압력 발진기는 대기압(즉, 상기 고막에 걸쳐 압력차이가 없도록 하는) 및 미리 정해진 압력에서 공기압을 생성하도록 설정된 상기 압력 펌프 사이에서 상기 귀 프로브(예를 들면, 상기 튜브를 통해)로의 입력을 미리 정해진 주파수에서 교대로 스위칭하기 위한 멀티플렉서를 포함하고, 따라서 미리 정해진 크기와 미리 정해진 진동 주파수의 압력 펄스를 생성할 수 있다.

"진동 공기압"에 의해서는 최대 및 최소 압력 사이에서 진동하는 압력이 상기 외이도 내에 생성된다는 것을 의미한다. 상기 외이도에 내에 생성된 상기 압력은 상기 장치에서 생성된 상기 압력에 대응한다. 상기 외이도 내에 적용된 압력 변화는 상기 장치에 적용된 압력 변화에 대응한다. 유체 통로가 상기 장치 내에서 상기 압력 생성 장치와 상기 외이도와 통신하는 상기 장치의 포트 사이에 규정된다. 상기 생성된 압력 변화는 단상(즉, 상기 안정 압력에서 양 또는 음의 방향으로 벗어나는것) 또는 2상(즉, 상기 안정 압력에서 양 및 음의 방향 모두로 벗어나는 것)일 수 있다. 다른 말로, 생성된 상기 최대 양의 압력은 상기 안정 압력보다 크고 및/또는 생성된 상기 최대 음의 압력은 상기 안정 압력보다 낮다. 상기 생성된 압력 변화는 2상일 수 있다. 다른 말로, 상기 방법 및 용도는 상기 외이도 내에서 2상 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 안정 압력에서 양 및 음의 방향 모두로의 편차는 사인곡선이다.

모든 경우에서, 상기 안정 압력으로부터의 상기 최대 편차, 즉, 상기 외이도 내에서 생성된 상기 압력 변화의 최대 크기(즉, 진폭)은 상기 외이도 내에서 상기 안정 압력에 비해 20kPa, 즉, ±20 kPa를 초과해서는 안되고, 바람직하게는, 4 kPa, 즉, ±4 kPa를 초과해서는 안되고, 더욱 바람직하게는 2 kPa, 즉 ±2 kPa를 초과해서는 안된다. 그에 따라, 상기 압력 변화가 적용된 상기 진폭은 제한된다. 위에서 언급되었듯이, 바람직하게는 상기 고실 압력은 상기 외이도 내에서 진동 압력의 생성 전에 상기 외이도 압력과 평형이 된다. 이는 상기 외이도 내에서 생성된 압력이 상기 고막을 손상하지 않는 것을 보장하고, 이는 상기 외이도와 고실의 압력 차이가 20 kPA, 즉, ±20 kPa를 초과할 때 발생할 수 있다.

상기 안정 압력에서의 상기 최대 편차, 즉, 상기 외이도 내에서 생성된 상기 압력 변화의 상기 최대 크기는 실시예에서 적어도 0.5 kPa, 즉, ±0.5 kPa이다.

실시예에서 상기 외이도 내에 생성된 상기 진동 압력은 0.5 kPa 와 4 kPa 사이, 즉 ± 0.5 kPa 와 ± 4 kPa 사이의 최대 크기(즉, 진폭)을 가진다. 그러한 진폭은 상기 고막에 어떤 가능한 손상을 제한하면서 상기 고막의 최대 굴절(deflection)을 허용한다.

상기 진동은 최대의 조화(harmonic) 유체 움직임을 생성하도록 구성된다.

정현파 압력 변화를 제공함으로써 고막 움직임을 최대화하여, 그 결과 상기 달팽이관 내의 유체 움직임을 최대화하여 그에 따른 약물 분배를 최대화할 수 있다. 상기 생성된 압력 진폭은 안정 압력으로부터 제공된다. 그와 같이 상기 고막의 상기 끝점들을 향한 움직임은 최대화될 수 있다.

순수 조화 압력의 생성은 신호 왜곡과 고조파(주 주파수의 2f, 3f, ... 주파수에서의 신호) 생성을 방지한다. 이는 만일 상기 압력 진동이 보다 높은 고조파를 포함한다면 사용자의 귀를 먹게 할 수 있는 상기 달팽이관의 자극을 제한한다.

실시예에서 상기 방법은 1에서 20Hz, 보다 바람직하게는 2에서 20Hz, 더욱 보다 바람직하게는 4에서 18Hz, 더욱 보다 바람직하게는 8에서 16Hz 범위의 주파수에서 공기압 진동을 생성하는 단계를 포함한다. 2에서 10Hz 범위의 주파수에서 진동이 사용될 수 있다.

상기 외이도 내에서 진동 압력을 생성하는 단계는 바람직하게는 상기 중이로의 상기 물질의 투여 직후에 수행된다. 상기 외이도 내에서 진동 압력을 생성하는 단계는 짧은 기간, 바람직하게는 최대 15분, 보다 바람직하게는 최대 10분, 더 바람직하게는 최대 5분이 상기 중이에 상기 물질의 투여 다음에 경과한 후에 수행될 수 있다. 다른 말로, 상기 외이도 내에서 상기 진동 공기압을 생성하는 단계는 15분 내에, 보다 바람직하게는 10분 내에, 보다 바람직하게는 5분 내에, 가장 바람직하게는 상기 중이로의 상기 물질을 투여하는 단계의 완료 다음 즉시 초기화될 수 있다.

상기 중이로의 물질의 투여 후에, 환자는 일반적으로 약 30분 동안 가만히 누워있으라는 지시를 받는다. 고실내 투여 다음의 이 기간은 본 방법의 상기 진동 압력 생성 단계의 상기 수행동안 바람직한 시간이다. 바람직하게는 상기 환자는 상기 진동 압력 생성 단계의 상기 수행동안 누워있다. 따라서, 바람직하게는, 상기 외이도 내에서의 진동 공기압은 1에서 30분, 보다 바람직하게는 5에서 30분, 보다 바람직하게는 5에서 20분, 보다 바람직하게는 10에서 20분, 가장 바람직하게는 약 15분 동안 생성된다. 1에서 20분, 1에서 15분, 1에서 10분, 1에서 5분, 5에서 10분, 5에서 15분, 10에서 30분 또는 10에서 15분의 지속시간이 사용될 수 있다.

본 발명의 발명자들은 통상적인 실시예와는 반대로, 상기 진동 공기압의 생성은, 특히 상기 생성된 압력 변화가 2상이면, 물질이 외림프의 주기적인 흐름에 의해 상기 고실로부터 상기 달팽이관으로 및 상기 달팽이관 나선을 따라 몰리도록 한다. 이론에 얽매이지 않고, 상기 외이도 내에서의 상기 진동 공기압의 생성, 특히 2상 압력 변화는 상기 원형 및/또는 타원형 윈도우 막 및/또는 등골의 왕복 운동을 유발하여, 외림프 흐름으로 이어진다. 본 발명의 상기 방법을 사용하여, 상기 중이, 특히 상기 고실 및 상기 원형 및 타원형 윈도우에 침전된 물질은 상기 달팽이관 외림프 및 상기 전체 달팽이관 나선을 따라 성공적으로 확산될 수 있다. 본 발명의 상기 방법을 사용하여, 본 발명자들은 상기 달팽이관 나선을 따라 향상된 분배를 통해, 및 상기 달팽이관 정점으로의 더욱 개선된 전달을 통해 상기 내이로의 개선된 물질 전달을 보여줬다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 중이에서 상기 내이로의 물질의 전달을 유도 또는 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 중이에서 상기 내이로의 물질을 전달하는 유도 또는 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 물질은 상기 중이에 투여되고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

여기에 사용되었듯이, "유도(inducing)"는 전달의 시작을 지칭하고, "촉진(promoting)"은 상기 외이도 내에서 진동 공기압의 생성 없이 발생하는 전달의 양 또는 속도에 비해서 전달의 양 또는 속도를 증가시키는 것을 지칭한다.

본 발명은 또한 상기 달팽이관 나선을 따라 물질을 분배시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 물질을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 달팽이관 나선을 따라 물질을 분배시키는 방법을 제공하는데, 상기 물질은 상기 중이에 투여되고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 내이에서 외림프의 주기적 흐름을 유도하거나 촉진하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기 압력을 생성하는 단계를 포함한다.

여기에 사용되었듯이, "주기적 흐름"이라는 용어는 반복적인 특성을 가지는 상기 외림프의 흐름의 패턴을 지칭하고, 이는 상기 외이도 내에서 생성된 상기 압력 변화의 진동 특성에 의해 유발된다.

상기 내이로 물질을 전달하는 개시된 방법의 정의, 바람직한 및 선택적 특징 및 실시예는 본 발명의 이러한 추가적인 방법 각각 및 모두에 필요한 수정을 가하여 적용된다.

본 발명의 방법들이 치료용 화합물을 포함하는 물질의 상기 내이로의 개선된 전달을 달성한다는 점을 고려할 때, 이는 내이 장애의 치료와 예방에 중요한 이점을 가진다.

따라서, 추가적인 측면에서 본 발명은 내이 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 치료용 화합물이 상기 중이에 투여되었고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

대안적으로, 본 발명은 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 치료용 화합물을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용되는 치료용 화합물을 제공하는데, 상기 치료용 화합물이 상기 중이로 투여되었고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

대안적으로, 본 발명은 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 치료용 화합물의 사용을 제공하는데, 상기 방법은:

i) 상기 중이에 상기 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

본 발명은 또한 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 치료용 화합물의 사용을 제공하는데, 상기 치료용 화합물이 상기 중이로 투여되었고 상기 방법은 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함한다.

대안적으로, 본 발명은 내이 질환의 치료 또는 예방에서 사용되기 위한 약제의 제조에 사용되는 치료용 화합물을 제공하는데, 상기 치료 또는 예방은:

i) 상기 중이에 상기 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및

ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함한다.

여기서 사용되었듯이, "치료(treatment)"는 인간 또는 인간이 아닌 동물(예를 들면, 인간이 아닌 포류동물)에 유익할 수 있는 어떤 치료적 적용을 포함한다. 인간 및 수의학적 치료 모두는, 주로 본 발명은 인간의 치료를 목표로 하지만, 본 발명의 범위 내이다. 치료는 기존 질병 또는 상태와 관련될 수 있거나 예방적일 수 있다. 따라서, 치료와 예방 모두는 본 발명에 포함된다.

바람직하게는, 본 발명의 치료 방법에서, 상기 중이에 약제학적으로 효과적인 양의 치료용 화합물이 투여되거나 이전에 투여되었다. "약제학적으로(pharmaceutically) 효과적인 양"은 원하는 약리학적(pharmacological) 및/또는 치료용 효과로 이르게 하는 양, 즉, 그 의도한 목적을 달성하기 위해 효과적인 제제(agent)의 양을 의미한다. 각 환자의 요구는 달라질 수 있지만, 상기 활성제의 효과적인 양에 대한 최적 범위의 결정은 통상의 기술자의 능력 내이다. 일반적으로, 여기에 설명된 어느 화합물로 질환 또는 상태를 치료하기 위한 투여 요법은 의학적 상태 및 그 심각성의 성질을 포함하는 다양한 요소에 따라 선택된다.

여기 설명된 상기 화합물의 원하는 활성을 달성하기 위해 필요한 투여량은 선택된 상기 화합물, 상기 치료가 치료적 또는 예방적인지 여부, 및 상기 질병 또는 상태의 성질 및 심각성, 등의 다양한 요소에 의존한다. 일반적으로, 의사는 개별 피험자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이다. 어떤 특정한 환자에 대한 특정 투여 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고 사용된 상기 특정 화합물의 활성도, 그 화합물의 대사 안정성 및 활성 기간, 환자의 연령, 투여 시간, 및 환자 상태의 심각성과 같은 요소에 의존할 것이다.

본 발명의 방법은 상기 내이로의 물질 통로를 대체로 향상시킨다는 점에서 일반적으로 적용 가능하다. 따라서, 본 발명에 따라 치료 또는 예방된 상기 내이 질환은 어떤 귀 질환일 수 있다.

바람직하게는 상기 귀 질환은 청력 상실, 바람직하게는 연령 관련 청력 상실(age-related hearing loss, ARHL), 감각신경성 청력 상실(sensorineural hearing loss, SNHL), 화학적으로 유발 청력 상실(chemically-induced hearing loss, CIHL), 소음 유발 청력 상실(noise-induced hearing loss, NIHL); 이독성(ototoxicity); 메니에르병(Meni

re's disease); 이명; 감염, 바람직하게는 박테리아성, 바이러스성 또는 진균 감염;, 염증; 자가면역질환, 바람직하게는 면역 매개 와우전정 장애(immune-mediated cochleovestibular disorders, IMCVDs) 및 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease, AIED); 선천성 질환 또는 기능장애 및 내이 전정 기능장애로 구성되는 그룹에서 선택될 수 있다.

내이 장애를 치료하기 위해 사용된 상기 치료용 화합물은 잘 정의되어 있고 어떤 치료용 화합물도 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 상기 치료용 화합물은 바람직하게는 위에서 정의된 바와 같다. 상기 치료용 화합물은 바람직하게는 위에서 설명된 바와 같이 제약 조성물 내에, 바람직하게는 위에서 설명된 바와 같은 액체, 하이드로겔 또는 나노백터로서 존재한다.

바람직하게는, 상기 치료용 화합물과 내이 질환은 하기로부터 선택된다:

치료용 화합물	하기로 구성되는 그룹으로부터 선택된 바람직한 치료용 화합물:	내이 질환:
코르티코 스테로이드	덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손	SNHL, 메니에르병, AIED, NIHL, 이명
항생물질	겐타마이신, 스트렙토마이신, 카나마이신	메니에르병
프로스타글란딘 수용체 작용제	란타노프로스트	메니에르병
항산화제	n-아세틸 시스테인, d-메티오닌, 티오우레아	NIHL
마취제	리도카인	이명
n-메틸-d-아스파테이트 수용체 길항제	에스케타민, 가시클리딘, 이펜프로딜	이명
항바이러스제	시도포비르, 간시클로비르	메니에르병, 바이러스 감염, 바람직하게는 CMV 감염, CMV 감염으로 인한 SNHL
세포자멸사 억제제	예를 들면, AM-111 펩타이드(JNK 억제제)	NIHL
감마 세크레아타제 억제제	LY3056480	SNHL, ARHL
뉴로트로핀	BDNF, 신경영양 인자-3, 성장 인자	SNHL
단클론 항체	인플릭시맙, 골리무맙, 아나킨라, 리툭시맙	AIED
핵산	플라스미드, siRNA	SNHL
줄기세포		SNHL

이제 도 3을 참조하여, 상기 달팽이관으로 물질을 전달하기 위한 장치의 실시예가 보인다. 상기 장치(30)은 귀 프로브(31), 압력 발진기(32), 및 튜브(33)를 포함한다. 유체 통로는 상기 장치(30) 내에 규정된다. 상기 유체 통로는 상기 압력 발진기(32)와 환자의 귀에 삽입된 상기 귀 프로브(31)의 단부 사이에 유체 경로를 규정한다. 상기 귀 프로브(31), 압력 발진기(32), 및 튜브(33)는, 적어도 부분적으로, 상기 유체 통로를 규정할 수 있다. 상기 장치(30)는 압력 해제 밸브(34)를 가진다.

상기 귀 프로브(31)는 환자의 귀, 예를 들면 상기 외이도 내에 삽입되도록 구성되고, 압축 공기가 상기 환자의 귀에 전달되는 개구를 포함한다. 상기 귀 프로브(31)는 제1 단부에서 상기 개구와 상기 제1 단부 반대편의 제2 단부까지 연장되는 공기 통로를 포함하는데, 상기 제1 단부는 상기 외이도 내로 삽입될 단부이다. 상기 제1 단부의 개구부는 상기 유체 통로의 단부를 규정한다. 상기 환자의 상기 고막에 적용된 상기 진동 공기압은 상기 고막내에 왕복 운동을 발생시킨다. 미리 정해진 범위 내에서 적절하고 원하는 압력으로 압축된 공기의 펄스는 상기 압력 발진기(32)에 의해 미리 정해진 주파수에서 생성되거나 아니면 출력된다. 일부 실시예에서, 미리 정해진 진동 주파수에서 공기압 진동을 생성하거나 출력하기 위해 상기 압력 발진기(32)에 연결된 압력 펌프(미도시)가 제공된다. 상기 압력 펌프는, 실시예에서, 상기 압력 발진기(32) 또는 그 부분을 형성한다. 상기 압력 발진기는, 본 실시예에 따르면, 바람직하게는 멀티플렉서를 포함하는데, 이는 상기 미리 정해진 주파수에서 상기 귀 프로브로의 상기 입력을 대기압(또는 상기 고막에 걸쳐 차이가 없는 압력)과 미리 정해진 압력에서 공기압을 생성하도록 설정된 상기 압력 펌프 사이에서 교대로 전환함으로써, 미리 정해진 크기와 미리 정해진 진동 주파수의 압력 펄스를 생성한다. 실시예에서, 상기 진동 공기압은 2에서 20Hz 범위의 주파수에서 생성된다. 상기 진동 공기압은 상기 압력 발진기(32)에서 상기 귀 프로브(31)로 상기 튜브(33)를 통해 전달될 수 있다. 상기 튜브(33)는 고무와 실리콘 같은 가요성 재료로 만들어지지만, 다른 가요성, 강성 또는 반가요성 재료도 고려된다. 실시예에서, 상기 튜브(33)는 상기 압력 해제 밸브(34)를 통해 상기 귀 프로브(31)에 연결된다. 상기 압력 해제 밸브(34)는 압축 공기가 상기 환자의 귀에 도달하기 전에 상기 튜브(33) 또는 상기 귀 프로브(31)로부터 빠져나가게 하도록 구성되어, 과도한 공기압으로 인한 상기 고막의 과도한 자극을 피하고, 그에 의해 상기 고막의 파열을 방지한다. 상기 압력 해제 밸브(34)는 스위치, 버튼 등에 의해 수동으로 상기 튜브(33) 및/또는 상기 귀 프로브(31) 내에서 압축 공기를 방출하도록 구성되거나, 피드백 메커니즘을 통해 자동으로 압축 공기가 방출되도록 구성될 수 있다.

프로세서(37)가 제공된다. 상기 프로세서(37)는 상기 압력 발진기(32) 및/또는 상기 압력 해제 밸브(34)를 제어하도록 구성된 제어 유닛의 부분이다. 상기 제어 유닛은 메모리를 포함한다. 상기 프로세서(37)는 상기 장치 내 및 따라서 상기 외이도의 압력을 조절하기 위해 상기 발진기(32) 및/또는 상기 압력 해제 밸브(34)를 제어하도록 작동가능하다. 일부 실시예에서 상기 제어 유닛은 상기 압력 발진기(32)의 부분이다.

일부 실시예에서, 압력 센서(35)가 상기 튜브(33) 내의 상기 공기압을 측정하기 위해 제공될 수 있다. 상기 압력 센서(35)는 상기 튜브(33) 내의 상기 공기압을 계속해서 모니터링 하도록 구성될 수 있거나, 상기 튜브(33) 내의 상기 공기압을 간헐적 또는 주기적으로 결정하도록 구성될 수 있다. 상기 압력 센서(35)는 상기 튜브(33) 내의 순간 압력을 결정하도록 구성되거나, 원하는 대로, 기간동안 상기 튜브(33) 내의 시간 평균 압력을 결정하도록 구성될 수 있다. 따라서 상기 환자의 귀에 전달된 상기 공기압을 계속해서 또는 주기적으로 모니터링하고 필요에 따라 상기 압력 발진기(32) 또는 상기 압력 해제 밸브(34)를 사용하여 필요한 상기 공기압을 수동으로 조절할 수 있다.

추가 실시예에서, 피드백 신호선(36) 및 상기 프로세서(37)를 포함하는 피드백 메커니즘이 상기 압력 센서(35)와 상기 압력 해제 밸브(34) 사이에 제공될 수 있다. 상기 압력 센서(35)로부터의 신호는 상기 튜브(33) 내의 상기 압력이 미리 정해진 최고 압력을 초과하는지 판단하기 위해 상기 프로세서(37)에 의해 처리된다. 만일 상기 튜브(33) 내의 상기 압력이 상기 미리 정해진 최고 압력을 초과한다고 판단되면, 상기 압력 해제 밸브(34)는 상기 튜브(33)로부터 압축 공기를 방출하도록 작동된다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 피드백 신호선(36)은 상기 압력 센서(35)와 상기 압력 발진기(32) 사이에 제공될 수 있다. 희망 공기압은 예를 들면 사용자에 의해 설정될 수 있고, 상기 압력 센서(35)로부터의 신호는 상기 튜브(33) 내의 상기 압력이 상기 희망 공기압의 미리 정해진 허용 범위 내인지를 판단하기 위해 상기 프로세서(37)에 의해 처리된다. 상기 프로세서(37)가 상기 튜브(33) 내의 상기 공기압이 상기 허용 범위 밖이라고 판단하면, 상기 프로세서(37)는 상기 압력 발진기(32)가 상기 출력 공기압을 필요에 따라 위로 또는 아래로 조절하도록 한다. 상기 피드백 신호선(36) 및 상기 프로세서(37)는 통합 피드백 모듈로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 상기 프로세서(37)는 상기 압력 발진기(32) 및/또는 상기 압력 해제 밸브(34)를 제어하도록 구성된 상기 제어 유닛의 부분이다. 따라서 상기 환자의 귀에 전달된 상기 공기압을 자동으로 계속해서 모니터링하고 조절할 수 있다.

추가 실시예에서, 시겔 검경(Siegel speculum) 또는 공압 검이경(pneumatic otoscope)(미도시)이 상기 귀 프로브(31)의 대안으로 또는 추가하여 사용될 수 있다. 상기 귀 프로브(31)는 시겔 검경(Siegel speculum) 또는 공압 검이경(pneumatic otoscope)(미도시)을 포함할 수 있다. 시겔 검경 또는 공압 검이경은 상기 환자의 귀 내의 고막의 움직임을 시각화할 수 있도록 하고, 따라서 절차 동안 적절한 구두 피드백을 제공할 수 없는 환자들, 예를 들면, 어린 아동 또는 마취를 통해 고막이 둔감해진 환자에게 특히 적합하다.

본 발명에 따르면, 상기 외이도 내의 진동 공기압은 상기 고막의 진동 움직임을 유도하고, 이는 상기 중이골을 통해 상기 달팽이관액으로 전달된다. 물질은 상기 물질을 상기 원형 및/또는 타원형 윈도우 막에 적용하는 것과 같이 어떤 적절한 수단에 의해 상기 중이강에 미리 자리잡을 수 있고, 상기 물질은 상기 원형 및 타원형 윈도우 창을 통해 상기 달팽이관 내로 확산된다. 상기 달팽이관 원형 및 타원형 윈도우 막의 상기 왕복 운동 및 관련된 주기적 유체 운동은 상기 달팽이관 나선의 상당 부분 또는 심지어 전체 길이에 걸쳐 상기 물질의 향상된 분배를 가능하게 한다. 이론에 얽매이지 않고, 상기 과정은 상기 와우관의 협착과 혼돈성 이류(chaotic advection)의 결합된 효과 때문일 수 있다.

인간 환자에게 적용

상기 방법 및/또는 장치(30)를 인간 환자에게 구현하는 실시예에서, 약물 용액이 상기 고막 또는 상기 유스타키오관을 통해 환자의 상기 중이에 채워질 수 있다. 상기 환자의 머리는 상기 유스타키오관을 통해 상기 약물 용액의 누출을 피할 수 있는 위치에 놓일 수 있다.

본 실시예에서, 상기 귀 프로브(31)는 상기 환자의 상기 외이도에 밀봉된다. 상기 관의 기밀 밀봉은 서로 다른 환자의 상기 귀의 모양과 크기의 자연적 변화를 허용하기 위해 상이한 모양과 크기의 귀 프로브의 범위를 통해 일상적 임상 사용에서 제공될 수 있다. 일부 실시예에서, 이는 편의 및/또는 위생상 이유로 공통 프로브 기반으로 다양한 일회용 팁의 결합을 사용하여 달성될 수 있다.

선택적으로, 상기 귀 프로브(31)는 상기 환자의 상기 외이도에 밀봉되기 때문에, 상기 프로브(31)를 통해 폐쇄가능한 보조 공기 통로(38)를 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 그에 의해 상기 고막의 양쪽 공기압이 상기 환자의 귀에 상기 프로브(31)를 위치시킨 후와 상기 장치(30)의 동작 전에 평형이 될 수 있다. 상기 보조 공기 통로(38)는 상기 귀 프로브(31)의 상기 공기 통로의 내부 표면으로부터 상기 귀 프로브의 상기 제2 단부의 외부 표면까지 연장되도록 배열되고, 바람직하게는 상기 보조 공기 통로를 개방하거나 폐쇄하기 위한 폐쇄가능 밸브를 포함한다.

본 실시예에서, 2에서 20Hz 주파수의 진동 공기압은 상기 압력 발진기(32)에 의해 생성되어 상기 귀 프로브(31)로 전달된다. 상기 진동 공기압은 상기 가요성 튜브(33)를 통해 전달된다. 최대 진동 주파수는 상기 달팽이관의 상기 감각 기관의 자극과 영구적 청력 손실을 잠재적으로 야기하는 것을 피하기 위해 설정될 수 있다. 예를 들면, 상기 압력 진동의 최대 주파수는 인간 와우공(helicotrema)의 차단 주파수에 거의 대응하는 20Hz로 설정될 수 있다.

압력 진동에 의한 자극은 바람직하게는 낮은 피크 압력 값, 예를 들면, 0.5kPa, 바람직하게는 0 피크 압력 값으로 시작하고, 상기 환자가 불쾌감이나 고통을 경험하지 않도록 보장하면서 필요에 따라 점차 공기압을 증가시킨다. 시겔 검경 또는 공압 검이경은, 특히 절차 동안 적절한 구두 피드백을 제공할 수 없는 환자들, 예를 들면, 어린 아동 또는 마취를 통해 고막이 둔감해진 환자에게, 고막의 움직임을 시각화할 수 있도록 하기 위해 상기 귀 프로브(31)에 대안으로 또는 추가로 사용될 수 있다.

약 20kPa 이상의 압력에서, 경미, 보통, 심각한 고막 파열이 발생할 수 있다. 따라서 과도하게 높은 공기압에 의한 과도한 자극 및 상기 고막의 파열을 피하기 위해 상기 압력 해제 밸브(34)를 20kPa 이하의 최대 압력으로 미리 설정하는 것이 바람직할 수 있다.

상기 압력 발진기(32)가 동일한 부피의 공기를 배기하도록 설정하는 것이 상기 고막에서의 일정한 압력을 보장하지는 않는다. 절차 동안, 상기 고막에서의 압력은 상기 귀 프로브(31)의 움직임, 상기 외이도 모양의 변화, 상기 중이의 기계적 임피던스의 변화, 등의 결과로서 변할 수 있다. 따라서, 상기 튜브(33)내의 상기 순간 압력을 주기적으로 측정하여 상기 고막에서의 실제 압력을 계속해서 모니터링하고, 상기 신호선(36)을 통해 자동으로 또는 상기 압력 발진기(32)의 상기 수동 제어를 사용하여 상기 튜브 압력을 원하는 값으로 계속해서 조절하도록 상기 압력 센서(35)를 설정하는 것이 바람직할 수 있다.

추가 실시예, 선택적 및 대안적 특징이 고려되었다. 예를 들면, 바람직한 실시예가 상기 외이도를 통한 압력 자극과 관련하여 설명되었지만, 압력 변화는 대안적으로 또는 추가적으로 상기 유스타키오관을 통해 또는 상기 유스타키오관 및 외이도를 통해 차동적으로 생성될 수 있다. 고막이 손상된 환자에 있어서, 상기 유체 움직임 및 상기 달팽이관 내의 물질의 분배는 상기 소골 사슬 또는 그 부분, 또는 원형 윈도우의 기계적 프로브 수단에 의한 직접적인 움직임을 통해 달성될 수 있다. 상기 장치의 실시예는 독립형 유닛 또는 예를 들면, 동력 흡입 시스템 및/또는 압축 공기 시스템을 포함하는 ENT(ear, nose and throat) 워크스테이션/치료 유닛의 부분일 수 있고, 이는 압력 진동을 제공하기 위해 통합될 수 있다.

본 발명이 바람직한 실시예를 참조하여 설명되었지만, 형태와 세부사항의 다양한 변경이 첨부된 청구항에 설명된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이 기술 분야의 통상의 기술자에게 이해될 것이다.

본 발명은 아래의 비제한적인 예에서 추가로 설명될 것이다.

예시

동물

비슷한 무게(350-360g)의 착색된 기니피그가 신경이완 마취 기술에 의해 마취되었다(0.06 mg/kg 체중 아트로핀 황산염 s.c., 30 mg/kg 펜토바르비톤 i.p., 500 μl/kg 하이프노름 i.m.). 하이프노름(Hypnorm)의 추가 주사가 매 40분마다 주어졌다. 펜토바르비톤(pentobarbitone)의 추가 양이 비반사(non-reflexive) 상태를 유지하기 위해 필요에 따라 투여되었다. 심박수가 흉부 양쪽에 위치한 피부 전극 한쌍으로 모니터링되었다. 상기 동물들은 기관절개되고 인공호흡되었고, 그들의 중심 온도는 가열 담요와 가열 헤드 홀더로 38ºC로 유지되었다.

신호 생성 및 기록

상기 측정을 위해 사용된 상기 귀의 상기 중이강은 상기 원형 윈도우를 드러내기 위해 개방되었다. 상기 청각 신경의 복합 활동 전위가 연구실에서 설계되고 제작된 세포 증폭기(James Hartley)에 연결된 테플론 코팅된 은선을 사용하여 상기 원형 윈도우 막 부근의 상기 달팽이관 골마루로부터 측정되었다. 상기 복합 활동 전위의 N1 피크의 임계값은 10Hz의 반복 속도로 10ms 톤 자극을 사용하여 시각적으로 추정되었다.

음향 자극을 위해 소리는 톤 전달을 위한 두개의 Bruel and Kjaer 4134 ½”마이크와 상기 고막에서 음압을 모니터링하기 위한 단일 Bruel and Kjaer 4133 ½”마이크를 포함하는 폐쇄형 음향 시스템에 의해 상기 고막에 전달되었다. 상기 마이크는 1cm 길이, 4mm 직경의 튜브를 통해 상기 외이도에 원추형 검경에 연결되고, 그 1mm 직경의 개구부는 상기 고막으로부터 약 1mm에 위치한다. 상기 폐쇄형 소리 시스템은 1에서 50kHz 사이의 주파수에 대해 현장 보정되었다. 알려진 음압 수준은 dB SPL re 2x10-5 Pa 로 표시되었다. 이 작업의 모든 음향 자극은 자극의 시작과 끝에서 0.5ms 지속시간의 상승된 코사인으로 형성되었다. 음향 보정을 위한 백색 잡음과 청각 자극을 위한 톤 시퀀스는 Data Translation 3010 보드에 의해 250 kHz 샘플링 속도로 합성되었고 저역통과필터(100kHz 차단 주파수)를 통해 상기 마이크에 전달되었다. 상기 음향 측정 증폭기(James Hartley)로부터의 신호는 동일한 보드를 사용하여 250kHz 샘플링 속도로 디지털화되었고 시간 영역에서 평균화되었다. 실험 제어, 데이터 수집 및 데이터 분석은 MATLAB으로 작성된 프로그램으로 PC를 사용하여 수행되었다.

Hanks' Balanced Salt Solution의 100 mM 살리실산 나트륨 용액 5 μl가 피펫을 사용하여 상기 원형 윈도우에 놓였다. 상기 용액은 워시 아웃 효과를 관찰하기 위해 종이 심지를 사용하여 상기 원형 윈도우로부터 제거되었다.

실험은 실험 목적을 위해, 인간과 유사한 달팽이관 구조를 가지는 깊게 마취된 기니피그에 대해 이루어졌다. 동물과 관련된 모든 절차는 지역 윤리 위원회의 승인과 함께 영국 내무부 규정에 따라 수행되었다.

살리실산 나트륨은 원형 윈도우 막을 통해 확산되고 잘 규명된 생리학적 효과를 가지는 모델 약물이다. 이러한 효과들 중 하나는 순수음 자극에 대해 상기 청각 신경의 한계 응답의 상승인데, 즉, 살리실산염이 상기 달팽이관에 걸쳐 퍼지고 그 기능을 발휘하면 상기 청각 신경에서 응답을 일으키기 위해 상기 외이도에서 보다 높은 음압의 순수음이 필요하다. 상기 달팽이관은 음조적으로 조직되었다. 즉, 고주파음은 상기 기저부에서 가장 큰 응답을 생성하고 저주파음은 상기 달팽이관의 상기 정점에서 생성한다(Greenwood, 1990 J. Acoust. Soc. Am. 87, 2592-2605). 따라서, 음 주파수를 스위핑하면, 서로 다른 달팽이관 위치에서의 살리실산염 효과를 연구할 수 있다. 상기 달팽이관을 따라 주파수의 공간적 표현은 선형은 아니지만 로그 스케일이고 보다 높은 주파수는 상기 달팽이관 기저부 근처에서 조밀한 패턴으로 나타난다.

첫번째 실험에서, 100 mM 살리실산염 용액 5 μl가 기니피그의 상기 원형 윈도우에 놓이고 상기 달팽이관으로 수동적으로 확산되도록 두었다.

두번째 실험에서, 동일한 부피의 살리실산염 용액을 상기 원형 윈도우에 놓은 다음에 상기 청각 신경 임계값이 측정되었을 때 5분동안 상기 외이도 내의 진동 공기압으로 상기 귀를 자극하고 진동 공기압 자극 없이 5분이 이어졌다. 압력-자극/무압력-자극의 주기는 상기 청각 신경 임계값 상승이 포화상태에 이를 때까지 8번 반복되었다. 상기 진동 공기압은 상기 귀 프로브(31)가 상기 외이도에 삽입된 상태에서, 본 발명의 장치에 의해 생성되었다. 4Hz 주파수의 저주파 공기압 진동은 상기 고막의 큰 규모의 진동을 야기하여 상기 중이골을 통해 상기 등골로 전달되었다. 등골 진동(약 100μm 피크 투 피크)은 외림프 진동과 상기 원형 윈도우 막의 반복 운동을 야기했다. 상기 청각 신경의 임계값 응답을 야기하는 순수음 음압 수준은 상기 외이도에 삽입된 음향 시스템을 사용하여 두 실험 모두에서 측정되었다.

도 2a에 보이듯이, 첫번째 실험에서, 5kHz 미만의 톤 주파수에 대해 살리실산염의 상기 청각 신경 임계값에 대한 효과가 없음이 관찰되었고, 이는 달팽이관 길이의 정점부 약 55%에 해당한다. 따라서 수동 확산은 상기 달팽이관 나선에 걸친 실질적인 살리실산염 분배를 유도하지는 않는 것을 보여줬다.

반면, 도 2b에 보이듯이, 상기 살리실산염 효과는 진동 압력 생성 5에서 10분 후에, 심지어 상기 달팽이관 나선의 정점부 25%에 해당하는 1kHz 톤에 대해서도 관찰되었다. 전체 압력 자극 시간(5분의 무압력-자극 시간은 고려하지 않고)의 15~20분 후에 상기 효과가 포화되고, 그 안에 상 기 약물은 상기 전체 달팽이관에 걸쳐 고르게 분배될 수 있다. 살리실산염 적용 없이 압력 자극 동안 대조군 실험(control experiments)에서 임계값 상승이 기록되지 않았다. 따라서, 상기 관찰된 임계값 상승은 상기 압력 자극에 의한 가해진 어떤 손상 때문이 아니라 전적으로 살리실산염 작용 때문이다. 이는 본 발명에 따른 상기 외이도 내의 진동 압력의 상기 생은 상기 달팽이관 나선의 길이에 걸쳐 물질의 개선된 분배를 낳는다는 것을 보여준다. 상기 원형 윈도우로부터 살리실산염을 씻어낸 후 상기 복합 활동 전위 임계값의 부분적인 회복은 상기 감각 세포의 무결성이 보존되었다는 추가적인 확인의 역할을 한다.

치료를 받지 않은 다음 청각 신경 한계 응답의 다양한 상승(수동 확산, 십자가) 또는 주파수 27 kHz (A), 21 kHz (B), 15 kHz (C), 11 kHz (D), 5 kHz (E), 3 kHz (F) 및 1 kHz (G)인 순음에 대한 응답으로 상기 외이도 내의 진동 압력의 생성(진동 압력, 원)에 대해 수집된 데이터가 도 4에 나타난다. 상기 달팽이관은 음조적으로 조직되었다. 고주파음은 상기 기저부에서 가장 큰 응답을 생성하고 저주파음은 상기 달팽이관의 상기 정점에서 생성한다(Greenwood, 1990 J. Acoust. Soc. Am. 87, 2592-2605). 도 4는 상기 달팽이관의 모든 주파수, 특히 상기 달팽이관 나선의 정점 부분에 해당하는 낮은 주파수의 순수음에 대한 상기 한계 응답은 상기 외이도 내에서 진동 압력의 생성이 살리실산염이 단지 상기 달팽이관 내에서 수동적으로 확산되도록 허용될 때보다 훨씬 더 큰 범위로 상기 외이도 내에서 진동 압력이 생성된 다음에 살리실산염에 의해 증가된다. 이는 상기 외이도 내에서 상기 진동 압력의 생성이 상기 달팽이관 나선 전체 길이를 따라, 심지어 상기 정점 부분에서도 물질의 분배의 현저한 개선을 달성한다는 것을 보여준다.

Claims (23)

1. 내이에서 물질의 분배를 보조하는 장치로서,
   압력 발진기;
   외이도에 삽입가능한 단부를 가지는 귀 프로브; 및
   상기 압력 발진기와 상기 외이도에 삽입가능한 상기 귀 프로브의 상기 단부를 유체 연통시키는 유체 통로;
   를 포함하되,
   상기 압력 발진기는 상기 유체 통로 내에 진동 유체 압력 변화(oscillating fluid pressure change)를 생성하도록 구성되는, 장치.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 압력 발진기는 상기 유체 통로 내에 양의 압력(positive pressure) 및 음의 압력(negative pressure)을 모두 생성하도록 구성되는, 장치.
   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 압력 발진기는 상기 유체 통로 내에 2상(biphasic) 진동 압력 변화를 생성하도록 구성되는, 장치.
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   미리 정해진 최대 압력 진폭은 20kPa 미만, 선택적으로 4kPa 미만, 및 선택적으로 0.5kPa 초과이고, 선택적으로 2kPa 미만인, 장치.
   
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 압력 발진기는 1에서 20Hz, 선택적으로 2에서 20Hz, 및 선택적으로 4에서 18Hz, 및 선택적으로 8에서 16Hz 범위의 주파수에서 공기압 진동을 생성하도록 구성되는, 장치.
   
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 유체 통로와 연통하고 상기 유체 통로 내의 압력이 미리 정해진 최대 양의 및/또는 음의 동작 압력에 도달하면 개방되도록 구성된 압력 해제 밸브를 포함하는, 장치.
   
7. 내이에 물질을 전달하는 장치로서,
   압축 공기를 미리 정해진 진동 주파수에서 생성하도록 구성된 압력 발진기;
   귀 프로브의 제1 단부로부터 상기 귀 프로브의 제2 단부로 연장되는 공기 통로를 포함하고, 상기 제1 단부는 외이도로 삽입될 단부인, 귀 프로브;
   상기 압력 발진기와 상기 귀 프로브의 상기 제1 단부 사이의 유체 통로; 및
   튜브 및/또는 상기 귀 프로브 내의 압력이 미리 정해진 최대 압력에 도달하면 상기 유체 통로 내의 상기 생성된 압축 공기 또는 일부를 방출하도록 구성된 상기 유체 통로에 배치된 압력 해제 밸브;를 포함하는 장치.
   
8. 제7항에 있어서,
   상기 귀 프로브의 상기 제2 단부를 상기 압력 발진기에 연결하도록 배열된 튜브를 포함하는, 장치.
   
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 유체 통로 내의 공기압을 판단하도록 구성되고 상기 유체 통로에 연결된 압력 센서를 더 포함하는, 장치.
   
10. 내이에 물질 분배를 보조하는 장치의 동작 방법으로서,
    상기 장치는 외이도에 삽입가능한 단부를 가지는 귀 프로브를 포함하고,
    상기 방법은 귀 프로브의 단부에 양의 압력 및 음의 압력을 모두 공급하기 위해 상기 장치의 유체 통로 내에 진동 유체 압력 변화를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
    
11. 내이로의 물질 전달을 보조하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    i) 상기 물질을 중이에 투여하는 단계; 및
    ii) 상기 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계;를 포함하는, 방법.
    
12. 내이로 물질 전달을 보조하는 방법으로서,
    상기 물질은 상기 중이에 투여되고,
    상기 방법은 외이도내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
    
13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    전달은 달팽이관으로, 바람직하게는 달팽이관 나선을 따라 이루어지는, 방법.
    
14. 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용되는 치료용 화합물로서,
    상기 방법은:
    i) 중이에 상기 치료용 화합물을 투여하는 단계; 및
    ii) 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계;
    를 포함하는, 치료용 화합물.
    
15. 내이 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용되는 치료용 화합물로서,
    상기 치료용 화합물은 중이로 투여되었고 상기 방법은 외이도 내에서 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함하는, 치료용 화합물.
    
16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 내이 질환은 청력 상실, 이독성, 메니에르병, 이명, 감염, 염증, 자가면역질환, 선천성 질환 또는 기능장애 및 내이 전정 기능장애로 구성되는 그룹에서 선택되되,
    바람직하게는, 상기 청력 상실은 연령 관련 청력 상실(age-related hearing loss, ARHL), 감각신경성 청력 상실(sensorineural hearing loss, SNHL), 화학적 유발 청력 상실(chemically-induced hearing loss, CIHL) 또는 소음 유발 청력 상실(noise-induced hearing loss, NIHL)이고,
    상기 감염은 박테리아성, 바이러스성 또는 진균 감염이고, 또는
    상기 자가면역질환은 면역 매개 와우전정 장애(immune-mediated cochleovestibular disorder, IMCVD) 또는 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease, AIED)인, 치료용 화합물.
    
17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료용 화합물은 단백질, 펩티드, 비단백질 약물, 소 화학 분자(small chemical molecule), 탄수화물, 지질, 지질다당류, 핵산, 바이러스 벡터 및 줄기세포로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    바람직하게는 상기 치료용 화합물은 스테로이드, 항생제, 항산화제, 마취제, n-메틸-d-아스파테이트(n-Methyl-d-aspartate) 수용체 길항제, 항바이러스제, 항진균제, 세포자멸사 억제제, 효소 억제제, 신경영양제 또는 신경보호제, 항체, 핵산, 바이러스 벡터 또는 줄기세포로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 치료용 화합물.
    
18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계는,
    상기 외이도 내에 귀 프로브를 삽입하는 단계,
    선택적으로 상기 외이도 내의 상기 공기압과 상기 고실 내의 상기 공기압을 균등화하는 단계,
    그 다음 상기 귀 프로브에 연결된 진동 압력 생성 장치의 동작에 의해 상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계,
    를 포함하는, 방법 또는 치료용 화합물.
    
19. 제18항에 있어서,
    상기 진동 압력 생성 장치는 미리 정해진 진동 주파수에서 압축 공기를 출력하도록 구성된 압력 발진기에 연결된 압력 펌프를 포함하는, 방법 또는 치료용 화합물.
    
20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외이도 내에 생성된 상기 진동 압력은, 상기 외이도 내의 안정 압력에 비해, 0.5kPa와 20kPa 사이, 및 선택적으로 0.5kPa와 4kPz 사이, 및 선택적으로 0.5kPa와 2kPa 사이의 최대 크기를 가지는, 방법 또는 치료용 화합물.
    
21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 2에서 20Hz 범위의 주파수에서 공기압 진동을 생성하는 단계를 포함하는, 방법 또는 치료용 화합물.
    
22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외이도 내에 진동 공기압을 생성하는 단계는 상기 외이도 내에 2상 진동 공기압을 생성하는 단계를 포함하는, 방법 또는 치료용 화합물.
    
23. 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진동 공기압의 생성은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 상기 장치를 통해 달성되는 것인, 방법 또는 치료용 화합물.

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