CN114163499A - 一种神经钙粘蛋白抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类神经钙粘蛋白抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂具有式I所示结构。该抑制剂可被放射性核素等核素标记，核素标记以后的化合物可以作为PET显像剂，SPECT显像剂进行肿瘤或者炎症的诊断，或者作为肿瘤等治疗药物用于内放疗，同时该抑制剂可被荧光基团标记，用来进行荧光显像，该类药物具有较大得临床转化价值。式I所示结构如下：
Description
技术领域
本发明属于医学领域，更具体地，涉及一种神经钙粘蛋白抑制剂及其制备方法和应用，以及作为探针的应用。
背景技术
钙黏蛋白(cadherin)是一种同亲型结合、Ca依赖的细胞黏着糖蛋白，目前已经发现几十种，常根据其发现的组织类型命名，如上皮组织中的钙黏蛋白称E-cadherin，神经组织的钙黏蛋白称N-cadherin，总的来说,大致分为E-cadherin、N-cadherin、P-cadherin和VE-cadherin 等。神经型钙黏附蛋白(N-cadhefin)在上皮恶性肿瘤中表达上调，且与上皮—间质转换关系密切，N-cadherin高表达提示肿瘤的能动性和转移能力增强，在肿瘤的发生、浸润、转移、血管生成中起了重要作用。近年来多项研究发现，N-cadherin在人类多种恶性肿瘤中出现异常表达，且与肿瘤的浸润和转移密切相关，提示N-cadherin可作为一个抗肿瘤治疗的新靶点。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种神经钙粘蛋白抑制剂，所述神经钙粘蛋白抑制剂具有式I所示结构：
其中：n为1、2或3
Rn选自以下基团：H、卤素、羟基、氨基、羧基、酰胺基、-CN、-CF3、硝基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C2-C6杂烷基、取代或未取代的C4-C12杂芳基、取代或未取代的C4-C6杂环基、取代或未取代的C7-C12芳烷基、取代或未取代的C7-C12烷芳基、取代或未取代的C5-C12烷基杂芳基、取代或未取代的C5-C12杂芳基烷基、取代或未取代的C12-C18联苯基等。
优选的，所述取代的基团为卤素、羟基、氨基、羧基或C1-C4烷基或者多肽，选用RGD， PSMA，奥曲肽等。
本发明所述的神经钙粘蛋白抑制剂，具有式II所示结构；
其中：
R1，R2为氨基、羟基、羧基、酰胺基或酯基、对位取代的苯基或萘基、荧光基团或者连接核素螯合基团，优选为对位卤素取代的苯基，连接核素螯合基团，荧光基团或萘基。
Rn和n的定义与式I相同。
本发明的第二个目的是提供所述抑制剂的制备方法，通过以下步骤实现：
1)以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中不同的相对应的 Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl Resin，
2)将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，
3)将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，
4)将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到可作为神经钙粘蛋白抑制剂的目的化合物。
5)将氨基环化肽与NHS-RGD、NHS-NOTA、NHS-DOTA、NHS-Cy3.NHS-Cy5.5、NHS- 肽等缩合反应得到不同的产品。
6)将羧基环化肽与NH2-RGD、NH2-DOTA、NH2-DOTA、NH2-Cy3.0或者NHS-Cy5.5，多肽等缩合反应得到不同的目的化合物。
本发明的第三个目的是提供所述抑制剂在制备神经钙粘蛋白靶向的肿瘤显像剂或肿瘤治疗剂中的应用。所述肿瘤显像剂或肿瘤治疗剂，为以下形式：
在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上直接共价连接放射性核素,含有放射性核素的基团；
或者，将所述的神经钙粘蛋白抑制剂上的元素/基团替换为放射性核素/含有放射性核素的基团；
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接核素螯合基团，然后再标记放射性核素；
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接发光基团，选自Cy3.0、Cy5.5、Cy7.0。
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接细胞毒性基团，构成多肽偶联(PDC)药物，细胞毒剂为阿霉素，喜树碱，西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、培美曲塞，美登素衍生物。
所述肿瘤显像剂或肿瘤治疗剂为：在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上直接共价连接放射性核素/含有放射性核素的基团。肿瘤显像剂可以为单光子显像剂(SPECT显像剂)，或者正电子显像剂(PET显像剂)，可以用于肿瘤与炎症显像；肿瘤治疗剂为放射性核素治疗药物，可以用于内放疗，所述肿瘤治疗为肺癌、肝癌、胰腺癌等多种肿瘤疾病的早期的分子靶向治疗。
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上的元素/基团替换为放射性核素/含有放射性核素的基团。
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接核素螯合基团，然后再标记放射性核素。其中，所述核素螯合基团为双功能螯合剂形成的基团，所述双功能螯合剂选自DOTA、NOTA、 NODA、NODAGA、DOTP、TETA、ATSM、PTSM、EDTA、EC、HBEDCC、DTPA、SBAD、BAPEN、Df、DFO、TACN、NO2A/NOTAM、CB-DO2A、Cyclen、NOTA-AA、DO3A、DO3AP、 HYNIC、MAS3、MAG3或异腈；所述放射性核素为诊断用放射性核素或治疗用放射性核素；所述诊断用放射性核素优选为68Ga、64Cu、18F、86Y、90Y、89Zr、111In、99mTc、11C、123I、125I 和124I中的至少一种；所述治疗用放射性核素优选为177Lu、125I、131I、211At、111In、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi和212Pb中的至少一种。
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接荧光基团，如Cy3.0、Cy5.5、Cy7.0等。其中荧光基团包括：二苯乙烯类、香豆素类、荧烷类(氧杂蒽)、苯并恶唑类(包括咪唑，噻唑)、萘二甲酰亚胺类、噻吩二羧酸酰胺类、稠环芳烃类、苝四甲酰亚胺系列等，用于肿瘤或者炎症的荧光显像。
本发明是一类神经钙粘蛋白抑制剂及其核素标记化合物或者荧光标记化合物，可进行 PET显像(正电子发射计算机断层显像)、SPECT显像(是借助于单光子核素标记药物来实现体内功能和代谢显像)和荧光显像，以及标记治疗核素进行内放疗，可用于癌症的诊疗一体化。本发明可以作为高表达N-cadherin肿瘤组织特异性靶向探针以进行分子水平诊断，可以作为特异靶向肿瘤组织N-cadherin高表达的靶向治疗药，为高表达N-cadherin肿瘤组织提供特异性靶向治疗新方法，有望在疾病检测、患者分层、药物开发、治疗监测和剂量优化等方面有着广泛的临床应用。
术语解释
尽管本发明中采用了具体术语，但它们仅以一般的和描述性的意义，而非以限制的目的使用。除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语的含义与目前描述的主题所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
如本文使用的，术语“被取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，以及取代基，指的是将分子上的一种官能团改变为另一种官能团的能力，条件是所有原子的化合价被保持。当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定组的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置处可以是相同的或不同的。取代基还可以进一步被取代。
术语“杂环基”指的是包含一个或更多个杂原子的非芳香族环体系、不饱和的或部分不饱和的环体系，并且任选地可以包含一个或更多个双键，所述一个或更多个杂原子可以是相同的或不同的并且选自由O、N、P、Si及S组成的。
术语“杂芳基”指的是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的芳基基团，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子被附接至分子的剩余部分。
附图说明
图1：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH2的质谱。
图2：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA的质谱。
图3：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(RGD)-NODA的质谱。
图4：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC的质谱。
图5：99mTc标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC的放射化学纯度。
图6：99mTc标记:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC的放射化学纯度。
图7：68Ga标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NOTA的放射化学纯度。
图8：68Ga标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA的放射化学纯度。
图9：177Lu标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA的放射化学纯度。
图10：Al18F标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NOTA的放射化学纯度。
图11：碘标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH2的放射化学纯度。
图12：68Ga标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-CH2N(RGD)-NODA的放射化学纯度。
图13 Al18F标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-CH2N(RGD)-NODA的放射化学纯度。
图14：68Ga标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-NODA的放射化学纯度。
图15：18FAl标记N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-NODA的放射化学纯度。
图16：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0.的质谱。
图17：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy3.0的质谱。
图18：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC-99mTc的SPECT图像。
图19：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA-Al18F的图像。
图20：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA-68Ga的图像。
图21：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH2-(CH2)2NH-DOTA-177Lu的图像。
图22：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA-131I的SPECT显像。
图23：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-68Ga的图像。
图24：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-Al18F的图像。
图25：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-68Ga的图像。
图26：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-Al18F的图像。
图27：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-奥曲肽-DOTA-68Ga的图像。
图28：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0的荧光成像。
图29：N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0的荧光成像。
具体实施方式
下面结合附图和具体对本发明作进一步说明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH2的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl树脂进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用二氯甲烷(DCM)溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH2-(CH2)2NH2，表征数据见图1,该化合物可以作为钙粘蛋白抑制剂，黑色素瘤IC50为3.4uM。
实施例2:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)3NH2的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl树脂进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH2-(CH2)3NH2,该化合物可以作为钙粘蛋白抑制剂，黑色素瘤IC50为4.6uM。
实施例3:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XNH2的(x为阿拉伯数字)合成：
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH2-(CH2)XNH2,该类化合物可以作为钙粘蛋白抑制剂。
实施例4:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-(NH)-(CH2)2-RGD的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的肽，与NHS-RGD缩合后得到N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH2-RGD，该化合物具有钙年蛋白与肿瘤细胞或者新生血管特异表达的整合素双靶向左右，黑色素瘤IC50为30uM。
实施例5:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XNH-RGD(x为阿拉伯数字)的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化肽，与NHS-RGD缩合后得到N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH2-(CH2)XNH-RGD。
实施例6:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XNH-奥曲肽(x为阿拉伯数字)的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的肽，与NHS-奥曲肽缩合后得到N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XNH-奥曲肽。
实施例7:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入NHS-NODA基团，得到粗产品，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA,质谱数据见图2。
实施例8:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NOTA的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入NHS-NOTA基团，得到粗产品，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NOTA。
实施例9:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入NHS-DOTA基团，得到粗产品，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA。
实施例10:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)xNH-DOTA的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入NHS-DOTA基团，得到粗产品，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)xNH-DOTA。
实施例11:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(RGD)-NODA的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-RGD，该化合物再与NHS-NODA进行缩合反应得到 N-Ac-Cyclo(CHGVC)-N(RGD)-NODA。
实施例12:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-NODA的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)，该化合物再与NHS-NODA进行缩合反应得到N-Ac-Cyclo(CHGVC)-N(奥曲肽)-NODA。
实施例13:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入NHS-HYNIC基团，得到粗产品，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC。
实施例14:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC的99mTc的标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC为前体，与混合溶液、10mgEDDA、20mgtricine[三(羟甲基)甲基甘氨酸]1ml0.2M PBS(PH＝7.0)、5.5mci Na99mTcO4在1ml生理盐水中、20ul0.1N sncl2在反应条件95℃中反应15min，自然冷却至室温,得到产物,放射化学纯度98％(图5)。
实施例16:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC的99mTc的标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC为前体，与TPPTS混合溶液、20mgtricine[三(羟甲基)甲基甘氨酸]1ml0.2M PBS(PH＝7.0)、5.5mci Na99mTcO4在1ml生理盐水中、20ul 0.1N Sncl2在反应条件100℃中反应15min，自然冷却至室温,得到产物，射化学纯度98％(图6)。
实施例17:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NOTA的68Ga标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NOTA为前体，在PH＝4的溶液中加入68Ga，室温或者加热下反应15min,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度97％(图7)。
实施例18:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA的68Ga标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH2-(CH2)2NH-DOTA为前体，在PH＝4的溶液中加入68Ga，加热下反应15min以上,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度97％(图8)
实施例19:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA的177Lu标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA为前体，在酸性的溶液中加入177Lu，41度以上反应15min-2个小时,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度97％(图9)。
实施例20:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NOTA的Al18F标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NOTA为前体，在PH＝4的溶液中加入Al18F，室温或者加热下反应15min,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度98％(图10)。
实施例21:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH2的碘标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH2为前体，应用Iodogen方法进行碘标记，标记率为25％,可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度98％(图11)。
实施例22:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy5.0的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入NHS-Cy5.0基团，得到粗产品，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy5.0。
实施例23:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-CH2N(RGD)-NODA的68Ga标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-CH2N(RGD)-NODA为前体，在PH＝4的溶液中加入68Ga，室温或者加热下反应15min,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度98％(图12)。
实施例24:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-CH2N(RGD)-NODA的18FAl标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-CH2N(RGD)-NODA为前体，在PH＝4的溶液中加入Al18F，室温或者加热下反应15min,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度98％(图13)。
实施例25:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-CH2N(RGD)-DOTA的68Ga标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-CH2N(RGD)-NODA为前体，在PH＝4的溶液中加入68Ga，室温或者加热下反应15min,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度98％。
实施例26:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-DOTA的68Ga标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-DOTA为前体，在PH＝4的溶液中加入68Ga，室温或者加热下反应15min,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度98％。
实施例27:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-NODA的68Ga标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-NODA为前体，在PH＝4的溶液中加入68Ga，室温或者加热下反应15min,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯化，放射化学纯度98％(图14)。
实施例28:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-NODA的18FAl标记
以N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XN(奥曲肽)-NODA为前体，在PH＝4的溶液中加入18FAl，室温或者加热下反应15min,即可得到产物，可以用HLB柱子纯化，或者C-18柱子纯，放射化学纯度98％(图15)。
实施例29:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入NHS-Cy7.0基团，得到粗产品，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0.表征见图16。
实施例30:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy3.0的合成
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入NHS-Cy3.0基团，得到粗产品，并采用HPLC进行纯化，冻干得到环化的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0.表征见图17。
实施例31:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC-99mTc的SPECT显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-HYNIC-99mTc(0.1mL)，于注射后分别进行60min静态扫描。在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性，见图18。
实施例32:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA-Al18F的小动物PET显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA-Al18F，于注射后分别进行 60min静态扫描，在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性，见图19。
实施例33:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA-68Ga的小动物PET显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-NODA-68Ga，于注射后分别进行60min静态扫描。在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性，见图20。
实施例34:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH2-(CH2)2NH-DOTA-177Lu的小动物SPECT显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA-177Lu，于注射后分别进行 60min静态扫描。在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性，见图21。
实施例35:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA-177Lu用于肿瘤治疗。
对荷瘤老鼠进行N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA-177Lu一定剂量的放射性治疗一个月后，发现与PBS对照组相比，肿瘤小了80％。
实施例36:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-131I用于肿瘤显像与治疗
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-DOTA-131I，于注射后分别进行60 min静态扫描。如附图22显示，在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性。
实施例37:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-68Ga用于肿瘤显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-68Ga，于注射后分别进行60min静态扫描。如附图23显示，在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性。
实施例38:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-Al18F用于肿瘤显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-Al18F，于注射后分别进行60min静态扫描。如附图24显示，在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性。
实施例39:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-DOTA-68Ga用于肿瘤显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-DOTA-68Ga，于注射后分别进行60min静态扫描。如附图25显示，在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性。
实施例40:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-奥曲肽-NODA-Al18F用于肿瘤显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-RGD-NODA-Al18F，于注射后分别进行60min静态扫描。如附图26显示，在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性。
实施例41:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-奥曲肽-DOTA-68Ga用于肿瘤显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的3.75MBq N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-奥曲肽-DOTA-68Ga，于注射后分别进行60min静态扫描。如附图27显示，在荷瘤鼠中，左右两侧肿瘤均呈阳性。
实施例42:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0用于肿瘤荧光显像
分别对裸鼠的左侧腋下腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0，于注射后分别进行60min静态扫描。如附图 28显示，在荷瘤鼠中，耐药肿瘤呈阳性。
实施例43:N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0用于肿瘤荧光显像
分别对裸鼠的左侧腋下以及右侧腋下接种不同的细胞株。取3只荷瘤裸鼠，注射经生理盐水稀释的N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)2NH-Cy7.0，于注射后分别进行60min静态扫描)。如附图29显示，在荷瘤鼠中，耐药肿瘤均阳性。
实施例44:PDC(peptide drug conjugate)药物N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XNH-DM1 的制备
以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl树脂，将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽，将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，加入DM1-SMCC混合，反应缓冲液为含有2mMEDTA和50mM Nacl的磷酸盐缓冲液(50mM，PH＝7.5)，反应时间为2小时，得到N-Ac-Cyclo(CHGVC)-NH-(CH2)XNH-DM1产物。
Claims (10)
1.一种神经钙粘蛋白抑制剂，其特征在于：该抑制剂结构为式I所示的环肽结构：
其中：
Rn选自以下基团：H、卤素、羟基、氨基、羧基、酰胺基、-CN、-CF3、硝基、磺酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的联苯基、或者多肽；
n为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的神经钙粘蛋白抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有式II所示结构；
其中，R1，R2为氨基、羟基、羧基、酰胺基或酯基、对位取代的苯基或萘基、荧光基团或者连接核素螯合基团；Rn和n的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求1或2所述的神经钙粘蛋白抑制剂，其特征在于，所述取代的基团为卤素、羟基、氨基、羧基或C1-C4烷基、PSMA、或者多肽，选用RGD、奥曲肽。
4.权利要求1或2所述的神经钙粘蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)以氯树脂为起始树脂载体，通过固相合成法依次缩合多肽序列中不同的相对应的Fmoc-氨基酸，得到多肽-2-Cl Resin；
(2)将多肽-2-Cl Resin进行全保护切割反应，切割液进行旋蒸、冻干，得到待环化全保护肽；
(3)将冻干的待环化全保护肽链样品用DCM溶解，进行液相环化，得到全保护环化肽，将环化液旋转蒸发，进行切割、沉降反应，并采用HPLC进行纯化，冻干得到可作为神经钙粘蛋白抑制剂的目的化合物；
(4)将氨基环化肽与NHS-(CH2)NH2,NHS-RGD，NHS-NOTA，NHS-DOTA，NHS-Cy3.NHS-Cy5.5，NHS-肽等缩合反应得到不同的目的化合物；
(5)将羧基环化肽与NH2-RGD，NH2-DOTA，NH2-DOTA，NH2-Cy3.0或者NHS-Cy5.5，进行缩合反应得到目的化合物。
5.权利要求1或2所述的神经钙粘蛋白抑制剂在制备神经钙粘蛋白靶向的肿瘤显像剂或肿瘤治疗剂中的应用，其特征在于，所述肿瘤显像剂或肿瘤治疗剂，为以下形式：
在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上直接共价连接放射性核素,含有放射性核素的基团；
或者，将所述的神经钙粘蛋白抑制剂上的元素/基团替换为放射性核素/含有放射性核素的基团；
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接核素螯合基团，然后再标记放射性核素；
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接发光基团，选自Cy3.0、Cy5.5、Cy7.0；
或者，在所述的神经钙粘蛋白抑制剂上连接细胞毒性基团，构成多肽偶联药物，细胞毒剂为阿霉素，喜树碱，西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、培美曲塞，美登素衍生物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述核素螯合基团为双功能螯合剂形成的基团，所述双功能螯合剂选自DOTA、NOTA、NODA、NODAGA、DOTP、TETA、ATSM、PTSM、EDTA、EC、HBEDCC、DTPA、SBAD、BAPEN、Df、DFO、TACN、NO2A/NOTAM、CB-DO2A、Cyclen、NOTA-AA、DO3A、DO3AP、HYNIC、MAS3、MAG3或异腈。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述放射性核素为诊断用放射性核素或治疗用放射性核素；所述诊断用放射性核素选自68Ga，64Cu、18F、86Y、90Y、89Zr、111In、99mTc、11C、123I、125I和124I中的至少一种；所述治疗用放射性核素，选自177Lu、125I、131I、211At、111In、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi和212Pb中的至少一种；放射性合成方法包括核素螯合与亲核或者亲电取代。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的荧光基团包括，二苯乙烯类，香豆素类，荧烷类，苯并恶唑类，萘二甲酰亚胺类，噻吩二羧酸酰胺类，稠环芳烃类，苝四甲酰亚胺系列，其中荧烷类选用氧杂蒽，苯并恶唑类选用咪唑、噻唑。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，肿瘤显像剂为单光子显像剂，或者正电子显像剂，用于肿瘤与炎症显像；肿瘤治疗剂为放射性核素治疗药物，用于内放疗。
10.根据权利要求5或9所述的应用，其特征在于，所述的显像剂为荧光显像剂，进行肿瘤或者炎症的显像或治疗。
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